SE450930B - Farmaceutisk beredning innehallande prostacyklin eller vissa derivat derav - Google Patents
Farmaceutisk beredning innehallande prostacyklin eller vissa derivat deravInfo
- Publication number
- SE450930B SE450930B SE7904284A SE7904284A SE450930B SE 450930 B SE450930 B SE 450930B SE 7904284 A SE7904284 A SE 7904284A SE 7904284 A SE7904284 A SE 7904284A SE 450930 B SE450930 B SE 450930B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solution
- buffer
- active compound
- amino acid
- prostacyclin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
450 930 2 Man har nu överraskande funnit att en avsevärd förbättring ifråga om stabilitet kan erhållas genom att man har prostacyklinen eller ett salt därav, före- trädesvis natriumsaltet (hädanefter kallat “aktiv före- ning"), i blandning med en farmaceutiskt acceptabel vattenhaltig buffert, som är baserad på en svavelfri aminosyra som den huvudsakliga buffrande syran i buffer- ten. Den aktiva föreningen och bufferten kan vara i “blandning i fast fas och i lösning i ett lösningsmedel, vanligen vatten. När den aktiva föreningen och buffer- ten är i lösning är det uppmätta pH-värdet den för lös- ningen som innehåller nämnda aktiva förening och buffert, och beredningen eller bufferten-har företrädesvis ett pH-värde av minst 9.
Om den aktiva föreningen och bufferten är i bland- ning i fast fas avses med pH-värdet för bufferten eller beredningen att pH-värdet är uppmätt på något av föl- jande sätt. Om fastämnet är en frusen lösning är det uppmätta pH-värdet det för den lösning som resulterar från upptinande av den frusna lösningen. För andra fast faser är det uppmätta pH-värdet det för lösningen som resulterar från upplösning av blandningen av den aktiva föreningen och bufferten i Vatten för Injektioner som har ett pH-värde av 7. För det särskilda fallet avseende en frystorkad återstod av en sådan lösning är det uppmätta pH-värdet det för lösningen som resul- terar från upplösning av ett prov av återstoden i den minimala volymen av Vatten för Injektioner med pH-värde av 7 som erfordras för att åstadkomma en klar lösning.
I fast fas resulterar frystorkningen av en sådan lösning i förbättrad stabilitet för den aktiva föreningen.
Frystorkning kan utföras på konventionellt sätt t ex i en ampull eller liten flaska. Lösningen kan även frysas och lagras vid låt oss säga-QOOC för användning ' ' 450 930 3 som en frusen injektionslösning eller för ütspädning vid upptining.
K Det bör förstås att en sådan lösning, och alla lösningar som härefter anges, är, för medicinska ändamål, sterila lösningar. 7 ” Prostacyklin och analoger därav, särskilt l5~metyl- prostacyklin och 16,16-dimetylprostacyklin, samt ett salt av en av dessa kan framställas genom de förfaranden som beskrivits i den svenska utläggningsskriften 7705423-7 (publiceringsnummer 436 647) för framställning av före~ ningar med en analog struktur. Dessa inbegriper dehydro- halogenering av en förening med formeln (I): /COY (I) i vilken X är brom eller jod; Y är OH, NHR4 eller OR, varvid R.är alkyl med 1-4 kolatomer eller en farma- ceutiskt acceptabel katjon såsom natrium och varvid 4 .. _ ' l 2 I R ar alkyl med 1-4 kolatomer; R , R och 1:3 är oberoen- de av varandra valda bland väte och alkyl med l-4 kol- atomer, särskilt metyl, .med en bas; exempelvis när Rl är väte är både R2 och R3 metyl och vice versa; 450 930 4 och omvandling, om så önskas, av den resulterande föreningen i vilken Y är NHR4 eller OR, varvid R_och R4 är alkyl med 1-4 kolatomer, till den önskade aktiva föreningen. Q Den aminosyra som användes i bufferten är svavel- 'fri och den mest_föredragna aminosyran är glycin, sär- skilt eftersom den är lättillgänglig och, om den är syntetiskt framställd, inte behöver optiskt upplösas; men andra aminosyror såsom valin, alanin och arginin kan även användas.
Den totala koncentrationen av aminosyra (dvs' 'inbegripet dess salter) i bufferten är företrädesvis så låg som är förenligt med erhållande av en stabil dbuffett, t ex i området från ø,o2M till o,o3M, före- trädesvis ca 0,025M, eftersom närvaron av för mycket aminosyra tenderar att minska den aktiva föreningens stabilitet genom ökning av jonstyrkan hos en lösning av blandningen av den aktiva föreningen och bufferten.
Aminosyran måste vara tillräckligt löslig för att ge den nödvändiga buffertverkan.
Om natriumklorid är närvarande i en lösning av bufferten, såsom är föredraget,bör den tillförda mängden inte vara sädan att lösningen är farmaceutiskt oacceptabel. Molkoncentrationen av natriumklorid är företrädesvis ungefär samma som den för aminosyran.
För mycket natriumklorid skulle på ej önskat sätt öka jonstyrkan hos en lösning av blandningen av den aktiva föreningen och bufferten och ogynnsamt påverka den aktiva föreningens stabilitet. Andra salter, t ex kaliumklorid, kan även vara närvarande om de, eller mängderna därav, är farmaceutiskt acceptabla.
Buffertens pH-värde är företrädesvis 10,2 till 11,6 särskilt ca 10,5, när den uppmätes genom en lämplig metod som ovan beskrivits. I Som ett exempel på framställning av en buffertlös- ning enligt uppfinningen som innehåller prostacyklin, lO 'reducera stabiliteten 450 930 framställdesen lösning av glycin i vatten som även innehöll litet natriumklorid. Till denna lösning sat- tes natriumhydroxid som bas för att höja pH-värdet till den önskade nivån och därpå tillsattes prosta- cyklinen.
Ehuru natriumhydroxid användes som bas i det ovan angivna exemplet kan vilken som helst bas an- vändas som är tillräckligt stark för att ge en buffert- lösning med det önskade pH-värdet. Naturligtvis måste basen vara sådan att den ger upphov till en farma- ceutiskt acceptabel lösning, dvs en som inte är skad- ligförxmxiagærm.Den använda mängden av aminosyra, t ex glycin, och bas, t ex natriumhydroxid, bör vara så liten som är nödvändig för att stabilisera den aktiva föreningen under en erfordrad tidsperiod. Användning av överskott av antingen den ena eller båda av amino- syra och bas resulterar i retention av vatten i en frystorkad produkt, vilket leder till försämring av den aktiva föreningen. Lösningens pH-värde är emeller- tid en viktig faktor vid fastställande av farmaceutisk godtagbarhet. Om buffertlösningen skall införas i en maskin för exempelvis njurdialys kan pH-värdet vara upp till 12 eller t o m högre, men om buffertlösningen skall administreras i en stor volym in i en ven, exempelvis vid hjärt-lungshunt, då bör pH-värdet vid inträde i venen vara företrädesvis i ett omrâde av från 8,4 till 9,och för detta kan buffertlösningens pH-värde sänkas strax innan användningen, Andra buffrande medel kan vara närvarande i buffert- lösningen, men deras mängder bör inte väsentligen för den aktiva föreningen i lösningen. Exempelvis kan litet karbonat som härstammar från prostacyklinen, vara närvarande, t ex kan prostacyklinnatrium innehålla upp till 5 vikt% natrium- karbonat. 450 930 6 När en aktiv förening är mycket aktiv farmakologiskt är den erfordrade mängden därav mycket liten; exempel- vis erfordras endast några milligram för en l h infusion in i en genomsnittsperson som väger 70 kg. Mängden av aktiv förening som är närvarande i en given buffertlös- ning före frystorkning beror på en projekterad använd- ning för det frystorkade materialet vid rekonstitueringen.
-Rekonstitueringenkangöras med en buffertlösning som är fri från aktiv förening,sâ att.förhållandet av aktiv förening till buffrande beståndsdelar kan vara mycket högre än i lösningen som användes för administrering.
Om en lösning som endast innehåller buffrande medel, aktiv förening och natriumklorid frystorkas är den frystorkade tappens fysikaliska hâllfasthet och utseende inte särskilt tillfredsställande. Följaktligen före- drages det att inbegripa ett konstituens i buffertlös- ningen före frystorkning av lösningen. Det föredragna konstituenset är mannitol. Företrädesvis_är koncentra- tionen av konstituens från 25 till 50 mg/ml av buffert- lösning. För mannitol, om mindre än 25 mg/ml användes, åstadkommes otillräcklig förbättring av hållfastheten och utseendet. Om mera än 50 mg/ml användes uppträder liten eller ingen ytterligare förbättring,och stabiliteten för den aktiva föreningen kan påverkas negativt. Konstitu- enset tillhandahåller, i den frystorkade tappen, en stödmatris och förbättrar tappens fysikaliska hållfasthet och utseende. Alla konstituens kan inte användas; exem- pelvis de som alstrar för mycket skum av det rekonsti- tuerade materialet i frystorkningsflaskan, t ex poly- vinylpyrrolidon,bör undvikas. Även andra som påverkar buffertens pH-värde, t ex själva glycinen,bör undvikas.
Buffertlösningen kan även innehålla, om det är önsk- värt, andra terapeutiska material jämte den aktiva föreningen. En frystorkad produkt kan även innehålla sådana andra terapeutiska material eller kan dessa sättas lO 450 950 r 7 till den rekonstituerade buffertlösningen. Sådana andra terapeutiska material kan delvis eller fuiistänaigt ersätta konstituenset. 5 l Det lösningsmedel som användes vid framställning av buffertlösningen är företrädesvis Vatten för Injektioner (Europeiska Farmakopên) eller annat vatten som är lämp- ligt för användning vid infusioner eller injektioner.
När det frystorkade materialet rekonstitueras för använd- .ning kan det återlösas i Vatten för Injektioner,som i allmänhet har ett pH-värde i området av från 5,5 till 7, företrädesvis 7,eller i aminosyrabuffertlösning med_ ett pH-värde av minst 9, företrädesvis ca 10,5 eller möjligen kan en del av buffertlösningen sättas till en lösning i Vatten för Injektioner. Rekonstituering av det frystorkade materialet kan även ske genom upplösning därav i en infusionsbas, såsom fysiologisk koksaltlös- ning som är lämplig för injektion. Det är även möjligt att använda glukos för detta ändamål. V Frystorkningen av buffertlösningen kan utföras på vilket som helst konventionellt sätt, varvid tappens vattenhalt sänkes så lågt som är lämpligt för att ytterligare förbättra den aktiva föreningens stabilitet.
Mängden av aktiv förening som erfordras för tera- peutisk effekt varierar med administrationssättet. I allmänhet är en lämplig dos för däggdjur i området av från 0,01 till 200 mg/kg kroppsvikt, lämpligen av från o,o1 till lo mg/kg, företrädesvis av från 0,1 till 1,0 mg/kg och särskilt av från 0,2 till 0,5 mg/kg.
Mängden av aktiv förening som är närvarande i en ampull för administreringgenominfusion ligger i området av från 0,1 till 1,5 mg/kg, företrädesvis av 0,5-1,0 mg/kg.
När den aktiva föreningen användes för människan kan den vara flera gånger mera potent än för andra däggdjur, och följaktligen kan det.vara önskvärt att använda doser som förekommer vid de ovan angivna dosområdenas lägre del. ' 450 930 8 För human- och veterinärmedicinsk användning kan det vara lämpligt att tillhandahålla en samling av _minst två kärl, exempelvis en flerkomponentsförpackning; .varvid ett kärl är en flaska eller ampull som "innehåller en frystorkad (lyofiliserad)tapp' av den buffrade aktiva föreningen som ovan beskrivits, och varvid ettandra kärl är en flaska eller ampull som innehåller en ytterligare mängd av bufferten i vatten- haltig lösning eller i fiqfifixukad finm1och bne_üuæhåIkx den aktiva föreningen. Den frystorkade produkten kan sedan rekonstitueras med den vattenhaltiga bufferten, eller när innehållet i det andra kärlet är frystorkat, med ett lämpligt vattenhaltigt spädmedel från ett tredje kärl. Det rekonstituerade materialet kan sedan ytterligare spädas, om så önskas, för att tillhanda- hålla den önskade dosen omedelbart före administreringen.
'Sålunda kan ett frystorkat preparat av exempelvis 0,5 mg aktiv förening vid pH ll,5 spädas med 50 eller 500 ml av vattenhaltig dextros eller fysiologisk kok- saltlösning som har ett sådant pH-värde att den resulte- rande lösningen får ett pH-värde av 10,0 till 10,5.
Följaktligen åstadkommer föreliggande üppfinning åtminstone följande: _ a) En farmaceutisk beredning innehållande prostacyklin, -metylprostacyklin, 16,16-dimetylprostacyklin eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt av någon av dessa, -och en farmaceutiskt acceptabel vattenhaltig buffert, som_är baserad på en svavelfri aminosyra, varvid lös- ningen har ett pH-värde av minst 9; b) En beredning enligt a) i frystorkad eller frusen form.
Föreliggande uppfinning belyses med följande exempel: E_XEMPEL l än sterila lösningar som innehöll prostacyklin (0,2 och 0,4 mg/ml) samt mannitol (50 mg/ml) framställdes i följande buffertar: glycin, arginin, valin, alanin, karbonat och tris. De buffrande komponenternas koncentra- ,tioner var: 'liv 450 930 Aminoszra-buffert: - '0,025M aminosyra, 0,025M natriumklorid och natrium- hydroxid q§s. till pH 10,5.
Karbonat-buffert; 448 mg/liter natriumvätekarbonat och 1614 mg/liter natriumkarbonat.
Tris-buffert: ' Goše mg/liter av tris-bas och 2,5 ml av 0,1n natrium- hydroxid per liter. ml portioner av var och en av dessa lösningar frystorkades sedan i flaskor genom frysning till -40°C och under vakuum, varvid det första steget avseende torkning utfördes vid OOC och det andra steget avseende torkning vid 20°C. Försegling av flaskorna utfördes under kvävgasatmosfär. De frystorkade produkterna under- kastades sedan ett accelererat lagringstest vid den temperatur som visas i tabell l. Produkterna som erhölls f efter de i tabell l angivna tiderna analyserades ifråga om deras prostacyklinhalt genom högtrycksvätskekromato- grafi (HPLC). HPLC utfördes på frystorkade preparat - som rekonstituerats i 10 ml av 0,025 % tetrametylanulío- niumhydroxidlösning.
Den använda kolonnen var en 25 cm x 4,2 mm I.D. (inre diameter) av rostfritt stål som var fylld med laboratorieframställt Partisil ODS packningsmaterial som framställts enligt nedan. Kolonnen packades med användning av metoden enligt Webber och McKerrel, J. Cromatog., 122, 243. (l976), varvid koltetraklorid användes som uppslamningsmediet.
Kolonnpackningsmaterialet framställdes enligt följande. lø pm Partisil (lo g) torkad-es vid ao°c i vakuum under 2,5 h i en 250 ml rundbottnad kolv. Okta- dekylktriklorsilan (10 ml) och torr toluen (lOO ml) tillsattes och lösningen återflödeskokades i 3 h.under paddelomröring med användning av en återloppskylare som var utrustad med ett kalciumklorid-torkrör. Bland- ningen fick svalna och filtrerades sedan genom ett 16- 730 450 9sn 0,5 pm milliporfilter. Kiseldioxiden i filtret tvätta- des med 250 ml metanol, varvid fastämnet kontinuerligt uppslammades, sedan med 250 ml het aceton och torkades vid 80°C i vakuum under ca-2 h. Produkten (ll g) behand- lades med trimetylklorsilan (10 ml) såsom ovan och åter- flödeskokades i 45 min för att ge slutprodukten.
Den använda-rörliga fasen var vatten (1260 ml) i vilket 5 g borsyra lösts och därtill sattes 7,5 g di-natriumtetraborat samt sedan metanol (800 ml).
Den använda kolonntemperaturen var omgivningstempera- tur, dvs ca 25-30°C, och flödeshastigheten för den rörliga fasen var 3,6 ml/min och det använda trycket var 20 MPa; Detektering av firodukterna utfördes med användning av en Pye Unichem LC3 vid 205 nm våg- längd, 0,16 aufs (absorbance units full scale) för O till 100 pg/ml lösningar.
'Mängden av närvarande prostacyklin bestämdes genom topphöjdmätning och jämförelse med ett referensprov av känd koncentration.
De erhållna resultaten visas i tabell l och lA._ VTABELL 1 0,2 mg/ml av prostacyklin testades HDLCfanalys (% kvarvarande prostacyklin) ,.H .äš_fl_ __" _ I 6 dygn Buffert _ _(l44_É) 7o°c 6oc°c 5o°c“ 37°c - 26°c Glycifi o o ' 3 90 96 Karbonat O 2 3,5 45 ' 62 Tris» O O spår spår 35 V7 h» ásopeso 11 TABELL'lA 0,2 mg/ml av prostacyklin testades' HPLC-analvs (% kvarva- rande prostacyklin) Buffert 66'h .pp _W - f so°c 37°c Arginin 45 91 Valin 86 93 Alanin 83 97 Ur tabellerna l och 1A framgår det tydligt att vid normala lagringstemperaturer, dvs 3700 eller under, är aminosyrabufferterna överlägsna de två andra testa- ade buffertarna. Ehuru karbonatbüfferten är underlägsen _ aminosyrabuffertarna är det klartatt litet karbonat sknlle kunna tolereras i aminosyrabuffertarna.
EXEMPEL 2 Fryetorkad injektionslösning_gv prostacyklin_(l mgl Proštacyklin 5 LOOO mg I Mannitol 50,000 mg Nacl (o,o2sM) ;932 mg Glycin (0,025M) 1760 mg Na0H q.s. till pH 10,5 Med användning av det allmänna förfarandet som gavs i exemel l frystorkades en l mg prostacyklin-injek- tionslösning,som omfattade de ovan angivna bestånds- delarna,för att ge en återstod vilken kan innehålla upp till 5 % vikt/vikt av vatten. §šEEEEš_â- . §§§sàlt_§Bëêæe§§l_šër_¿§i§ë§i9a§l맧맶-ë!_eä9§Eësxälie Glycin' '(o,o25M)_ 94,0 mg Nacl (o,o2sM) 5 73,3 mg Naon q.s. till pH ' 5 1ø,s Vatten för Injektioner upp till 50 ml 450 930 V12 Med användninä av det allmänna förfarandeq som beskrivits i exempel L användes de ovan angivna be- 'ståndsdelarna-i en lösning för användning som ett sfiädmedel.
IH H7
Claims (5)
1. Farmaceutisk beredning innehållande såsom aktiv komponent en förening som är vald bland prosta- cyklin, 15-metylprostacyklin, 16,16-dimetylprostacyklin foch ett farmaceutiskt acceptabelt salt av någon av dessa, företrädesvis ett natriumsalt, k ä n n e - -t e c k n a d därav, att den aktiva föreningen är i blandning med en farmaceutiskt acceptabel vatten- -haltig buffert, som är baserad på en svavelfri amino- syra,vilken är vald bland glycin, arginin, valin och alanin, som ett huvudsakligt buffrande medel, och eventuellt en farmaceutiskt acceptabel mängd av natrium- klorid samt eventuellt ett konstituens, företrädesvis mannitol, varvid bufferten förutom aminosyran eventuellt även innehåller en stark bas, företrädesvis natrium- hydroxid, och att beredningens pH-värde är minst 9.
2. Beredning enligt kravet 1, k ä n n e t e c ki- n a d gdärav, att den aktiva föreningen är i lösning i vatten, och att den totala koncentrationen av amino- syra är i omrâdet från 0,02 till 0,03M, företr desvis ca o,o2sM. “ n'
3. Beredning enligt kravet 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att beredningens pH-värde är i bmråaèt från 10,2 till 11,6. '
4. Beredning enligt något av kraven l-Å, k ä n - n e t e c k n a d därav, att lösningen som innehåller den aktiva föreningen och bufferten är frystorkad eller frusen.
5. Beredning enligt kravet l, k ä n n e,t e c k - n a d därav, att den aktiva föreningen är prostacyklin- natriumsalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2017578 | 1978-05-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7904284L SE7904284L (sv) | 1979-11-18 |
SE450930B true SE450930B (sv) | 1987-08-17 |
Family
ID=10141640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7904284A SE450930B (sv) | 1978-05-17 | 1979-05-16 | Farmaceutisk beredning innehallande prostacyklin eller vissa derivat derav |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4335139A (sv) |
EP (1) | EP0005768B1 (sv) |
JP (1) | JPS54163809A (sv) |
KR (1) | KR830000527B1 (sv) |
AT (2) | AT365926B (sv) |
AU (1) | AU525695B2 (sv) |
BE (1) | BE876296A (sv) |
CA (1) | CA1141661A (sv) |
CH (1) | CH641044A5 (sv) |
CS (1) | CS214798B2 (sv) |
DE (2) | DE2966046D1 (sv) |
DK (1) | DK156004C (sv) |
ES (1) | ES480597A1 (sv) |
FI (1) | FI68359C (sv) |
FR (1) | FR2425856A1 (sv) |
GR (1) | GR68452B (sv) |
HU (1) | HU182746B (sv) |
IL (1) | IL57298A (sv) |
IT (1) | IT1116840B (sv) |
LU (1) | LU81272A1 (sv) |
MC (1) | MC1265A1 (sv) |
NL (1) | NL7903871A (sv) |
NZ (1) | NZ190462A (sv) |
PH (1) | PH15850A (sv) |
PL (1) | PL134004B1 (sv) |
SE (1) | SE450930B (sv) |
SU (1) | SU978715A3 (sv) |
ZA (1) | ZA787353B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3010002A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Prostaglandine enthaltende pharmazeutische zubereitung |
GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
DE68904358T2 (de) * | 1988-06-17 | 1993-07-29 | Wellcome Found | Prostaglandinanaloge zur verwendung in der medizin. |
JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
EP1238670A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-11 | Bruce Daniels | Composition and method for treating and preventing cardiovascular disease and hypertension. |
US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
DE602006005423D1 (de) * | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Verisfield Uk Ltd | Pharmazeutische Zusammensetzungen von Risperidon in wässriger Lösung |
CA2641393C (en) | 2006-02-03 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Novel epoprostenol formulation and method of making thereof |
CN103181893A (zh) * | 2007-09-07 | 2013-07-03 | 联合治疗公司 | 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法 |
HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
DE202024100435U1 (de) | 2023-02-14 | 2024-02-22 | Tomasz Dąbrowski | Zaunfeld zum Aufbau einer Reitbande |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
GB1504437A (en) | 1974-03-08 | 1978-03-22 | Dunlop Ltd | Rubberplastics composites |
DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
US3997587A (en) | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
US4005133A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-25 | The Upjohn Company | PGF2.sub.α, L-Arginine salt |
FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
US4062964A (en) | 1975-12-03 | 1977-12-13 | Ciba-Geigy Corporation | Antifertility-combinations |
GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
FR2390964A1 (fr) * | 1977-05-20 | 1978-12-15 | Wellcome Found | Associations medicamenteuses comprenant de la prostacycline ou de la dihydroprostacycline |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787353A patent/ZA787353B/xx unknown
-
1979
- 1979-05-16 PH PH22508A patent/PH15850A/en unknown
- 1979-05-16 BE BE0/195196A patent/BE876296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IL IL57298A patent/IL57298A/xx unknown
- 1979-05-16 CS CS793373A patent/CS214798B2/cs unknown
- 1979-05-16 FI FI791565A patent/FI68359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 NL NL7903871A patent/NL7903871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-16 LU LU81272A patent/LU81272A1/xx unknown
- 1979-05-16 HU HU79WE596A patent/HU182746B/hu unknown
- 1979-05-16 AT AT0363479A patent/AT365926B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 JP JP6024479A patent/JPS54163809A/ja active Granted
- 1979-05-16 ES ES480597A patent/ES480597A1/es not_active Expired
- 1979-05-16 SU SU792772851A patent/SU978715A3/ru active
- 1979-05-16 GR GR59108A patent/GR68452B/el unknown
- 1979-05-16 AU AU47042/79A patent/AU525695B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 CA CA000327760A patent/CA1141661A/en not_active Expired
- 1979-05-16 KR KR1019790001567A patent/KR830000527B1/ko active
- 1979-05-16 SE SE7904284A patent/SE450930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 MC MC791380A patent/MC1265A1/xx unknown
- 1979-05-16 PL PL1979215627A patent/PL134004B1/pl unknown
- 1979-05-16 DK DK201879A patent/DK156004C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IT IT49064/79A patent/IT1116840B/it active
- 1979-05-17 NZ NZ190462A patent/NZ190462A/xx unknown
- 1979-05-17 FR FR7912583A patent/FR2425856A1/fr active Granted
- 1979-05-17 DE DE7979101516T patent/DE2966046D1/de not_active Expired
- 1979-05-17 AT AT79101516T patent/ATE4411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 EP EP79101516A patent/EP0005768B1/en not_active Expired
- 1979-05-17 CH CH460379A patent/CH641044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 DE DE19792920020 patent/DE2920020A1/de active Granted
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,054 patent/US4335139A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2432155C2 (ru) | Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения | |
US5036060A (en) | Cyclophosphamide | |
SE450930B (sv) | Farmaceutisk beredning innehallande prostacyklin eller vissa derivat derav | |
BR112018008017B1 (pt) | Composição farmacêutica líquida, uso de uma composição farmacêutica líquida, método de preparação de uma composição farmacêutica líquida, kit farmacêutico e sistema de fornecimento de injeçãosubcutânea | |
KR101024511B1 (ko) | 올리고펩티드 및 에테르화된 시클로덱스트린을 포함하는액상 제제 | |
JPS61165322A (ja) | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 | |
KR20200033265A (ko) | Il-15 단백질 복합체 약학 조성물 및 이의 용도 | |
EA024937B1 (ru) | Лиофилизированные препараты fgf-18 | |
CN104689297A (zh) | 醋酸奥曲肽冻干粉针制剂及其制备方法 | |
JPH0314520A (ja) | インターロイキン―1組成物 | |
PT85561B (pt) | Processo para a preparacao de novas formas de aplicacao de alta-interferao(oes) | |
JP3100058B2 (ja) | 線維芽細胞成長因子を含む安定な医薬組成物 | |
JP6830136B2 (ja) | N−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び/又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 | |
JP2015224219A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
CN113891725B (zh) | 包含血管紧张素ii的固态组合物及其制备方法、使用方法、用途 | |
IE48231B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds | |
CN103239416B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法 | |
WO2015052115A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of caspofungin | |
EP0331934A1 (en) | New pharmaceutical compositions containing thymosin alpha 1 | |
Niazi et al. | Fluorocarbon aerosol propellants IV: Pharmacokinetics of trichloromonofluoromethane following single and multiple dosing in dogs | |
JPH05345729A (ja) | カルシトニン類の安定化組成物および安定化法 | |
JP6510737B1 (ja) | N−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び/又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 | |
KR20130070556A (ko) | 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물 | |
TW202404594A (zh) | 醫藥組合物 | |
CN116685309A (zh) | 改善的冻干制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904284-2 Effective date: 19900518 Format of ref document f/p: F |