DK156004B - Fremgangsmaade til stabilisering af prostacyclinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til stabilisering af prostacyclinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK156004B DK156004B DK201879AA DK201879A DK156004B DK 156004 B DK156004 B DK 156004B DK 201879A A DK201879A A DK 201879AA DK 201879 A DK201879 A DK 201879A DK 156004 B DK156004 B DK 156004B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- buffer
- active compound
- solution
- prostacyclin
- amino acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 156004B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til stabilisering af en aktiv forbindelse valgt blandt prostacyclin, 15-methylprostacyclin og 16,16—di— methylprostacyclin eller et salt af en vilkårlig af 5 disse forbindelser mod hydrolyse af enoletherdelen.
Prostacyclin og dets salte er vigtige i humanrae-dicin og veterinærpraksis, da de har en stærk antiaggre-gatorisk virkning på blodplader og desuden fremskynder sårheling og forhindrer eller har en terapeutisk virk-10 ning på mavesår.
Den antiaggregatoriske virkning på blodplader er nyttig, f.eks. til forhindring eller formindskelse af dannelsen af thrombi eller emboli under ekstra-corporal cirkulation af blod, f.eks. ved nyredialyse og cardio-15 pulmonær udenomspassage.
En vanskelighed, som man kommer ud for med prostacyclin og dets salte,er imidlertid, at prostacyclin og dets salte er ustabile, navnlig i vandig opløsning, og hurtigt omdannes til 6-oxo-PGFlft og dets salte, som 20 er næsten farmakologisk inaktive og kun har meget få, om nogen, af de gunstige virkninger af prostacyclin og dets salte.
Prostacyclin og dets salte vides at være mere stabile i alkaliske medier end i sure eller neutrale me-25 dier. Selv om man har opnået nogen forbedring i stabilitet ved anvendelse af tris-puffer i alkalisk opløsning, er prostacyclinet stadig blevet hurtigt sønderdelt. Dette har betydet, at man har måttet lave prostacyclinet meget kort før anvendelse ved f.eks. intravenøs infusion, 30 og den farmakologiske virkning af opløsningen har ændret sig betydeligt, medens den har ventet på at blive anvendt. Dette har gjort det vanskeligt at kontrollere infusionen så omhyggeligt som ønskeligt.
Det har nu overraskende vist sig, at der kan op-35 nås en udpræget forbedring i stabilitet ved at have prostacyclin, 15-methylprostacyclin, 16,16-dimethylprosta-cyclin eller et salt heraf, fortrinsvis natriumsaltet, (i det følgende betegnet som den "aktive forbindelse"), sammen med en farmaceutisk acceptabel puffer baseret på
DK 156004 B
2 an aminosyre som den væsentligste pufrende syre i pufferen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man bringer prostacyclin, 15-methylprostacyclin, 5 16,16-dimethylprostacyclin eller et salt heraf, fortrinsvis natriumsaltet, sammen med en farmaceutisk acceptabel puffer baseret på en aminosyre, fortrinsvis en svovlfri aminosyre, navnlig glycin, alanin, arginin eller valin, som væsentligste pufrende syre i pufferen, 10 hvorhos der eventuelt tilsættes en farmaceutisk acceptabel mængde natriumchlorid og/eller et andet hjælpestof valgt blandt sædvanlige bærestoffer, og hvorhos pufferen foruden aminosyren eventuelt omfatter en stærk base, fortrinsvis natriumhydroxid.
15 Den aktive forbindelse og pufferen kan forefindes sammen i fast tilstand eller i opløsning i et opløsningsmiddel, sædvanligvis vand. Når den aktive forbindelse og pufferen er i opløsning, er den målte pH-værdi pH-værdi-en af opløsningen indeholdende nævnte aktive forbindelse 20 0g pufferen, og nævnte formulering eller puffer har fortrinsvis en pH-værdi på mindst 9.
Hvis den aktive forbindelse og pufferen forefindes sammen i fast tilstand, menes der med pH-værdien af pufferen eller formuleringen den på en vilkårlig af føl-25 gende måder målte pH-værdi. Hvis det faste stof er en frossen opløsning, er den målte pH-værdi pH-værdien af den opløsning, der fremkommer ved optøning af den frosne opløsning. For andre faste tilstandsformer er den målte pH-værdi pH-værdien af den opløsning, der fremkommer ved 20 opløsning af den sammenbragte aktive forbindelse og puffer i vand til injektion med en pH-værdi på 7. I det særlige tilfælde af en frysetørret remanens fra en sådan opløsning er den målte pH-værdi pH-værdien af den opløsning, der fremkommer ved opløsning af en prøve af remanensen i 25 det til dannelse af en klar opløsning nødvendige, mindst mulige rumfang vand til injektion med en pH-værdi på 7.
I den faste tilstand resulterer frysetørringen af en sådan opløsning i forbedret stabilitet for den aktive o
DK 156004 B
3 forbindelse. Frysetørringen kan ske på konventionel måde i f.eks. en ampul eller lille medicinflaske. Opløsningen kan også fryses og oplagres ved f.eks. -20°C til anvendelse som et frosset injektionspræparat eller til for-5 tynding efter optøning.
En sådan opløsning og alle i det følgende omtalte opløsninger er til medicinske formål selvsagt sterile opløsninger.
Aminosyren til anvendelse i pufferen er som nævnt 10 fortrinsvis svovlfri, og den mest foretrukne aminosyre er gly-cin, navnlig da den er let tilgængelig og, hvis den fremstilles syntetisk, ikke behøver at underkastes optisk opspaltning, men der kan dog også anvendes andre aminosyrer, såsom valin, alanin og arginin.
15 Den totale koncentration af aminosyre (dvs. ind befattet dens salte) i pufferen er fortrinsvis så lav, som det kan forenes med opnåelse af en stabil puffer, f.eks. i området fra 0,02M til 0,03M, fortrinsvis ca.
0,025M, da tilstedeværelsen af alt for meget aminosyre 20 er tilbøjelig til at formindske stabiliteten af den aktive forbindelse ved forøgelse af ionstyrken af en opløsning af den sammenbragte aktive forbindelse og puffer. Aminosyren må være tilstrækkelig opløselig til at give den nødvendige pufringskapacitet.
25 Hvis der er natriumchlorid til stede i en opløs ning af pufferen, som det foretrækkes, må den tilsatte mængde ikke være så stor, at opløsningen er farmaceutisk uacceptabel. Den molære koncentration af natriumchlorid er fortrinsvis omtrent den samme som for aminosyren. Alt 30 for meget natriumchlorid ville forøge ionstyrken af en opløsning af den sammenbragte aktive forbindelse og puffer i uønsket grad og påvirke stabiliteten af den aktive forbindelse i ugunstig retning. Andre salte, f.eks.
kaliumchlorid, kan også være til stede, hvis de, eller 35 deres mængder, er farmaceutisk acceptable.
pH-værdien af pufferen er fortrinsvis 10,2 til 11,6, navnlig ca. 10,5, når den måles ved den behørige metode som beskrevet ovenfor.
DK 156004B
4
Prostacyclin, 15-methylprostacyclin og 16,16-di-methylprostacyclin, og salte af disse forbindelser, kan fremstilles ved de fremgangsmåder, der er beskrevet i beskrivelsen til engelsk patentansøgning nr. 19384/76 5 til fremstilling af forbindelser med analog struktur, hvilke fremgangsmåder indbefatter dehydrohalogenering.
På basis heraf tilvejebringes der en speciel udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk 10 formulering omfattende en aktiv forbindelse valgt blandt prostacyclin, 15-methylprostacyclin og 16,16-dimethyl-prostacyclin eller et salt af en vilkårlig af disse forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 15 (A) fremstiller prostacyclin, 15-methylprostacyclin,
16,16-dimethylpr.ostacyclin eller et salt heraf, fortrinsvis natriumsaltet, ved dehydrohalogenering af en forbindelse med formlen i X
20 O ^ C0Y
- · i T£ J| S2 R3
OH
k 'OH
4 hvori X er brom eller iod, Y er OH, NHR eller OR, hvor 30 R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller en farmaceutisk 4 acceptabel kation, og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, 1 2 3 R betegner hydrogen, og R og R begge betegner methyl, 1 2 3
eller R betegner hydrogen eller methyl, og R og R
begge betegner hydrogen, med en base, 35 og, om nødvendigt, omdanner en opnået forbindelse, hvori 4 4 Y er NHR eller OR, hvor R og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, til den ønskede aktive forbindelse, og
DK 156004 B
5 (B) bringer den aktive forbindelse sammen med en farmaceutisk acceptabel puffer baseret på en aminosyre, fortrinsvis en svovlfri aminosyre, navnlig glycin, alanin, arginin eller valin, som væsentligste pufrende syre i 5 pufferen og eventuelt en yderligere farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være eller som kan omfatte natrium-chlorid, samt eventuelt et andet hjælpestof valgt blandt sædvanlige bærestoffer.
Ved den sidstnævnte fremgangsmåde kan der, i lig-10 hed med hvad der er beskrevet ovenfor, benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer som angivet i krav 8-11.
Som et eksempel på fremstilling af en pufferopløsning ifølge opfindelsen indeholdende prostacyclin fremr 15 stilledes der en opløsning af glycin i vand og desuden indeholdende en vis mængde natriumchlorid. Til denne opløsning sattes natriumhydroxid som base til forøgelse af pH-værdien til det ønskede niveau, og derpå tilsattes prostacyclinet.
20 Selv om der anvendtes natriumhydroxid som base i det ovenstående eksempel, kan der anvendes en vilkårlig base, der er stærk nok til at give en pufferopløsning med den ønskede pH. Det skal selvsagt være en base, som giver en farmaceutisk acceptabel opløsning, dvs. en base, som ik-25 ke er skadelig for modtageren. Den anvendte mængde aminosyre, f.eks. glycin, og base, f.eks. natriumhydroxid, skal være så lille, som det er nødvendigt til at stabilisere den aktive forbindelse i det krævede tidsrum. Anvendelse af overskud af aminosyre eller base eller begge 30 dele resulterer i tilbageholdelse af vand i et frysetørret produkt, hvilket medfører nedbrydning af den aktive forbindelse. Opløsningens pH-værdi er imidlertid en vigtig faktor til fastsættelse af farmaceutisk acceptabilitet. Hvis pufferopløsningen skal indføres i en maskine, 35 f.eks. ved nyredialyse, kan pH-værdien være op til 12 eller endog mere, men hvis pufferopløsningen skal administreres i et stort volumen i en vene, f.eks. ved cardio-pulmonar udenomspassage, skal pH-værdien ved indtræden
DK 156004 B
6 i venen fortrinsvis ligge i området fra 8,4 til 9, og med henblik herpå kan pufferopløsningens pH-værdi sænkes kort før anvendelse.
Der kan være andre pufringsmidler til stede i 5 pufferopløsningen, men mængden heraf må ikke i væsentlig grad formindske stabiliteten af den aktive forbindelse i opløsningen. F.eks. kan der være en vis mængde carbo-nat til stede hidrørende fra prostacvclinet,idet prostacyclin-natrium f.eks. kan indeholde op til 5 vægt% ΜΙ 0 triumcarbonat.
Når en aktiv forbindelse er meget aktiv i farmakologisk henseende, er den nødvendige mængde deraf meget lille, f.eks. behøves der kun nogle få milligram til én times infusion i en gennemsnitsperson af 70 kg 1 egerns -15 vægt. ©en i en given pufferopløsningen tilstedeværende mængde af aktiv forbindelse før frysetørring afhænger af den påtænkte anvendelse af det frysetørrede materiale efter rekonstituering. Sekonstitueringen kan foretages med' pufferopløsning,., sder er fri for aktiv forbindelse.., 20 således at forholdet mellem aktiv forbindelse <og ipufrende bestanddele kan være meget større end i den til administrering anvendte opløsning.
Hvis en opløsning, der kun indeholder pufringsmidler, aktiv forbindelse og natriumchlorid, frysetør-25 res, er den fysiske styrke og udseendet af den opnåede frysetørrede prop ikke særlig tilfredsstillende. Det foretrækkes følgelig at inkorporere et hjælpestof i puf-feropløsningen før frysetørring af opløsningen. Det foretrukne hjælpestof er mannitol. Koncentrationen af hjæl·· 30 pestof ligger fortrinsvis fra 25 til 50 mg/ml pufferopløsning. Hvis der anvendes mindre end 25 mg/ml, er der for mannitols vedkommende en utilstrækkelig forbedring af styrke og udseende. Hvis der anvendes mere end 50 mg/ ml, er der kun ringe eller ingen yderligere forbedring, 35 og stabiliteten af den aktive forbindelse kan påvirkes i uheldig retning. Hjælpestoffet tilvejebringer en bærende matrix i den frysetørrede prop og forbedrer proppens fysiske styrke og udseende. Ikke alle hjælpestoffer kan
DK 156004 B
7 anvendes, idet man f.eks. må undgå sådanne, som fremkalder for stærk skumning af det rekonstituerede materiale i frysetørringsflasken, f.eks. polyvinylpyrrolidon. Han må også undgå andre, som påvirker pH-værdien af puffe-5 ren, f.eks. glycin selv.
Pufferopløsningen kan om ønsket også indeholde andet terapeutisk materiale foruden den aktive forbindelse. Et frysetørret produkt kan også indeholde sådant andet terapeutisk materiale, eller sådanne materialer kan 10 sættes til den rekonstituerede pufferopløsning. Sådant andet terapeutisk materiale kan helt eller delvis erstatte hjælpestoffet.
Det til fremstilling af pufferopløsningen anvendte opløsningsmiddel er fortrinsvis vand til injektion 15 feuropæisk pharmakopé) eller andet vand, der er egnet til anvendelse ved infusioner eller injektioner. Når man rekonstituerer det frysetørrede materiale til anvendelse, kan det genopløses i vand til injektion med almindeligvis en pH-værdi i området fra 5,5 til 7, fortrinsvis på 20 7, eller i aminosyrepufferopløsning med en pH på mindst 9, fortrinsvis oa. 10,5, eller eventuelt kan noget af pufferopløsningen sættes til en opløsning i vand til injektion. Rekonstitueringen af det frysetørrede materiale kan også ske ved opløsning af det i en infusionsbasis-25 væske, såsom til infusion egnet fysiologisk saltopløsning. Det er også muligt at anvende glucose til dette formål.
Frysetørringen af pufferopløsningen kan udføres på vilkårlig kendt måde, idet vandindholdet i proppen 20 sænkes så meget som bekvemt til yderligere forbedring af stabiliteten af den aktive forbindelse.
Den nødvendige mængde aktiv forbindelse til opnåelse af terapeutisk virkning varierer med administreringsvejen. Almindeligvis vil en passende dosis til et 25 pattedyr ligge i området fra 0,01 til 200 mg pr. kg legemsvægt, hensigtsmæssigt fra 0,01 til 10 mg/kg, fortrinsvis fra 0,1 til 1,0 mg/kg, og navnlig fra 0,2 til 0,5 mg/kg.
DK 156004 B
8
Den tilstedeværende mængde aktiv forbindelse i en ampul til administrering ved infusion vil ligge i området fra 0,1 til 1,5 mg/kg, fortrinsvis fra 0,5 til 1,0 mg/kg. Når den aktive forbindelse anvendes til mennesker, 5 kan den være flere gange kraftigere virkende end hos andre pattedyr, og følgelig kan det være ønskeligt at anvende doser, som ligger i den nedre ende af de ovenfor anførte dosisområder.
Til human og veterinær anvendelse kan det være 10 hensigtsmæssigt at tilvejebringe en samling af mindst to beholdere, f.eks. som en flerkomponentpakning, hvor den ene af beholderne er en lille medicinflaske eller ampul, som indeholder en frysetørret (lyofiliseret) prop af den pufrede aktive forbindelse som beskrevet ovenfor, og hver 15 en anden Ibeholder er en lille medicinflaske eller ampul, som indeholder en yfter ligere mængde af pufferen i vandig opløsning eller i frysetørret tilstand, og som ikke indeholder den aktive forbindelse. Det frysetørrede produkt kan derefter rekonstitueres med den vandige puffer 20 eller, når indholdet af den anden beholder er frysetørret, med et passende vandigt fortyndingsmiddel f ra -en tredje beholder. Det rekonstituerede materiale kan derefter om nødvendigt fortyndes yderligere til tilvejebringelse af den ønskede dosering umiddelbart før admi-25 nistrering. Således kan et frysetørret præparat af £. eks. 0,5 mg aktiv forbindelse ved pH 11,5 fortyndes med 50 eller 500 ml vandig dekstrose- eller saltopløsning med en sådan pH-værdi, at den opnåede opløsning har en pH-værdi på 10,0 til 10,5.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Sterile opløsninger indeholdende prostacyclin 35 (0,2 og 0,4 mg/ml) og mannitol (50 mg/ml) fremstilledes i følgende puffere: glycin-, arginin-, valin-, alanin-, carbonat- og tris-puffer. Koncentrationerne af de pufrende komponenter var som følger:
DK 156004B
9 Åmlnosyrepuffer: 0,025 M aminosyre, 0,©25M matriumchlo- rid og natriumhydroxid q.s.pH 10,5.
Carbonatpuffer: 448 mg/1 natrimrfl3.yd.rogenearbonat og 1614 mg/1 natriumcarbonat.
5 Tris-puffer: 6054 mg/1 af tris-base og 2,5 ml af 0,1 N natriumhydroxid pr. liter.
5 ml portioner af hver af disse opløsninger blev derefter frysetørret i små medicinflasker ved frysning 10 ved -40°C og under vakuum, idet man udførte første trins tørring ved 0°C og andet trins tørring ved 20°C. Forseglingen af medicinflaskerne udførtes i en nitrogenatmosfære. De frysetørrede produkter underkastedes derefter en accelereret lagerprøve ved den i tabel I anførte 15 temperatur. De opnåede produkter efter de i tabel I anførte tidsrum analyseredes for deres prostacyclinindhold ved højydelsesvæskechromatografi (HPLC).-HPLC udførtes på frysetørrede præparater, som var rekonstitueret i 10 ml 0,025% tetramethylammoniumhydroxidopløsning.
20 Den anvendte kolonne var en rustfri stålkolonne på 25 cm x 4,2 mm I.D., fyldt med laboratoriefremstillet Partisil QDS-pakningsmateriale fremstillet som angivet nedenfor. Kolonnen pakkedes under anvendelse af den metode, der er angivet af Webber og McKerrel, J. Chroma-25 tog., 122, 243 (1976), idet der anvendtes tetrachlorme-than som opslemningsmedium.
Kølonnepakningsmaterialet fremstilledes som følger: 10 pm Partisil (10 g) tørredes ved 80°C i vakuum i 2 1/2 time i en 250 ml rundbundet kolbe. Der tilsattes 30 octadecyltrichlorsilan (10 ml) og tørt toluen (100 ml), og opløsningen tilbagesvaledes i 3 timer under omrøring med en ;med blade forsynet omrører og under anvendelse af en tilbagesvaler forsynet med et calciumchlorid-beskyt-telsesrør. Man lod Iblandingen afkøle ©g filtrerede den 35 derefter gennem et 0,5 jm millipore-filiber- Silxeaen på filteret vaskedes med 250 ml methanol, idet mam kontinuerligt opstemmede det faste stof, og derefter med 250 ml varm acetone og tørredes ved 80°C i vakuum i ca. 2 timer.
DK 156004 B
10
Produktet (11 g) behandledes med trimethylchlorsilan (10 ml) som ovenfor, idet man tilbagesvalede i 45 minutter til opnåelse af slutproduktet.
Den anvendte mobile fase var vand (1200 ml), hvori 5 der opløstes 5 g borsyre og 7,6 g dinatriumtetraborat, hvorefter der tilsattes methanol (800 ml) . Den anvendte kolonnetemperatur var omgivelsernes temperatur, dvs. ca.
25 til 30°C, og den mobile fases strømningshastighed var 3,6 ml/minut, og det anvendte tryk var 20 MPa. Påvisnin-10 gen af produkterne udførtes under anvendelse af et Pye Unichem LC3 ved 205 nanometer bølgelængde, 0,16 aufs ("absorbance units full scale") til 0 til 100 ug/ml opløsninger.
Den tilstedeværende mængde prostacyclin bestemtes 15 ved måling af højden af maksimaene og sammenligning med en referenceprøve af kendtkoncentration.
De opnåede resultater er anført i tabel la og b.
Der anvendtes prøver med 0,2 mg/ml af prostacyclin.
20 i Tabel la HPLObestemmelse (% tilbageværende prostacyclin)
Puffer 66 timer 6 dage ____(144 timer)
_70°C 60°C 50°C 37°C__26°C
__ Glycin 0 0 3 90 96
Carbonat 0 2 3,5 45 62
Tris 0 0 spor spor 35 3 0 Tabel Ib HPCL-bestemmelse (¾ tilbageværende prostacyclin) Puffer 66 timer
50°C 37°C
Arginin 45 91 35 7alin 86 93
Alanin 83 97 11
DK 156004B
Det ses klart af tabel I, at aminosyre-puf ferne ved normale lagertemperaturer, dvs. ca. 37°C eller derunder, er de to andre afprøvede puffere overlegne. Selv om carbo-nat-puf.feren er ringere end amiwosyre-pufferen, er det 5 klart, at der kan tolereres noget carbonat i aminosyre-puf feren.
(Eksempel 2
Frysetørret injektionspræparat af prostacyclin (1 mg) 10 Prostacyclin 1,000 mg
Mannitol 30,000 mg
NaCl (Ο,ϋΖΒΜ) 2,932 mg
Glycin (0 /CL25M) 3,760 mg
NaOH q.s. til pH 10,5 115 Under anvendelse af den i eksempel 1 anførte generelle procedure frysetørredes et 1 mg prostacyclininjektions-præparat omf attende cfe ovennævnte bestanddele til opnåelse af en remanens, der kan indeholde op til 5% w/w vand.
310 Eksempel 3
En omrørt aopløsning af PGF2a-methylester (50 mg) i ether (1 ml) behandledes med natriumhydrogencarbonat (115,0 mg, 10 molækvivalenter) og vand (1 ml) .og derefter dråbevis i løbet -af 2 timer med vandig kaliumtriiodidopløs-:25 ning (0,7 imblær, 0,261 ml). Efter omrøring natten over rystedes -reaktionsblandingen med ether oog vandig natri-umthiosulfatopløsning, og den etheriske fase fraskiltes, vaskedes med vand.·, tørredes med magnesiumsulfat og inddampedes fil opnåelse af et gult gummiagtigt produkt af 30 5£-iod-9t&eoxy-65, løa-epoxyprostaglandin-F^-methylester.
En ^opløsning af 5C-i.od-9-deoxy-6g ,9a-epoxyprosta-g 1 andin-F^· -me thy les ter (100 mg) i metfranolisk natrium-methanolai;, fremstillet ud fra .natrium fc46 mg) og tørt methanol '.CO, 70 ml.:), henstilledes under tørt nitrogen i 5 35 timer, hvorefter den befriedes for opløsmingsmidde 1 i høj vakuum. Det tilbageværende amorfe faste stof vaskedes med bensen, henstilledes i luften natten over og omrør-tes med 1 U vandig natriumhydroxidopløsning (0,5 ml) til 12
DK 1S6004B
opnåelse af en suspension af farveløse fine nåle. Krystallerne opsamledes, vaskedes med nogle få dråber 1 N
vandig natriumhydroxidopløsning og tørredes i luften til o 5 opnåelse af natriumsaltet af 9-deoxy-6,9a-epoxy-A -pro- 5 staglandin-F.^. Hæmningen af arachidonsyre-induceret aggregation af humane blodplader ved en koncentration på 0,2ng/ml af dette salt og dets instabilitet i vand ved sur pH, sammen med yderligere beviser, er forenelig med, at man tillægger det konfigurationen (5Z)-5,6-didehydro- 1 o 9-deoxy-6,9a-epoxyprostaglandin-F1 .
13 χα Høj-opløsnings C NMR-spektret af en opløsning af krystallerne i dimethylsulfoxid-dg viste de forventede 20 resonanser, hvis kemiske forskydninger stemte fuldstændigt med den for prostacyclin fastelagte kemiske 15 struktur. Der påvistes ingen maksima hidrørende fra u-renheder.
Eksempel 4 5ξ-Iod-9-deoxy-6ξ,9C-epoxyprostaglandin-F^a-me-20 thylester (500 ml) omrørtes med methanolisk NaOMe, fremstillet ud fra Na (0,23 g, 10 ækv.) og MeOH (3,5 ml), under N2 ved stuetemperatur natten over. Der tilsattes IN vandigt NaOH (2,5 ml) til den gule reaktionsopløsning for at fremkalde hydrolyse af esterdelen, og efter 2 ti-25 mer afdampedes methanolet i vakuum ved stuetemperatur.
Den tilbageværende vandige opløsning gav spontant en masse af farveløse fine nåle af det ønskede .natriumsalt, som afkøledes (0°C), opsamledes, vaskedes sparsomt med IN vandigt NaOH, lufttørredes og oplagredes i et til-30 proppet reagensglas. Dette salt (383 mg) havde v max (KBr-skive) 1692 cm ^ (0-C=C), og der iagttoges kun 20 resonanser ved 182,7 (C-l) , 158,2 (C-6) , 140,0 og 134,3 (C-13,14), 100,7 (C-5), 87,5 (C-15), 80,6 og 75,5 (C-9,11), 58,0 (C-12), 49,0, 45,8, 42,4,-41,9, 37,5, 35 35,8 (C-18) , 31,6, 29,9, 29,3, 26,7 (019), 18,4 (020) ppm fra TMS i DMSO-dg). Produktet var natrium-(5Z)-5,6-didehydro-9-deoxy-6,9a-epoxyprostaglandin-F^a (syn. natrium-prostacyclin) .
DK 156004f 13
Eksempel 5 5ξ-Ιοά.-9-άθθχγ-δξ, 9a-epoxyprostaglan&±n-F.^-methyl es ter behandl edes med 1,7 5—diazabicycIL·©-5-nonen (DBN) ved stuetemperatur 1 fraværelse af et '©pløsningsmidde 1 i 5 nogle få timer.
DBN og hydrogeniodidet fjernedes bekvemt ved adsorption på en kolonne af Si02, fremstillet ud fra en suspension af Si02 i EtOAc/EtgN 50:1, ©g vinyletheren elueredes med det samme opløsningsmiddelsystem. IR-spek-10 troskopi (tynd film, v max 1738 (CC^Me) og 1696 cm"*^ (“0-C=C)), NMR i CcDc-Et,N, 19:1 (64,'22, triplet af '12 o o j tripletter , J6,9 og 1,0 Hz (C-5 vinykproton)), og C NMR i CgDg-EtgN, 19:1 (karakteristiske Ikendetegn var resonanser ved 159,8 (C-l), 155,8 (C-l)„ 155,8 (C-6) , 15 137,2 0g 130,6 (C-13,14) , 95,3 (C-5) , £4,1 (C-15) 77,3 og 72,2 (C-9,11) og 51,1 (Me-ester) ppm fra TMS).
Vinyletheren (52)-5,6-didehydro-9-deoxy-6,9a-epo-xyprostaglandin-methylester hydrolyseredes med vandigt natriumhydroxid til opnåelse af syntetisk natrium-pro-20 stacyclin.
Eksempel 6 ((SR, 6R)-5-Iod-PGI^-methylester ¢.13,375 g, indeholdende ca. 2% 5S, 6S-isomer) blev taget op i methano-25 lisk inatrlummethanolat .[-fremstillet ud Æra Na (6,23 g) og 'MeOH (94 ml)] ved ^stuetemperatur under N2 og henstilledes ved stuetemperatur natten over. Den opnåede gule opløsning behandledes med 1 N vandig NaOH (70 ml), fil-trered.es fra sediment., sattes til side wed stuetempera-30 tur i .2 timer og befriedes for MeOH i en Buchi-evapora-tor il vakuum ved stuetemperatur. Det tilbageværende si-rupsagtige produkt ifoéhandledes med H2© (25 ml) og med mere i N vandigt NaQH \(d30 ml), og krystallisation fandt sted spontant itil dannelse af en masse «af filtede kry-35 stailer. Efter afkøling til 0°C (opsamled.es det faste stof, vaskedes med iskoldt 1 N vandigt iNatM ((«sa» 40 ml) ,
Indtil vaskevæsken var farveløs og tørredes i Imtffen (2 dage) til konstant vægt, hvorved der opnåedes 1©,15 g.
Claims (11)
1. Fremgangsmåde til stabilisering af en aktiv forbindelse valgt blandt prostacyclin, 15- methylprosta-cyclin og 16,16-dimethylprostacyclin eller et salt af en vilkårlig af disse forbindelser mod hydrolyse af enol-etherdelen, kendetegnet ved, at man bringer 20 prostacyclin, 15-methylprostacyclin, 16,16-dimethylprostacyclin eller et salt heraf, fortrinsvis natriumsaltet, sammen med en farmaceutisk acceptabel puffer baseret på en aminosyre, fortrinsvis en svovlfri aminosyre, navnlig glycin, alanin, arginin eller valin, som væsentligste 25 pufrende syre i pufferen, hvorhos der eventuelt tilsættes en farmaceutisk acceptabel mængde natriumchlorid og/ eller et andet hjælpestof valgt blandt sædvanlige bærestoffer, og hvorhos pufferen foruden aminosyren eventuelt omfatter en stærk base, fortrinsvis natriumhydroxid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendeteg net ved, at den aktive forbindelse er i opløsning i et; opløsningsmiddel, specielt vand, og at den totale koncentration af aminosyren (indbefattet dens salte) ligger i området fra 0,02 til 0,03 M og fortrinsvis er ca. 0,025 35 M.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -detegnet ved, at formuleringens pH-værdi er mindst 9 og fortrinsvis ligger i området fra 10,2 til 11,6. DK 156004B
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at opløsningen, som indeholder den aktive forbindelse og pufferen, frysetørres eller fryses.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er prostacyclin-natriumsalt.
5 Sterilt fortyndingsmiddel til injektion af prostacyclin. Glycin (0,025 M) 94,0 mg NaCl (0,025 M) 73,3 mg NaOH q.s. til pH 10,5 Vand til injektion op til 50 ml
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene -1-5, kendetegnet ved, at det .stabiliserede 10 produkt anbringes i frysetørret tilstand i en første beholder af en samling af mindst to beholdere, en anden beholder heraf fyldes med den farmaceutisk acceptable puffer som defineret i et vilkårligt af de foregående krav, og nævnte første og anden beholder Hukkes tæt til, 15 hvorhos den anden beholder specielt fyldes med den farmaceutisk acceptable puffer i enten vandig opløsning eller i frysetørret tilstand.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en farmaceutisk formulering omfattende en aktiv for- 20 bindelse valgt blandt prostacyclin, 15-methylprostacyc-lin og 16,16-dimethylprostacyclin eller et salt af en vilkårlig af disse forbindelser, kendetegnet ved, at man (A) fremstiller prostacyclin, 15-methylpr.ostacyclin, 25 16,16-dimethylprostacyclin eller et salt -heraf, fortrinsvis natriumsaltet, ved dehydrohalogenering af en forbindelse med formlen I X £ COY 30 g-/\A/ R2 X3 R1 *'OB - I DK 156004B hvori X er brom eller iod, Y er OH, NHR eller OR, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller en farmaceutisk 4 acceptabel kation, og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, 1 2 3 R betegner hydrogen, og R og R begge betegner methyl, i 2 3 5 eller R betegner hydrogen eller methyl, og R og R begge betegner hydrogen, med en base, og, om nødvendigt, omdanner en opnået forbindelse, hvori 4 4 Y er NHR eller OR, hvor R og R er alkyl med 1-4 carbonatomer, til den ønskede aktive forbindelse, og 10 (b) bringer den aktive forbindelse sammen med en farma ceutisk acceptabel puffer baseret på en aminosyre, fortrinsvis en svovlfri aminosyre, navnlig glycin, alanin, arginin eller valin, som væsentligste pufrende syre i pufferen og eventuelt en yderligere farmaceutisk accep-15 tabel bærer, som kan være eller som kan omfatte natrium-chlorid, samt eventuelt et andet hjælpestof valgt blandt sædvanlige bærestoffer.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7,kendetegnet ved, at den yderligere farmaceutideacceptable bæ-20 rer er eller indbefatter et opløsningsmiddel, som opløser den aktive forbindelse og pufferen til dannelse af en opløsning, idet opløsningsmidlet fortrinsvis er vand, og at den totale koncentration af aminosyren (indbefattet dens salte) ligger i området fra 0,02 til 0,03 M og 25 fortrinsvis er ca. 0,025 M.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at opløsningen er egnet til injektion eller infusion, idet formuleringens pH-værdi fortrinsvis ligger i området fra 10,2 til 11,6.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8 eller 9, ken detegnet ved, at opløsningen, som indeholder den aktive forbindelse og pufferen, frysetørres eller fryses.
10 Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne generelle procedure anvendtes de ovenstående bestanddele i en opløsning til anvendelse som et fortyndingsmiddel.
11. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kra-vene 7-10, ·. kendetegnet ved, at den aktive 35 forbindelse er prostacyclin-natriumsalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2017578 | 1978-05-17 | ||
| GB2017578 | 1978-05-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK201879A DK201879A (da) | 1979-11-18 |
| DK156004B true DK156004B (da) | 1989-06-12 |
| DK156004C DK156004C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=10141640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK201879A DK156004C (da) | 1978-05-17 | 1979-05-16 | Fremgangsmaade til stabilisering af prostacyclinforbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335139A (da) |
| EP (1) | EP0005768B1 (da) |
| JP (1) | JPS54163809A (da) |
| KR (1) | KR830000527B1 (da) |
| AT (2) | AT365926B (da) |
| AU (1) | AU525695B2 (da) |
| BE (1) | BE876296A (da) |
| CA (1) | CA1141661A (da) |
| CH (1) | CH641044A5 (da) |
| CS (1) | CS214798B2 (da) |
| DE (2) | DE2966046D1 (da) |
| DK (1) | DK156004C (da) |
| ES (1) | ES480597A1 (da) |
| FI (1) | FI68359C (da) |
| FR (1) | FR2425856A1 (da) |
| GR (1) | GR68452B (da) |
| HU (1) | HU182746B (da) |
| IL (1) | IL57298A (da) |
| IT (1) | IT1116840B (da) |
| LU (1) | LU81272A1 (da) |
| MC (1) | MC1265A1 (da) |
| NL (1) | NL7903871A (da) |
| NZ (1) | NZ190462A (da) |
| PH (1) | PH15850A (da) |
| PL (1) | PL134004B1 (da) |
| SE (1) | SE450930B (da) |
| SU (1) | SU978715A3 (da) |
| ZA (1) | ZA787353B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3010002A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Prostaglandine enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| KR0158870B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1998-12-01 | 마틴 에이. 로쓰블랫 | 폐순환 승압의 치료, 예방 또는 진단용 조성물 |
| JP3421330B2 (ja) * | 2000-11-02 | 2003-06-30 | 持田製薬株式会社 | ビダラビン注射用乾燥製剤 |
| EP1238670A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-11 | Bruce Daniels | Composition and method for treating and preventing cardiovascular disease and hypertension. |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| DE602006005423D1 (de) * | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Verisfield Uk Ltd | Pharmazeutische Zusammensetzungen von Risperidon in wässriger Lösung |
| US8318802B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-11-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Epoprostenol formulation and method of making thereof |
| CN103181893A (zh) | 2007-09-07 | 2013-07-03 | 联合治疗公司 | 针对革兰氏阴性细菌具有选择性杀菌活性的缓冲液及其使用方法 |
| HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
| DE202024100435U1 (de) | 2023-02-14 | 2024-02-22 | Tomasz Dąbrowski | Zaunfeld zum Aufbau einer Reitbande |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036954A (en) | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| GB1504437A (en) | 1974-03-08 | 1978-03-22 | Dunlop Ltd | Rubberplastics composites |
| DE2515001C2 (de) * | 1975-04-04 | 1986-10-02 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandin enthaltende gefriergetrocknete Pulver |
| US3997587A (en) | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
| US4005133A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-25 | The Upjohn Company | PGF2.sub.α, L-Arginine salt |
| FR2351112A1 (fr) * | 1975-10-21 | 1977-12-09 | Wellcome Found | Derive de prostaglandine et medicament contenant ce derive |
| US4062964A (en) | 1975-12-03 | 1977-12-13 | Ciba-Geigy Corporation | Antifertility-combinations |
| GB1583961A (en) * | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| JPS542335A (en) * | 1977-05-20 | 1979-01-09 | Wellcome Found | Medical composition |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787353A patent/ZA787353B/xx unknown
-
1979
- 1979-05-16 IL IL57298A patent/IL57298A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22508A patent/PH15850A/en unknown
- 1979-05-16 GR GR59108A patent/GR68452B/el unknown
- 1979-05-16 DK DK201879A patent/DK156004C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 SU SU792772851A patent/SU978715A3/ru active
- 1979-05-16 KR KR1019790001567A patent/KR830000527B1/ko active
- 1979-05-16 BE BE0/195196A patent/BE876296A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 ES ES480597A patent/ES480597A1/es not_active Expired
- 1979-05-16 PL PL1979215627A patent/PL134004B1/pl unknown
- 1979-05-16 LU LU81272A patent/LU81272A1/xx unknown
- 1979-05-16 SE SE7904284A patent/SE450930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 NL NL7903871A patent/NL7903871A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-16 CA CA000327760A patent/CA1141661A/en not_active Expired
- 1979-05-16 AU AU47042/79A patent/AU525695B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 AT AT0363479A patent/AT365926B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CS CS793373A patent/CS214798B2/cs unknown
- 1979-05-16 IT IT49064/79A patent/IT1116840B/it active
- 1979-05-16 MC MC791380A patent/MC1265A1/xx unknown
- 1979-05-16 FI FI791565A patent/FI68359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 JP JP6024479A patent/JPS54163809A/ja active Granted
- 1979-05-16 HU HU79WE596A patent/HU182746B/hu unknown
- 1979-05-17 CH CH460379A patent/CH641044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 NZ NZ190462A patent/NZ190462A/xx unknown
- 1979-05-17 DE DE7979101516T patent/DE2966046D1/de not_active Expired
- 1979-05-17 AT AT79101516T patent/ATE4411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 DE DE19792920020 patent/DE2920020A1/de active Granted
- 1979-05-17 EP EP79101516A patent/EP0005768B1/en not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912583A patent/FR2425856A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,054 patent/US4335139A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0754030B1 (en) | Method for stabilizing duocarmycin derivatives | |
| US9168239B2 (en) | Levothyroxine formulations | |
| DK156004B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af prostacyclinforbindelser | |
| US10869848B2 (en) | Carmustine pharmaceutical composition | |
| FI83476C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beredning av 7 -difluorometyltioacetamido-7 -metoxi-3-/1-(2 -hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4 -karboxisyra. | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| WO2015025000A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib | |
| US4963551A (en) | Stable lyophilized form of (S)-(+)-bis-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)2,6-piperazinedione and solutions thereof | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| KR20240047452A (ko) | 동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도 | |
| AU5409201A (en) | Solution of N-(O-(p-pivaloyloxy benzene sulfonylamino) benzoyl)glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| IE48231B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing prostaglandin compounds | |
| Battersby et al. | Acute occlusion of the portal vein in the calf | |
| IE66515B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| JP2017001995A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| EP0278243B1 (en) | Medical preparation comprising aspoxicillin, a method for its preparation, and the use of such a preparation for the manufacture of a medicament | |
| RU2666148C1 (ru) | Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана | |
| JP3956654B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| EP0357724B1 (en) | Stabilized heparin solution | |
| JP2017075108A (ja) | パラサイロイドホルモン類含有製剤の製造方法 | |
| KR101461271B1 (ko) | 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 | |
| JP2018095593A (ja) | 凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
| EP3035914A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising bortezomib | |
| IE45353B1 (en) | A procress for preparing solid sodium amoxycillin | |
| GB2167302A (en) | Stable lyophilized antibacterial preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |