BR112012012406A2 - composições de lipopepitídeos e métodos relacionados - Google Patents
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Abstract
composições de lipopepitídeos e métodos relacionados. a presente divulgação fornece novas formulações em pó de daptomicina as quais têm estabilidade química aperfeiçoada e tempos de reconstituição mais rápidos quando no estado sólido. alguns exemplos das composições compreendem daptomicina e sacarose.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES DE LIPOPEPITÍDEOS E MÉTODOS RELACIONADOS.
Pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício da prioridade do pedido de patente provisório US 61/263.784, depositado em 23 de novembro de 2009, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Campo Técnico
A presente invenção se refere a composições de lipopeptídeos melhoradas para reconstituição em um diluente líquido para formar uma composição farmacêutica para administração parenteral, bem como métodos de fabricação das composições de lipopeptídeos sólidos. Composições de lipopeptídeos preferidas melhoradas incluem preparações sólidas de daptomicina com taxas aumentadas de reconstituição em líquidos aquosos e/ou estabilidade química da daptomicina aumentada.
Antecedentes
Daptomicina é um antibiótico lipopeptídico cíclico indicado para o tratamento de complicações da pele e infecções estruturais da pele e bacteremia, incluindo bacteremia com suspeita ou endocardrte infecciosa comprovada. Daptomicina injetável pode ser administrada por via intravenosa para tratar infecções indicadas causadas por cepas suscetíveis de múltiplos microrganismos Gram-positivos incluindo Staphylococus aureus resistente à meticilina (MRSA). Daptomicina para injeção (CUBICIN®, Cubist Pharmaceuticals, Inc., Lexington, MA) é fornecida como um pó liofilizado que é reconstituído e composto como uma composição farmacêutica para administração parenteral. A composição de daptomicina reconstituída pode ser composta como uma composição farmacêutica para administração parenteral, por exemplo, por combinação com uma quantidade medicamente apropriada de solvente farmacêutico (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%). O diluente pode ser o mesmo ou diferente. A composição farmacêutica parenteral incluindo daptomicina pode ser administrada por infusão intravenosa. O pó liofilizado contendo daptomicina pode levar 15 a 45 minutos para reconstituir em um diluente farmacêutico, dependendo do procedimento
2/47 de reconstituição.
A daptomicina (Figura 1) pode ser derivada a partir do produto de fermentação do microrganismo Streptomyces roseosporus com uma alimentação de ácido n-decanóico. Baltz em Biotechnology of Antibiotics 2a ed., Ed. WR Strohl (New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp 415-435. Tentativas iniciais para separar daptomicina de componentes estruturalmente semelhantes no produto de fermentação levam à identificação de outros compostos estruturalmente semelhantes, incluindo daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero de daptomicina (Figura 3) e um produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4). Daptomicina anidra (Figura 2) pode ser formada durante a execução de técnicas para separar a daptomicina de componentes estruturalmente semelhantes no produto de fermentação. Reidratação da forma anidro-succinimido produz um segundo produto de degradação que contém um grupo β-aspartil e é designado a forma β isômero de daptomicina (Figura 3). Kirsch e colaboradores, (Pharmaceutical Research, 6:387-393, 1989, Kirsch) divulgam daptomicina anidra e beta isômero de daptomicina produzidos na purificação de daptomicina. Kirsch descreveu métodos para minimizar os níveis de daptomicina anidra e β isômero através de manipulação das condições de pH e condições de temperatura. No entanto, Kirsch foi incapaz de estabilizar a daptomicina e prevenir a conversão de daptomicina a daptomicina anidra e a sua subsequente isomerização a βisõmero. Kirsch foi também incapaz de impedir a degradação da daptomicina em outros produtos de degradação não relacionados com a daptomicina anidra e β-isômero.
A patente US 6.696.412 divulga vários compostos adicionais presentes no produto de fermentação a partir do qual a daptomicina é derivada e fornece métodos para purificar a daptomicina com pureza aumentada. Os compostos adicionais incluem o produto de hidrólise da lactona de daptomicina, tendo a estrutura química da Figura 4. Os métodos de purificação da daptomicina podem incluir formar micelas de daptomicina, removendo contaminantes de baixo peso molecular por filtração e depois converter o filtrado de micela contendo daptomicina a um estado não micela seguido por
3/47 troca aniônica e diafiltraçao por osmose inversa para se obter a daptomicina de elevada pureza que pode, então, ser liofilizada.
Uma medida da estabilidade química de daptomicina no pó de daptomicina liofilizado é a quantidade de daptomicina (Figura 1) presente na composição de daptomicina reconstituída relativa à quantidade de compostos estruturalmente semelhantes, incluindo daptomicina anidra (Figura 2), beta-isômero de daptomicina (Figura 3) e um produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4). A quantidade de daptomicina em relação à quantidade destes compostos estrutural mente semelhantes pode ser medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), após reconstituição em um diluente aquoso. A pureza da daptomicina e as quantidades de compostos estruturalmente semelhantes (por exemplo, Figuras 2 a4) podem ser determinadas a partir de áreas de pico obtidas de HPLC (por exemplo, de acordo com o Exempio 4 aqui) para fornecer uma medida da estabilidade química da daptomicina numa forma sólida. A pureza da daptomicina e a estabilidade química podem também ser medidas dentro da composição líquida de daptomicina reconstituída ao longo do tempo como uma medida da estabilidade química de daptomicina reconstituída numa forma líquida.
Existe uma necessidade de composições de lipopeptídeos sólidos que rapidamente se reconstituem (por exemplo, em menos de cerca de 5 minutos) num diluente farmacêutico para formar composições reconstituídas de lipopeptídeos que podem ser manipuladas como composições farmacêuticas. Por exemplo, para reconstituir um frasco de 500 mg de daptomicina liofilizado para injeção (CUBICI®), o pó liofilizado é combinado com 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9%, deixado repousar durante 10 minutos (ou mais) e, então, suavemente girado ou balançado por alguns minutos para formar a composição de daptomicina reconstituída antes da formação para preparar uma composição farmacêutica parenteral de daptomicina.
Existe também uma necessidade de composições de daptomicina sólida com estabilidade química melhorada na forma sólida e/ou reconstituída (isto é, pureza de daptomicina pecentual total mais alta o ao longo do tempo), proporcionando vantagens de vida útil mais longa, aumento da tole
4/47 rância para as condições de armazenamento mais variadas (por exemplo, temperatura mais elevada ou umidade) e estabilidade química aumentada após a reconstituição como uma formulação líquida para administração parenteral.
Sumário
A presente invenção se refere a composições de lipopeptídeos sólidos para reconstituição em diluente aquoso para formar composições farmacêuticas. As composições de lipopeptídeos são preparadas através da conversão de uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável incluindo o lipopeptídeo dentro da composição de lipopeptídeo sólido (por exemplo, por liofilização, secagem por pulverização ou semelhante). A composição de lipopeptídeo sólido pode ser subsequentemente reconstituída em um diluente aquoso farmaceuticamente aceitável para formar um produto farmacêutico para administração parenteral.
Numa primeira modalidade, o tempo para reconstituir as composições de lipopeptídeos sólidos no diluente aquoso pode ser inesperadamente reduzido aumentando o pH da solução aquosa de lipopeptídeos (de preferência a um pH de cerca de 6,5 a 7,5, mais preferivelmente, cerca de 7,0) antes da liofilização da solução para formar a composição sólida de lipopeptídeos. Por exemplo, composições de daptomicina sólida preparadas por liofilização de soluções líquidas de daptomicina (sem um açúcar ou glicina) com um pH de cerca de 7,0 reconstituídas mais rapidamente em cloreto de sódio aquoso a 0,9% do que formulações de daptomicina de outro modo comparáveis liofilizadas a um pH de cerca de 4,7.
A taxa de reconstituição de certas composições de lipopeptídeos sólidos em diluente aquoso foi também acelerada por combinação do lipopeptídeo com glicina ou um açúcar (de preferência, um açúcar não redutor) antes da conversão da solução para o lipopeptídeo sólido. Por exemplo, 500 mg das composições farmacêuticas de daptomicina íiofilizada na Tabela 6 formadas a partir de soluçõesincluindo daptomicina e um açúcar não redutor ou glicina a um pH de cerca de 7,0 reconstituído em cloreto de sódio aquoso a 0,9%, em menos de 2 minutos, com a maioria das composições reconstitu5/47 indo em menos de 1 minuto.
As preparações de lipopeptídeos farmacêuticas sólidas podem ser um produto obtido pelo seguinte processo: (a) formar uma solução aquosa do lipopeptídeo a um pH acima do ponto isoelétrico do lipopeptídeo (por exemplo, acima de cerca de 3,8 para a daptomicina), (b) dissolver glicina ou um açúcar (de preferência um açúcar não redutor) na solução aquosa com o lipopeptídeo para formar uma formulação de lipopeptídeo líquido, (c) ajustar o pH da formulação de lipopeptídeo líquido a cerca de 6,5 a 7,5; e (d) converter a formulação de lipopeptídeo líquido para a composição farmacêutica de lipopeptídeo sólido (por exemplo, liofilização). Por exemplo, uma preparação de medicamento de daptomicina liofilizada que se reconstitui em menos de cerca de 2 minutos em uma solução de diluente de cloreto de sódio aquoso a 0,9% pode ser preparada por: (a) formar uma solução aquosa de daptomicina a um pH de cerca de 4,5 a 5,0 (por exemplo, um pH de cerca de 4,7), (b) adicionar um agente de tamponamento, incluindo fosfato, citrato, maleato ou uma combinação dos mesmos a solução aquosa de daptomicina para formar uma formulação tamponada de daptomicina, (c) dissolver um ou mais açúcares na formulação tamponada de daptomicina para formar uma formulação tamponada de açúcar e daptomicina contendo cerca de 2,5% p/v a cerca de 25% p/v do(s) açúcar(es) (por exemplo, cerca de 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, ou 24%), o açúcar(es) sendo selecionado do grupo consistindo em trealose, sacarose, manitol, e suas combinações; (d) ajustar o pH da formulação tamponada de daptomicina e açúcar para um pH de cerca de 6,5 a 7,5 (por exemplo, 7,0), e (e) liofilizar a formulação tamponada de açúcar e daptomicina para formar a composição farmacêutica de daptomicina sólida. De preferência, o(s) açúcar(es) incluem sacarose, sacarose e manitol ou trealose.
Numa segunda modalidade, a presente invenção proporciona composições de daptomicina com estabilidade química de daptomicina medida como uma maior porcentagem de pureza total de daptomicina ao longo do tempo (como determinado por HPLC, de acordo com o método do Exem
6/47 pio 4). Surpreendentemente, a daptomicina contida em preparações sólidas com certas composições preferidas (por exemplo, a daptomicina combinada com sacarose ou trealose) foi mais quimicamente estável do que a daptomicina em preparações sólidas de daptomicina sem açúcar ou glicina. A estabilidade química da daptomicina numa forma sólida foi medida por comparação das medidas de pureza total de daptomicina a partir de várias preparações sólidas de daptomicina, cada qual obtida, de acordo com o Exemplo 4, Maior estabilidade química foi medida como maior medida comparativa da pureza total de daptomicina entre duas amostras, de acordo com o Exemplo 4. Por exemplo, a estabilidade química da daptomicina medida a partir de composições de daptomicina sólida contendo um ou mais açúcares não redutores, tais como, sacarose, foi inesperadamente aumentada entre 10% e maior do que 90% durante um período de armazenamento de 6 meses, antes da reconstituição em solução de cloreto de sódio aquoso a 0,9% (em comparação com a estabilidade química da daptomicina medida a partir de composições sólidas da daptomicina, sem qualquer açúcar).
Também surpreendentemente, maior estabilidade química de daptomicina foi observada para até 14 dias em soluções reconstituídas de daptomicina líquido a temperaturas diferentes em preparações da daptomicina que contêm um ou mais de certos açúcares não redutores (por exemplo, sacarose) do que para as formulações da daptomicina comparável sem açúcar ou glicina. Por exemplo, a estabilidade química da daptomicina na solução reconstituída ao longo de 14 dias foi também inesperadamente aumentada para composições contendo daptomicina com certos açúcares não redutores (por exemplo, sacarose).
Os exemplos preferidos de preparações farmacêuticas de daptomicina sólida incluem cerca de 2,5% a 25,0% de um ou mais açúcares não redutores ou glicina. Outros exemplos preferidos de preparações farmacêuticas de daptomicina sólida incluindo cerca de 2,5% a 25,0% de um açúcar selecionado do grupo que consiste em sacarose, manitol, e trealose. Preparações farmacêuticas de daptomicina sólida particularmente preferidas consistem essencialmente em daptomicina, sacarose, um agente de tampona
7/47 mento de fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio dibásico, Ν32ΗΡΟ4) e até cerca de 8% de outros materiais (por exemplo, tal como medido por HPLC em área de pico a 214 nm, de acordo com o Exemplo 4).
Preparações farmacêuticas de daptomicina sólida podem ser obtidas através da conversão de uma solução aquosa, incluindo daptomicina e um açúcar não redutor (por exemplo, sacarose 15 a 20% p/v na solução) a um pH acima do ponto isoelétrico da daptomicina (por exemplo, um pH de cerca de 3,7 ou maior). De preferência, o pH da solução aquosa contendo a daptomicina e um açúcar não redutor (por exemplo, sacarose) é de cerca de 4,5 a 8,0 (incluindo, por exemplo, valores de pH de 4,5 a 7,5 e 4,7 a 7,5 e 5,0 a 7,5 e 5,5 a 7,5, 4,7 a 7,0, 5,0 a 7,0, 5,5 a 7,0, 6,0 a 7,0, 6,5 a 7,0 e entre as mesmas e os valores) quando convertidos para a preparação farmacêutica de daptomicina sólida (por exemplo, um pó). De preferência, uma preparação de medicamento de daptomicina liofilizada tendo um tempo de reconstituição de cerca de 2 minutos ou menos em um diluente aquoso é preparado por: (a) formar uma solução aquosa de daptomicina a um pH de cerca de 4,7 a 5,0, (b) adicionar um agente de tamponamento incluindo fosfato, citrato, TRIS, maleato ou uma combinação dos mesmos para a solução aquosa de daptomicina, (c) dissolver um açúcar (por exemplo, um açúcar não redutor, tal como sacarose) na solução aquosa com a daptomicina para formar uma formulação tamponada de açúcar e daptomicina (d) ajustar o pH da formulação tamponada de daptomicina e açúcar para cerca de 6,5 a 8,0 (incluindo, por exemplo, valores de pH de 6,5 a 7,5, 6,5 a 7,0, 6,5, 7,0 7,5, 8,0, 7,0 a 8,0, 7,0 a 7,5 e valores entre os mesmos), e (e) liofilizar a formulação tamponada de açúcar e daptomicina para formar a preparação farmacêutica de daptomicina sólida.
A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que normalmente entendido por um técnico versado no assunto. Embora os métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou ensaios da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e
8/47 outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, irá prevalecer. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes.
Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e a partir das reivindicações.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é a estrutura química de daptomicina.
A Figura 2 é a estrutura química de daptomicina anidra.
A Figura 3 é a estrutura química do beta-isômero de daptomicina.
A Figura 4 é a estrutura química do produto de hidrólise de lactona de daptomicina.
A Figura 5 é a Tabela 6 listando exemplos de composições de daptomicina preferenciais. Estas composições foram preparadas como soluções líquidas, em seguida, liofilizadas para fornecer preparações farmacêuticas de daptomicina sólida que se reconstituem num diluente aquoso farmacêutico dentro de menos de 2 minutos (incluindo composições que se reconstituem em menos do que 1 minuto). Na Tabela 6, o Tempo Recon se refere ao tempo necessário para cerca de 500 mg da composição de daptomicina liofilizada descrita na coluna Formulação (estado sólido) se dissolverem em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9%, à temperatura ambiente (cerca de 25 graus C).
A Figura 6 é a Tabela 7 listando exemplos de outras composições de daptomicina. Estas composições foram preparadas como soluções líquidas, em seguida, liofilizadas para fornecer preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidos que se reconstituem num diluente farmacêutico aquoso dentro de 2 minutos ou mais. Na Tabela 7, o Tempo de Recon refere-se ao tempo necessário para cerca de 500 mg da solução de daptomicina liofilizada se dissolvam em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% aquoso, à temperatura ambiente (cerca de 25 graus C).
A Figura 7 é a Tabela 8 listando exemplos de composições de
9/47 daptomicina que contêm um açúcar.
A Figura 8 é a Tabela 9 mostrando a variação percentual em pureza de daptomicina total medida e calculada para várias formulações da daptomicina de acordo com o Exemplo 4.
Descrição Detalhada da Invenção
Composições de Lipopeptídeo com Reconstituição Acelerada
Numa primeira modalidade da invenção, preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidos são fornecidas que têm um tempo de reconstituição menos de que 5 minutos em um diluente farmacêutico aquoso. Por exemplo, 500 mg de um preparações farmacêuticas de lipopeptídeos de daptomicina sólida preparadas por liofilização de uma solução de daptomicina incluindo glicina ou açúcar (es) pode ser dissolvido em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9%, à temperatura ambiente (cerca de 25 graus C) em 4 minutos ou menos (incluindo tempos de dissolução de 4, 3, 2, 1 e menos do que 1 minuto).
Inesperadamente, certas preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidas obtidas a partir de uma formulação de lipopeptídeos líquido a um pH de cerca de 7,0 reconstituído em uma solução aquosa de diluente farmacêutico a um ritmo mais rápido do que de outro modo idêntico a preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidos obtidas a partir de uma formulação comparável de lipopeptídeos líquido a um pH mais baixo (por exemplo, 4,7). Por exemplo, duas soluções aquosas de daptomicina com composições idênticas (sem um açúcar ou glicina) com valores de pH de 4,7 e 7,0 mediante liofilização formou pós que se reconstituem em 0,9% de diluente aquosa de cloreto de sódio em 5,0 minutos (para pH 4,7) em comparação com 1,4 minutos (para pH 7,0) (Ver Tabela 6 e Tabela 7). Além disso, a adição de glicina ou açúcares (de preferência, um ou mais açúcares não redutores) para a formulação daptomicina também aumentou a taxa de reconstituição da preparação farmacêutica de lipopeptídeos solido resultante.
Preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidos possuindo uma taxa de reconstituição acelerada são obteníveis a partir de uma solução aquosa do lipopeptídeos a um pH adequado (por exemplo, 4,7 a 7,0) e tem
10/47 peratura (por exemplo, 2 a 10 graus C). Em geral, as preparações farmacêuticas de lipopeptídeos sólidos podem ser feitas a partir de uma solução aquosa de lipopeptídeos a um pH acima do ponto isoelétrico do lipopeptídeo. De preferência, o lipopeptídeo inclui daptomicina (Figura 1). Os métodos preferidos para a preparação de preparações farmacêuticas de daptomicina sólida são descritas no Exemplo 2a e 2b. Preparações farmacêuticas de daptomicina sólida podem ser preparadas a partir de uma solução aquosa de daptomicina a um pH acima do ponto isoelétrico da daptomicina (por exemplo, um pH acima de cerca de 3,7 ou 3,8, incluindo os valores de pH de 4,5, 4,7, e outros valores de pH mais elevados aqui revelados) e a uma temperatura de 2 a 10 graus C. A daptomicina pode ser obtida em uma solução congelada em água estéril para injeção (sWFI) a uma concentração de 125 a 130 mg/ml, a pH 3,0 e, subsequentemente pH ajustado para o pH desejado por adição de hidróxido de sódio (por exemplo, 3,0 a 10,0 N, incluindo 3,0 N e 10,ON) a uma temperatura de cerca de 2 a 10 graus C. O pH pode ser ajustado, por exemplo, pela adição de hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido fosfórico e/ou ácido acético.
Um agente de tamponamento é opcionalmente adicionado às soluções aquosas de lipopeptídeos acima de um pH de cerca de 4,7. Agentes de tamponamentos podem incluir, por exemplo, agentes, incluindo fosfato, citrato, maleato, ou porções de carbonato, ou uma combinação das mesmas, e contra-íons farmaceuticamente apropriados. A quantidade do agente de tamponamento pode ser selecionado com base na relação molar do agente de tamponamento para a daptomicina (por exemplo, como descrito na Tabela 6). O agente de tamponamento pode ser adicionado na forma anidra ou aquosa. Os exemplos específicos de agentes de tamponamento são um sal de sódio ou de potássio de ácido fosfórico, um sal de sódio ou de potássio de ácido bórico, um sal de sódio ou de potássio de ácido cítrico, um sal de sódio ou de potássio de ácido carbônico, fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio dibásico), TRIS (tris(hidroximetil)aminometano e sal de ácido maleico. Em um aspecto o agente de tamponamento é selecionado a partir de fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4), citrato de sódio, bicarbonato
11/47 de sódio, TRIS monocloridrato de histidina e maleato. Para soluções aquosas da daptomicina, o tampão de preferência inclui cerca de 50 mM de urn agente de tamponamento de fosfato (por exemplo, fosfato de sódio dibásico) adicionado à solução de daptomicina aquosa a um pH de cerca de 4,5 a 6,0 (de preferência a um pH de cerca de 5,0). O pH de uma solução de lipopeptídeo aquoso ácido (por exemplo, pH cerca de 3,0) pode ser aumentado antes da adição do agente de tamponamento por adição de hidróxido de sódio 3N sob condições refrigeradas (2 a 10° C) antes da adição do(s) agente(s) de tamponamento.
Um ou mais açúcares (por exemplo, açúcares não redutores) e/ou glicina podem ser adicionados à solução aquosa de lipopeptídeos antes de converter a solução para as preparações farmacêuticas de lipopeptídeos (por exemplo, por liofilização). A quantidade e a forma de combinação de glicina ou o açúcar(es) com a solução de lipopeptídeos aquosa é de preferência selecionado para fornecer uma solução de lipopeptídeos líquido que pode ser subsequentemente ajustado a um pH de cerca de 6,5 a 7,5 (por exemplo, pela adição de hidróxido de sódio 3N em cerca de 2 a 10 graus C). Para uma formulação de daptomicina líquida, a glicina e/ou um ou mais açúcares é de preferência combinada, por meio de agitação, a uma temperatura adequada (por exemplo, 2 a 10 graus C). O(s) açúcar(es) são de preferência não redutores, embora as soluções da daptomicina aquosas possam ser preparadas com glicina, trealose, sacarose, manitol, lactose, maltose, frutose, dextrose, e suas combinações num pH de cerca de 5,0 ou maior. A razão molar de lipopeptídeo para a quantidade total de glicina e/ou um ou mais açúcares pode ser selecionada para obter composições sólidas com taxas mais rápida de reconstituição em solventes aquosos (tal como, por exemplo, as composições descritas na Tabela 6). Por exemplo, as soluções de açúcar e daptomicina líquida, de preferência, incluem a daptomicina e a sacarose em uma razão molar de daptomicina:sacarose de [1,00:1,12] a cerca de [1,00:8,98],
O pH da solução de lipopeptídeos pode ser ajustado para cerca de 6,5 a 7,5 após combinação do lipopeptídeo, açúcar(es) ou glicina, e agen
12/47 te(s) de tamponamento, mas antes da conversão a solução de lipopeptideo líquida para a preparação farmacêutica sólida. De preferência, o lipopeptideo inclui daptomicina, e a formulação de daptomicina líquida é ajustada a um pH de cerca de 6,5 a 7,0 e, mais preferivelmente, a um pH de cerca de 7,0 antes da conversão para uma forma sólida, mas após a adição do(s) agente(s) de tamponamento e glicina e/ou açúcar(es). A Figura 5 (Tabela 6) descreve exemplos de composições preferenciais da daptomicina líquida que foram liofilizadas para proporcionar preparações farmacêuticas de lipopeptideo sólido que rapidamente se reconstituem (dissolvem-se) em um diluente aquoso. Para cada uma das composições contendo glicina e um açúcar não redutor na Tabela 6, 500 mg da composição de açúcar e daptomicina sólida dissolvido em cloreto de sódio aquoso a 0,9%, em menos do que 1 minuto. Em contraste, muitas das preparações farmacêuticas sólidas descritas na Tabela 7 (Figura 3), obtidas a partir de composições de daptomicina líquida a um pH de cerca de 4,7 tiveram tempos mais longos de reconstituição do que as composições na Tabela 6 (por exemplo, 500 mg de composições farmacêuticas da daptomicina sólida descritas na Tabela 7 demoram 2 minutos ou mais para reconstituir em 10 ml de diluente aquoso de cloreto de sódio a 0,9% a 25 graus C).
A formulação de lipopeptideo líquida pode ser convertida para a composição farmacêutica de lipopeptideo sólida por qualquer método adequado, incluindo liofilização, secagem por pulverização ou secagem de leito fluidizado. O Exemplo 3 descreve os métodos de liofilização utilizados para converter certas formulações de daptomicina líquida na Tabela 6 para preparações farmacêuticas de daptomicina sólida antes da medição dos tempos de reconstituição também fornecidos na Tabela 6. As composições de daptomicina sólida podem ser liofilizadas, secas por congelamento, secas por pulverização, secas por leito fluidizado, congeladas por pulverização, precipitadas ou cristalizadas em pó ou sólido amorfo. Em um aspecto o pó é um pó liofilizado ou seco por pulverização. Num outro aspecto da invenção, o pó é um pó liofilizado.
A razão molar de daptomicina para o açúcar em uma preparação
13/47 farmacêutica de daptomicina sólida é, de preferência na faixa de cerca de [1:1,12] a cerca de [1:21,32], Por exemplo, uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida pode incluir sacarose com uma razão molar de daptomicina para sacarose de cerca de [1:1,12] a cerca de [1:8,98], incluindo razão molar de daptomicina:sacarose de [1:4,49] a [1:8,98], [1:6,73] a [1:8,98], [1:1,12], [1:1,344], [1:1,792], [1:2,24], [1:2,688], [1:3,136], [1:3,584], [1:4,032], [1:4,49], [1:4,928], [1:5,376] [1:5,824], [1:6,272], [1:6,73], [1:7,168], [1:7,616], [1:8,064], [1:8,512] ou [1:8,98], Em um aspecto o excipiente é o manitol e a razão molar de daptomicina para manitol é de cerca de [1:2,52] a cerca de [1:5,04]. Num outro aspecto, a razão molar de daptomicina para manitol é [1:2,52], [1:3,36], [1:4,20] ou [1:5,04], Num outro aspecto o excipiente é a sacarose e a razão molar de daptomicina para sacarose é de cerca de [1:1,12] a cerca de [1:8,98], Num outro aspecto, a razão molar de daptomicina para sacarose é [1:4,49] a cerca de [1:8,98], Num outro aspecto, a razão molar de daptomicina para sacarose é de cerca de [1:6,73] a cerca de [1:8,98]. Num outro aspecto, a razão molar de daptomicina paraa sacarose é [1:1,12], [1:1,344], [1:1,792], [1:2,24], [1:2,688], [1:3.136], [1:3,584], [1:4,032], [1:4,49], [1:4,928], [1:5,376], [1:5,824], [1:6,272], [1:6,73] [1:7,168], [1:7,616], [1:8,064], [1:8,512] ou [1:8,98]. Num outro aspecto o excipiente é trealose e a razão molar de daptomicina para trealose é de [1:2,13] a cerca de [1:21,32], Num outro aspecto, a razão molar de daptomicina para trealose é [1:2,13], [1:2,556], [1:3,408], [1:4,26], [1:5,112], [1:5,964], [1:6,816], [1:7,668], [1:8,53], [1:9,372], [1:10,224], [1:11,076], [1:11,928], [1:12,78], [1:13,632] [1:14,484], [1:14,91], [1:15,336] [1:16,188], [1:17,04], [1:17,892] [1:18,744], [1:19,592], [1:20,448] ou [1:21,32].
A composição farmacêutica de lipopeptídeo sólida pode ser reconstituída e combinada com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis para se obter uma composição farmacêutica para administração parenteral. A relação da daptomicina na composição líquida reconstituída para o diluente é, de preferência, entre 25 mg/ml a 200mg/ml. Por exemplo, uma composição liofilizada incluindo a daptomicina pode ser reconstituída em uma ampola por adição de cloreto de sódio aquoso a 0,9% para a composi
14/47 ção liofilizada. A solução de daptomicina reconstituída pode ser combinada com diluente apropriado e medicamente administrado por via intravenosa. Diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem água estéril para injeção (sWFI), 0,9% de cloreto de sódio estéril para injeção (sSCI), água bacteriostática para injeção (bWFI), e solução de Ringer. Exemplos adicionais de diluente adequado podem ser encontrados no Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., AR Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1985. O diluente pode ser água estéril para injeção ou cloreto de sódio estéril para injeção. Diluentes preferidos são sWFI ou Ringer com lactato para injeção. De preferência, o diluente não é adicionado lentamente durante a rotação a um ângulo de 45 graus. Também de preferência, após a adição do diluente, o recipiente contendo a daptomicina não é deixado em repouso durante 10 minutos antes da agitação.
Opcionalmente, o diluente inclui ainda um conservante farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o conservante é álcool benzílico clorobutanol, m-cresol, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, propilparabeno, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, Cloreto de benzalcônio, clorocresol, sais fenilmercúrico, e metilhidroxibenzoato.
Um método de reconstituição inclui rapidamente adicionar um diluente a um recipiente contendo uma composição de daptomicina liofilizada da Tabela 6, seguido por agitação do recipiente, se necessário. O diluente é, de preferência sWFI ou SSCI. Por exemplo, o diluente pode ser adicionado ao longo de um período de 1 a 60 segundos, mais preferivelmente, 1 a 30 segundos e, com maior preferência, o diluente é adicionado em menos de 20 segundos. De preferência, o peso da daptomicina na composição para o volume do diluente é na faixa de 25mg/ml a 200 mg/ml.
A composição farmacêutica de daptomicina parenteral pode ser administrada por infusão intravenosa, de acordo com indicações aprovadas. Por exemplo, a daptomicina injetável pode ser administrada por via intravenosa em cloreto de sódio a 0,9% uma vez a cada 24 horas, durante 7 a 14 dias para o tratamento complicações da pele e de infecções estruturais da pele.
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Composições com Estabilidade Química de Daptomicina Aumentada
Inesperadamente, a combinação de daptomicina com um ou mais açúcares não redutores (por exemplo, sacarose, trealose, sacarose e manitol) em uma preparação farmacêutica sólida aumentou a estabilidade química da daptomicina em ambas as fases sólidas e líquidas reconstituídas. Estabilidades químicas da daptomicina foram medidas por comparação das medidas de pureza total a partir de várias amostras de daptomicina sólidas armazenadas sob períodos de tempo conhecidos (por exemplo, até 12 meses), sob condições conhecidas (por exemplo, temperaturas constantes). A pureza total de daptomicina para cada amostra foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) (usando parâmetros na Tabela 3), de acordo com o Exemplo 4. Além disso, a quantidade de daptomicina (Figura 1) na solução de daptomicina reconstituída foi medida em relação à quantidade de substância selecionada do grupo consistindo em daptomicina anidra (Figura 2), beta-isômero de daptomicina (Figura 3) e o produto da hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4). Similarmente, para determinar a estabilidade química da daptomicina na solução de daptomicina reconstituída, a medição de HPLC e de cálculo de pureza de daptomicina na solução de daptomicina reconstituída foi repetida de acordo com o Exemplo 4 em vários intervalos de tempo até 14 dias após a preparação da solução de daptomicina reconstituída.
Em um aspecto, uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida tendo estabilidade a daptomicina aumentada pode incluir a daptomicina e um açúcar não redutor numa quantidade eficaz para aumentar a estabilidade total de daptomicina na preparação da daptomicina sólida, tal como medido por uma pureza total de daptomicina, de acordo com o Exemplo 4. Em outro aspecto, uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida tendo estabilidade a daptomicina aumentada pode incluir a daptomicina e um açúcar não redutor numa quantidade eficaz para diminuir a quantidade de substâncias selecionadas do grupo consistindo em daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero de daptomicina (Figura 3) e do produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4) na preparação da daptomicina (como medido pelo Exemplo 4) como um sólido e/ou em um líquido reconstituído em
16/47 comparação com a estabilidade de uma preparação de daptomicina sem glicina ou um açúcar.
A preparação farmacêutica de daptomicina sólida tendo estabilidade de daptomicina aumentada pode incluir a daptomicina e um açúcar numa quantidade eficaz para aumentar a estabilidade química da daptomicina como medido por alterações na pureza total de daptomicina na preparação da daptomicina como uma forma sólida em comparação com uma preparação de daptomicina sem glicina ou um açúcar, onde a pureza de daptomicina é medida de acordo com o Exemplo 4.
Conforme descrito no Exemplo 5, composições de lipopeptídeos sólidas com estabilidade química aos lipopeptídeos aumentada incluem um açúcar não redutor (por exemplo, tal como sacarose ou trealose) ou uma combinação de açúcares não redutores (por exemplo, sacarose e trealose). A pureza da daptomicina em cada preparação farmacêutica de daptomicina sólida foi medida após reconstituição, de acordo com o Exemplo 4 (ou a solução reconstituída foi congelada e a pureza daptomicina, de acordo com o Exemplo 4, foi depois determinada após o descongelamento, a solução reconstituída). As formulações farmacêuticas sólidas incluindo daptomicina e açúcares não redutores podem ter mais daptomicina (Figura 1) após a reconstituição em relação a substâncias selecionadas do grupo consistindo em daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero de daptomicina (Figura 3) e o produto da hidrólise de lactona de daptomicina (Figura 4). Preparações farmacêuticas de sólida preferidas com um açúcar não redutor têm uma pureza de daptomicina aumentada (e estabilidade de armazenagem aumentada) por um período de, pelo menos, até 6 meses em comparação com as preparações de daptomicina sólidas sem um açúcar não redutor. Como descrito no Exemplo 5, ás preparações de daptomicina sólidas foram armazenadas em frascos durante alguns períodos de tempo diferentes (por exemplo, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses) a vários intervalos de temperaturas (por exemplo, 2-8 graus C, 25 graus C e 40 graus C), seguido por reconstituição da preparação sólida seguido por detecção da quantidade de daptomicina e substâncias estruturalmente semelhante a daptomicina na composição líqui17/47 da reconstituída, tal como descrito no Exemplo 4.
Como descrito no Exemplo 6, a daptomicina em preparações farmacêuticas de daptomicina líquida reconstituída que contêm açúcar(es) não redutor(es) inesperadamente mostraram estabilidade química melhorada do que as preparações da daptomicina reconstituída sem açúcar. A estabilidade química aumentada em formulações da daptomicina reconstituída contendo açúcares não redutores foi medida por diferenças nas medições de pureza total de daptomicina, acordo com o Exemplo 4 para até 14 dias, em amostras armazenadas a temperaturas de 5 graus C, 25 graus C e 40 graus C. Por exemplo, a pureza da daptomicina (medida e calculada, de acordo com o Exemplo 4) em preparações da daptomicina reconstituída refrigeradas (por exemplo, 2 a 10 graus C) contendo cerca de sacarose 15,0 a 20,0% foi inesperadamente superior ao longo de um período de até 14 dias em comparação com formulações de daptomicina reconstituída sem açúcar. As preparações da daptomicina reconstituída podem ser combinadas com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis para obter uma composição farmacêutica para administração parenteral (por exemplo, formada ou armazenadas em recipientes para administração intravenosa, tais como ampolas ou seringas).
Para avaliar a estabilidade química da daptomicina na solução reconstituída, a pureza da daptomicina foi medida em vários intervalos de tempo após a reconstituição (ou descongelamento se congelada), incluindo os períodos de tempo de até 14 dias (3, 7 e 14 dias). A estabilidade química da daptomicina na composição reconstituída líquido foi medida após várias durações como descrito no Exemplo 6, através da medição da pureza da daptomicina, acordo com o Exemplo 4. Composições com estabilidade química a daptomicina aumentada tiveram maiores quantidades de daptomicina detectada em relação as quantidades totais detectadas das substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina nas Figuras 2 a 4 (como medido pelo método do Exemplo 4) do que as composições com menor estabilidade química a daptomicina.
As preparações da daptomicina sólida com estabilidade química
18/47 melhorada (na forma de sólidos e/ou em líquidos reconstituídos) foram preparadas através da combinação de daptomicina com açúcares não redutores incluindo sacarose e trealose e combinações de açúcares não redutores, tais como sacarose e manitol.
Em algumas modalidades das preparações da daptomicina sólida e líquida incluem, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos 97%, ou, pelo menos, 98% da daptomicina pura como medido pelo Exemplo 4. De preferência, as preparações farmacêuticas de daptomicina sólida são caracterizadas em que, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% da área total do pico de HPLC detectada a 214 nm, de acordo a Tabela 3 são obtidos a partir de daptomicina numa forma reconstituída da preparação farmacêutica de daptomicina sólida, de acordo com o procedimento do Exemplo 4.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98%, em peso, da preparação consiste em daptomicina, e glicina ou um ou mais açúcares não redutores, onde a preparação farmacêutica de daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida dissolvem em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 2 minutos.
Uma preparação de daptomicina sólida preferida tendo a reconstituição aumentada e estabilidade de daptomicina aumentada em pó e formas reconstituídas inclui uma preparação de daptomicina sólida, incluindo a daptomicina, sacarose e um agente de tamponamento fosfato; em que
a. A preparação de daptomicina sólida inclui, pelo menos, 92% de daptomicina pura, tal como calculado pela relação de absorbância (área sob a curva) a 214 nm para a daptomicina dividida pela área total sob a curva medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) da solução de daptomicina reconstituída a 214 nm, de acordo com a Tabela 3, e
b. A preparação de daptomicina sólida é obtenível por:
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i. formação de uma solução de daptomicina aquosa incluindo 105 mg/ml de daptomicina (10,5% p/v), 7,1 mg/ml (50 mM) de agente de tamponamento de fosfato de sódio dibásico e 150 mg/ml (15% p/v) de sacarose a um pH de cerca de 7,0; e ii. conversão da formulação de daptomicina aquosa para uma preparação de daptomicina sólido.
Preparações da daptomicina sólida são obtidas a partir de soluções de daptomicina, incluindo, cerca de 2,5 a 25,0% p/v de um ou mais açúcares não redutores (por exemplo, sacarose, trealose e manitol), e ainda, opcionalmente, incluindo um ou mais agentes de tamponamento, tal como fosfato de sódio dibásico. Preparações sólidas de daptomicina particularmente preferidas podem ser preparadas por liofilização ou secagem por pulverização de soluções líquidas contendo daptomicina e sacarose (e, opcionalmente, contendo ainda cerca de 50 mM de fosfato de sódio dibásico) a um pH de cerca de 4,5 a 7,0 (incluindo, por exemplo, valores de pH de 4,7 a 7,0 ).
Artigos de fabricação contendo a preparação de daptomicina sólida também são fornecidos (por exemplo, fechados em frascos vedados com um meio para injetar o diluente aquoso para dentro do frasco, tais como uma membrana autovedante perfurável), bem como produtos que contenham um produto de daptomicina formulado para administração parenteral e incluindo a preparação de daptomicina sólida dissolvida em um diluente aquoso (por exemplo, uma ampola ou seringa adaptada para administração intravenosa do produto de daptomicina).
Preferencialmente, 500 mg da composição farmacêutica de daptomicina sólida dissolvem em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em 1 minuto ou menos a 25 graus C. O pH da solução aquosa de daptomicina pode ser ajustado para um pH de pelo menos 4,7 antes de dissolver o açúcar não redutor na solução aquosa com a daptomicina. Opcionalmente, a preparação de daptomicina é preparada por adição de um agente de tamponamento para a solução aquosa de daptomicina antes de se dissolver o açúcar não redutor na solução aquosa com a daptomicina. A formulação de daptomicina líquida pode ter uma concentração de daptomicina de cerca de 105
20/47 mg/ml. O açúcar na formulação de daptomicina líquida pode ser selecionado do grupo consistindo em trealose, sacarose, manitol, lactose, maltose, frutose, dextrose e combinações dos mesmos. Em um exemplo preferido, 500 mg da composição farmacêutica de daptomicina sólida dissolvem em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em 1 minuto ou menos a 25 graus C, e a preparação farmacêutica de daptomicina sólida é preparada por:
a. formação de uma solução aquosa de daptomicina a um pH de cerca de 4,7 a 5,0;
b. adição de um agente de tamponamento de fosfato que compreende, citrato, maleato ou uma combinação dos mesmos para a solução aquosa de daptomicina;
c. dissolução de um açúcar não redutor na solução aquosa com daptomicina para formar uma formulação tamponada de açúcar e daptomicina;
d. ajuste do pH da formulação tamponada de daptomicina e açúcar a cerca de 7,0; e
e. liofilização da formulação tamponada de açúcar e daptomicina para formar a composição farmacêutica de daptomicina sólida.
Outros exemplos de preparações farmacêuticas da daptomicina sólida podem ser preparados por:
a. formação de uma solução aquosa de daptomicina a um pH de cerca de 4,7 a 5,0;
b. adição de um agente de tamponamento de fosfato que compreende, citrato, maleato ou uma combinação dos mesmos para a solução aquosa de daptomicina;
c. dissolução de um açúcar na solução aquosa com a daptomicina para formar uma formulação de açúcar e daptomicina, o açúcar selecionado do grupo consistindo em trealose, sacarose, manitol, lactose, maltose, frutose, dextrose e suas combinações;
d. ajuste do pH da formulação de açúcar e daptomicina a cerca de 7,0; e
e. liofilização da formulação de açúcar e daptomicina para formar a composição farmacêutica sólida daptomicina.
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Métodos de fabricação de uma preparação medicamentosa de daptomicina liofilizada tendo um tempo de reconstituição acelerado em um diluente aquoso de cloreto de sódio aquoso a 0,9% podem incluir as seguintes etapas:
a. formar uma solução aquosa de daptomicina a um pH de cerca de 4,7 a 5,0;
b. adicionar um agente de tamponamento de fosfato que compreende, citrato, maleato ou uma combinação dos mesmos para a solução aquosa de daptomicina;
c. dissolver um açúcar na solução aquosa com a daptomicina para formar uma formulação tamponada de daptomicina e açúcar contendo cerca de 2,5% a cerca de 25% do açúcar, o açúcar selecionado do grupo consistindo em trealose, sacarose, manitol, lactose, maltose, frutose, dextrose e suas combinações;
d. ajustar o pH da formulação tamponada de daptomicina e açúcar a cerca de 6,5 a 7,5; e
e. liofilizar a formulação tamponada de açúcar e daptomicina para formar a composição farmacêutica de daptomicina sólida.
De preferência, 500 mg da composição de daptomicina liofilizada dissolvem em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em 1 minuto ou menos a 25 graus C. A formulação tamponada de açúcar e daptomicina inclui de preferência um fosfato e cerca de 2,5% a cerca de 25% do açúcar. Exemplos
Os seguintes exemplos são ilustrativos e não limitam as invenções aqui descritas.
As preparações da daptomicina sólida melhoradas foram obtidas por (a) formação de uma preparação farmacêutica sólida a partir de uma solução contendo daptomicina e um ou mais açúcares ou glicina como descrito nos Exemplos 2a e 2b, e (b) conversão da solução de daptomicina a uma preparação farmacêutica sólida (por exemplo, por liofilização ou secagem por pulverização), como descrito no Exemplo 3. A preparação farmacêutica sólida pode mais tarde ser reconstituída pela adição de um diluente
22/47 aquoso para dissolver a preparação farmacêutica sólida em cerca de 4 minutos ou menos. De preferência, as preparações farmacêuticas de daptomicina sólida dissolvem no diluente aquoso em cerca de 1 minuto ou menos a 25 graus C (opcionalmente, com agitação suave).
De acordo com a bula do medicamento para daptomicina para injeção vendida sob a marca comercial CUBICIN® (isto é, daptomicina sem glicina ou um açúcar):
O conteúdo de um frasco de 500 mg de CUBICIN deve ser reconstituído utilizando uma técnica asséptica como se segue:
Observação: Para minimizar a formação de espuma, EVITE a agitação vigorosa ou agitação do frasco durante ou após a reconstituição.
1. Remover a tampa de polipropileno de abertura fácil do frasco de CUBICIN para expor a parte central da rolha de borracha.
2. Lentamente transferir 10 ml de cloreto de sódio a 0,9% injetando através do centro da rolha de borracha para dentro do frasco de CUBICIN, apontando a agulha de transferência para a parede do frasco.
3. Assegurar que o produto inteiro de CUBICIN seja umedecido por rotação suave do frasco.
4. Deixar o produto em repouso durante 10 minutos.
5. Suavemente rodar ou girar o conteúdo do frasco durante alguns minutos, conforme necessário, para obter uma solução completamente reconstituída.
Em contraste, as preparações de daptomicina sólida melhoradas reconstituem mais rápido em um diluente aquoso do que a daptomicina sem açúcar ou glicina. Particularmente as preparações sólidas preferidas podem ser reconstituídas em um diluente aquoso, em menos de 2 minutos a 25 graus C, mais preferivelmente, em menos do que cerca de 1 minuto a 25 graus C. A Tabela 6 (Figura 5) e a Tabela 5 (Figura 6) proporcionam tempos de reconstituição para várias preparações da daptomicina sólidas, obtidas através da medição do tempo necessário para dissolver 500 mg da preparação de daptomicina sólida em 10 ml de um diluente de cloreto de sódio aquoso a 0,9% a cerca de 25 graus C.
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Além disso, os Exemplos descrevem preparações sólidas melhoradas da daptomicina que fornecem uma maior estabilidade química na daptomicina numa forma sólida, tal como descrito no Exemplo 5 e na forma reconstituída líquida, tal como descrito no Exemplo 6. As preparações da daptomicina melhoradas podem incluir mais daptomicina em relação a substâncias selecionadas do grupo que consiste em daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero da daptomicina (Figura 3) e produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4), tal como medido pelo método de HPLC do Exemplo 4. De preferência, a preparação de daptomicina sólida é obtida através da conversão de uma solução de daptomicina líquida para uma forma sólida, subsequentemente reconstituindo a forma sólida, de acordo com o Exemplo 4, e uma medição total da área do pico de HPLC a 214 nm, de acordo com os parâmetros de HPLC na Tabela 3, em que o líquido reconstituído, isto é, pelo menos, 92% obtido a partir de daptomicina na solução reconstituída. A preparação de daptomicina sólida pode consistir de daptomicina, um ou mais açúcares selecionados a partir do grupo que consiste em sacarose, trealose, manitol e, sais farmacêutica mente adequados (por exemplo, cloreto de sódio), um ou mais agentes de tamponamento, tais como fosfato de sódio dibásico e materiais fornecendo até 8% do total da área do pico de HPLC a 214 nm, de acordo com os parâmetros de HPLC na Tabela 3, no líquido reconstituído formado, de acordo com o Exemplo 4.
A Tabela 8 (Figura 7) descreve várias composições farmacêuticas de daptomicina. Na Tabela a denominação razão molar dos componentes existentes, respectivamente refere-se à razão molar de daptomicina para os outros componentes listados como [B], [C] e [D] (quando presente), nessa ordem. Por exemplo, se a composição compreende a daptomicina [A] e um excipiente [B], a razão molar será expressa como [A]:[BJ. Se a composição compreende dois excipientes [B] e [C], do que a razão molar será expressa como a daptomicina [A]: excipiente [B]: excipiente [C] e assim por diante. Se a composição compreende a daptomicina [A] e excipiente [B] e um agente de tamponamento [D], a razão molar será expressa como [A]:[B]:[D],
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A Tabela 6 (Figura 5) fornece exemplos não limitativos de composições de daptomicina que se reconstituem num diluente aquoso em menos de 2 minutos. A Tabela 7 (Figura 6) fornece exemplos de outras composições de daptomicina que se reconstituem num diluente aquoso em cerca de 2 minutos ou mais. As composições da daptomicina sem açúcar ou glicina na Tabela 6 e Tabela 7 foram obtidas tanto pelo Método A (Exemplo 1a) quanto pelo Método B (Exemplo Ib) seguido por liofilização, de acordo com o Exemplo 3. As composições da daptomicina com açúcar ou glicina na Tabela 6 e Tabela 7 foram obtidas tanto pelo Método A (Exemplo 2a) quanto pelo Método B (Exemplo 2b), seguido por liofilização, de acordo com o Exemplo 3. As razões molares das Tabelas 6 e 7 foram calculadas com base nos pesos moleculares na Tabela 1.
Tabela 1: Pesos moleculares de daptomicina e excipientes
| Daptomicina | 1620,67 |
| Tampão fosfato | 141,96 |
| Saca rose | 342,3 |
| Lactose | 342,3 |
| Maltose | 342,12 |
| Trealose | 180,16 |
| Frutose | 180,16 |
| Dextrose | 180,16 |
| Manitol | 182,17 |
| Glicina | 75,07 |
A presente invenção será mais bem compreendida por referência aos seguintes exemplos não limitativos. Os seguintes exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não são para ser interpretados como limitando, em qualquer maneira, o escopo da invenção.
Exemplo 1A: Método A de Preparação Comparativa (Liofilizar Daptomicina a pH 4,7 sem um açúcar ou glicina)
A composição da formulação de daptomicina comparativa sem açúcar ou glicina foi realizada sob condições de refrigeração (2 a 10°C). Ingrediente Farmacêutico Ativo de Daptomicina (API) foi fornecido como um
25/47 líquido congelado a uma faixa de concentração de 125 a 130 mg/ml, pH 3,0. A produção iniciou pela obtenção de daptomícina líquida API (por exemplo, descongelando a daptomícina API congelada fornecida em pH de cerca de 3,0) seguido por ajuste do pH para o pH-alvo de cerca de 4,7 usando NaOH 3N. O volume de solução foi adicionalmente diluído para a concentraçãoalvo de 105 mg/ml com sWFI e misturado para assegurar a homogeneidade da solução (também a 2 a 10°C). A solução de produto em volume foi filtrada para 0,2pm e preenchida em frascos de 10 ml, seguido por liofilização de acordo com o ciclo de liofilização atual, conforme descrito no Exemplo 3. A formulação de produto de fármaco foi tampada sob nitrogênio e vedada.
Exemplo 1B: Método B de Preparação Comparativa (Liofilizar Daptomícina em pH 7,0 sem açúcar ou glicina)
Composição da formulação em volume foi realizada sob condições de refrigeração (2 a 10°C). Daptomícina API foi fornecida como um líquido congelado a uma faixa de concentrações de 125 a 130 mg/ml, pH 3,0. A composição da formulação em volume utilizou descongelamento da API seguido por ajuste do pH para o pH-alvo de 7,0 usando NaOH 3N sob condições refrigeradas (2 a 10° C), seguido de diluição para uma concentração de 105 mg/ml com sWFI e mistura para assegurar a homogeneidade da solução. Produto da fármaco formulada foi filtrado para 0,2pm e preenchido em frascos de 10 ml seguido por liofilização de acordo com um ciclo de liofilização modificada como descrito no Exemplo 3. A formulação do produto de fármaco foi tampada sob nitrogênio e vedada.
Exemplo 2A: Método de Preparação A (Liofilizar a pH 4, 7)
A composição de formulação de daptomícina melhorada foi realizada sob condições refrigeradas (2 a 10° C). O ingrediente de daptomícina farmaceuticamente ativo (API) foi fornecido como um líquido congelado a uma faixa de concentrações de 125 a 130 mg/ml, pH 3,0. A composição iniciou por obtenção de API de daptomícina líquida (por exemplo, pelo descongelamento de API de daptomícina congelada fornecida a pH de cerca de 3,0) seguido pelo ajuste do pH para o pH-alvo de cerca de 4,7 usando NaOH 3N, seguido pela adição de açúcar(es) (por exemplo, sacarose). O volume de
26/47 solução foi adicionalmente diluído para a concentração-alvo de 105 mg/ml com sWFI e misturado para assegurar a homogeneidade da solução (também a 2 a 10° C). A solução de produto em volume foi filtrada para 0,2pm e preenchida em frascos de 10 mL, seguido por liofilização de acordo com o ciclo de liofilização atual, conforme descrito no Exemplo 3. A formulação de produto de fármaco foi tampada sob nitrogênio e vedada. Os açúcares foram adicionados tanto como um pó quanto como uma solução adequada, tal como sWFI.
Exemplo 2B: Método de Preparação B (Liofílizara pH 7,0)
A composição de formulações melhoradas de daptomicina foi realizada sob condições refrigeradas (2 a 10° C). API de daptomicina foi fornecida como um líquido congelado a uma faixa de concentrações de 125 a 130 mg/ml, pH 3,0. A composição da formulação em volume utilizou descongelamento da API, seguido por ajuste do pH para o pH-alvo de 4,7 usando NaOH 3N sob condições refrigeradas (2 a 10 ° C), seguido, pela adição de agentes de tamponamento (fosfato, citrato, etc.), com subsequente adição de glicina ou de açúcar(es) (sacarose, trealose, manitol). Uma vez que os excipientes (açúcares, agente de tamponamento) foram completamente dissolvidos, o pH da solução de 4,7 foi ajustado para 7,0 com NaOH 3N e diluídos para uma concentração de 105 mg/ml com sWFI e misturados para assegurar a homogeneidade da solução. O produto de fármaco formulado foi filtrado para 0,2pm e preenchido em frascos de 10 mL, seguido por liofilização de acordo com um ciclo de liofilização modificado como descrito no Exemplo 3. A formulação do produto de fármaco foi tampada sob nitrogênio e vedada.
Exemplo 3: Liofilização de Composições Preparadas pelos Métodos A e B
Frascos de produto foram carregados no liofilizador a 5 ±4° C e dispersados aleatoriamente ao longo de cada prateleira. A composição foi liofilizada até secura, completada com nitrogênio e vedada sob vácuo. Uma vez que a vedação foi completada, a unidade de liofilização foi esvaziada até a pressão atmosférica, utilizando nitrogênio filtrado e os frascos de produto
27/47 foram removidos para capeamento com um selo de alumínio. Os parâmetros do ciclo para as várias formulações estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2: Sumário de parâmetros de ciclo de liofilizaçao para várias composições
| Etapa N.° | Ciclo A Formulações 1 a 8, 16, 17, 18, 70 a 79 | Ciclo B Formulações 9 a 11, 13 a 15, 19 | Ciclo C Formulações 12, 20 a 27 | Ciclo D Formulações 35, 45, 50 a 69 |
| 1 | Carregar produto a 5°C e manter por 60 minutos | Carregar o produto a 5°C e manter por 60 minutos | Carregar o produto a 5°C e manter por 60 minutos | Carregar produto a 5°C e manter por 60 minutos |
| 2 | Rampa de prateleira até -50°C por 180 minutos e manter por 4 horas | Rampa de prateleira até -50°C por 180 minutos e manter por 4 horas | Rampa de prateleira até -50° C por 180 minutos e manter por 4 horas | Rampa de prateleira até -50°C por 180 minutos e manter por 4 horas |
| 3 | Aplicar vácuo a 90 mTorr e manter o vácuo até instalar tampa | Aplicar vácuo a 90 mTorr e manter o vácuo até instalar tampa | Aplicar vácuo a 90 mTorr e manter o vácuo até instalar tampa | Aplicar vácuo a 90 mTorr e manter o vácuo até instalar tampa |
| 4 | Rampa de prateleira até -10°C por 6 horas e manter por NLT140 horas | Rampa de prateleira até -17° C por 6 horas e manter por NLT 40 horas | Rampa de prateleira até -25° C por 6 horas e manter por NLT 40 horas | Rampa de prateleira até-15°C por 6 horas e manter por NLT 40 horas |
| 5 | Rampa de prateleira até 40° C por 4 horas e manter por 6 horas | Rampa de prateleira até 40° C por 4 horas e manter por 6 horas | Rampa de prateleira até 40° C por 4 horas e manter por 6 horas | Rampa de prateleira até 40°C por 4 horas e manter por 6 horas |
| 6 | Retrolavar a câmara com nitrogênio | Retrolar a câmara com nitrogênio | Retrolavar a câmara com nitrogênio | Retrolavar a câmara com nitrogênio |
| 7 | Tampar frascos a 12,5 psia (0,861 Mpa) e quebrar o vácuo | Tampar frascos a 12,5 psía (0,861 Mpa) e quebrar o vácuo | Tampar frascos a 12,5 psia (0,861 Mpa) e quebrar o vácuo | Tampar frascos a 12,5 psia (0,861 Mpa) e quebrar o vácuo |
1 NLT = não menos do que
Exemplo 4. Medição da quantidade de daptomicina e substân
28/47 cias estruturalmente semelhantes à daptomicina
Salvo indicação em contrário, a quantidade de daptomicina e de três compostos estruturalmente semelhantes a daptomicina (Figuras 2-4) foi medida usando análise de HPLC em soluções aquosas reconstituídas líquidas contendo daptomicina, utilizando um instrumento cromatográfico líquido de alta performance Agilent 1100 ou 1200 com um detector de radiação ultravioleta (UV). Áreas dos picos foram medidas através do software Waters Empower2 FR5 SPF 2154. Salvo indicação em contrário, a percentagem de pureza de uma preparação de daptomicina sólida foi determinada por reconstituição de 500 mg da preparação de daptomicina sólida em 10 ml de um diluente aquoso para formar uma solução de daptomicina reconstituída, em seguida, a medição da absorvência da amostra reconstituída a 214 nm por HPLC utilizando os parâmetros de HPLC da Tabela 3. A porcentagem de pureza da daptomicina na preparação de daptomicina sólida foi calculada pela relação de absorbância (área sob a curva) a 214 nm para a daptomicina dividida pela área total sob a curva medida por HPLC da solução de daptomicina reconstituída a 214 nm, de acordo com a Tabela 3 e na fórmula abaixo. Para uma amostra de daptomicina 92% pura, 92% da área de pico total de todos os picos > 0,05 de % de área foram atribuídos a dapotmicina.
Além disso, a quantidade de três substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina podem ser detectadas por HPLC a 214 nm, de acordo com a Tabela 3; daptomicina anidra(Figura 2), beta isômero da daptomicina (Figura 3) e produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4). Salvo indicação em contrário, a quantidade destas substâncias em preparações da daptomicina sólida foi medida por HPLC, de acordo com a Tabela 3 após a reconstituição de 500 mg da preparação de daptomicina sólida em 10 ml de um diluente aquoso para formar uma solução de daptomicina reconstituída, em seguida, medindo a absorbância a 214 nm da daptomicina reconstituída por HPLC utilizando os parâmetros da Tabela 3.
Tabela 3
1. Sistema de distribuição de solvente:
Modo: Bombeamento isocrático.
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Taxa de fluxo: 1,5 mL/min.
Tempo de execução: 75 minutos.
2. Solvente A: 50% de acetonitrila em 0,45% NH4H2PO4 a pH 3,25. Solvente B: 20% de acetonitrila em 0,45% de NH4H2PO4 a pH 3,25.
A condição-alvo é de aproximadamente 45% de solvente A e 55% do solvente B para reter a daptomicina em 36,0 ±1,5 minutos, no entanto, a razão de solvente pode ser ajustada para alcançar o tempo de retenção desejado.
3. Resfriador do autoamostrador: 5 (2 a 8)°C.
4. Volume de injeção: 20 pL.
5. oluna: IB-SIL (Phenomenex), C-8-HC, 5μ, 4,6 mm x 250 mm (ou equivalente).
6. Pré-coluna: IB-SIL (Phenomenex), C-8, 5μ, 4,6 mm x 30 mm (ou equivalente).
7. Comprimento de onda de detecção: 214 nm.
8. Temperatura da coluna: 25 (22 a 28)°C.
9. Integração: Um sistema de computador ou integrador capaz de medir a área de pico.
A pureza da daptomicina foi calculada com base em dados de HPLC, calculada como se segue:
• % de área de substâncias individuais estruturalmente semelhantes a daptomicina é calculada usando a seguinte equação:
% de área de daptomicina e todas as substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina, tal como determinado usando a absorbância a 214 nm.
Calcular a área de daptomicina e todos os outros picos > 0,05% de % de área, % deÁrea% = (Ai/Atot)x 100% onde:
% de área = % de Área de um pico individual;
Ai = Pico de um pico individual; e
Atot= área de pico total da amostra, incluindo daptomicina.
30/47 • % de área de substâncias totais estruturalmente semelhantes a daptomicina é calculada usando a seguinte equação:
% de área de substâncias totais estruturalmente semelhante a daptomicina é igual à soma de todos os valores de % de área relatados das substâncias individuais (soma de todas as impurezas =/> 0,05%).
• *Calcular a % de pureza de daptomicina em % de área usando a seguinte equação:
% de daptomicina = 100% - % de total de substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina.
Exemplo 5. Medição da Estabilidade Química da Daptomicina em Composições Farmacêuticas Sólidas
Este exemplo mostra a estabilidade química aumentada de daptomicina de composições farmacêuticas de daptomicina sólida em certas composições preferidas que contêm sacarose, manitol, trealose, e glicina em comparação com composições da daptomicina sem açúcar ou glicina e composições da daptomicina com certos açúcares redutores.
A estabilidade química de várias composições farmacêuticas de daptomicina sólida foi avaliada através da colocação da composição em frascos a várias temperaturas (2 a 8°C, 25°C e 40°C). As composições farmacêuticas de daptomicina sólida foram obtidas por liofilização ou secagem por pulverização de composições líquidas preparadas de acordo com Exemplo 2a (Método A, a pH 4,7) ou Exemplo 2b (Método B, a pH 7,0). A liofilização foi realizada, de acordo com o Exemplo 3. A quantidade de daptomicina e três impurezas relativas a daptomicina foi medida utilizando o método de HPLC do Exemplo 4 em soluções reconstituídas formadas por dissolução de cerca de 500 mg de preparações de daptomicina sólidas em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9%. A pureza de daptomicina total calculada de acordo com o Exemplo 4 foi plotada para medições em 0, 1, 2, 3 e 6 meses para frascos de várias composições farmacêuticas de daptomicina sólida mantidas a 40 graus C. A inclinação da melhor regressão linear para o gráfico de pureza de daptomicina total por mês foi calculada para cada formulação farmacêutica de daptomicina sólida (inclinação em % total de pureza de dap31/47 tomicina / mês).
Os dados da Tabela 4 mostram a razão entre as inclinações para cada preparação de daptomicina sólida normalizada para a inclinação obtida a partir de daptomicina sólida reconstituída para injeção, que não contém sacarose. Referindo-se a Tabela 4, proporções sob a coluna A foram obtidas a partir de preparações sólidas preparadas de acordo com o Método A no Exemplo 2a (isto é, obtidas a partir de soluções que contêm a daptomicina a um pH de 4,7), enquanto que proporções sob a coluna B foram obtidas a partir de preparações sólidas preparadas de acordo com o Método B no Exemplo 2B (isto é, obtidas a partir de soluções que contêm a daptomicina a um pH de 7,0, que ainda contêm 50 mM de um agente tampão de fosfato de sódio). Proporções com um * foram de preparações sólidas da daptomicina originalmente convertidas em sólidos por secagem por pulverização; todas as outras amostras foram obtidas a partir de preparações de daptomicina sólida originalmente convertidas em sólidos por liofilização (Exemplo 3). Entradas com NT na Tabela 4 não foram testadas. Todas as proporções na Tabela 4 foram obtidas a partir de regressão linear de medições de pureza total de daptomicina (Figura 1) em relação a substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina mostradas nas Figuras 2 a 4 em 0 (isto é, após a formação do material sólido), 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses de armazenamento a 40 graus C, onde a quantidade de daptomicina e substâncias estrutural mente semelhantes a daptomicina foi detectada e calculada de acordo com o Exemplo 4. As proporções na Tabela 4 representam alterações na taxa de pureza total de daptomicina relativas à daptomicina para injeção (normalizadas para 1,00 para preparações do Método A e do Método B). Proporções abaixo de 1,00 representam taxas reduzidas na redução da pureza total de daptomicina ou estabilidade química da daptomicina aumentada numa formulação em relação à estabilidade química da daptomicina ausente de sacarose na daptomicina para o produto injetável. Assim, quanto mais baixa a proporção na Tabela 4, mais estável a daptomicina a na formulação correspondente em relação às substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina nas Figuras 2 a 4.
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TABELA 4: Proporção de % de Variação de Pureza Total de Daptomicina por Mês em Relação a Daptomicina para Injeção (6 meses)
| Formulação (% p/v em solução antes da liofilização ou secagem por vaporização) | Método de síntese Ex 2A | Método de síntese Ex 2B |
| 15,0 % de sacarose | 0,16 | 0,04 |
| 15,0 % de sacarose* | NT | 0,04 |
| 15,0 % de sacarose | NT | 0,10 |
| 5,0 % de sacarose + 3,0 % de Manitol | 0,48 | 0,10 |
| 10,0 % de sacarose + 3,0 % de Manitol | 0,22 | 0,13 |
| 20,0 % de sacarose | 0,22 | 0,13 |
| 10,0 % de sacarose | 0,21 | 0,15 |
| 5,0 % de sacarose + 6,0 % de Manitol | 0,45 | 0,16 |
| 2,5 % de sacarose + 3,0 % Manitol | 0,60 | 0,17 |
| 2,5 % de sacarose + 6,0 % de Manitol | 0,56 | 0,18 |
| 10,0 % de sacarose + 6,0 % de Manitol | 0,24 | 0,20 |
| 25,0 % de trealose | 0,41 | 0,22 |
| 10,0 % de trealose | 0,47 | 0,26 |
| 6,0 % de manitol | 0,95 | 0,27 |
| 5,0 % de sacarose | 0,35 | 0,27 |
| 2,5 % de sacarose | 0,61 | 0,32 |
| 5,0 % de trealose | 0,67 | 0,35 |
| 2,5% de trealose | NT | 0,42 |
| 5 % de glicina | 0,97 | 0,74 |
| Daptomicina (sem açúcar ou Glicina) | 1,00 | 1,00 |
| 20 % de lactose | 2,02 | 1,01 |
| 2,5 % de lactose | 2,85 | 1,19 |
| 2,5 % de maltose | 2,73 | 1,28 |
| 5 % de maltose | 2,29 | 1,37 |
| 5 % de lactose | 2,44 | 1,41 |
| 2,5 % de frutose | NT | 1,41 |
| 5 % de frutose | NT | 1,57 |
| 5 % de Dextrose:Frutose | 7,03 | 2,66 |
| 2,5 % de Dextrose:Frutose | 8,11 | 2,69 |
| 5 % de Dextrose | 8,08 | 3,38 |
| 2,5 % de Dextrose | 9,90 | 3,51 |
33/47
| Formulação (% p/v em solução antes da liofilização ou secagem por vaporização) | Método de síntese Ex 2A | Método de síntese Ex 2B |
| 15,0 de Sacarose + 3,0 % Manitol | 0,14 | NT |
| 15,0 % de Sacarose + 6,0 % de Manitol | 0,25 | NT |
| 17,5 % de trealose | 0,31 | NT |
NT = não testado.
* = Preparados por secagem por pulverização, sem liofilização.
Os dados apresentados na Tabela 4 mostram que em uma composição farmacêutica de daptomicina sólida contendo 15,0% de sacarose mostraram um aumento de cerca de 84% na estabilidade química da daptomicina em comparação com a daptomicina para injeção em formulações preparadas de acordo com o método A, (Exemplo 2a) e um aumento de 96 % na estabilidade química da daptomicina em comparação com a daptomicina para injeção em formulações preparadas de acordo com o método B (Exemplo 2b). Similarmente, a daptomicina farmacêutica sólida contendo 20,0% de sacarose apresentou aumento na estabilidade química da daptomicina em relação à daptomicina sem sacarose (isto é, a daptomicina para injeção) de cerca de 78 % (Método A) e 87 % (Método B). Assim, combinando 15 a 20% de sacarose a uma composição de daptomicina liofilizada aumentou a estabilidade química da daptomicina por, pelo menos, 78%, e tanto quanto 96 %. Em contraste, a Tabela 4 também mostra que a daptomicina foi de cerca de 2 a 9 vezes menos estáveis em formulações compreendendo daptomicina e lactose, maltose, frutose e/ou dextrose. A Tabela 4, portanto, mostra que a daptomicina preparada por métodos do Exemplo 2a e 2b (Métodos A e B, respectivamente) foi estabilizada quando combinada com açúcares não redutores ou glicina (em relação à daptomicina sem um açúcar ou glicina), enquanto que a daptomicina foi menos estável em formulações contendo açúcares redutores.
A Figura 8 é Tabela 9 mostra a variação percentual em pureza total de daptomicina medida e calculada para várias formulações da daptomicina acordo com o Exemplo 4. Recitação de PO4 na Tabela 9 se refere a
34/47 formulações que contêm agente de tamponamento fosfato de sódio dibásico. A recitação de um valor pH na Tabela 9 se refere ao pH em que a formulação foi composta (isto é, o pH da solução de formulação da daptomicina que foi liofilizada para formar as formulações da daptomicina sólida que foram testadas para obter os dados na Tabela 9). NT = não testado.
Para obter os dados da Tabela 9, cada formulação de daptomicina sólida foi mantida a 40 graus C para vários períodos de tempo (1, 2, 3 ou 6 meses), antes de reconstituição da formulação de daptomicina sólida e da medição da pureza da daptomicina de acordo com o método do Exemplo 4.
A Tabela 9 mostra a Proporção de Estabilidade da Daptomicina, calculada como se segue:
1. Preparar uma amostra de controle (daptomicina para o produto comercial de injeção, sem açúcar ou glicina) composta de acordo com o Exemplo 1B e medida de acordo com o Exemplo 4, a porcentagem total de pureza de daptomicina para a amostra de controle após a formulação.
2. Medir a porcentagem total de pureza de daptomicina para uma amostra de controle de acordo com o Exemplo 4. Depois armazenar a amostra de controle por um dado período de tempo, a 40 graus C e subtrair a porcentagem total de pureza de daptomicina após a armazenagem durante esse período de tempo do total de pureza da daptomicina após formulação fornecer uma Porcentagem de Controle Total de Perdas de Pureza.
3. Medir a porcentagem total de pureza de daptomicina de cada formulação de acordo com o Exemplo 4 após o armazenamento da formulação por um período de tempo a 40 graus C (por exemplo, 1 mês, 2 meses, etc.) e subtrair a porcentagem total de pureza após a armazenagem durante esse período de tempo do total de pureza de daptomicina da amostra de controle, após a formulação fornecer uma Porcentagem de Controle Total de Perdas de Pureza.
4. Calcular a Proporção de Estabilidade da Daptomicina a 40 graus C, dividindo Porcentagem de Controle Total de Perdas de Pureza obtido para cada formulação após o mesmo período de armazenamento de tempo (a partir da etapa 3) pela Porcentagem de Controle Total de Perdas
35/47 de Pureza (da etapa 2) após um determinado período do tempo de armazenamento:
Proporção de estabilidade de Daptomicina = Perda de Pureza Percentual de Daptomicina na Formulação Total Medida pela Etapa 3 / Perda de Pureza Percentual de Daptomicina no Controle Total Medida na Etapa 2
As etapas 2 a 4 são repetidas para calcular cada Proporção de Estabilidade da Daptomicina. O índice de Estabilidade da daptomicina é calculado com uma amostra de controle separado que tenha sido armazenado para o mesmo período de tempo como a formulação. Por exemplo, os valores da proporção de estabilidade da daptomicina calculado para uma formulação após o tempo de armazenamento de 1 mês a 40 graus C, foram obtidos dividindo o valor da etapa 3 para a formulação pelo valor obtido a partir da etapa 2, para um controle que foi armazenado durante 1 mês a 40 graus C (isto é, o período de armazenamento e condições de armazenagem mesmo que a formulação analisada na etapa 3). Do mesmo modo, os valores da proporção de estabilidade de daptomicina em 2 meses seria calculada com uma amostra de controle que foi armazenada durante 2 meses nas mesmas condições como a formulação usada na etapa 3.
Os valores da Proporção de Estabilidade de Daptomicina menores do que 1,000 na Tabela 9 indicam que a formulação correspondente tem uma maior estabilidade química de daptomicina medida como uma maior percentagem total de pureza de daptomicina (medido pelo Exemplo 4) na formulação de amostra do que na amostra de controle de daptomicina sem açúcar ou glicina (composto de acordo com a etapa 1 acima), após o período de armazenamento correspondente a 40 graus C. As composições preferidas têm Proporções de Estabilidade de Daptomicina menores do que 0,800, mais preferivelmente, menores do que 0,500, e mais preferencialmente, Proporções de Estabilidade de Daptomicina menores do que 0,300.
Os dados na Tabela 9 mostram que a daptomicina foi geralmente mais quimicamente estável (como medido por pureza de daptomicina melhorado, de acordo com o Exemplo 4 após reconstituição em diluente aquoso) para as composições da daptomicina que contêm um açúcar não redutor
36/47 composto em um pH 7,0 com um agente de tamponamento do que para a daptomicina sem um açúcar. Notavelmente, as formulações compreendendo 15% de sacarose produzidas de acordo com o Método A (Exemplo 2a) ou Método B (Exemplo 2b), forneceram níveis muito elevados de estabilidade química de daptomicina entre as amostras testadas, e níveis significativamente superiores de estabilidade química de daptomicina durante 12 meses do que os observados para daptomicina de formulação comparativa 0 sem um açúcar ou glicina. As formulações de sacarose-manitol também forneceram melhor estabilidade química de daptomicina sobre a formulação comparativa 0 de daptomicina sem açúcar ou glicina. Por exemplo, 10% de sacarose/3 % de manitol, 10% de sacarose/6 % de manitol, e 15% de sacarose/6% de manitol todas compostas de acordo com o A (Exemplo 2a) forneceram estabilidade de daptomicina significativamente melhorada em contraste com formulações de 15% de sacarose/6% de manitol compostas de acordo com o Método A (Exemplo 2a). A formulação de 5% de glicina preparada de acordo com o Método B (Exemplo 2b) também apresentou uma estabilização a daptomicina significativa, enquanto que a formulação correspondente de 5% de glicina do Método A foi (Exemplo 2a) menos estável do que a daptomicina sem açúcar ou glicina (Formulação 0). Todas as formulações de daptomicina em sacarose, Tabela 9 contendo sacarose mostraram estabilidade química aumentada em comparação com a daptomicina sem um açúcar ou glicina na formulação comparativa 0 (como medido pelo Exemplo 4).
Exemplo 6. Medição da Estabilidade Química da Daptomicina em Composições Farmacêuticas Reconstituídas Líquidas
Este exemplo mostra a estabilidade química da daptomicina aumentada em composições farmacêuticas da daptomicina reconstituída em composições contendo sacarose em comparação com composições comparativas sem sacarose.
A estabilidade química de várias composições farmacêuticas de daptomicina líquida foi avaliada através da colocação da composição em frascos a várias temperaturas (5o C, e 40 graus C). As composições farmacêuticas de daptomicina líquida reconstituídas foram obtidas por reconstitui
37/47 ção em cerca de 500 mg de preparações sólidas da daptomicina em 10 mL de sWFL Cada preparação de daptomicina sólida foi obtida por liofilização ou secagem por pulverização de composições líquidas preparada, de acordo com o Exemplo 1 (Método A, a pH 4,7) ou o Exemplo 2 (Método B, a pH 7,0). A liofilização foi realizada de acordo com o Exemplo 3. A quantidade de impurezas da daptomicina e daptomicina reíacionada foi medida utilizando o método de HPLC do Exemplo 4 em soluções reconstituídas formadas por dissolução. A % de daptomicina foi medida e calculada, de acordo com o Exemplo 4 para as medições a 0, 3, 7 e 14 dias para frascos de várias composições farmacêuticas da daptomicina sólida mantida a 5° C ou 40° C.
Os dados na Tabela 5 mostra a quantidade de % de daptomicina em cada medição normalizados para a % de daptomicina obtido a partir de daptomicina sólido reconstituída para injeção, que não contém sacarose. Referindo-se a Tabela 5, cada amostra foi reconstituída a partir de uma composição farmacêutica de daptomicina sólida preparada pelo Método A no Exemplo 1 (isto é, obtida a partir de soluções que contêm a daptomicina a um pH de 4,7) ou Método B no Exemplo 2 (isto é, obtida a partir de soluções que contêm a daptomicina a um pH de 7,0, que ainda contêm 50 mM de um agente tampão de fosfato de sódio), como indicado na coluna Método. A temperatura em graus C do líquido reconstituído é indicada no Temp (°C). Números abaixo de 1,000 na Tabela 5 indicam menor % de pureza de daptomicina do que a daptomicina para injeção no 0 dia para uma dada temperatura. Todas as entradas são normalizadas para a medição de daptomicina para injeção a uma temperatura correspondente (por exemplo, todas as medições tomadas a 5 graus C são normalizadas para a % de daptomicina medida para a daptomicina para injeção menos 5 graus C). Assim, quanto mais próximo o número na Tabela 5 é de 1,000, mais estável é a daptomicina na forma reconstituída líquida na formulação correspondente em relação às substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina nas Figuras 2 a 4.
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TABELA 5: % de Daptomicina Medida em Solução Reconstituída
Temp
Método (grau C) 0 3 dias 7 dias 14 dias
| Daptomicina para injeção | A | 5 | 1,0000 | 0,9957 | 0,9900 | 0,9822 |
| 15,0 % de Sacarose | B | 5 | 0,9998 | 1,0003 | 0,9974 | 0,9977 |
| 6,0 de Manitoi | B | 5 | 1,0003 | 0,9998 | 0,9992 | 0,9974 |
| Daptomicina para injeção | A | 25 | 1,0000 | 0,9394 | 0,8618 | 0,7410 |
| 15,0 % de Sacarose | B | 25 | 0,9998 | 0,9844 | 0,9609 | 0,9184 |
| 6,0 % de Manitoi | B | 25 | 1,0003 | 0,9846 | 0,9609 | 0,9196 |
| Daptomicina para injeção | A | 40 | 1,0000 | 0,6711 | 0,4145 | NT |
| 15,0 % de Sacarose | B | 40 | 0,9998 | 0,8752 | 0,7241 | NT |
| 6,0 % de Manitoi | B | 40 | 0,9996 | 0,8753 | 0,7207 | NT |
NT = Não testado
Os dados na Tabela 5 mostram que a % da daptomicina total em uma composição farmacêutica de daptomicina reconstituída líquida contendo 15,0 de sacarose foi significativamente mais estável do que a daptomicina para injeção (sem sacarose) a 25 graus C depois de 14 dias (0,9184 para a formulação de sacarose em comparação com 0,7410 para a daptomicina para a formulação de injeção sem sacarose). Isto representa um aumento de cerca de 23% na estabilidade química da daptomicina na solução reconstituída, na presença da composição reconstituída consistindo essencialmente de daptomicina, cerca de 15% de sacarose e fosfato de sódio 50 mM. Por conseguinte, a formulação de daptomicina e 15,0% de sacarose demonstrou uma surpreendentemente melhora, em temperatura ambiente, na estabilidade química da daptomicina e vida útil melhorada após a reconstituição. Modalidades Exemplifícativas Adicionais
Algumas modalidades específicas da invenção suportadas pelos exemplos incluem o seguinte:
1. Uma composição farmacêutica sólida compreendendo daptomicina e glicina ou um açúcar não redutor, em que a composição tem um aumento da taxa de reconstituição, um aumento da taxa de reconstituição sendo caracterizado por uma dissolução de 500 mg da composição em 10
39/47 mL de cloreto de sódio aquoso a 0,9% sob agitação suave a 25 graus C em 5 minutos ou menos, em especial, menos do que 2 minutos ou menos do que 1 minuto.
2. Composição farmacêutica da modalidade específica 1 em que a composição aumentou a estabilidade química da reconstituição, em comparação com a daptomicina liofilizada, a reconstituição ocorrendo em cloreto de sódio aquoso a 0,9% a 25 graus C, em que a estabilidade química aumentada da reconstituição é caracterizada por uma quantidade de daptomicina em relação a daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero da daptomicina (Figura 3) e/ou produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4) que é maior do que a quantidade correspondente para a daptomicina liofilizada.
3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 2, em que a composição tem uma maior estabilidade química de armazenamento em comparação com a daptomicina liofilizada, em que a estabilidade química aumentada de armazenamento é caracterizada por uma quantidade de daptomicina em relação a daptomicina anidra(Figura 2), beta isômero da daptomicina (Figura 3) e/ou o produto de hidrólise da lactona de daptomicina (Figura 4), que é maior do que a quantidade correspondente para a daptomicina liofilizada ao reconstituir ambas as amostras em cloreto de sódio aquoso a 0,9% após armazenagem das composições durante, pelo menos, 3 meses a 40° C sob uma atmosfera de nitrogênio.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 4, em que a composição é produzida por um processo compreendendo:
a. formar uma solução de daptomicina aquosa que compreende daptomicina, um agente tampão e um açúcar não redutor ou suas misturas; ou glicina e ajustar o pH para cerca de 5 a 8, em particular, 6,5 a 7,5 ou cerca de 7, e
b. converter a solução de daptomicina aquosa para uma composição de daptomicina sólida, em particular por liofilização.
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5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 5, em que a composição compreende um açúcar não redutor ou suas misturas, numa quantidade eficaz para diminuir a taxa de degradação da daptomicina em comparação com uma composição substancialmente idêntica faltando o referido açúcar não redutor, no qual a taxa de degradação é definida como a respectiva perda de daptomicina após armazenagem das composições durante, pelo menos, 3 meses a 40°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 6, em que o açúcar é selecionado a partir dissacarídeos não redutores, açúcares que são substancialmente amorfo mediante liofilização, sacarose, dextrano, trealose, manitol, sorbitol ou suas combinações.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 7, em que o açúcar ou a glicina é usado em quantidades de cerca de 1 a 40% em peso, em particular, cerca de 5 a 20% em peso, ou cerca de 15% em peso, com base do peso da composição total.
8. Composição farmacêutica líquida compreendendo a daptomicina e um açúcar selecionado de sacarose, trealose, manitol ou suas misturas, numa quantidade eficaz para diminuir a taxa de degradação da daptomicina em comparação com uma solução obtida por reconstituição de daptomicina liofilizada em cloreto de sódio aquoso a 0,9%, em que as taxas de degradações são definidas como a respectiva perda de daptomicina após armazenagem das composições líquidas durante, pelo menos, 7 dias a 25 graus C.
9. Método para a preparação de uma composição, de acordo com qualquer uma das modalidades específicas de 1 a 8, em que compreende:
a. fornecer uma preparação daptomicina;
b. adicionar, pelo menos, um excipiente, opcionalmente selecionado a partir de sorbitol, sacarose, manitol, glicina, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrose;
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c. adicionar, opcionalmente, um regulador de pH para obter o pH desejado;
d. diluir, opcionalmente, a solução da etapa c com sWFI;
e. filtrar, opcionalmente, a solução da etapa d; e
f. converter a composição a uma forma em pó.
10. Uma composição farmacêutica sólida compreendendo a daptomicina e glicina ou um açúcar não redutor, em que a composição tem um aumento da taxa de reconstituição, um aumento da taxa de reconstituição sendo caracterizado por uma dissolução de 500 mg da composição em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% sob agitação suave a 25 graus C em 5 minutos ou menos, em particular, menos do que 2 minutos ou menos do que 1 minuto, e onde a composição farmacêutica sólida é ainda caracterizado pelo fato de a preparação de daptomicina ter uma menor quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em daptomicina anidra (Figura 2), beta isômero da daptomicina (Figura 3) e um produto de hidrólise da lactona de daptomicina (a Figura 4) após armazenagem durante 1 mês a 40 graus C sob atmosfera de nitrogênio, em comparação com uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida obtida por liofilização da daptomicina e de compostos relacionados da daptomicina com um diluente de cloreto de sódio aquoso a 0,9 %, em que a quantidade das substâncias é detectada por HPLC em 214 nm, de acordo com o método do Exemplo 4.
Qualquer das modalidades específicas de 1 a 10 pode pertencer a uma preparação de daptomicina sólida tendo uma relação de Estabilidade da Daptomicina de menos do que 1,000, menos do que 0,900, menos do que 0,800, menos do que 0,700, menos do que 0,600, menos do que 0,500, menos do que 0,400, menos do que 0,300, menos do que 0,200 ou menos do que 0,100, onde a Proporção de Estabilidade deDaptomicina é calculada a 40 graus C, de acordo com o Exemplo 5.
Outras composições incluem uma composição farmacêutica da daptomicina em pó compreendendo, pelo menos, um excipiente selecionado de sorbitol, sacarose, manitol, glicina, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrose.
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A composição da reivindicação 1 que compreende:
a. 500 mg de daptomicina;
b. 714,3 mg de sacarose, e
c. 35,5 mg de sódio dibásico;
em que a composição é combinada com um pH de cerca de 7.
A composição da reivindicação 1 que compreende:
a. 500 mg de daptomicina;
b. 476,2 mg de sacarose;
c. 142,9 mg de manitol, e
d. 35,5 mg de sódio dibásico em que a composição é combinada com um pH de cerca de 7.
A composição da reivindicação 1 que compreende:
a. 500 mg de daptomicina;
b. 476,2 mg de sacarose;
c. 285,8 mg de manitol, e
d. 35,5 mg de sódio dibásico;
em que a composição é combinada com um pH de cerca de 7.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97%, ou, pelo menos, 98%, em peso, da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) consiste em daptomicina e sacarose, em que a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de menos do que 7,0. Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) é constituída por sacarose, daptomicina e um agente de tamponamento de fosfato de sódio, em que a prepa
43/47 ração farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolve em cerca de 10 ml de uma diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de cerca de 7,0. Em uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) é constituída por sacarose a daptomicina, e um agente de tamponamento, em que a preparação farmacêutica de daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de cerca de 7,0, e na preparação a daptomicina é obtida através da conversão de uma solução de daptomicina que compreende 15 a 20% de sacarose p/v para a preparação da daptomicina (por exemplo, por liofilização ou secagem por pulverização). Em uma preparação farmacêutica de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) é constituída por sacarose, daptomicina e fosfato de sódio dibásico, onde a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de cerca de 7,0, e a preparação de daptomicina é obtida através da conversão de uma solução de daptomicina que compreende 15 a 20% de sacarose p/v e 50 mM de fosfato de sódio dibásico para a preparação daptomicina (por exemplo, por liofilização ou secagem por pulverização).
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%,
44/47 pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% da área do pico de HPLC detectado a 214 nm (medido após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) é fornecido pela daptomicina, e a composição consiste de daptomicina, outros materiais detectados a 214 nm por HPLC de acordo com o Exemplo 3, glicina ou um ou mais açúcares, e um agente de tamponamento de fosfato de sódio, onde a preparação farmacêutica de daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de cerca de 7,0.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) consiste de daptomicina e trealose, onde a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9 %) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de menos do que 7,0.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) consiste de daptomicina, trealose e um agente de tamponamento de fosfato de sódio, em que a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de uma diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de cerca de 7,0.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%,
45/47 pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98% em peso da preparação (por exemplo, medida após reconstituição em peso por volume por HPLC, de acordo com o Exemplo 4) consiste de daptomicina e glicina, em que a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9 %) em menos de cerca de 1 minuto a um pH de menos do que 7,0.
Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou pelo menos, 98%, em peso, da preparação consiste de daptomicina, manitol, sacarose e, em que a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizado pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sólida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca de 1 minuto a um pH inferior a 7,0. Em algumas preparações farmacêuticas de daptomicina sólida, pelo menos, 92%, pelo menos, 93%, pelo menos, 94%, pelo menos, 95%, pelo menos, 96%, pelo menos, 97% ou, pelo menos, 98%, em peso, da preparação consiste de daptomicina, manitol, sacarose e um agente de tamponamento de fosfato de sódio, em que a preparação farmacêutica da daptomicina é caracterizada pelo fato de cerca de 500 mg da preparação farmacêutica de daptomicina sóíida se dissolver em cerca de 10 ml de um diluente aquoso (por exemplo, cloreto de sódio aquoso a 0,9%) em menos de cerca 1 minuto a um pH de cerca de 7,0.
Métodos de preparação de uma composição farmacêutica de daptomicina para a administração parenteral são também fornecidos. O método pode incluir reconstituição de uma preparação de daptomicina sólida compreendendo um açúcar não redutor ou glicina num diluente farmaceuticamente aceitável para formar a composição para administração parenteral. As composições da presente invenção podem ser feitas por uma variedade de métodos. Em um aspecto, as composições são feitas por:
46/47
a. fornecer uma preparação de daptomicina
b. adicionar, de pelo menos, um excipiente selecionado de entre o sorbitol, sacarose, manitol, glicina, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrose;
c. adicionar um regulador de pH para obter o pH desejado
d. diluir a solução da etapa c com sWFI
e. filtrar a solução da etapa d; e
f. converter a composição para uma forma em pó.
Em outro aspecto da invenção é proporcionado um método para a preparação de composições da reivindicação 1 que são combinados com um tampão, por exemplo, a pH 7. Este processo compreende as etapas de
a. fornecer uma preparação de daptomicina
b. adicionar um regulador de pH para se obter uma solução de cerca de pH 4,7 a 6,0;
c. adicionar um agente tampão;
d. adicionar, pelo menos, um excipiente selecionado de entre o sorbitol, sacarose, manitol, glicina, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrose;
e. adicionar um regulador de pH para se obter um pH de cerca de 7,0
f. diluir o volume da solução com sWFI
g. filtrar a solução da etapa f; e
h. converter a composição para uma forma de pó para se obter a composição de daptomicina sólida.
Em outro aspecto da invenção é proporcionado um método para a preparação de composições da reivindicação 1 que são combinados com um tampão, por exemplo, a pH 7. Este processo compreende as etapas de
a. fornecer uma preparação daptomicina
b. adicionar um regulador de pH para se obter uma solução de cerca de pH 4,7-6,0;
c. adicionar um agente tampão;
d. adicionar, pelo menos, um excipiente selecionado de entre o
47IA7 sorbitol, sacarose, manitol, glicina, trealose, lactose, maltose, frutose e dextrose;
e. adicionar um regulador de pH para se obter um pH de cerca de 7,0
f. diluir o volume de solução com sWFI
g. filtrar a solução da etapa f; e
h. converter a composição para uma forma de pó para se obter a composição da reivindicação 1.
Inúmeras outras modalidades da invenção foram descritas. No entanto, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da invenção. Assim, outras modalidades estão dentro do escopo das reivindicações seguintes.
Claims (21)
- REIVINDICAÇÕES1. Preparação sólida de daptomicina tendo reconstituição aperfeiçoada e estabilidade a daptomicina aumentada em pó e formas reconstituídas em comparação com uma preparação composta de daptomicina do Exemplo 1a, a preparação de daptomicina sólida caracterizada pelo fato de que compreende daptomicina, sacarose e um agente de tamponamento de fosfato; em quea. a preparação de daptomicina sólida é pelo menos 92% de daptomicina pura, tal como calculada pela proporção de absorbância (área sob a curva) para a daptomicina dividida pela área total sob uma curva medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) da solução de daptomicina reconstituída a 214 nm de acordo com a Tabela 3 e Exemplo 4; eb. a preparação de daptomicina é obtenível:1. formando uma solução de daptomicina aquosa compreendendo 105 mg/mL (10,5% p/v) de daptomicina, 7,1 mg/mL (50 mM) de agente de tamponamento de fosfato de sódio dibásico e 150 mg/mL (15% p/v) de sacarose a um pH de cerca de 7,0; e ii. convertendo a formulação de daptomicina aquosa para a preparação de daptomicina sólida.
- 2. Preparação sólida de daptomicina compreendendo de daptomicina e um material selecionado do grupo consistindo em glicina, um ou mais açúcares e uma combinação de dois ou mais açúcares não redutores, a preparação de daptomicina caracterizada pelo fato de 500 mg da composição farmacêutica sólida de daptomicina se dissolvem em 10 ml de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em 4 minutos ou menos a 25 graus C.
- 3. Preparação de daptomicina, de acordo com a reivindicação 1, em que o açúcar é um açúcar não redutor e a preparação de daptomicina compreende ainda um agente de tamponamento.
- 4. Preparação de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, em quea. pelo menos 92% de daptomicina pura, tal como calculado por uma relação de absorbância (área sob curva) para a daptomicina dividida2/5 pela área total sob a curva medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) da solução de daptomicina reconstituída a 214 nm de acordo com a Tabela 3 e o Exemplo 4; eb. a preparação de daptomicina é caracterizada em que 500 mg da composição farmacêutica sólida de daptomicina se dissolvem em 10 mL de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em 1 minuto ou menos a 25 graus C a um pH entre 4,7 e 7,0.
- 5. Preparação de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que os açúcares são selecionados de sacarose, trealose e manitol.
- 6. Preparação de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que os açúcares compreendem sacarose e a preparação de daptomicina é obtenível:a. formando uma solução aquosa de daptomicina compreendendo daptomicina e cerca de 15,0% a cerca de 20% p/v de sacarose a um pH de cerca de 4,7 a 7,0; eb. convertendo a formulação aquosa de daptomicina para a preparação farmacêutica sólida de daptomicina.
- 7. Preparação de daptomicina, de acordo com a reivindicação 6, em que a solução aquosa de daptomicina está em um pH de cerca de 7,0.
- 8. Preparação de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 7, em que a preparação de daptomicina é obtenível:a. formando uma solução aquosa de daptomicina compreendendo daptomicina, um agente de tamponamento de fosfato de sódio dibásico e cerca de 15,0% de sacarose p/v a um pH de cerca de 7,0; eb. convertendo a formulação aquosa de daptomicina para a preparação farmacêutica sólida de daptomicina.
- 9. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina obtenível:a. formando uma solução aquosa de daptomicina compreendendo daptomicina, 50 mM de um agente de tamponamento contendo fosfato e cerca de 15,0% de sacarose a um pH de cerca de 7,0; eb. convertendo a formulação aquosa de daptomicina para a pre-3/5 paração farmacêutica sólida de daptomicina, em que a preparação farmacêutica sólida de daptomicina é caracterizada pelo fato de que 500 mg da composição farmacêutica sólida de daptomicina se dissolvem em 10 mL de cloreto de sódio aquoso a 0,9% em cerca de 2 minutos ou menos a 25 graus C.
- 10. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina, de acordo com a reivindicação 9, em que pelo menos 92% de daptomicina pura, tal como calculada pela proporção de absorbância (área sob a curva) para a daptomicina dividida pela área total sob a curva medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) da solução de daptomicina reconstituída a 214 nm de acordo com a Tabela 3 e Exemplo 4.
- 11. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina, de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que adicionalmente a preparação de daptomicina tem uma quantidade mais baixa de uma ou mais substâncias selecionadas do grupo consistindo em daptomicina anidra (Figura 2), beta-isômero de daptomicina (Figura 3) e um produto de hidrólise de lactona de daptomicina (Figura 4) após armazenamento durante 1 mês a 40 graus C sob nitrogênio, em comparação com uma preparação farmacêutica sólida de daptomicina obtida por liofilização de daptomicina e compostos relacionados a daptomicina em diluente de cloreto de sódio aquoso a 0,9%, em que a quantidade das substâncias é detectada por HPLC a 214 nm de acordo com o método do Exemplo 4.
- 12. Preparação farmacêutica líquida de daptomicina tendo estabilidade química de daptomicina aumentada, caracterizada pelo fato de que é obtenível:a. formando uma solução aquosa de daptomicina compreendendo daptomicina, 50 mM de um agente de tamponamento contendo fosfato e cerca de 15,0% de sacarose em um pH de cerca de 7,0;b. convertendo a formulação aquosa de daptomicina para a preparação farmacêutica sólida de daptomicina e, em seguidac. reconstituindo a preparação farmacêutica sólida de daptomicina em um diluente aquoso para formar preparação farmacêutica líquida de4/5 daptomicina.
- 13. Preparação farmacêutica líquida de daptomicina, de acordo com a reivindicação 12, em que a preparação farmacêutica líquida de daptomicina é formulada para administração intravenosa.
- 14. Artigo de fabricação, compreendendo as preparações farmacêuticas de daptomicina como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
- 15. Método de fabricação de uma preparação farmacêutica sólida de daptomicina tendo estabilidade química de daptomicina aumentada medida por um decréscimo na taxa de formação de substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina na preparação sólida de daptomicina por 3 a 14 dias após a reconstituição em um diluente aquoso, em que as substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina são selecionadas do grupo consistindo na daptomicina anidra (Figura 2), no beta-isômero de daptomicina (Figura 3) e no produto de hidrólise de lactona de daptomicina (Figura 4); a taxa de formação de substâncias estruturalmente semelhantes a daptomicina é medida de acordo com o Exemplo 4, e o método é compreendendo:a. formar uma solução aquosa de daptomicina compreendendo daptomicina e cerca de 5,0 a 20,0% de sacarose p/v a um pH de cerca de 4,5 a 7,5; eb. converter a formulação aquosa de daptomicina para a preparação farmacêutica sólida de daptomicina.
- 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, em que a solução aquosa de daptomicina tem um pH de cerca de 7,0 e compreende daptomicina, 15% de sacarose p/v e tampão fosfato de sódio 50 nM; e a solução aquosa de daptomicina é convertida para a preparação farmacêutica sólida de daptomicina por liofilização.
- 17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo fato de que a % de pureza de daptomicina na preparação farmacêutica sólida de daptomicina como medida pelo método do Exemplo 4 é aumentada em pelo menos 10% em relação a % de pureza de5/5 daptomicina em uma preparação farmacêutica sólida de daptomicina sem sacarose medida pelo método do Exemplo 4 após 6 meses a 40 graus C.
- 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que uma Razão de Estabilidade de Daptomicina a 40 graus C como calculada pelo E-5 xemplo 5 é menor do que 1,000.
- 19. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que uma Razão de Estabilidade de Daptomicina a 40 graus C como calculada pelo Exemplo 5 é menor do que 1,000.10
- 20. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que uma Razão de Estabilidade de Daptomicina a 40 graus C, como calculada pelo Exemplo 5 é menor do que 0,500.
- 21. Preparação farmacêutica sólida de daptomicina, de acordo15 com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que uma Razão de Estabilidade de Daptomicina a 40 graus C, como calculada pelo Exemplo 5 é menor do que 0,300.
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