CN110548130A - 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 - Google Patents
含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110548130A CN110548130A CN201910478914.1A CN201910478914A CN110548130A CN 110548130 A CN110548130 A CN 110548130A CN 201910478914 A CN201910478914 A CN 201910478914A CN 110548130 A CN110548130 A CN 110548130A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- daptomycin
- solution
- dry powder
- powder
- spray
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 title claims abstract description 219
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 title claims abstract description 216
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 216
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 239000007921 spray Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 78
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- DOAKLVKFURWEDJ-OFNKPWESSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)OC(C)C(C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-OFNKPWESSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000958215 Streptomyces filamentosus Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- -1 cyclic beta-amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/04—Heat
- A61L2/06—Hot gas
- A61L2/07—Steam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供了一种含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法,所述工业化制备方法包括向达托霉素原料药加入水,以制备达托霉素水溶液;添加pH调节剂,形成达托霉素复合溶液,过滤达托霉素复合溶液,以得到已过滤的达托霉素滤液,对达托霉素滤液再进行喷雾干燥,得到高纯度的达托霉素喷雾干粉,再直接进行粉末灌装。本发明可得到高纯度的达托霉素喷雾干粉;得到的达托霉素喷雾干粉流动性良好,可直接灌装成不同规格的制剂产品,也可直接灌装成不同包材形式的制剂产品;缩短了工艺步骤,提高了生产效率,降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度高效率达托霉素的工业制备新方法。具体地说,该方法首先通过将高色谱纯度的达托霉素原料药,添加pH调节剂,配制成达托霉素溶液,此溶液在高温下短时间内将溶剂蒸发,可得到低杂质的达托霉素原料药,该原料药可以直接分装成不同规格、不同包材形式的注射用粉针制剂供病人使用。
背景技术
达托霉素是一种环状酸性脂肽类抗生素,其化学式为 C72H101N17O26,分子量为1620.67。已知,达托霉素能够扰乱细菌细胞膜对氨基酸的转运,阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁酸脂质的生物合成,改变细胞膜的理化性质。此外,达托霉素还能通过破坏细菌的细胞膜,使细胞内溶物外泄,从而达到杀菌的目的。达托霉素对绝大多数革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素肠球菌、对糖肽类敏感金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均具有抗菌作用,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的复杂皮肤及软组织感染、金黄色葡萄球菌血液感染引起的败血症包括伴随有由甲氧西林敏感和耐甲氧西林菌株感染引起的右侧心内膜炎。商业销售的达托霉素为冻干粉,有静脉注射和静脉输注两种非胃肠道给药形式。
达托霉素是由玫瑰孢链霉菌发酵产生的一种由一个十碳烷侧链与 一个由13个氨基酸残基组成的环状β-氨基酸肽链N-末端的色氨酸连 接而成的酸性脂肽类抗生素,其化学名为N-癸酰-L-色氨酸-L-天冬酰胺 酰-L天冬氨酰-L苏氨酰甘氨酰-L-鸟氨酰-L天冬氨酰-D-丙氨酰-L-天冬 氨酰甘氨酰-D-丝氨酰-threo-3-甲基-L-谷氨酰-3-丙氨酸ε1-内酯,其结 构式如达托霉素结构式,其结构决定了其不稳定性,达托霉素分子在 酸碱、高温或水溶液条件下会降解产生降解产物,包括结构类似物脱 水达托霉素(结构式如脱水达托霉素结构式)、内酯水解物(结构式 如内酯水解物结构式)、β异构体(结构式如β异构体结构式)以及其 他一些杂质,一般情况下,降解产物没有生物活性甚至会产生副作用, 因此,降低产品的相关物质,提高最终产品的纯度可增加用药的安全 性。
因为达托霉素的热不稳定性,在工业化生产中一般需要在较低温度下进行,以避免最终产品杂质上升。冷冻干燥是目前生产制剂和原料的主要干燥方式,目前市售达托霉素产品和已有专利中达托霉素的制备工艺均为冷冻干燥工艺,但冻干工艺的缺点是设备投资大,产量小,生产周期长,效率低,运行成本高,因为使用冻干工艺做不同剂量规格的产品时需摸索和设计不同的工艺参数,生产过程的工艺参数研发与设计复杂,且特别不适合大剂量剂型的生产,如1g以上的剂型,破瓶率高且冻干时间长,生产周期加长后,杂质升高影响产品的品质。
喷雾干燥用于达托霉素工业化生产很少有报道,主要是因为喷雾干燥在高温环境进行,会造成达托霉素降解;且很难在商业化设备上进行在线蒸汽灭菌,因此无法做到无菌保障。
发明内容
为了克服现有技术上述缺陷,根据本发明的一方面,本发明提供了一种含达托霉素的喷雾干粉,含有达托霉素的水溶液,pH为3.5-5.0,所述达托霉素水溶液经喷雾干燥,得到达托霉素喷雾干粉。
根据本发明的另一方面,本发明提供了一种含达托霉素喷雾干粉的工业化制备方法,具体地说,一种达托霉素喷雾干粉的工业化制备方法,所述工业化制备方法包括如下步骤:1)向达托霉素原料药加入水,以制备达托霉素水溶液;2)向所述达托霉素水溶液中加入pH调节剂以调节pH,以得到达托霉素复合溶液,所述达托霉素复合溶液pH 为3.5-5.0;3)将所述达托霉素复合溶液过滤,以得到已过滤的达托霉素滤液;4)将所述已过滤的达托霉素滤液经过喷雾干燥,以得到达托霉素色谱纯度不低于94%的达托霉素喷雾干粉;以及5)将所述达托霉素喷雾干粉进行粉末灌装。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素原料药为达托霉素粉末或达托霉素冰冻液。其中,达托霉素冰冻液为不经过冻干步骤的达托霉素原料药溶液低温冰冻形成,用冰冻液制备喷干用达托霉素溶液时只需将冰冻液融化即可,减少了冻干步骤对原料药的影响,也可缩短配液时间。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素水溶液的浓度为10-22%(w/w)。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述pH 调节剂为氢氧化钠溶液。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,控制进风温度为220~180℃,控制出风温度为115~105℃。其中,优选地,将料液输入喷雾干燥设备喷嘴,料液通过喷嘴被喷嘴气体雾化成特定尺寸的小液滴,预先加热的干燥工艺气体以与雾化方向并流的形式从设备顶部通过气体分散器进入干燥腔体,与雾化液滴混合接触将液滴干燥成粉末。整个工艺过程都是在氮气环境下进行料液干燥的;干燥是利用预先加热到200±20℃的氮气与雾化的料液接触,瞬间完成的。工艺流程如图1所示。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素喷雾干粉可直接进行粉末灌装,以制成不同剂型规格的达托霉素制剂产品。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素喷雾干粉的剂型大小包括500mg、600mg、750mg、900mg、2.5g。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素喷雾干粉可直接进行粉末灌装,以制成不同包材形式的达托霉素制剂产品。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素喷雾干粉色谱纯度不低于94%。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述达托霉素喷雾干粉的水分小于3.0wt.%。
在本发明的工业化制备方法的优选技术方案中,优选地,所述喷雾干粉为可注射用的无菌粉。
本发明相对于先前工艺,有如下优势:本发明公开的喷雾干燥工艺中采用了特定设计的二流体喷嘴,可以使料液在喷嘴中不受高温的影响,且可以将料液很好的雾化,得到粒径均一可控、流动性良好的产品;特定设计的工艺气分散器可以使雾化的料液与高温干燥的工艺气很好的混合与接触,料液干燥时间极短,从而产品接触高温的时间极短,维持了喷雾干燥过程产品的稳定性,控制了杂质含量的上升,此外,产品水分含量可控且低,干燥效率高且效果好;另一方面,整个喷雾干燥系统可以进行在线干燥和在线蒸汽灭菌,有连续无菌料液传递系统、密闭的无菌粉末出料系统、进气除菌过滤系统和气体闭式循环系统,为密闭系统,生产过程持续维持正压,有可靠的无菌保证,可实现连续无菌生产。本发明实现了从高效喷雾干燥工艺获得达托霉素无菌原料药,到直接分装成不同规格、不同形式的无菌粉针的商业化生产,缩短了工艺步骤,提高了产品生产效率,降低了成本。
本发明公开的喷雾干燥工艺料液输入到粉末产出的持续时间极短,即产品接触高温的时间极短,可以保证高温条件下达托霉素的稳定性,且喷雾干燥工艺的生产周期很短,也可以保证生产过程中的溶液稳定性;此外整个喷雾干燥系统为密闭系统,可以进行在线清洗和在线蒸汽灭菌,且有可靠的无菌保障;且喷雾干燥所得产品粒径均匀、流动性好,可直接用于无菌分装,且可根据需求直接分装成各种规格,也可根据需求直接以不同包材形式进行粉末分装,便于使用。本发明所公开的工艺较好地解决了上述问题,揭示了一条高效率高品质的达托霉素制备方法。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明作进一步具体说明,但不仅限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。
实施例1:不同pH达托霉素溶液稳定性考察实验
先采用达托霉素原料药(达托霉素粉末,其中,该达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%)加水在2-8℃条件下制备达托霉素溶液,得达托霉素溶液1000mL,其中达托霉素浓度为15%(w/v,共计含达托霉素API 150g),分成6份,每份160mL。
1.1取其中一份料液,用3mol/L的氢氧化钠溶液调pH至5.0,搅拌均匀后,记为料液A,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
1.2取其中一份料液,用3mol/L的氢氧化钠溶液调pH至4.5,搅拌均匀后,记为料液B,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
1.3取其中一份料液,用3mol/L的盐酸溶液调pH至4.0,搅拌均匀后,记为料液C,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
1.4取其中一份料液,用3mol/L的盐酸溶液调pH至3.5,搅拌均匀后,记为料液D,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
1.5取其中一份料液,用3mol/L的盐酸溶液调pH至3.0,搅拌均匀后,记为料液E,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
1.6取其中一份料液,用3mol/L的盐酸溶液调pH至2.5,搅拌均匀后,记为料液F,分别装入取样瓶中,贴好相应标签。
将料液A、B、C、D、E、F对应的取样瓶放入2-8℃条件下进行储存,然后定期取样,检测达托霉素含量及有关物质(高效液相色谱仪,型号为1260 Infinity II,安捷伦科技(中国)有限公司),检测结果见表1。
表1:不同pH达托霉素溶液在2-8℃条件下稳定性检测结果
从表1可知,在2-8℃条件保存168h的过程中:(1)随着储存时间的增长,料液中达托霉素含量会逐渐下降,脱水达托霉素含量会逐渐上升;(2)随着pH升高,料液中达托霉素含量随时间增长而下降的幅度增大,脱水达托霉素含量随时间增长而上升的幅度增大;(3)pH4.5及以上时,料液中内酯水解物含量随储存时间增长而增长;pH5.0 时,料液中β-异构体含量随储存时间增长呈上升趋势。
实施例2:不同浓度达托霉素溶液喷雾干燥研究实验
喷雾干燥设备选用SPX Anhydro MS-35型喷雾干燥机(SPX FLOW TECHNOLOGYSYSTEMS,INC.)。
2.1采用达托霉素原料药粉末(其中,该达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%)加水在2-8℃条件下配制达托霉素浓度为12%(w/w) 的达托霉素溶液667g,其中含达托霉素API 80g,记为料液A。
2.2采用达托霉素原料药粉末(其中,该达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%)加水在2-8℃条件下配制达托霉素浓度为16%(w/w) 的达托霉素溶液500g,其中含达托霉素API 80g,记为料液B。
2.3采用达托霉素原料药粉末(其中,该达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%)加水在2-8℃条件下配制达托霉素浓度为20%(w/w) 的达托霉素溶液400g,其中含达托霉素API 80g,记为料液C。
将料液A、B、C分别喷雾干燥,控制进风温度为200℃,调节流量使出风温度为110℃,收集喷雾干燥粉末,检测水分(卡尔费休水分仪,型号为ET08,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)、pH(便携式pH计,型号为SG2,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)、堆密度/紧密度(堆密度检测仪,SVM 223,德国艾维卡有限公司)和有关物质(高效液相色谱仪,型号为1260 Infinity II,安捷伦科技(中国)有限公司)。检测结果见表2。
表2:不同浓度达托霉素喷干粉检测结果
从表2可知:(1)喷雾干燥过程对达托霉素产品质量无影响;(2) 不同浓度的达托霉素喷雾干燥粉末质量无明显差异,但是浓度越高,含相同数量达托霉素的料液量越少,喷雾干燥所需时间越短;且浓度越高,所得喷干粉密度越大。
实例3:喷雾干燥进风温度变化对达托霉素产品质量影响实验
按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,每份达托霉素溶液中均含有达托霉素API42.5g。
3.1待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 180℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180419-01。
3.2待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 190℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180419-02。
3.3待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 200℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180419-03。
3.4待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 210℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180419-04。
3.5待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 220℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180419-05。
将各批次收集到的达托霉素粉末检测水分、pH、堆密度、有关物质和达托霉素含量,检测结果见表3。
表3:不同进风温度所得达托霉素喷雾干粉检测结果
从表3可知,当进风温度由180℃升高为200℃时:(1)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的水分含量由1.53%升高为2.32%,均小于 3.0%;(2)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的pH和堆密度均相当; (3)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的达托霉素含量和有关物质的含量均相当。表明在保持其他喷雾干燥工艺参数恒定,进风温度在 180-220℃范围内变化时,对达托霉素喷雾干粉的pH、堆密度、达托霉素含量和有关物质没有影响,达托霉素喷雾干粉的水分会随进风温度升高而升高但均小于3.0%。
实例4:喷雾干燥出风温度变化对达托霉素产品质量影响实验
按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,每份达托霉素溶液中均含有达托霉素API42.5g。
4.1待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 200℃,调节进料流量使出风温度为120℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180424-01。
4.2待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为200℃,调节进料流量使出风温度为115℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180424-02。
4.3待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 200℃,调节进料流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180424-03。
4.4待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 200℃,调节进料流量使出风温度为105℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180424-04。
4.5待喷雾干燥用达托霉素溶液250g,控制喷雾干燥进风温度为 200℃,调节进料流量使出风温度为100℃,收集干燥后的达托霉素粉末,记批号为D20180424-05。
检测各批次喷雾干燥收集到的达托霉素粉末的水分、pH、堆密度、有关物质和达托霉素含量,检测结果见表4。
表4:不同出风温度所得达托霉素喷雾干粉检测结果
从表4可知,当出风温度由120℃降低为100℃时:(1)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的水分含量由1.54%升高为2.72%,均小于 3.0%;(2)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的pH和堆密度均相当; (3)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的达托霉素含量和有关物质的含量均相当。表明在保持其他喷雾干燥工艺参数恒定,出风温度在 100-120℃范围内变化时,对达托霉素喷雾干粉的pH、堆密度、达托霉素含量和有关物质没有影响,达托霉素喷雾干粉的水分会随出风温度降低而升高但均小于3.0%。
实例5:喷雾干燥料液pH变化对达托霉素产品质量影响实验
5.1按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制250g达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,达托霉素溶液中含有达托霉素API42.5g;用3mol/L的盐酸溶液将达托霉素溶液调pH至3.0,记批号为D20180427-01。
5.2按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制250g达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,达托霉素溶液中含有达托霉素API42.5g;用3mol/L的盐酸溶液将达托霉素溶液调pH至4.0,记批号为D20180427-02。
5.3按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制250g达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,达托霉素溶液中含有达托霉素API42.5g;用3mol/L的氢氧化钠溶液将达托霉素溶液调pH至5.0,记批号为D20180427-03。
5.4按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制250g达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,达托霉素溶液中含有达托霉素API42.5g;用3mol/L的氢氧化钠溶液将达托霉素溶液调pH至6.0,记批号为D20180427-04。
5.5按发明内容所述方法,采用达托霉素原料药粉末加水在2-8℃条件下配制250g达托霉素浓度为16%(w/w)的达托霉素溶液,其中,达托霉素溶液中含有达托霉素API42.5g;用3mol/L的氢氧化钠溶液将达托霉素溶液调pH至7.0,记批号为D20180427-05。
将各批次料液分别进行喷雾干燥,均控制进风温度为200℃,调节流量使出风温度为110℃,收集干燥后的达托霉素粉末,检测水分、pH 和堆密度,检测结果见表5。
表5:不同pH达托霉素溶液喷雾干燥粉检测结果
从表5可知:(1)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的pH与料液pH 相当,表明喷雾干燥过程对产品pH没有影响。(2)各批次喷雾干燥所得达托霉素粉末的堆密度相当,表明料液pH变化对喷干后所得达托霉素粉末的堆密度无影响。(3)料液pH由3.0升高至7.0时,喷雾干燥所得达托霉素粉末的水分由1.60%升高为2.79%;表明达托霉素喷雾干粉的水分会随着pH升高而升高,但均小于3.0%。
本发明通过上面的实施例进行举例说明,但是,应当理解,本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步改进和完善,因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制,其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。
Claims (10)
1.一种含达托霉素的喷雾干粉,其特征在于,含有达托霉素的水溶液,pH为3.5-5.0,所述达托霉素水溶液经喷雾干燥,得到达托霉素喷雾干粉。
2.一种达托霉素喷雾干粉的工业化制备方法,所述工业化制备方法包括如下步骤:
1)向达托霉素原料药加入水,以制备达托霉素水溶液;
2)向所述达托霉素水溶液中加入pH调节剂以调节pH,以得到达托霉素复合溶液,所述达托霉素复合溶液pH为3.5-5.0;
3)将所述达托霉素复合溶液过滤,以得到已过滤的达托霉素滤液;
4)将所述已过滤的达托霉素滤液经过喷雾干燥,以得到达托霉素色谱纯度不低于94%的达托霉素喷雾干粉;以及
5)将所述达托霉素喷雾干粉进行粉末灌装。
3.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述达托霉素原料药的色谱纯度不低于94%。
4.根据权利要求2或3所述的工业化制备方法,其特征在于,所述达托霉素原料药为达托霉素粉末或达托霉素冰冻液。
5.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述达托霉素水溶液的浓度为10-22%(w/w)。
6.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述pH调节剂为氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,进行喷雾干燥时,控制进风温度为220~180℃,控制出风温度为115~105℃。
8.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述达托霉素喷雾干粉的色谱纯度不低于94%。
9.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述达托霉素喷雾干粉的水分小于3.0wt.%。
10.根据权利要求2所述的工业化制备方法,其特征在于,所述喷雾干粉为可注射用的无菌粉。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2019/089995 WO2019233417A1 (zh) | 2018-06-04 | 2019-06-04 | 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810566207 | 2018-06-04 | ||
CN2018105662073 | 2018-06-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110548130A true CN110548130A (zh) | 2019-12-10 |
Family
ID=68735622
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910478914.1A Pending CN110548130A (zh) | 2018-06-04 | 2019-06-03 | 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110548130A (zh) |
WO (1) | WO2019233417A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112684043A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-20 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种达托霉素有关物质的检测方法 |
CN115590825A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-13 | 安士制药(中山)有限公司(Cn) | 一种注射用达托霉素及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102712677A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-10-03 | 丘比斯特药物股份有限公司 | 脂肽组合物和相关方法 |
US20130172271A1 (en) * | 2012-01-04 | 2013-07-04 | Cynthia Fragale | Pharmaceutical Spray Drying |
CN104043104A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 孙新强 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101398254B (zh) * | 2007-09-30 | 2012-07-25 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 含肽类抗生素成品干燥方法 |
CN102276696B (zh) * | 2010-06-09 | 2014-11-05 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 达托霉素的纯化方法 |
CN102485902B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-08-13 | 北大方正集团有限公司 | 一种发酵生产达托霉素的方法 |
-
2019
- 2019-06-03 CN CN201910478914.1A patent/CN110548130A/zh active Pending
- 2019-06-04 WO PCT/CN2019/089995 patent/WO2019233417A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102712677A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-10-03 | 丘比斯特药物股份有限公司 | 脂肽组合物和相关方法 |
US20130172271A1 (en) * | 2012-01-04 | 2013-07-04 | Cynthia Fragale | Pharmaceutical Spray Drying |
CN104043104A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 孙新强 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112684043A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-20 | 南京健友生化制药股份有限公司 | 一种达托霉素有关物质的检测方法 |
CN115590825A (zh) * | 2022-10-20 | 2023-01-13 | 安士制药(中山)有限公司(Cn) | 一种注射用达托霉素及其制备方法 |
CN115590825B (zh) * | 2022-10-20 | 2024-02-02 | 安士制药(中山)有限公司 | 一种注射用达托霉素及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019233417A1 (zh) | 2019-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104043104B (zh) | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 | |
JP6712991B2 (ja) | 高純度のオリタバンシン及びその製造方法 | |
CN110548130A (zh) | 含达托霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 | |
CN105440057A (zh) | 一种制备头孢哌酮钠的方法 | |
CN111053746B (zh) | 一种注射用达托霉素冻干粉针及其生产工艺 | |
CN103054797B (zh) | 一种泮托拉唑钠的药物组合物及其制备方法 | |
CN101642440B (zh) | 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法 | |
CN107137360A (zh) | 一种注射用阿扎胞苷冻干制剂 | |
CN103214382B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物 | |
CN112294767A (zh) | 一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法 | |
CN104644572B (zh) | 一种高纯度克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备工艺 | |
CN101904862B (zh) | 注射用水溶性维生素组合物冻干制剂 | |
CN104511008A (zh) | 一种脑蛋白水解物制备方法 | |
CN1230175C (zh) | 注射用盐酸川芎嗪冻干剂及其制备方法 | |
CN104840423A (zh) | 注射用头孢噻肟钠的制备工艺 | |
CN105232478B (zh) | 氨酪酸冻干粉针及其制备方法 | |
CN104558075A (zh) | 由泰乐菌素发酵物滤液直接合成替米考星的方法 | |
CN106692077A (zh) | 一种左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
CN117448165A (zh) | 一种提高益生菌抗逆性的保护剂及其制备方法 | |
CN107050420A (zh) | 一种稳定的注射用丙氨酰谷氨酰胺制剂的制备方法 | |
CN107638396A (zh) | 一种双辅料注射用左旋奥拉西坦冻干粉针剂 | |
Song et al. | Bioavailability Evaluation of a New Compound Bone Peptide Formula | |
CN105055345A (zh) | 烟酸占替诺注射用组合物、烟酸占替诺冻干粉针及其制备方法 | |
CN104940195A (zh) | 一种含丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物 | |
CN115998686A (zh) | 一种酒石酸泰万菌素可溶性粉的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191210 |