CN107050420A - 一种稳定的注射用丙氨酰谷氨酰胺制剂的制备方法 - Google Patents

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王坚
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Abstract

本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺注射剂的制备，本方法所述的丙氨酰谷氨酰胺注射剂为无菌粉末，通过微波干燥法制备注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。本发明解决了目前现有丙氨酰谷氨酰胺注射剂的制剂稳定性差的问题，方便临床用药，药物配置方便，节约成本，从而保证临床用药的质量和疗效。

Description

一种稳定的注射用丙氨酰谷氨酰胺制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用丙氨酰谷氨酰胺制剂的制备，具体涉及一种微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末属于医药技术领域。
背景技术
L-谷氨酰胺(L-Glutamine，Gln)是一种体内必需的氨基酸，在蛋白质、核酸合成中具有重要作用。Gln在血浆中的含量高达0.8～0.9毫摩尔/升，约占游离氨基酸总量的20％。Gln是肠粘膜上皮细胞、肾小管上皮细胞和免疫活性细胞等代谢活跃细胞的能量来源；被认为是机体的氮源运载工具，在体内各组织间转运氮源，发挥清除氨等有毒物质等重要功能。丙氨酰谷氨酰胺在体内经二肽酶作用迅速分解释放出L-谷氨酰胺，供给机体物质合成或能量消耗使用，其生物利用度高，没有积累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺为丙氨酰谷氨酰胺的无菌冻干粉末，为白色或类白色无菌粉末，是一种肠外营养药，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺。
丙氨酰谷氨酰胺由德国费森尤斯公司研制，1999年进口到中国，又称丙谷二肽。丙氨酰谷氨酰胺在输注前，一般是与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液按0.2g/ml进行溶解并称为一体积，然后与载体溶液一起输注。1体积丙氨酰谷氨酰胺应与至少5体积的载体溶液混合(例如：20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺应加入至少500ml载体溶液)。剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。为肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量为2g/kg体重，通过丙氨酰谷氨酰胺供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过丙氨酰谷氨酰胺供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20％。
目前，国内关于注射用丙氨酰谷氨酰胺注射液，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，长时间放置不稳定，会产生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加复方氨基酸注射液致肝损伤，这也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸组合的广泛应用。但在这样的配方中，原料分别从不同的生产厂家采购，临床应用时配伍到一起，这样由于生产厂家的不同造成药品质量的差异很大，配伍应用严重影响了最终的药品质量，进一步影响了患者的治疗。
有研究采用冷冻干燥和喷雾干燥制备注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。关于丙氨酰谷氨酰胺冻干粉的制备中，由于工艺方法的限制，导致有不同的制备方法通常有不同的适用生产规模，因此如果生产规模的调整常需要对工艺进行一定的调整，同时，由于传统的制备方法中，对于一些细节的把握不是很到位，导致产品的精度等方面常会有误差，效果不是很理想。关于喷雾干燥，对处理含水量少的固体粉末效果较好，若原料中含水量较高，就会消耗太多的干燥介质，热量消耗大，能耗高，生产成本高，另外该方法操作复杂，工艺规模化生产存在一定问题。
为了克服现有技术中注射用丙氨酰谷氨酰胺存在的难以解决的技术问题，本发明人提出了一种新的制备稳定的丙氨酰谷氨酰胺注射用无菌粉末的方法。
发明内容
本发明提供了一种新的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末，采用微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。
本发明提供了一种微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉大大提高了药物的稳定性，增加了患者应用的安全性，同时对用药单位配药也提供了很大的方便，节约了成本。
本发明提注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末，临床使用时先用注射用水完全溶解，而后静脉滴注即可。
本发明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺为白色或类白色的无菌粉末。其制备方法为：
在万级洁净区配料室内，将原料加注射用水溶解，配成约30％的溶液，加入配液量约0.5％(w/v)的药用活性炭，搅拌吸附40分钟，粗滤脱炭，再经0.22μm 微孔滤膜精滤，滤液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。在百级洁净区，控制相对湿度低于约40％，用自动分装机进行无菌分装，加塞，轧盖。
本发明提供的注射用水为按注射剂生产工艺制得的灭菌注射用水。其制备方法为：取新鲜的注射用水灌装，封口，灭菌，即得。
本发明的目的是提供一种微波干燥法制备注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末的方法，步骤为：将丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脱碳，精滤，微波干燥，无菌分装，加塞，轧盖。
本发明使用微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末具有更好的稳定性和疗效，微波干燥使用的电场频率为900-2500MHz,加热迅速均匀，干燥速度快，穿透能力强，传热效率高，有利于含水物料的干燥；微波干燥器控制灵敏，操作方便，生产效率高。另外，微波干燥的无菌粉末流动性好，更容易分装；同时微波干燥法制备的样品溶解快，疗效起效快。
具体实施方式
实施例1
注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末的制备
处方：注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末10g，注射用水50ml
制备过程：
在万级洁净区配料室内，将500g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水2500ml溶解，配成约20％的溶液，加入30g的药用活性炭，搅拌吸附40分钟，粗滤，脱炭，再经0.22μm微孔滤膜精滤，滤液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。
百级洁净区，在百级条件下，控制相对湿度低于45％，用自动分装机进行无菌分装，10g/瓶，加塞，轧盖，灯检，贴标签，包装。
实施例2注射用丙氨酰谷氨酰胺的制备
处方：注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水100ml
制备过程：
在万级洁净区配料室内，将1000g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水5000ml溶解，配成约20％的溶液，加入50g的药用活性炭，搅拌吸附60分钟，粗滤，脱炭，再经0.22μm微孔滤膜精滤，滤液微波干燥，得丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。
百级洁净区，在百级条件下，控制相对湿度低于45％，用自动分装机进行无菌分装，20g/瓶，加塞，轧盖，灯检，贴标签，包装。
影响因素试验
按照实施例1制备样品一批，进行光照试验、高温试验、加速试验和长期留样试验，结果见表1、表2、表3、表4。由表可知，本品在强光(4500Lx)照射下、高温60℃条件下放置10天、加速试验6个月、长期试验12个月，经考察各项实验数据，与0天比较无明显变化，降解产物无明显增加。
(1)光照试验
样品去除外包装，置4500±500Lx关照下照射10天，分别测定各项指标，并与0天数据比较，结果见表1。
表1光照试验
(2)高温试验
样品去除外包装，置60℃放置，分别于5天，10天测定各项指标，并与0天数据比较，结果见表2。
表2高温试验
(3)加速试验
样品模拟上市包装，置40℃放置，相对湿度75％下，分别于0、1、2、3、6 月取样测定各项指标，结果见表3。
表3加速试验
(4)长期留样考察试验
样品模拟上市包装，置25℃放置，相对湿度60％下，先于0、3、6、9、12月取样测定各项指标，结果见表
表4长期留样考察试验

Claims (6)

1.一种丙氨酰谷氨酰胺注射剂,其特征在于该注射剂为丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。
2.根据权利要求1所述，其特征在于采用微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末。
3.根据权利要求1所述的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末，临床使用时先用注射用水完全溶解，而后静脉滴注即可。
4.根据权利要求1所述无菌粉末的制备须采用灭菌注射用水。其制备方法为：取新鲜的注射用水灌装，封口，灭菌。
5.根据权利要求1-2所述注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末制备工艺如下：将丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脱碳，精滤，微波干燥，无菌分装，加塞，轧盖。
6.根据权利要求1-2所述，本发明使用微波干燥法制备的注射用丙氨酰谷氨酰胺无菌粉末工艺中，微波干燥使用的电场频率为900-2500MHz,干燥压力5-15Kpa,干燥时间6-12h。
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