CN114828873A - 含有达托霉素的稳定的冷冻干燥制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供能够稳定化至能够在室温下保存的程度的含有达托霉素的冷冻干燥制剂。一种稳定的冷冻干燥制剂，其含有达托霉素以及选自L‑精氨酸、肌醇、右旋糖酐、葡甲胺、聚乙二醇和L‑组氨酸中的一种或两种以上稳定剂。

Description

含有达托霉素的稳定的冷冻干燥制剂
技术领域
本发明涉及含有达托霉素的稳定的冷冻干燥制剂。
背景技术
达托霉素是用于治疗败血症、感染性心内膜炎、深层皮肤感染症、外伤/烫伤和手术创伤等的二次感染、糜烂/溃疡的二次感染的环状脂肽类抗生素。为了治疗由包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的多种革兰氏阳性菌引起的感染症，达托霉素以静脉内注射液的形式配方(专利文献1等)。注射用达托霉素(キュビシン(注册商标)、MSD株式会社)以冷冻干燥的粉末形式提供(非专利文献1等)。
但是，通常需要在2℃～8℃的低温场所保管。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2013-511557号公报
非专利文献
非专利文献1：キュビシン静脉注射用350mg的药品说明书
发明内容
发明所要解决的问题
在这样的状况下，需要含有达托霉素的、在室温下的保存中稳定的制剂。
本发明的目的在于提供含有达托霉素、能够在室温下的保存中维持稳定性的冷冻干燥制剂。
用于解决问题的方法
本发明人进行深入研究的结果发现，通过使用特定的稳定剂，能够使含有达托霉素的冷冻干燥制剂稳定化至能够在室温下保存的程度。
本申请包括以下的发明。
[1]一种稳定的冷冻干燥制剂，其含有达托霉素以及选自L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐、葡甲胺、聚乙二醇和L-组氨酸中的一种或两种以上稳定剂。
[2]如上述所述的冷冻干燥制剂，其中，上述稳定剂为选自L-精氨酸、肌醇和右旋糖酐中的一种或两种以上。
[3]如上述所述的冷冻干燥制剂，其中，上述稳定剂为L-精氨酸。
[4]如上述所述的稳定的冷冻干燥制剂，其中，加入注射用水进行溶解而得到的制剂的pH为5.5～7.5。
发明效果
根据本发明，能够提供含有达托霉素、能够在室温下的保存中维持稳定性的冷冻干燥制剂。
附图说明
图1是表示本发明的含有达托霉素的冷冻干燥制剂中的相对于L-精氨酸的添加量的总有关物质的增加量的图。
具体实施方式
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂是即使在室温下的保存中也能够维持达托霉素的稳定性的冷冻干燥制剂。即，是用于制备含有达托霉素的液态制剂的固态的含有达托霉素的制剂。
达托霉素是公开于例如美国专利公报4537717号、具有C72H101N17O26所表示的化学式、分子量为1620.67的环状多肽类抗生素。
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂中，含有选自L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐、葡甲胺、聚乙二醇和L-组氨酸中的一种或两种以上稳定剂。
相对于达托霉素的总质量，稳定剂的含量可以列举3质量％～250质量％，优选为6质量％～200质量％，更优选为10质量％～136质量％。另外，从其他观点考虑，相对于冷冻干燥制剂的总质量，可以列举1质量％～80质量％，优选为5质量％～70质量％，更优选为10质量％～60质量％。具体而言，相对于达托霉素367.5mg，优选为10mg～800mg，更优选为20mg～600mg，进一步优选为30mg～500mg，特别优选为35mg～500mg。
特别是，在含有L-精氨酸的情况下，优选为200mg～800mg，更优选为300mg～600mg，进一步优选为350mg～500mg。
在含有肌醇的情况下，优选为1mg～150mg，更优选为10mg～100mg，进一步优选为20mg～80mg。
在含有右旋糖酐的情况下，优选为10mg～500mg，更优选为50mg～300mg，进一步优选为70mg～250mg。关于右旋糖酐的种类，没有特别限定，优选为右旋糖酐40。
在含有葡甲胺的情况下，优选为10mg～400mg，更优选为30mg～200mg，进一步优选为50mg～150mg。
在含有聚乙二醇的情况下，优选为10mg～500mg，更优选为50mg～300mg，进一步优选为70mg～250mg。关于聚乙二醇的种类，没有特别限定，优选为聚乙二醇4000。
在含有L-组氨酸的情况下，优选为10mg～500mg，更优选为50mg～300mg，进一步优选为70mg～250mg。
需要说明的是，除了上述稳定剂以外，可以还含有本领域中公知的稳定剂。作为这样的稳定剂，可以列举日本特开2004-10511号公报、日本特开平05-306235号公报和日本特表2001-525372号公报等中例示的稳定剂等。相对于达托霉素的总质量，上述稳定剂以外的稳定剂可以列举为0.1质量％～100质量％，优选为0.1质量％～99.99质量％。
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂可以根据需要含有通常用于药品的任选的添加剂。作为添加剂，可以列举pH调节剂、等渗剂、填充剂、抗氧化剂、保存剂/防腐剂、碳水化合物、水溶性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油等本领域中公知的添加剂。
作为保存剂/防腐剂，可以列举例如甲酚、苯甲醇、苯酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、硝酸和乙酸苯汞等，但优选不含有。
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂可以通过如下方法制造：制备包含达托霉素、选自L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐、葡甲胺、聚乙二醇和L-组氨酸中的一种或两种以上稳定剂、以及任选的添加剂等的溶液，将其无菌过滤后填充到小瓶中，基于常规方法进行冷冻干燥。
溶液的制备根据本领域中公知的方法进行即可。例如，使达托霉素等在常温下或在冷却的同时溶解在水性介质中。溶解可以手动进行，也可以使用搅拌器等。溶液的制备可以使用金属容器，也可以使用玻璃和塑料等非金属容器。作为水性介质，可以列举注射用水、注射用蒸馏水、生理盐水、缓冲液和补液(电解质输液等输液)等，优选注射用蒸馏水。
关于所得到的溶液的pH，从药剂稳定性的观点考虑，优选为pH5.5～7.5，更优选为6.0～7.0。pH可以使用盐酸等酸或氢氧化钠等碱进行调节。另外，可以使用药学上可接受的缓冲液。
关于水性介质，例如，相对于达托霉素的总质量，可以使用2ml～6ml。另外，从其他观点考虑，可以以使达托霉素的浓度为50w/v％～275w/v％的方式来使用。
优选在将水性介质冷却的同时使达托霉素等溶解。关于冷却，可以列举例如20℃以下，优选为15℃以下。
在如后所述在下一步骤中利用冷冻干燥机的情况下，冷却可以在向该冷冻干燥机的转移中和/或干燥机内。
无菌过滤可以使用例如过滤器来进行。将所得到的溶液用孔径0.2μm～0.45μm、例如孔径0.22μm的过滤器进行过滤即可。过滤器可以使用例如聚偏二氟乙烯制的筒式过滤器。过滤灭菌包括将包含液体中含有的传染性作用物质(真菌、细菌、病毒、孢子形态等)的全部微生物生命形态除去或者杀灭的任选工艺。过滤器可以使用两种以上的具有不同孔径的过滤器。通常，孔径0.22μm的过滤器可以作为精密过滤将微生物除去。灭菌可以根据本领域中公知的方法进行。灭菌可以利用热、化学物质、放射线照射、高压、高压蒸气等，但优选采用不伴随热负荷的灭菌方法。
冷却后的含有达托霉素的溶液的冷冻干燥可以在通常使用的条件下采用托盘冷冻干燥、喷雾冷冻干燥、小瓶/注射器冷冻干燥等公知的冷冻干燥法来进行。为此，优选利用能够实施这些冷冻干燥法的冷冻干燥机。冷冻干燥中，通常优选以使冷冻干燥物的水分含量为3.0质量％以下的方式进行干燥，更优选为2.0质量％以下，进一步优选为1.5质量％以下。
冷冻干燥制剂优选制成填充在小瓶、注射器等容器中的制剂。特别是从使用时的简易操作的观点考虑，冷冻干燥制剂优选制成例如双腔或单腔的载药注射器的形态。这种情况下，优选每一制剂含有例如300mg～550mg的达托霉素。
小瓶、注射器等容器可以为玻璃制或塑料制中的任意一种。其中，优选玻璃制或烯烃系的塑料。作为塑料，特别优选环烯烃聚合物、聚乙烯和聚丙烯，更优选环烯烃聚合物和聚丙烯。需要说明的是，在含有上述达托霉素的情况下，可以列举使用10mL～20mL的容器，优选使用10mL的容器。
小瓶、注射器等通常优选进一步被包装体包围来保存。另外，优选在小瓶、注射器等的外侧配置脱氧剂。
包装体的材质优选为水蒸气和/或氧的透过性低的材质。例如，更优选氧透过性为1mL/m2·天·atm以下和/或水蒸气透过速率为1g/平方米·天以下。这样的包装体可以列举例如由聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氯乙烯、丙烯酸类树脂、聚酯、聚烯烃这样的各种树脂(包含铝蒸镀品)的单层结构或层叠结构等构成的树脂制袋。
关于本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂，例如，为了静脉内使用，在一制剂中含有约500mg或350mg的达托霉素，可以以无菌且微黄色～浅褐色的冷冻干燥饼(块或粉末)的形式用上述容器来供给。
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂可以根据需要再溶解于上述的水性介质中，制成注射液等来使用。这种情况下，这些水性介质中的含有成分、浓度等可以采用通常的注射剂中使用的含有成分、浓度等。
关于再溶解后的含有达托霉素的溶液的pH，从药剂稳定性的观点考虑，优选为pH5.5～7.5。
根据本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂，即使在室温下的保存中也能够长期地确保稳定性。另外，在再溶解时能够期待迅速的溶解。
实施例
以下，列举实施例对本申请的冷冻干燥制剂更详细地进行说明。但是，本发明不限于以下的实施例。
实施例和比较例
按照以下的表1所示的组成制备药液。作为以下的表1中的稳定剂，以表2所示的分量添加L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐40、聚乙二醇4000、组氨酸、乳糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇和甘氨酸。
首先，在加入有氢氧化钠(适量)的注射用蒸馏水(冷却至10℃)中溶解达托霉素，然后加入氢氧化钠溶液，将pH调节至4.7，接着用注射用蒸馏水稀释，制成达托霉素原液(达托霉素浓度110.25mg/mL)。然后，与表2的分量符合地在达托霉素原液中加入各添加剂并使其溶解，进一步加入盐酸溶液(适量)或氢氧化钠溶液(适量)，将pH调节至6.8～7.1，接着用注射用蒸馏水稀释(达托霉素浓度91.875mg/mL)。
对所得到的水溶液进行过滤灭菌処理，将冷却后的水溶液填充到10mL的玻璃小瓶(ニプロ制造)中以使其含有367.5mg的达托霉素，利用冷冻干燥机进行冷冻干燥，利用橡胶塞封塞并用铝制的帽卷紧，制造冷冻干燥制剂。
[表1]
成分 配合目的 分量
达托霉素 有效成分 367.5mg
添加剂 稳定剂 40mg～270mg(参考表2)
盐酸 pH调节剂 适量
氢氧化钠 pH调节剂 适量
[表2]
添加剂 添加量(mg)
L-精氨酸 250
肌醇 40
右旋糖酐40 100
L-组氨酸 100
聚乙二醇4000 100
乳糖 150
D-山梨糖醇 270
D-甘露糖醇 200
木糖醇 220
甘氨酸 100
需要说明的是，作为参考例，除了不含上述组成中的稳定剂以外，通过同样的方法制造冷冻干燥制剂。
对将所得到的冷冻干燥制剂在60℃的温度下保存21天后的总有关物质的增加量进行测定。将其结果示于表3。需要说明的是，表3中示出将不使用添加剂制造的冷冻干燥性剂的增加量设为1并通过下式算出的值。
(1)增加量的计算
(各添加剂“60℃21天的总有关物质量”-各添加剂“开始时的量”)/(无添加剂“60℃21天的总有关物质量”-无添加剂“开始时的量”)
[表3]
Figure BDA0003700071640000091
(2)总有关物质的测定方法
将通过实施例或比较例得到的冷冻干燥制剂再溶解于水7mL中。将该溶液用水/乙腈混合液(2：1)进行50倍稀释，将所得液体10μL供于试验，测定总有关物质的经时变化。
＜检测条件＞
仪器名称：高效液相色谱装置
检测器：紫外吸收光度计(波长：221nm)
柱：250×4.6mm I.D.辛基硅胶
柱温：30℃附近的恒定温度
流动相A：0.34％磷酸铵缓冲液(pH3.1)
流动相B：乙腈
流动相的送液：使流动相A和流动相B的混合比如下改变来控制浓度梯度。
注入后的时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0～45 67.5→60 32.5→40
45～50 60→50 40→50
50～55 50 50
55～56 50→67.5 50→32.5
56～65 67.5 32.5
流量：1mL/分钟
在上述的检测条件下，通过自动积分法测定各样品各自的峰面积，得到所得到的总有关物质的比例(％)。
表2所示的添加剂中，关于L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐40和L-组氨酸确认到，相对于不使用添加剂制造的冷冻干燥制剂，均显著抑制总有关物质和内酯水解物这两者的增加。关于聚乙二醇4000确认到，相对于不使用添加剂制造的冷冻干燥性剂，显著抑制总有关物质的增加。
试验例
关于上述稳定剂中效果最显著的L-精氨酸，将添加量设定为350mg、400mg和500mg，制造冷冻干燥制剂。需要说明的是，关于样本，在10℃的盐酸溶液中溶解L-精氨酸后，溶解达托霉素，用盐酸溶液将pH调节至6.8(不使用氢氧化钠)。除此以外，通过与上述实施例同样的方法制造冷冻干燥制剂。
需要说明的是，(由于专利文献1：日本特表2013-511557号公报中记载了蔗糖)作为比较例，代替L-精氨酸，添加蔗糖524mg，制造冷冻干燥制剂。其中，使用氢氧化钠溶液代替盐酸溶液，将pH调节至7.0。
评价将所得到的冷冻干燥制剂在60℃下保存21天后的总有关物质的增加量和再溶解时间。将其结果示于表4，将总有关物质的增加量的评价结果示于图1。
[表4]
Figure BDA0003700071640000111
由表4和图1确认到，在含有达托霉素的溶液中使用L-精氨酸作为稳定剂的情况下，伴随着L-精氨酸的添加量的增大，能够抑制总有关物质的产生，能够防止总有关物质的经时增加。另外确认到，通过L-精氨酸的添加，能够使含有达托霉素的冷冻干燥制剂比较迅速地再溶解。
产业上的可利用性
本申请的含有达托霉素的冷冻干燥制剂能够稳定化至能够在室温下保存的程度。

Claims (4)

1.一种稳定的冷冻干燥制剂，其含有达托霉素以及选自L-精氨酸、肌醇、右旋糖酐、葡甲胺、聚乙二醇和L-组氨酸中的一种或两种以上稳定剂。
2.如权利要求1所述的冷冻干燥制剂，其中，所述稳定剂为选自L-精氨酸、肌醇和右旋糖酐中的一种或两种以上。
3.如权利要求1或2所述的冷冻干燥制剂，其中，所述稳定剂为L-精氨酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的稳定的冷冻干燥制剂，其中，加入注射用水进行溶解而得到的制剂的pH为5.5～7.5。
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