CN106943587A - 一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备方法。本发明所述注射用达托霉素冻干粉针由活性成分达托霉素、稳定剂、缓冲盐组成。本技术方案解决了达托霉素药液和成品放置过程中含量下降的难题,所得产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺,属于药物制剂领域。
背景领域
达托霉素(Daptomycin)由礼来公司最初研究,Cubist制药公司开发的环脂肽类抗生素,2003年底美国FDA经过快速审批程序批准注射用达托霉素上市,商品名CUBICIN(克必信),用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染,如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。达托霉素作用机制为通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运,从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成;另外,它还能破坏细菌细胞膜,使其内容物外泄而杀死细菌,因此细菌对达托霉素较少产生耐药性。
中国发明专利申请公开说明书CN1616083A公开了一种注射用达托霉素冻干剂及其制备方法。该技术方案中将达托霉素加入一定量的氢氧化钠、pH调节剂,用注射用水配成一定浓度的溶液后灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30-60小时制得成品。由于达托霉素稳定性较差,其在水溶液状态易降解而导致含量下降,且长期放置过程中含量也有较大程度的下降,影响药物的质量和疗效。达托霉素配制成药液后室温放置10小时含量变化情况及成品长期放置过程中含量变化情况见下表。
按注射液常规质量标准规定,成品中达托霉素含量范围是90%-110%,上表中药液放置10小时含量明显下降,成品放置24月含量接近下限,安全性风险极大。关于如何避免达托霉素含量下降,目前未见专利报道。
发明内容:
经过多次试验,本发明提供一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺,本发明处方工艺可以避免药液及成品放置过程中达托霉素含量下降。
本发明所提供注射用达托霉素冻干粉针具体如下:一种注射用达托霉素冻干粉针,其含有活性成分达托霉素和稳定剂、缓冲盐。所用的稳定剂为谷胱甘肽、精氨酸中的至少一种,活性成分与稳定剂的重量比为10~20:1,优选为14~18:1。所用缓冲盐为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐,活性成分与缓冲盐的重量比为50~100:1,优选为65~75:1。所述的枸橼酸-枸橼酸钠的重量比为0.5~2:1;优选为0.6~1.4:1。
本发明还提供一种上述注射用达托霉素冻干粉针的制备工艺,具体如下:
(1)取配制总量40%~90%的注射用水,加入处方量稳定剂、缓冲盐,搅拌溶解,按照质量体积比加入0.1%~0.3%的针用活性炭,加热至50℃~60℃搅拌均匀,脱炭过滤至澄清;药液降温至10℃-15℃,配制罐中通氮气使药液被氮气饱和。
(2)称取处方量达托霉素加入其中,搅拌至澄清;
(3)将注射用水降温至10℃~15℃,加至药液(2)中至配制总量,除菌过滤,灌装,放入冻干机冻干,冻干曲线为:将搁板降温至-10~-15℃并维持1~2小时,0.5~1小时内降温至-35~-40℃维持1~3小时;开启真空泵使冻干箱体内真空不超过100Pa;1~3小时搁板升温至-10~-15℃并维持10~15小时;搁板继续缓慢升温至25~35℃并维持3~5小时;设定真空度为0~50Pa,搁板温度25~35℃维持1~3小时。
(4)冻干结束后,向冻干箱内回填氮气至常压,压紧胶塞,取出样品,轧盖贴签即得。
其中,步骤2)中,加入达托霉素后,搅拌转速设为60~80r/min,搅拌至澄清。
经过对达托霉素结构的分析及相关降解特性的考察,发现其主要的降解途径为水解和氧化,这些降解导致含量下降和有关物质增加。根据这些特性,我们测试了数十种稳定剂,其中包括抗氧剂、螯合剂、增溶剂及成盐、络合等方法改变其特性,发现普通的无机抗氧剂如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等对产品的稳定性并无改善,而要改善其稳定性需要从以下两个方面着手:
一、氨基酸、多肽类抗氧剂能降低产品的氧化反应,但并非每个氨基酸类、多肽类抗氧剂都能起到这种作用,我们筛选了人体内源性的十数种氨基酸及多肽,最终选择了谷胱甘肽和精氨酸作为稳定剂,这两种稳定剂均为人体内源性物质,自然界中大量存在,可以为人体吸收利用,在本品用量范围内无明显毒副作用;另外为防止氧气对产品的氧化作用,我们对空白药液进行了氮气饱和,排除其中的氧气,冻干结束后,冻干箱内填充氮气压塞,将氧气对本品的稳定性影响降至最小。
二、pH的波动也是导致产品降解的一大因素。酸性和碱性环境对产品的水解反应都有一定的促进作用,同时水解反应也会使药液pH发生变化,进一步促进水解反应的进行,形成恶性循环。本发明利用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐维持产品pH的恒定,同时还利用枸橼酸抗氧增效剂的作用增强谷胱甘肽、精氨酸的抗氧化能力,进一步防止产品的降解。
三、结合稳定剂、pH控制和转速控制,本发明技术方案还克服了容易产生泡沫的影响,对生产过程中的过滤速度和灌装准确性有有益影响
按照本发明处方工艺制备的达托霉素冻干粉针,含量稳定性明显提高,药液及成品放置过程中含量几乎不变,提高了药品质量和疗效。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
处方如下:
达托霉素 | 500g |
谷胱甘肽 | 50g |
枸橼酸 | 5g |
枸橼酸钠 | 5g |
注射用水 | 加至5L |
制备工艺:
(1)取3L注射用水,加入50g谷胱甘肽、5g枸橼酸和5g枸橼酸钠,搅拌溶解,加入9g针用活性炭,加热至50℃搅拌均匀,脱炭过滤至澄清;药液降温至15℃,配制罐中通氮气20分钟使药液被氮气饱和。
(2)称取处方量达托霉素加入其中,搅拌转速设为60r/min,搅拌至澄清;
(3)将注射用水降温至15℃,加至药液(2)中至5L,除菌过滤,灌装,放入冻干机冻干,冻干曲线为:将搁板降温至-10℃并维持2小时,迅速降温至-40℃维持2小时;开启真空泵使冻干箱体内真空不超过100Pa;3小时搁板升温至-10℃并维持10小时;搁板继续缓慢升温至35℃并维持3小时;设定真空度为50Pa,搁板温度35℃维持1小时。
(4)冻干结束后,向冻干箱内回填氮气至常压,压紧胶塞,取出样品,轧盖贴签即得。
实施例2
处方如下:
制备工艺:
(1)取2L注射用水,加入25g精氨酸、2g枸橼酸和3g枸橼酸钠,搅拌溶解,加入2g针用活性炭,加热至60℃搅拌均匀,脱炭过滤至澄清;药液降温至10℃,配制罐中通氮气15分钟使药液被氮气饱和。
(2)称取处方量达托霉素加入其中,搅拌转速设为80r/min,搅拌至澄清;
(3)将注射用水降温至10℃,加至药液(2)中至5L,除菌过滤,灌装,放入冻干机冻干,冻干曲线为:将搁板降温至-10℃并维持2小时,迅速降温至-35℃维持3小时;开启真空泵使冻干箱体内真空不超过100Pa;1小时搁板升温至-15℃并维持15小时;搁板继续缓慢升温至25℃并维持5小时;设定真空度为0Pa,搁板温度25℃维持3小时。
(4)冻干结束后,向冻干箱内回填氮气至常压,压紧胶塞,取出样品,轧盖贴签即得。
实施例3
处方如下:
达托霉素 | 500g |
谷胱甘肽 | 40g |
枸橼酸 | 4g |
枸橼酸钠 | 3g |
注射用水 | 加至5L |
制备工艺:
(1)取4L注射用水,加入40g谷胱甘肽、4g枸橼酸和3g枸橼酸钠,搅拌溶解,加入8g针用活性炭,加热至50℃搅拌均匀,脱炭过滤至澄清;药液降温至15℃,配制罐中通氮气30分钟使药液被氮气饱和。
(2)称取处方量达托霉素加入其中,搅拌转速设为60r/min,搅拌至澄清;
(3)将注射用水降温至15℃,加至药液(2)中至5L,除菌过滤,灌装,放入冻干机冻干,冻干曲线为:将搁板降温至-10℃并维持2小时,迅速降温至-40℃维持1小时;开启真空泵使冻干箱体内真空不超过100Pa;2小时搁板升温至-12℃并维持13小时;搁板继续缓慢升温至35℃并维持2小时;设定真空度为30Pa,搁板温度35℃维持2小时。
(4)冻干结束后,向冻干箱内回填氮气至常压,压紧胶塞,取出样品,轧盖贴签即得。
对比例1
处方如下:
达托霉素 | 500g |
右旋糖苷40 | 75g |
枸橼酸 | 0.75g |
碳酸氢钠 | 适量 |
注射用水 | 加至5L |
制备工艺:称取处方量达托霉素、右旋糖苷40、枸橼酸、加入注射用水约4L,在80℃水浴中加热并搅拌至全部溶解,用5%碳酸氢钠溶液调节pH4.0,加入4g活性炭,并加注射用水至5L,搅拌15分钟,脱炭过滤,除菌过滤,灌装,冻干即得。
对比例2
处方如下:
达托霉素 | 500g |
1mol/L盐酸溶液 | 适量 |
注射用水 | 加至5L |
制备工艺:称取处方量达托霉素,加入注射用水约4L,搅拌至全部溶解,用1mol/L盐酸溶液调节pH4.0,加入4g活性炭,并加注射用水至5L,搅拌15分钟,脱炭过滤,除菌过滤,灌装,冻干即得。
实验例1药液放置稳定性
将药液室温放置10小时测定其中达托霉素含量,结果见下表(单位%)
0h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | |
实施例1 | 99.6 | 99.5 | 99.6 | 99.4 | 99.2 | 99.3 |
实施例2 | 99.8 | 99.8 | 99.5 | 99.4 | 99.5 | 99.3 |
实施例3 | 100.2 | 100.0 | 99.6 | 99.7 | 99.6 | 99.5 |
对比例1 | 99.6 | 99.4 | 99.0 | 98.5 | 97.8 | 97.3 |
对比例2 | 100.2 | 99.9 | 98.2 | 96.6 | 94.5 | 93.1 |
实验例2成品长期放置稳定性
将成品放置24个月,与第0天、3个月、6个月、9个月,12个月,24个月取样检测含量,结果见下表(单位%)
0天 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 24个月 | |
实施例1 | 99.9 | 99.7 | 99.6 | 99.6 | 99.5 | 99.1 |
实施例2 | 99.7 | 99.7 | 99.6 | 99.4 | 99.4 | 99.2 |
实施例3 | 100.1 | 100.0 | 99.6 | 99.8 | 99.6 | 99.3 |
对比例1 | 99.9 | 99.7 | 99.0 | 98.2 | 97.8 | 96.5 |
对比例2 | 99.9 | 99.6 | 98.4 | 94.5 | 91.2 | 90.4 |
由上述实验结果可知,相比如对比例1和2,按本发明技术方案实施的实施例1、2、3所得产品质量稳定,药液放置10h,成品放置24个月含量下降不明显。有效解决了达托霉素药液和成品放置过程中含量下降的问题。
Claims (10)
1.一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,其含有活性成分达托霉素和稳定剂、缓冲盐。
2.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的稳定剂为谷胱甘肽、精氨酸中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的活性成分与稳定剂的重量比为10~20:1。
4.如权利要求3所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的活性成分与稳定剂的重量比为14~18:1。
5.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的缓冲盐为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐。
6.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的活性成分与缓冲盐的重量比为50~100:1。
7.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的活性成分与缓冲盐的重量比为65~75:1。
8.如权利要求1所述的一种注射用达托霉素冻干粉针,其特征在于,所述的枸橼酸-枸橼酸钠的重量比为0.5~2:1;优选为0.6~1.4:1。
9.如利要求1-8任一权利要求所述的注射用达托霉素冻干粉针的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:(1)取配制总量40%~90%的注射用水,加入处方量稳定剂、缓冲盐,搅拌溶解,按照质量体积比加入0.1%~0.3%的针用活性炭,加热至50℃~60℃搅拌均匀,脱炭过滤至澄清;药液降温至10℃-15℃,配制罐中通氮气使药液被氮气饱和;(2)称取处方量达托霉素加入其中,搅拌转速设为60~80r/min,搅拌至澄清;(3)将注射用水降温至10℃~15℃,加至药液(2)中至配制总量,除菌过滤,灌装,放入冻干机冻干,冻干曲线为:将搁板降温至-10~-15℃并维持1~2小时,0.5~1小时内降温至-35~-40℃维持1~3小时;开启真空泵使冻干箱体内真空不超过100Pa;1~3小时搁板升温至-10~-15℃并维持10~15小时;搁板继续缓慢升温至25~35℃并维持3~5小时;设定真空度为0~50Pa,搁板温度25~35℃维持1~3小时;(4)冻干结束后,向冻干箱内回填氮气至常压,压紧胶塞,取出样品,轧盖贴签即得。
10.如利要求9所述的注射用达托霉素冻干粉针的制备方法,其特征在于,步骤2)中,加入达托霉素后,搅拌转速设为60~80r/min,搅拌至澄清。
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GR01 | Patent grant | ||
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