KR20050000516A - 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제 - Google Patents

켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식 [I]의 화합물과 카르복실기를 가지는 다당체를 아미노산 또는 펩티드를 통해 결합시켜 제조되는 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, pH가 5 내지 8로 조절되는 안정한 액상 제제, 또는 상기 액상 제제를 동결건조하여 생산되는 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다:
[식 중, R1은 치환 또는 비치환된 저급 알킬기이고, X1은 식 -NHR2기(R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기임) 또는 히드록시기이며, Alk는 산소 원자가 개재될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다].

Description

켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상 제제 {LYOPHILIZED AND LIQUID PREPARATIONS COMPRISING A POLYSACCHARIDE DERIVATIVE OF CAMPTOTHECIN}
본 발명의 켐토테신 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 종양에 대하여 우수한 항암 활성을 나타내는 의약 물질이며, 특히 이들은 폐암, 자궁암, 난소암, 유방암, 또는 위장암 (대장암, 위암, 등) 등의 고형암에 대하여 우수한 치료 효과를 나타낸다. 상기 화합물이 액상 제제의 형태 (예로서 용액, 현탁액, 유탁액, 등)로 일반적으로 비경구적으로 (예로서 혈관내 주사) 투여될 수 있다는 것은 공지되어 있다(JP-10-72467A, EP-0757049A).
본 발명은 우수한 항암 활성을 나타내는, 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액상 제제, 상기 액상 제제를 동결건조하여 생산가능한 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 식 [I]의 화합물과 카르복실기를 가지는 다당체(polysaccharide)를 아미노산 또는 펩티드를 통해 결합시켜 제조되는 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, pH가 5 내지 8로 조절되는 주사용 액상 제제, 또는 상기 액상 제제를 동결건조하여 생산되는 약학적 조성물, 또는 이의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, R1은 치환 또는 비치환된 저급 알킬기이고, X1은 식 -NHR2기(R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기임) 또는 히드록시기이며, Alk는 산소 원자가 개재될수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다].
상기 켐토테신 유도체는 상기 식 [I]의 켐토테신 화합물 (활성 물질) 이 스페이서 (아미노산 또는 펩티드) 를 통해 다당체 (카르복시메틸화된 덱스트란 또는 풀루란(pullulan)) 에 결합된 구조를 가진다. 상기 켐토테신 유도체는, 액상 제제로 제제화될 때, 종종 제조 공정 또는 보관 동안 스페이서 부위 또는 다당체 부분에서 가수분해가 일어난다. 상기 다당체 부분의 가수분해는 상기 켐토테신 유도체의 평균 분자량 감소 및 분자량 분포 증가의 결과를 낳는데, 분자량의 변화는 상기 의약 물질의 약동학(pharmacokinetics)에 악영향을 끼치는 경향이 있다. 게다가, 상기 스페이서의 가수분해는 제조시에 상당한 양의 활성 물질 (켐토테신 화합물 [I]) 을 방출하는 결과를 낳을 수 있으며, 이는 치료 효과 또는 부작용의 면에서 이롭지 않다. 따라서, 제조 공정 및 보관 동안 약물 안정성에 있어서 우수한 액상 제제를 찾는 것이 요구되었다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 집중적으로 연구하였으며, 본 발명의 켐토테신 유도체를 함유하는 액상 제제의 pH를 이의 제조 공정 동안 5 내지 8 사이로 조절함으로써 우수한 안정성을 가지는 액상 제제를 수득할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 상기 식 [I]의 켐토테신 화합물이 카르복실기를 가지는 다당체에 아미노산 또는 펩티드를 통하여 결합되어 있는 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, pH가 5 내지 8 사이로 조절되는 주사용 액상 제제를 제공한다.
나아가, 본 발명자들은 상기 액상 제제를 동결건조하여 제조되는 약학적 조성물 또한 제조 공정 및 보관 동안 우수한 약물 안정성을 나타내는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 수행 양식
본 발명에서, JP-10-72467A에 개시된 임의의 켐토테신 유도체, 즉, 상기 식 [I]의 켐토테신 화합물이 카르복실기를 가진 다당체에 아미노산 또는 펩티드를 통하여 결합되어 있는 임의의 켐토테신 유도체가 사용될 수 있다. 상기 켐토테신 유도체의 특정 예로서는, 화합물 [I]의 X1과 아미노산 또는 펩티드 (예로서 2 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 펩티드) 의 카르복실기가 결합되어 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성하는 류 및, 상기 아미노산 또는 펩티드의 아미노기와카르복시메틸화된 덱스트란 또는 풀루란 등의 다당체의 일부 또는 전체 카르복실기가 결합하여 산-아미드 결합(들)을 형성하는 류가 있다.
보다 구체적으로, 켐토테신 유도체는 다당체의 일부 또는 전체 카르복실기가아미노산 또는 펩티드의 N-말단 아미노기에 결합하여 산-아미드 결합을 형성하고 상기 아미노산 또는 펩티드의 C-말단 카르복실기가 [I] 화합물의 X1에 결합하여 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성하는 류를 포함한다.
일반식 [I]의 화합물에 대한 치환기로는 하기 치환기들이 있다. X2가 -NHR2일 때, R2내의 저급 알킬기는 C1-4알킬기를 포함하며, R1내의 저급 알킬기에 대한 치환기에는, 임의 보호된 히드록시기, 머캅토기(mercapto group) 및 (예로서 알킬기 또는 아실기에 의하여 임의 보호된) 아미노기가 있다. Alk은 산소 원자에 의해 임의 개재된 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-6알킬렌기를 포함한다.
본 발명에 관련된 다당체에는, 그 분자 내에 카르복실기를 본래적으로 가지는 다당체 (예로서 히아루론산(hyaluronic acid), 펙틴, 등), 그 분자 내에 카르복실기를 본래 전혀 가지지 않는 다당체 (예로서 풀루란, 덱스트란 등) 내로 카르복실기를 도입하여 제조되는 다당체 (예로서, 카르복시메틸화된 풀루란, 카르복시메틸화된 덱스트란, 등)이 있다. 이들 중에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 (예로서 카르복시메틸화의 정도가 0.3 이상 및 0.8 미만인) 이 특히 바람직하다. 이의 평균 분자량은 바람직하게는 20,000 내지 400,000, 특히 바람직하게는 50,000내지 150,000이다.
바람직한 켐토테신 유도체는 R1이 비치환된 C1-6알킬기이고, X1이 아미노기이며, Alk가 산소 원자에 의해 개재되지 않은 직쇄의 Cl-6알킬렌기이고, 다당체는 카르복시메틸화된 덱스트란 또는 풀루란이며, 펩티드는 2 내지 5 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드인 류이다.
보다 바람직한 켐토테신 유도체는, R1이 에틸기이고, 식 X1-Alk-0- 기가 3-아미노프로필옥시기이며, 켐토테신 핵의 10 위치에 결합된 켐토테신 화합물 [I]과 카르복실기가 도입된 덱스트란이 글리실-글리실-L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리실-글리신, L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 및 L- 또는 D-류실(leucyl)-글리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드를 통하여 결합되는 류이다. 상기 펩티드 중, 글리실-글리실-글리신이 특히 바람직하다.
켐토테신 유도체의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 또는 아르기닌염 또는 라이신(lysine)염 등의 아미노산염이 예시된다.
본 발명의 액상 제제는, 예로서 하기와 같이 제조된다; (1) 상기 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요시 다른 성분들 (예로서 완충액, 안정화제 등의 약학적 제제용 부형제) 을 주사용수 등의 액체 매질에 용해시키고, (2) 적당한 완충액 (예로서, 구연산, 염산, 수산화나트륨, 등) 으로 상기 용액의 pH를 5 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7.5, 보다 바람직하게는 5 내지 7, 특히 바람직하게는 6 내지 7로 조절한 후, (3) 상기 용액을 목적하는 약물 농도에 도달하도록 주사용수로 희석한 후 막필터(membrane filter) 등으로 여과하여 불용성 물질 (파이로젠 등) 을 제거하고 밀폐 유리 용기 내로 채운 후, 멸균하여 상기 액상 제제를 제조한다.
켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 제한되지는 않으나, 1 % (w/v) 내지 20 % (w/v), 바람직하게는 1 % (w/v) 내지 10 % (w/v)이다.
본 발명의 액상 제제에 사용되는 완충액은 구연산, 알칼리 금속 구연산염 (예로서, 구연산나트륨 등), 아세트산, 알칼리 금속 아세트산염 (예로서 아세트산나트륨 등), 및 알칼리 금속 인산이수소염 (인산이수소나트륨) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 화합물들은 완충액으로 사용하기 위하여 적절히 조합된다. 완충액으로 바람직한 조합은 구연산 및 구연산나트륨 조합, 구연산 및 인산이수소나트륨 조합, 아세트산 및 아세트산나트륨 조합이며, 바람직하게는 구연산 및 구연산나트륨 조합이다. 본 발명의 액상 제제에 사용되는 완충액의 이온 세기는, 예를 들어, 0.01 내지 0.6, 바람직하게는 0.01 내지 0.3, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.2로 조절될 수 있다.
본 발명의 액상 제제 및 이의 동결건조된 조성물에는 주사용으로 사용되는 통상적인 성분 및 상기 언급한 성분들이 첨가될 수 있다. 이러한 성분들은 필러(filler) (유당, 자당, 만니톨, 덱스트란, 맥아당, 트레할로스, 등), 가용화제(solubilizing agent) (폴리소르베이트 80 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, HCO-60 등의 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 등의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, Span 80 등의 소르비탄 지방산 에스테르), 안정제 (탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소 탄산염), 항산화제 (염산 시스테인, 토코페롤, 아스코르브산, 등), 등장화제 (글리세린, 글루코스 등), 및 보존제 (티메로살(thimerosal), 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 파라 히드록시벤조산 부틸 에스테르 등의 파라 히드록시벤조산 알킬 에스테르 등)이다.
필러의 양은, 예를 들어, 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 10 내지 100 % 이다. 가용화제의 양은, 예를 들어, 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.1 내지 10 % 이다. 안정제의 양은, 예를 들어, 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.1 내지 10 % 이다. 항산화제의 양은, 예를 들어, 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.1 내지 10 % 이다. 삼투제의 양은, 예를 들어 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.01 내지 1 % 이다. 보존제의 양은, 예를 들어, 켐토테신 유도체 [I] 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 0.001 내지 0.2 % 이다.
상기 제조된 액상 제제를 멸균 앰플(ampoule) 등의 경질 용기, 바이알, 주사기 등에 채우고 통상적인 방법으로 동결건조하여 본 발명의 약학적 조성물을 제조한다.
본 발명의 동결건조된 약학적 조성물은 하기와 같이 제조된다.
용기에 채워지는 액상 제제의 양은, 예를 들어, 용기 부피 당 바람직하게는 5 내지 50 % (v/v), 특히 바람직하게는 10 내지 25 % (v/v) 이다.
동결건조시의 외부 온도는 바람직하게는 -50 내지 60 ℃, 특히 바람직하게는-50 내지 40 ℃로 유지되며, 사용되는 용매의 승화를 위한 압력은 바람직하게는 0.01 내지 0.2 토르(Torr), 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.1 토르이다. 동결건조속도는 바람직하게는, 동결건조될 액체의 성분, 동결건조시의 온도, 용매 승화시의 압력 등의 조절 하에서 (용액 내로 계산된) 용매의 부피가 한 시간 동안, 상기 용매가 승화되는 표면적 1 cm2당 10 ㎕ 내지 100 ㎕, 특히 30 ㎕ 내지 60 ㎕ 의 속도로 승화되도록 조절된다.
상기 액상 제제, 특히 만니톨, 덱스트란 및/또는 탄산나트륨 등을 함유하는 제제를 동결건조하는 경우, 알칼리 금속 염화물 (염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨 등), 알칼리 토금속 염화물 (염화마그네슘, 염화칼슘 등) 및 알칼리 금속 황산염 (황산리튬, 황산칼륨, 황산나트륨 등) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 염을 상기 액상 제제에 미리 첨가하면 용기 파손이 보호된다. 이 경우, 바람직한 염은 염화나트륨, 황산나트륨 등이다. 상기 염의 양은 바람직하게는 상기 약물 (무게) 당 0.01 내지 10 %, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5 % 이다.
상기 액상 제제 및 상기 액상 제제를 동결건조하여 제조되는 약학적 조성물을 바람직하게는 광저항 밀폐용기에 보관한다.
상기 제조된 바와 같은 본 발명의 액상 제제는 제조 공정 또는 보관 동안 약물 안정성에 있어서 우수한 특성 (켐토테신 유도체) 을 가진다. 따라서, 상기 액상 제제를 환자에 직접 투여할 수 있다. 상기 액상 제제의 투여량은 연령, 체중 또는 상태에 따라 달라지나, 보통, 켐토테신 화합물 [I] (X1이 -NHR2인 경우 그의 염산염) 에 대하여 계산시, 0.02 내지 50 mg, 특히 0.1 내지 lO mg/kg 이다.
본 발명의 액상 제제를 동결건조하여 제조되는 약학적 조성물 또한 제조 공정 또는 보관 동안 약물 안정성에 있어서 우수한 특성을 가지며, 따라서 필요시 조제되는 주사용으로 유용하다.
본 발명은 실시예에 의하여 더욱 더 상세히 설명되며, 그러나 본 발명은 이 실시예들에 의하여 제한되어서는 안된다.
실시예 1
액상 제제의 제조
하기 표 1의 성분에 기초하여 약물 수용액을 제조하고 막필터 (종류: GS, 공극 직경: 0.22 ㎛, Millipore Ltd.사 제조) 로 여과하였다. 여과액 (1 mL) 을 3 mL 유리 앰플에 채웠다. 각 앰플을 100 ℃에서 15분간 증기에서 멸균하여 액상 제제를 수득하였다.
약물: 하기 식으로 대표되는, Jp-10-72467A의 실시예 84에 기술된 켐토테신유도체:
[식 중, CM은 "카르복시메틸화된"을 의미한다].
비교예 본 발명의 액상 제제
1 2 3 4
약물 (g) 0.4
인산이수소나트륨 (g) 0.110 0.147 0.180 0.213 0.245
구연산 0.118 0.093 0.071 0.047 0.023
0.4 M 인산이수소나트륨 수용액 q.s. q.s.
0.2 M 구연산 수용액 q.s. q.s.
염화 나트륨 (g) 0.771 0.771
주사용수 q.s. q.s.
총량 100 mL 100 mL
pH 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
액상 제제의 안정성
상기 제조된 제제를 각 보존 조건 (60 ℃에서 20일간, 50 ℃에서 30일간 또는 40 ℃에서 120일간) 하에서 저장하고, 약물 안정성을 검사하였다 (평균 분자량 및 분자량 분포, 및 유리 활성 켐토테신의 양). 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 상기 약물의 평균 분자량은 GPC 멀티 앵글 레이저 스캐터링 방법 (MALLS 방법) 으로 계산하였고, 평균 분자량 분포는 하기 식으로 계산하였다:
평균 분자량 분포 = 평균 분자량의 무게 (MW) / 평균 분자량의 갯수 (MN)
pH 보존 조건 평균 분자량 평균 분자량 분포
본 발명의 액상 제제 1 5.0 초기 138,900 1.195
60 ℃에서 20일간 125,800 1.183
본 발명의 액상 제제 2 6.0 초기 129,100 1.169
60 ℃에서 20일간 131,200 1.177
본 발명의 액상 제제 3 7.0 초기 131,400 1.191
60 ℃에서 20일간 131,400 1.186
본 발명의 액상 제제 4 8.0 초기 130,900 1.202
60 ℃에서 20일간 127,000 1.195
비교예 4.0 초기 129,800 1.200
60 ℃에서 20일간 110,100 1.720
pH 유리 활성 켐토테신 화합물의 양 (%) *
초기 60 ℃에서 20일간 50 ℃에서 30일간 40 ℃에서 120일간
본 발명의 액상 제제 1 5.0 3.08 13.15 9.17 10.60
본 발명의 액상 제제 2 6.0 1.67 8.12 5.83 5.53
본 발명의 액상 제제 3 7.0 1.48 14.53 6.60 6.52
본 발명의 액상 제제 4 8.0 1.93 17.32 8.31 7.95
비교예 4.0 13.81 23.73 24.84 27.33
*: 활성 켐토테신 화합물은 하기 식의 화합물을 의미하며, 그 양은 하기 조건으로 정량적으로 분석되었다 (이하 동일).
정량 분석: 표본 용액을 0.2 M 포름산-포름산암모늄 완충액으로 200배 희석한 후, 희석 용액 (0.4 mL) 및 내부 표준 용액 (0.1 mL) 을 혼합하고, 혼합액을 막필터 (공극 직경; 0.45 ㎛) 로 여과하여 정량 분석을 위한 시험표본을 준비하였다. 상기 표본을 하기 조건하에서 HPLC에 적용하여 정량 분석하였다.
각 표본 내의 유리 활성 켐토테신의 양 (%) 은 냉동기에 보존된 상기 표본 용액에 10배 양의 6N 염산을 가하고 이후 100 ℃에서 4시간 동안 가열하여 제조된 100 % 유리 활성 켐토테신으로 계산되었다.
HPLC 조건:
ㆍ컬럼: Inertsil ODS (GL Science Inc.사 제조)
ㆍ이동상(mobile phase): 35 mM 포름산-포름산암모늄 완충액 (pH 3) / 아세토니트릴 = 80 / 20 (유속: 1.0 mL/분)
ㆍ컬럼 온도: 40 ℃
ㆍ검출: 형광 광도계 (Ex=360, Em=420 nm)
ㆍ활성 켐토테신 화합물:
[식 중, Ra는 수소 원자, Gly-, Gly-Gly- 또는 Gly-Gly-Gly- 이다].
상기 결과로부터, 본 발명의 액상 제제 (pH 5 내지 8) 내에서, 상기 약물의 평균 분자량 감소가 상기 비교예의 액상 제제와 비교해 볼 때 덜하며, 따라서 상기 약물의 분자량 분포의 증가가 보호되는 것으로 인지되었다. 이는 본 발명의 액상 제제 내에서 상기 약물의 분해 (즉 덱스트란 분자 사슬의 절단) 가 방지될 수 있으며, 스페이서 부분의 분해로 인한 원하지 않는 유리 활성 켐토테신 화합물의 형성 또한 방지될 수 있다.
실시예 2
동결건조된 조성물의 제조
실시예 1의 약물과 동일한 약물을 사용하고 표 4에 기술된 성분들에 기초하여, 각 약물 수용액을 준비하고 막필터(종류: GS, 공극 직경: 0.22 ㎛, Millipore Ltd.사 제조)로 여과하였다. 여과액 (1 mL) 를 무색의 13 mL 바이알에 채우고 상기 바이알을 밀폐하였다. 각 바이알을 동결건조 (예비 냉동: -50 ℃에서 3시간, 일차 탈수: 20 ℃에서 30시간, 2차 탈수: 60 ℃에서 6시간) 하여 동결건조된 약물 조성물을 제조하였다.
비교예 본 발명의 조성물
A B 1 2 3 4
약물 (g) 5.0
인산이수소나트륨 (g) 0.0059 0.110 0.147 0.180 0.213 0.245
구연산 0.153 0.118 0.093 0.071 0.047 0.023
0.4 M 인산이수소나트륨 수용액 q.s. q.s.
0.2 M 구연산 수용액 q.s. q.s.
주사용수 q.s. q.s.
총량 100 mL 100 mL
pH 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
동결건조된 조성물의 안정성
상기 제조된 제제를 60 ℃에서 20일간 보관하고 상기 약물 조성물의 안정성을 검사하였다(색 변화, 재구성 후 불용성 물질의 존재 여부, 상기 약물의 분자량 분포, 및 유리 활성 화합물의 양). 그 결과를 하기 표 5-1 및 5-2에 나타내었다.
[불용성 물질의 존재 여부]
비교예 본 발명의 조성물
A B 1 2 3 4
색 변화 없음 (황색) 없음 (옅은 황록색) 없음 (옅은 황록색)
재구성 후의 상태 불용성 물질: 존재 불용성 물질: 소량 존재 불용성 물질: 부재
재구성 후의 pH 3.0 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1
[약물의 평균 분자량 및 분자량 분포의 변화]
pH 보존 조건 평균 분자량 평균 분자량 분포
본 발명의 조성물 1 5.0 초기 135,400 1.144
60 ℃에서 20일간 128,700 1.145
본 발명의 조성물 2 6.0 초기 132,800 1.145
60 ℃에서 20일간 128,500 1.140
본 발명의 조성물 3 7.0 초기 130,600 1.143
60 ℃에서 20일간 128,300 1.147
본 발명의 조성물 4 8.0 초기 129,800 1.144
60 ℃에서 20일간 131,100 1.128
비교예 A 3.0 초기 132,900 1.120
60 ℃에서 20일간 150,300 1.280
비교예 B 4.0 초기 135,100 1.134
60 ℃에서 20일간 138,100 1.209
[유리 활성 화합물의 양]
pH 유리 활성 화합물의 양 (%) (보존 조건: 60 ℃에서 20일간)
본 발명의 조성물 1 5.0 < 0.3
본 발명의 조성물 2 6.0 < 0.3
본 발명의 조성물 3 7.0 < 0.3
본 발명의 조성물 4 8.0 < 0.3
비교예 A 3.0 0.76
비교예 B 4.0 0.48
실시예 3
동결건조된 조성물의 제조
실시예 1과 동일한 약물 (10 g), 구연산 일수화물 (citric acidmonohydrate) (0.42 g), 및 염화나트륨 (500 mg) 을 주사용수 (100 mL) 에 용해시키고 그 용액을 1 M 수산화나트륨으로 pH 5.0으로 조절한 후 주사용수를 첨가하여 총 부피 200 mL를 만들었다. 상기 용액을 막필터(종류: GS, 공극 직경: 0.22 ㎛, Millipore Ltd.사 제조)로 여과하고 여과액 (2 mL) 을 무색의 3 mL 유리 앰플에 채웠다. 각 앰플을 통상적인 방법으로 동결건조하여 필요시 조제되는 동결건조된 제제 (본 발명의 제제) 를 제조하였다.
비교예로서, 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 약물 (10 g) 및 구연산 일수화물 (0.42 g)을 주사용수 (100 mL) 에 용해시키고 그 용액을 상기 언급한 것과 동일한 방식으로 처리하여 필요시 조제되는 동결건조된 제제를 제조하였다(염화나트륨은 첨가되지 않음).
본 발명의 조성물 및 상기 비교예의 조성물에 대하여 상기 유리 앰플의 파손을 검사하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
100 앰플 당 파손된 수
본 발명의 동결건조된 조성물 0
비교예의 동결건조된 조성물 40
실시예 4
동결건조된 조성물의 제조
실시예 1과 동일한 약물 (5 g), 구연산 일수화물 (0.093 g), 무수 인산이수소나트륨 (0.147) 및 염화나트륨 (50 mg) 을 주사용수 (50 mL) 에 용해시키고 그용액을 0.4 M 인산이수소나트륨 수용액 또는 0.2 M 구연산 수용액으로 pH 5.0으로 조절한 후 주사용수를 첨가하여 총 부피 100 mL를 만든다. 상기 용액을 막필터(종류: GS, 공극 직경: 0.22 ㎛, Millipore Ltd.사 제조)로 여과하고 여과액 (20 mL) 을 100 mL 바이알에 채운다. 각 바이알을 통상적인 방법으로 동결건조하여 필요시 조제되는 동결건조된 조성물을 제조한다.
실시예 5
동결건조된 조성물의 제조
실시예 1과 동일한 약물 (5 g), 구연산 일수화물 (0.093 g), 자당 (5 g) 및 염화나트륨 (50 mg) 을 주사용수 (50 mL) 에 용해시키고 그 용액을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.0으로 조절한 후 주사용수를 첨가하여 총 부피 100 mL를 만든다. 상기 용액을 막필터(종류: GS, 공극 직경: 0.22 ㎛, Millipore Ltd.사 제조)로 여과하고 여과액 (20 mL) 을 100 mL 바이알에 채운다. 각 바이알을 통상적인 방법으로 동결건조하여 필요시 조제되는 동결건조된 조성물을 제조한다.
발명의 효과
본 발명의 액상 제제 및 이의 동결건조에 의하여 제조되는 조성물은, 제조 공정, 유통 및 보관 등의 어떠한 단계에서도 상기 약물 (켐토테신) 의 분해가 덜한 우수한 효과를 가진다.
<110> TANABE SEIYAKU CO., LTD. ITO, Takahiro NARISAWA, Shinji <120> Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation <130> 663732 <150> JP 2002-112864 <151> 2002-04-16 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide spacer existing between a polysaccharide having a carboxyl group and an active substance having anti-tumor activity <400> 1 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide spacer existing between a polysaccharide having a carboxyl group and an active substance having an anti-tumor activity <400> 2 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5

Claims (15)

  1. 하기 식 [I]의 화합물과 카르복실기를 가지는 다당체를 아미노산 또는 펩티드를 통해 결합시켜 제조되는 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, pH가 5 내지 8로 조절되는 액상 제제:
    [식 중, R1은 치환 또는 비치환된 저급 알킬기이고, X1은 식 -NHR2기(R2는 수소 원자 또는 저급 알킬기임) 또는 히드록시기이며, Alk는 산소 원자가 개재될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 구연산, 알칼리 금속 구연산염, 아세트산, 알칼리 금속 아세트산염 및 알칼리 금속 인산이수소염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 완충액으로서 사용되는 액상 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 완충액의 이온 세기가 0.2 또는 0.2 미만인 액상 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH가 5 내지 7.5로 조절되는 액상 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH가 5 내지 7로 조절되는 액상 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH가 6 내지 7로 조절되는 액상 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 켐토테신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 1 % 내지 20 % 인 액상 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 안정제 및 필러로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 함유하는 액상 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 탄산수소염으로부터 선택되는 하나 이상의 안정제, 및 유당, 자당, 만니톨, 덱스트란, 맥아당 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 이상의 필러를 추가로 함유하는 액상 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 염화물, 알칼리 토금속 염화물 및 알칼리 금속 황산염으로부터 선택되는 하나 이상의 염을 추가로 함유하는 액상 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, R1이 비치환된 C1-6알킬기이고, X1이 아미노기이며, Alk가 산소 원자에 의해 개재되지 않은 직쇄의 Cl-6알킬렌기이고, 다당체는 카르복시메틸화된 덱스트란 또는 풀루란이며, 펩티드는 2 내지 5 개의 아미노산으로 이루어진 펩티드인 액상 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, R1이 에틸기이고, 식 X1-Alk-0- 기가 3-아미노프로필옥시기이며, 및 상기 켐토테신 화합물 [I]이 켐토테신 핵의 10 위치에 결합되어 있고, 상기 다당체는 카르복실기가 도입된 덱스트란이며, 상기 펩티드는 글리실-글리실-L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리실-글리신, L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 및 L- 또는 D-류실-글리신인 액상 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 펩티드가 글리실-글리실-글리신인 액상 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 액상 제제를 동결건조하여 제조되는 동결건조된 약물 조성물.
  15. 제 14 항에 따른 조성물이 수성 매질에 용해된 주사용 액상 조성물.
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