JPWO2016080367A1 - 安定化されたペプチド組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]配列番号1〜5のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する1種または2種以上のペプチド、または該ペプチドの1〜2個のアミノ酸がそれぞれ独立して、置換、欠失または付加されていてもよいペプチド、糖類および無機塩を含有する組成物、
[2]N末端から2番目のアミノ酸が、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、トリプトファンまたはトレオニンであるペプチドを有する、前記[1]記載の組成物、
[3]C末端アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンまたはメチオニンであるペプチドを含有する、前記[1]または[2]記載の組成物、
[4]配列番号1〜5で表されるアミノ酸配列からなる5種のペプチドを含有する、前記[1]記載の組成物、
[5]糖類が、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される1または2以上である、前記[1]〜[4]のいずれかに記載の組成物、
[6]糖類が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストランおよびグリセロールからなる群から選択される1または2以上である、前記[5]に記載の組成物、
[7]糖類が、スクロースである、前記[6]記載の組成物、
[8]無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される1または2以上である、前記[1]〜[7]のいずれかに記載の組成物、
[9]無機塩が、塩化ナトリウムである、前記[8]記載の組成物、
[10]凍結乾燥製剤である、前記[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物、
[11]ペプチドの重量が、1.0〜20mgである、前記[10]記載の組成物、
[12]全量が2.0gになるように水で溶解した時におけるペプチドの濃度が、0.05〜1.0重量%である、前記[10]記載の組成物、
[13]糖類の重量が、20〜70mgである、前記[10]〜[12]のいずれかに記載の組成物、
[14]組成物中のペプチドと糖類の重量比が、1:1.7〜1:29.2である、前記[10]〜[12]のいずれかに記載の組成物、
[15]全量が2.0gになるように水で溶解した時における糖類の濃度が、1.0〜3.5重量%である、前記[10]〜[12]のいずれかに記載の組成物、
[16]無機塩の重量が、0.1〜3.0mgである、前記[10]〜[15]のいずれかに記載の組成物、
[17]組成物中のペプチドと無機塩の重量比が、1:0.008〜1:1.25である、前記[10]〜[15]のいずれかに記載の組成物、
[18]全量が2.0gになるように水で溶解した時における無機塩の濃度が、0.01〜0.3重量%である、前記[10]〜[15]のいずれかに記載の組成物、
[19]水で溶解した時に、pH7.0〜9.5である、前記[10]〜[18]のいずれかに記載の組成物、
[20]油中水滴エマルション製剤である、前記[1]〜[9]のいずれかに記載の組成物、
[21]前記[10]〜[19]のいずれかに記載の組成物から調製された前記[20]記載の組成物、
[22]注射剤である、前記[1]〜[21]のいずれかに記載の組成物、
[23]バイアル中の酸素濃度が0.01%以上、3.0%未満である、前記[10]〜[22]のいずれかに記載の組成物、
[24]前記[10]〜[19]のいずれかに記載の組成物とアジュバントを混合することにより、エマルションを調製する方法、
[25]前記[1]〜[23]のいずれかに記載の組成物を含むキット、
[26]少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、安定性の高いペプチド、糖類および無機塩を混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、pH10.0以上、12.0未満に調整する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、安定性の低いペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、pH7.0以上、9.0未満に調整する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法、
[27]少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH10.0以上、12.0未満に調整する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調整する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法、
[28]少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH11.0以上、12.0未満に調製する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH9.0以上、11.0未満に調製する工程、
e)該d)の工程で調製した液に、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
f)該e)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調製する工程、
g)該f)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法、
[29]さらに、バイアル中の酸素濃度を0.01%以上、3.0%未満に制御する工程を含有する前記[26]〜[28]のいずれかに記載の凍結乾燥製剤調製法、
[30]前記[26]〜[28]のいずれかに記載の方法で調製した凍結乾燥製剤、
[31]配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、または該ペプチドの1〜2個のアミノ酸が置換、欠失または付加されていてもよいペプチドを含み、バイアル中の酸素濃度が0.01%以上、3.0%未満である組成物、
[32]配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを含有する組成物、
[33]配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチドが1.0〜2.4mg、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドが1.0〜2.4mg、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドが1.0〜2.4mg、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドが1.0〜2.4mg、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドが1.0〜2.4mg、スクロースが20〜60mgおよび塩化ナトリウムが1〜2mgである前記[32]記載の組成物、
に関する。
アミノ酸の「欠失」は、1つ以上のアミノ酸残基が、それぞれ、参照アミノ酸配列(野生型タンパク質のアミノ酸配列)と比較した場合に存在していない、アミノ酸配列のいずれかにおける変化として規定される。
アミノ酸の「付加」は、参照アミノ酸配列(野生型タンパク質のアミノ酸配列)と比較した場合に、それぞれ、1つ以上のアミノ酸残基の付加を生じた、アミノ酸配列中又はアミノ酸配列のN末端若しくはC末端における変化である。
「安定性の高いペプチド凍結乾燥製剤」とは、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドのみを有するペプチド凍結乾燥製剤であり、通常、25℃で3か月間以上静置した場合において、該ペプチド由来の類縁物質の調製直後に対する増加量が、2.0%以下、好ましくは1.5%以下、より好ましくは1.0%以下であるペプチドの凍結乾燥製剤をいう。
「ペプチドカクテルの安定性が高い」とは、凍結乾燥状態において、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の調製直後に対する増加量が、通常、25℃かつ60%相対湿度で3か月間静置した場合において、1.0%以下、好ましくは0.5%以下、より好ましくは0.3%以下、または40℃かつ75%相対湿度で2週間静置した場合において、1.0%以下、好ましくは0.5%以下、より好ましくは0.3%以下、または40℃かつ75%相対湿度で3か月間静置した場合において、1.5%以下、好ましくは1.0%以下、より好ましくは0.5%以下であるペプチドカクテルをいう。
本発明に含まれるペプチドは、好ましくは、N末端から2番目のアミノ酸が、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、トリプトファンまたはトレオニンであり、および/または、C末端のアミノ酸 が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンまたはメチオニンである。
本発明に含まれるペプチドは、特に好ましくは、配列番号1〜5で表されるアミノ酸配列からなる5種のペプチドである。
または、投与1回分のバイアルの凍結乾燥製剤を全量が2.0gになるように水(例:蒸留水、精製水、生理食塩水等)で溶解した時におけるペプチドの濃度は、好ましくは、0.05〜1.0重量%、より好ましくは、0.1〜1.0重量%、さらに好ましくは、0.3〜1.0重量%、特に好ましくは、0.4〜0.8重量%、さらに好ましくは0.6重量%である。特に投与1回分のバイアル中にペプチドが5種含まれる場合は、ペプチドの濃度は、0.45%〜0.65重量%が好ましく、0.5%〜0.6%が特に好ましい。
または、凍結乾燥製剤である本発明の組成物中のペプチドと糖類の重量比は、好ましくは、1:1.7〜1:29.2、さらに好ましくは、1:3.3〜1:5.8、より好ましくは、1:4.2〜1:5.8、さらに好ましくは、1:4.6〜1:5.4、特に好ましくは、1:5である。
または、投与1回分のバイアルの凍結乾燥製剤を全量が2.0gになるように水(例:蒸留水、精製水、生理食塩水等)で溶解した時における糖類の濃度は、好ましくは、1.0〜3.5重量%、さらに好ましくは、2.5〜3.5重量%、より好ましくは、2.8〜3.2重量%、さらに好ましくは、2.9〜3.1重量%、特に好ましくは3.0重量%である。
または、凍結乾燥製剤である本発明の組成物中のペプチドと無機塩の重量比は、好ましくは、1:0.008〜1:1.25、より好ましくは、1:0.083〜1:0.25、さらに好ましくは、1:0.125〜1:0.208、特に好ましくは、1:0.17である。
または、投与1回分のバイアルの凍結乾燥製剤を全量が2.0gになるように水(例:蒸留水、精製水、生理食塩水等)で溶解した時における無機塩の濃度は、好ましくは、0.01〜0.3重量%、より好ましくは、0.05〜0.2重量%、さらに好ましくは、0.05〜0.15重量%、特に好ましくは0.1重量%である。
一方、本発明の組成物中に含まれる無機塩の量が、上記範囲を上回る場合、本発明組成物を凍結乾燥した場合、凍結乾燥不良が起こり、凍結乾燥物(ケーキ)の形状が悪くなる。したがって、組成物中の無機塩の量は、上記範囲が好ましい。
一方、本発明の溶液状態の組成物のpHが、上記範囲を下回る場合、本発明の組成物に含まれるペプチドの溶解度が低下し、ペプチドが析出する恐れがある。特に、配列番号1、配列番号2および配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、上記範囲を下回るpHで溶解度が低く、析出し得る。
本発明の凍結乾燥製剤のバイアルをアルミパウチ等の袋で密封して保存することで、バイアル中の酸素濃度を長期間にわたり上記範囲内で維持することができる。
本発明のキットに凍結乾燥製剤として含まれる本発明の組成物は、上記のいずれの組成物であってもよい。
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、安定性の高いペプチド、糖類および無機塩を混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、pH10.0以上、12.0未満に調整する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、安定性の低いペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、pH7.0以上、9.0未満に調整する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法を提供する。
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH10.0以上、12.0未満に調整する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調整する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法を提供する。
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH11.0以上、12.0未満に調製する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH9.0以上、11.0未満に調製する工程、
e)該d)の工程で調製した液に、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
f)該e)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調製する工程、
g)該f)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法を提供する。
配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、バイアル中の酸素濃度が3.0%以上であるとき、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁体の増加がみられ得る。したがって、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、酸素の影響を受けるため、低酸素濃度条件下で保存することが好ましい。
8987.5gの注射用精製水に625gの1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を添加し、375gのスクロースおよび12.5gの塩化ナトリウムを添加した。次いで、16.7gの配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび17.7gの配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを添加した。次いで、該溶液のpHを塩酸水溶液でpH11.5に調整し、15.9gの配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、16.5gの配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび16.9gの配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを添加した。次いで、該溶液のpHを塩酸水溶液でpH8.4〜8.6に調整し、全量12500gになるよう注射用精製水で調製した。上記製造した組成物の溶液を無菌濾過した後、上記製造した組成物の溶液2.0gをそれぞれ3ml容のガラスバイアルに分注し、凍結乾燥を行った。
上記凍結乾燥組成物をガラスバイアルに密封した状態で25℃かつ60%相対湿度または40℃かつ75%相対湿度で一定期間静置し、該組成物の目視による外観、含量、類縁物質量について試験を行った。
含量および類縁物質量は、日本薬局方の一般試験法に記載の液体クロマトグラフィーにより測定した。凍結乾燥組成物に注射用精製水を添加し、各ペプチドの濃度が0.12mg/mLになるように希釈した溶液を試料溶液とした。含量は試料溶液から得られる各原薬のピーク面積と下記記載の標準溶液から得られる各原薬のピーク面積を定量し、希釈倍率及びピーク面積の比率から算出した。安定性試験時の含量の残存率は対調製直後の含量の比率とした。類縁物質量は試料溶液から得られる各原薬および類縁物質のピーク面積を定量し、ピーク面積の比率から算出した。安定性試験時の類縁物質の増加量は対調製直後の差分とした。
配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチドまたは配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの含量を測定するための標準溶液として、1.6mg/mLのリン酸溶液に上記のペプチドを添加し、各ペプチドの濃度を0.15mg/mLとなるよう希釈した溶液を標準溶液とした。配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドまたは配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの含量を測定するための標準溶液として、12.1mg/mLの2‐アミノ‐2‐ヒドロキシメチル‐1,3‐プロパンジオール水溶液に上記のペプチドを添加し、各ペプチドの濃度を0.15mg/mLとなるよう希釈した溶液を標準溶液とした。固定相にはオクタデシル基を有するカラムを用い、移動相には1.6mg/mLのリン酸溶液及びアセトニトリルを使用し、グラジエント溶出法により測定した。測定中の流速は1.0mL/分とした。
pH2〜12における、配列番号1〜5で表されるアミノ酸配列を有する各ペプチドの溶解度を検討した。注射用水に塩酸または水酸化ナトリウム溶液を入れ、pH調整した溶液に各ペプチドを3mg/mLとなるように混合した。混合後の溶液をフィルターでろ過し、ろ過液をそのまま、または注射用精製水で10〜20倍に希釈し、液体クロマトグラフィー(上記の条件と同一)を用いてそれぞれのペプチドのピーク面積を定量した。それぞれのペプチドのピーク面積、ろ過液の希釈倍率、上記の標準溶液のピーク面積および濃度から、ペプチドの濃度を算出した。各ペプチドの溶解性のpH依存を図1に示す。配列番号1または2で表されるアミノ酸配列を有する各ペプチドは、pHが低下するほど溶解度が低下することが判明した。また、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、中性付近のpHで溶解度が低下することが判明した。
上記検討1のように、注射用水に直接ペプチドを添加すると、塊になり溶解しにくくなる。そこで、高pHで完全に溶解させた後、溶液のpHを徐々に下げて白濁するpHを見出すことで、熱力学的な溶解度を検討した。
配列番号1および2で表されるアミノ酸配列を有する各ペプチドをpH10の溶液にそれぞれ溶解させ、その後pHを低下させた場合の溶解度について検討した。配列番号1および2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド15mgにそれぞれ注射用精製水および0.1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液のpHを10に調整し、ペプチドの濃度が1.5mg/gとなるようにした。それぞれの溶液に対して塩酸水溶液を加え、pHを徐々に下げたときの溶解性を目視により確認した。配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、溶液のpHが5.6を下回ると溶液が白濁することが判明した(表1−1)。また、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドは、溶液のpHが5.5を下回ると溶液が白濁することが判明した(表1−2)。
pH8〜11における、配列番号1〜5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの溶液状態での各ペプチドの安定性について検討した。組成物の組成は表2のとおりである。
上記組成の調製した溶液を25℃で6時間静置し、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量をそれぞれ測定した。また、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの残存率、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの残存率をそれぞれ測定した。類縁物質およびペプチド含量の測定方法は上述の手法に従った。その結果を図2−1〜図2−5に示す。配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質は、溶液pHによって増加量が著しく変わらず、比較的安定であることが判明した(図2−1)。配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質は、溶液pHが高くなると増加し、安定性が低下することが判明した(図2−2)。配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質は溶液pHが10.0〜11.0の場合に増加し、安定性が低下することが判明した(図2−3)。配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの残存率は、溶液pHによって著しく変わらず、比較的安定であることが判明した(図2−4)。配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの残存率は、溶液pHが高くなると著しく低下し、安定性が低下することが判明した(図2−5)。
組成物に含まれる糖類が、スクロース、トレハロース、ブドウ糖、デキストランまたはグリセリンのうち、いずれがペプチドカクテルの安定性向上に寄与するか検討した。組成物の組成は表3のとおりである。
上記組成物を上記表の濃度となるよう混合し、塩酸水溶液でpH8に調整した後、上記組成物の溶液2.5gをそれぞれ3ml容のガラスバイアルに分注した。該組成物の溶液を凍結乾燥した。
該凍結乾燥製剤を40℃、75%湿度下で2週間静置し、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の調製直後に対する増加量を測定した。その結果を図3に示す。この結果から、類縁物質の増加量が最も低いスクロースがペプチドカクテルの安定性向上に寄与することが判明した。
組成物に含まれるスクロースの量が、いずれの場合にペプチドカクテルの安定性向上に寄与するか検討した。組成物の組成は表4のとおりである。
上記組成物を上記表の濃度となるよう混合し、塩酸水溶液でpH8.5に調整した後、該組成物の溶液2.0gをそれぞれ3ml容のガラスバイアルに分注し、凍結乾燥した。該凍結乾燥製剤を40℃、75%湿度下で3か月間静置し、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の調製直後に対する増加量を測定した。その結果を図4に示す。この結果から、スクロースの量が1バイアルあたり60mg(容液濃度として30mg/g)の方が、類縁物質の調製直後に対する増加量が低く、ペプチドカクテルの安定性向上に寄与することが判明した。
組成物に含まれる塩化ナトリウムの量が、いずれの場合にペプチドカクテルの安定性向上に寄与するか検討した。組成物の組成は表5のとおりである。
上記組成物を上記の表の濃度となるよう混合し、塩酸水溶液でpH8.5に調整した後、該組成物の溶液2.0gをそれぞれ3ml容のガラスバイアルに分注し、凍結乾燥した。
該凍結乾燥製剤を40℃、75%湿度下で3か月間静置し、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量を測定した。その結果は、図5に示す。この結果から、塩化ナトリウムの量が1バイアルあたり4.0mg(溶液濃度として2.0mg/g)の方が、類縁物質の増加量が低く、ペプチドカクテルの安定性向上に寄与することが判明した。
凍結乾燥不良により、凍結乾燥物(ケーキ)が完全収縮することで、凍結乾燥物の形状が悪くなったものは不良品となる。そこで、組成物中の塩化ナトリウム含有量による凍結乾燥物の収縮の有無を検討した。塩化ナトリウムの含有量が1バイアルあたり2mg(溶液濃度として1.0mg/g)または4mg(溶液濃度として2.0mg/g)である上記組成物(実施例5−2、実施例5−3)をそれぞれ827バイアル、809バイアル、合計1636バイアル調製し、同条件で凍結乾燥した。そのときの凍結乾燥製剤の乾燥状態の内訳を表5−2に示し、代表的な凍結乾燥物を図5−2、図5−3に示す。図5−2は塩化ナトリウム1mg/gで収縮のないバイアルの写真である。図5−3は塩化ナトリウム2mg/gで完全収縮したバイアルの写真である。この結果から、塩化ナトリウムの含有量が1バイアルあたり2mg(溶液濃度として1.0mg/g)の方が、完全収縮した凍結乾燥製剤の数が少なく、凍結乾燥状態が良いことが判明した。
組成物の溶液のpHが、いずれの場合にペプチドカクテルの安定性向上に寄与するか検討した。組成物の組成は表6のとおりである。
上記組成物を上記の表の濃度で混合し、塩酸水溶液でpH8.0、8.5、9.0または9.5に調整し、該組成物の溶液2.0gをそれぞれ3ml容のガラスバイアルに分注し、凍結乾燥した。
該凍結乾燥製剤を25℃、60%湿度下で3か月間静置し、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量を測定した。その結果は、図6に示す。この結果から、溶液pHが8.0の方が、類縁物質の増加量が低く、ペプチドカクテルの安定性向上に寄与することが判明した。
配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドの凍結乾燥製剤のバイアル中の酸素濃度を測定することで、ペプチド凍結乾燥製剤の安定性を検討した。凍結乾燥製剤の組成は表7−1のとおりである。
凍結乾燥バイアルを25℃、3か月間静置し、各バイアル中の酸素濃度を非破壊式ヘッドスペースアナライザで測定し、また、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の量を測定した。その結果は表7−2のとおりである。この結果より、バイアル中の酸素濃度が低いほど、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド由来の類縁物質の増加量が小さいことが判明した。したがって、安定性の高いペプチド凍結乾燥製剤であるためには、バイアル中の酸素濃度が3.0%未満であることが好ましいことが判明した。
Claims (31)
- 配列番号1〜5のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する1種または2種以上のペプチド、または該ペプチドの1〜2個のアミノ酸がそれぞれ独立して、置換、欠失または付加されていてもよいペプチド、糖類および無機塩を含有する組成物。
- N末端から2番目のアミノ酸が、フェニルアラニン、チロシン、メチオニン、トリプトファンまたはトレオニンであるペプチドを含有する、請求項1記載の組成物。
- C末端アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンまたはメチオニンであるペプチドを含有する、請求項1または2記載の組成物。
- 配列番号1〜5で表されるアミノ酸配列からなる5種のペプチドを含有する、請求項1記載の組成物。
- 糖類が、単糖類、二糖類および多糖類からなる群から選択される1または2以上である、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 糖類が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストランおよびグリセロールからなる群から選択される1または2以上である、請求項5記載の組成物。
- 糖類が、スクロースである、請求項6記載の組成物。
- 無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウムからなる群から選択される1または2以上である、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 無機塩が、塩化ナトリウムである、請求項8記載の組成物。
- 凍結乾燥製剤である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- ペプチドの重量が、1.0〜20mgである、請求項10記載の組成物。
- 全量が2.0gになるように水で溶解した時におけるペプチドの濃度が、0.05〜1.0重量%である、請求項10記載の組成物。
- 糖類の重量が、20〜70mgである、請求項10〜12のいずれかに記載の組成物。
- 組成物中のペプチドと糖類の重量比が、1:1.7〜1:29.2である、請求項10〜12のいずれかに記載の組成物。
- 全量が2.0gになるように水で溶解した時における糖類の濃度が、1.0〜3.5重量%である、請求項10〜12のいずれかに記載の組成物。
- 無機塩の重量が、0.1〜3.0mgである、請求項10〜15のいずれかに記載の組成物。
- 組成物中のペプチドと無機塩の重量比が、1:0.008〜1:1.25である、請求項10〜15のいずれかに記載の組成物。
- 全量が2.0gになるように水で溶解した時における無機塩の濃度が、0.01〜0.3重量%である、請求項10〜15のいずれかに記載の組成物。
- 水で溶解した時に、pH7.0〜9.5である、請求項10〜18のいずれかに記載の組成物。
- 油中水滴エマルション製剤である、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 請求項10〜19のいずれかに記載の組成物から調製された請求項20記載の組成物。
- 注射剤である、請求項1〜21のいずれかに記載の組成物。
- バイアル中の酸素濃度が0.01%以上、3.0%未満である、請求項10〜22のいずれかに記載の組成物。
- 請求項10〜19のいずれかに記載の組成物とアジュバントを混合することにより、エマルションを調製する方法。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の組成物を含むキット。
- 少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、安定性の高いペプチド、糖類および無機塩を混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、pH10.0以上、12.0未満に調製する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、安定性の低いペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、pH7.0以上、9.0未満に調製する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法。 - 少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH10.0以上、12.0未満に調製する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調製する工程、
e)該d)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法。 - 少なくとも以下の工程:
a)pH12.0以上、13.0未満の液に、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、スクロースおよび塩化ナトリウムを混合する工程、
b)該a)の工程で調製した液を、酸性物質でpH11.0以上、12.0未満に調製する工程、
c)該b)の工程で調製した液に、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
d)該c)の工程で調製した液を、酸性物質でpH9.0以上、11.0未満に調製する工程、
e)該d)の工程で調製した液に、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを混合する工程、
f)該e)の工程で調製した液を、酸性物質でpH7.0以上、9.0未満に調製する工程、
g)該f)の工程で調製した混合物を凍結乾燥する工程、
を含有する、凍結乾燥製剤調製法。 - さらに、バイアル中の酸素濃度を0.01%以上、3.0%未満に制御する工程を含有する請求項26〜28のいずれかに記載の凍結乾燥製剤調製法。
- 請求項26〜28のいずれかに記載の方法で調製した凍結乾燥製剤。
- 配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するペプチド、または該ペプチドの1〜2個のアミノ酸が置換、欠失または付加されていてもよいペプチドを含み、バイアル中の酸素濃度が0.01%以上、3.0%未満である組成物。
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