JP2011524737A - Cdca1エピトープペプチドおよびそれを含むワクチン - Google Patents
Cdca1エピトープペプチドおよびそれを含むワクチン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011524737A JP2011524737A JP2010549745A JP2010549745A JP2011524737A JP 2011524737 A JP2011524737 A JP 2011524737A JP 2010549745 A JP2010549745 A JP 2010549745A JP 2010549745 A JP2010549745 A JP 2010549745A JP 2011524737 A JP2011524737 A JP 2011524737A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- ctl
- antigen
- cancer
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 306
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 14
- 101000590482 Homo sapiens Kinetochore protein Nuf2 Proteins 0.000 title abstract description 72
- 102100032431 Kinetochore protein Nuf2 Human genes 0.000 title abstract description 66
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 146
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 claims abstract description 33
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 108010013476 HLA-A24 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 164
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 41
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 41
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 27
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 18
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 97
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 27
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 27
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 15
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 15
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 5
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 3
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108010046117 N-palmitoyl-5,6-dipalmitoyl-S-glycerylcysteinyl-seryl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- XVQKZSLOGHBCET-INVHGPFASA-N tripalmitoyl-S-glyceryl-cysteinyl-seryl-serine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CSCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC XVQKZSLOGHBCET-INVHGPFASA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027241 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010077333 CAP1-6D Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102100024829 DNA polymerase delta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868333 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150033450 NUF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108700021031 cdc Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004287 null lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010031970 prostasin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/44—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material not provided for elsewhere, e.g. haptens, metals, DNA, RNA, amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明の態様を実施または試験するにあたって、本明細書に記載の方法および材料と類似のまたは同等な任意の方法および材料を用いることができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。しかしながら、本材料および方法について記載する前に、本明細書に記載の特定の大きさ、形状、寸法、材料、方法論、プロトコール等は、慣行的な実験法および最適化に従って変更可能であるため、本発明がこれらに限定されないことが理解されるべきである。本記載に使用する専門用語は特定の型または態様のみを説明する目的のためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図されないことも、同様に理解されるべきである。
特記しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されている用語と同じ意味を有する。しかしながら、矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。
CDCA1由来のペプチドが、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によって認識される抗原として機能することを実証するために、CDCA1(SEQ ID NO:35)由来のペプチドを解析して、それらが、通常HLA対立遺伝子に見られるHLA−A24によって拘束される抗原エピトープであるかどうかを判定した(Date Y et al., Tissue Antigens 47: 93-101, 1996;Kondo A et al., J Immunol 155: 4307-12, 1995;Kubo RT et al., J Immunol 152: 3913-24, 1994)。CDCA1由来のHLA−A24結合ペプチドの候補を、HLA−A24に対するそれらの結合親和性に基づいて同定した。これらのペプチドを負荷した樹状細胞(DC)によるT細胞のインビトロでの刺激後、以下の各ペプチドを用いてCTLをうまく樹立した:
CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)、
CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)、
CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)、
CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)、
CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)、および
CDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creighton, Proteins 1984を参照されたい)。
周知の技法を用いて、本発明のペプチドを調製することができる。例えば、組換えDNA技術または化学合成を用いて、ペプチドを合成的に調製することができる。本発明のペプチドは、個々に、または2つもしくはそれ以上のペプチドから構成されるより長いポリペプチドとして、合成することができる。その後ペプチドを単離すること、すなわち他の天然の宿主細胞タンパク質およびそれらの断片、または他の任意の化学物質を実質的に含まないように、精製することができる。
(i)Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966;
(ii)The Proteins, Vol. 2, Academic Press, New York, 1976;
(iii)Peptide Synthesis (日本語), Maruzen Co., 1975;
(iv)Basics and Experiment of Peptide Synthesis (日本語), Maruzen Co., 1985;
(v)Development of Pharmaceuticals (second volume) (日本語), Vol. 14 (peptide synthesis), Hirokawa, 1991;
(vi)WO99/67288;および
(vii)Barany G. & Merrifield R.B., Peptides Vol. 2, 「Solid Phase Peptide Synthesis」, Academic Press, New York, 1980, 100-118。
本発明はまた、前述の本発明のペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。これらは、天然のCDCA1遺伝子(GenBankアクセッション番号NM_145697(SEQ ID NO:34))由来のポリヌクレオチド、およびその保存的に改変されたヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む。本明細書において「保存的に改変されたヌクレオチド配列」という語句は、同一のまたは本質的に同一のアミノ酸配列をコードする配列を指す。遺伝暗号の縮重のため、数多くの機能的に同一な核酸が任意の特定のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、およびGCUはすべて、アミノ酸のアラニンをコードする。従って、あるコドンによってアラニンが指定されるあらゆる位置において、コードされるポリペプチドを変化させることなく、該コドンを記載された対応するコドンのいずれかに変更することができる。このような核酸の変異は「サイレント変異」であり、保存的に改変された変異の一種である。ペプチドをコードする本明細書中のあらゆる核酸配列は、該核酸の可能性のあるあらゆるサイレント変異をも表す。核酸中の各コドン(通常メチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、および通常トリプトファンに対する唯一のコドンであるTGGを除く)を改変して、機能的に同一な分子を得ることができることを、当業者は認識するであろう。従って、ペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、公開した各配列において非明示的に記載されている。
本発明はまた、HLA抗原と本発明のペプチドとの間に形成される複合体を自身の表面上に提示する抗原提示細胞(APC)を提供する。本発明のペプチドを接触させることによって、または本発明のペプチドをコードするヌクレオチドを発現可能な形態で導入することによって得られるAPCは、治療および/または予防を受ける患者に由来してよく、かつ、単独で、または本発明のペプチド、エキソソーム、もしくは細胞傷害性T細胞を含む他の薬物と組み合わせて、ワクチンとして投与することができる。
a:第1の対象からAPCを回収する段階;
b:段階aのAPCとペプチドを接触させる段階;および
c:前記ペプチドを負荷したAPCを第2の対象に投与する段階。
本発明のペプチドのいずれかに対して誘導された細胞傷害性T細胞は、インビボでがん細胞を標的とする免疫応答を増強させるため、ペプチド自体と同様の様式でワクチンとして用いることができる。従って本発明はまた、本発明のペプチドのいずれかよって特異的に誘導または活性化された、単離された細胞傷害性T細胞を提供する。
本発明はまた、T細胞受容体(TCR)のサブユニットを形成し得るポリペプチドをコードする核酸を含む組成物、およびそれを用いる方法を提供する。TCRサブユニットは、CDCA1を提示する腫瘍細胞に対する特異性をT細胞に付与するTCRを形成する能力を有する。当技術分野における公知の方法を用いることによって、本発明の1種または複数種のペプチドで誘導されたCTLのTCRサブユニットとしてのα鎖およびβ鎖の核酸を同定することができる(WO2007/032255、およびMorgan et al., J Immunol, 171, 3288 (2003))。TCR誘導体は、CDCA1ペプチドを提示する標的細胞と高い結合力で結合することができ、かつ任意で、CDCA1ペプチドを提示する標的細胞の効率的な殺傷をインビボおよびインビトロで媒介することができる。
CDCA1の発現は、正常組織と比較して、乳癌、膀胱癌、食道癌、小細胞肺癌(SCLC)および非小細胞肺癌(NSCLC)を含むいくつかの種類のがんで特異的に増大しているため(Cancer Res 2006 Nov 1;66(21):10339−48、WO2005/028676号、WO2005/089735号、WO2006/085684号、WO2007/013665号、WO2007/013671号)、本発明のペプチドまたは該ペプチドをコードするポリヌクレオチドを、がんもしくは腫瘍の、治療および/もしくは予防のために、ならびに/または術後のその再発の予防に用いることができる。従って本発明は、本発明のペプチドの1種もしくは複数種、または該ペプチドをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、がんもしくは腫瘍の、治療および/もしくは予防のための、ならびに/または術後のその再発の予防のための薬学的な作用物質または組成物を提供する。あるいは、薬学的な作用物質または組成物として用いるために、本発明のペプチドを、前述のエキソソームまたはAPCなどの細胞のいずれかの表面上に発現させることができる。加えて、本発明のペプチドのいずれかを標的とする前述の細胞傷害性T細胞もまた、本発明の薬学的な作用物質または組成物の有効成分として用いることができる。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書に開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードする核酸、
(c)本発明のペプチドをその表面に提示するAPCまたはエキソソーム、および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書に開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードする核酸、
(c)本発明のペプチドをその表面に提示するAPCまたはエキソソーム、および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書に開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードする核酸、
(c)本発明のペプチドをその表面に提示するAPCまたはエキソソーム、および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド、
(b)本明細書に開示するようなペプチドを発現可能な形態でコードする核酸、
(c)本発明のペプチドをその表面に提示するAPCまたはエキソソーム、および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
本発明のペプチドは、薬学的な作用物質もしくは組成物として直接投与することができ、または必要であれば、従来の製剤方法によって製剤化される。後者の場合、本発明のペプチドに加えて、薬物に通常用いられる担体、賦形剤等が特に制限なく適宜含まれ得る。そのような担体の例は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、培養液等である。さらに、薬学的な作用物質または組成物は、必要に応じて、安定剤、懸濁液、保存剤、界面活性剤等を含み得る。本発明の薬学的な作用物質または組成物は、抗がん目的に用いることができる。
本発明の薬学的な作用物質または組成物はまた、本明細書に開示するペプチドをコードする核酸を発現可能な形態で含み得る。本明細書において、「発現可能な形態で」という語句は、ポリヌクレオチドが、細胞内に導入された場合に、抗腫瘍免疫を誘導するポリペプチドとしてインビボで発現され得ることを意味する。例示的な態様において、関心対象のポリヌクレオチドの核酸配列は、該ポリヌクレオチドの発現に必要な調節エレメントを含む。ポリヌクレオチドには、標的細胞のゲノム中への安定的な組み込みが達成されるように、必要なものを備えさせることができる(相同組換えカセットベクターの説明に関しては、例えばThomas KR & Capecchi MR, Cell 1987, 51: 503-12を参照されたい)。例えば、Wolff et al., Science 1990, 247: 1465-8;米国特許第5,580,859号;第5,589,466号;第5,804,566号;第5,739,118号;第5,736,524号;第5,679,647号;およびWO 98/04720を参照されたい。DNAに基づく送達技術の例には、「裸のDNA」、促進された(ブピバカイン、ポリマー、ペプチド媒介性)送達、カチオン性脂質複合体、および粒子媒介性(「遺伝子銃」)または圧力媒介性の送達が含まれる(例えば、米国特許第5,922,687号を参照されたい)。
APCおよびCTLを誘導するために、本発明のペプチドおよびそのようなペプチドをコードするポリヌクレオチドを用いることができる。CTLを誘導するために、本発明のエキソソームおよびAPCを用いることもできる。ペプチド、ポリヌクレオチド、エキソソーム、およびAPCは、任意の他の化合物がそれらのCTL誘導能を阻害しない限り、該化合物と組み合わせて用いることができる。従って、前述の本発明の薬学的作用物質または組成物のいずれかをCTLを誘導するために用いることができ、それに加えて、前記ペプチドおよびポリヌクレオチドを含むものを、以下に議論されるように、APCを誘導するために用いることもできる。
本発明は、本発明のペプチドまたは該ペプチドをコードするポリヌクレオチドを用いた、APCを誘導する方法を提供する。APCの誘導は、「VI.抗原提示細胞」の章に上記したように行うことができる。本発明はまた、高レベルのCTL誘導能を有するAPCを誘導するための方法も提供し、その誘導もまた上記の「VI.抗原提示細胞」の項目で言及されている。
さらに本発明は、本発明のペプチド、該ペプチドをコードするポリヌクレオチド、該ペプチドを提示するエキソソームもしくはAPCを用いた、CTLを誘導するための方法を提供する。本発明はまた、本発明のペプチドとHLA抗原との複合体を認識するT細胞受容体(TCR)サブユニットを形成することのできるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを用いて、CTLを誘導するための方法も提供する。好ましくは、CTLを誘導するための方法は、以下からなる群より選択される少なくとも1つの段階を含む:
a:CD8陽性T細胞を、HLA抗原と本発明のペプチドとの複合体をその表面に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソームと接触させる段階、ならびに
b:本発明のペプチドとHLA抗原との複合体を認識するTCRサブユニットを形成することのできるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、CD8陽性T細胞に導入する段階。
a:対象からAPCを回収する段階;
b:段階aのAPCと前記ペプチドを接触させる段階;
c:段階bのAPCをCD8+ T細胞と混合し、CTLを誘導するために共培養する段階;および
d:段階cの共培養物からCD8+ T細胞を回収する段階。
細胞株
HLA−A24陽性ヒトBリンパ球をエプスタイン・バーウイルスで形質転換することによって、A24リンパ芽球様細胞株(A24LCL)細胞を樹立した。
HLA−A*2402に結合するCDCA1由来の9−merおよび10−merのペプチドを、Parker KC et al.(J Immunol 1994, 152(1): 163-75)およびKuzushima K et al.(Blood 2001, 98(6): 1872-81)によってアルゴリズムが記載されている結合予測ソフトウェア「BIMAS」(http://www-bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind)を用いて予測した。これらのペプチドを、標準的な固相合成法に従ってAmerican Peptide Company Inc.(Sunnyvale, CA)によって合成し、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。該ペプチドの純度(>90%)および同一性を、それぞれ分析用HPLCおよび質量分析によって測定した。ペプチドをジメチルスルホキシド(DMSO)に20 mg/mlで溶解し、−80℃で保存した。
単球由来の樹状細胞(DC)を抗原提示細胞(APC)として用いて、ヒト白血球抗原(HLA)上に提示されたペプチドに対する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答を誘導した。他所に記載されているように、DCをインビトロで作製した(Nakahara S et al., Cancer Res 2003 Jul 15, 63(14): 4112-8)。具体的には、Ficoll−Plaque(Pharmacia)溶液によって健常なボランティア(HLA−A*2402陽性)から単離した末梢血単核細胞(PBMC)を、プラスチック製の組織培養ディッシュ(Becton Dickinson)へ付着させることによって分離し、それらを単球画分として濃縮した。2%の加熱非働化した自己血清(AS)を含むAIM−V培地(Invitrogen)中で、1000 U/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)(R&D System)および1000 U/mlのインターロイキン(IL)−4(R&D System)の存在下で、単球が濃縮した集団を培養した。培養7日後、サイトカインで誘導したDCに、AIM−V培地中で3時間、37℃にて、3 mcg/mlのβ2−ミクログロブリンの存在下で20 mcg/mlの各合成ペプチドをパルスした。作製した細胞は、その細胞表面上に、CD80、CD83、CD86、およびHLAクラスIIなどのDC関連分子を発現しているようであった(データは示さず)。次いで、ペプチドパルスしたこれらのDCを、マイトマイシンC(MMC)で不活化し(30 mcg/mlで30分間)、CD8 Positive Isolation Kit(Dynal)を用いた陽性選択によって得られた自己CD8+ T細胞と1:20の比率で混合した。これらの培養物を48ウェルプレート(Corning)中に準備し;各ウェルは、0.5 mlのAIM−V/2% AS培地中に、1.5×104個のペプチドパルスしたDC、3×105個のCD8+ T細胞、および10 ng/mlのIL−7(R&D System)を含んだ。3日後、これらの培養物に、IL−2(CHIRON)を最終濃度20 IU/mlまで補充した。7日目および14日目に、ペプチドパルスした自己DCでT細胞をさらに刺激した。該DCは上記と同じ方法によって毎回調製した。21日目に、3回目のペプチド刺激後、ペプチドパルスしたA24LCL細胞に対してCTLを試験した(Tanaka H et al., Br J Cancer 2001 Jan 5, 84(1): 94-9;Umano Y et al., Br J Cancer 2001 Apr 20, 84(8): 1052-7;Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004 Dec 15, 10(24): 8577-86;Suda T et al., Cancer Sci 2006 May, 97(5): 411-9;Watanabe T et al., Cancer Sci 2005 Aug, 96(8): 498-506)。
Riddellら(Walter EA et al., N Engl J Med 1995 Oct 19, 333(16): 1038-44;Riddell SR et al., Nat Med 1996 Feb, 2(2): 216-23)によって記載されている方法と類似の方法を用いて、CTLを培養下で増殖させた。40 ng/mlの抗CD3モノクローナル抗体(Pharmingen)の存在下で、MMCによって不活化した2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株と共に、合計5×104個のCTLを25 mlのAIM−V/5% AS培地中に懸濁した。培養開始1日後に、120 IU/mlのIL−2を該培養物に添加した。5、8、および11日目に、30 IU/mlのIL−2を含む新たなAIM−V/5% AS培地を、該培養物に供給した(Tanaka H et al., Br J Cancer 2001 Jan 5, 84(1): 94-9;Umano Y et al., Br J Cancer 2001 Apr 20, 84(8): 1052-7;Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004 Dec 15, 10(24): 8577-86;Suda T et al., Cancer Sci 2006 May, 97(5): 411-9;Watanabe T et al., Cancer Sci 2005 Aug, 96(8): 498-506)。
96ウェル丸底マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International)において0.3、1、および3 CTL/ウェルとなるように希釈系列を作製した。5%ASを含む総量150 mcl/ウェルのAIM−V培地において、1 ×104 細胞/ウェルの2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株、30 ng/mlの抗CD3抗体、および125 U/mlのIL−2 と共にCTLを培養した。10日後に、IL−2の最終濃度が125 U/mlに到達するように、培地に50 mcl/ウェルのIL−2を加えた。14日目にCTL活性を試験し、上記に説明されるものと同じ方法を用いてCTLクローンを増殖させた(Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004 Dec 15, 10(24): 8577-86; Suda T et al., Cancer Sci 2006 May, 97(5): 411-9; Watanabe T et al., Cancer Sci 2005 Aug, 96(8): 498-506)。
特異的CTL活性を調べるために、インターフェロン(IFN)−γ酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイおよびIFN−γ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を行った。具体的には、ペプチドパルスしたA24LCL(1×104個/ウェル)を刺激細胞として調製した。48ウェル中の培養細胞を応答細胞として使用した。IFN−γ ELISPOTアッセイおよびIFN−γ ELISAアッセイは、製造元の手順に従って行った。
標的遺伝子またはHLA−A24のオープンリーディングフレームをコードするcDNAをPCRによって増幅した。PCRにより増幅した産物をpCAGGSベクターにクローニングした。製造者の推奨手順に従ってLipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、標的遺伝子およびHLA−A24のヌル細胞株であるCOS7に、前記プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから2日後、トランスフェクトした細胞をversene(Invitrogen)を用いて回収し、CTL活性アッセイのための標的細胞(5×104細胞/ウェル)として用いた。
CDCA1由来のHLA−A24結合ペプチドの予測
表1は、CDCA1のHLA−A*2402結合ペプチドを、結合親和性の高い順に示す。潜在的なHLA−A24結合能を有する合計40種のペプチドを選択して、エピトープペプチドを決定するために試験した。
CDCA1由来のそれらのペプチドに対するCTLを、「材料および方法」に記載したプロトコールに従って作製した。ペプチド特異的なCTL活性を、IFN−γ ELISPOTアッセイによって決定した(図1a〜f)。それにより、CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)、CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)、CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)、CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)、CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)およびCDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)は、対照ウェルと比較して強力なIFN−γ産生を示すことが明らかとなった。さらに、CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)で刺激した陽性ウェル番号#8中の細胞、CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)による#1、CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)による#1、CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)による#4、CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)による#2、およびCDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)による#2中の細胞を増殖して、CTL株を樹立した。それらのCTL株のCTL活性を、IFN−γ ELISAアッセイによって測定した(図2a〜f)。これにより、すべてのCTL株が、ペプチドをパルスしなかった標的細胞と比較して、対応するペプチドをパルスした標的細胞に対して強力なIFN−γ産生を示すことが明らかとなった。一方、他のペプチドはHLA−A*2402との結合活性を有する可能性があるものの、それらのペプチドを用いた刺激によってCTL株は樹立され得なかった。例えば、CDCA1−A24−10−74(SEQ ID NO:2)で刺激したCTL応答の典型的なネガティブデータを、図1gおよび図2gに示した。本明細書における結果から、CDCA1由来の6つのペプチドが、強力なCTL株を誘導する能力を有することが示される。
「材料および方法」に記載されたようにCTL株から限界希釈によってCTLクローンを樹立し、ペプチドをパルスした標的細胞に対するCTLクローンからのIFN−γ産生をIFN−γ ELISAアッセイによって決定した。図3において、SEQ ID NO:23で刺激したCTLクローンから強力なIFN−γ産生が明らかになった。
これらのペプチドに対して誘導された樹立CTL株を、CDCA1およびHLA−A*2402分子を外因的に発現する標的細胞を認識する能力について検討した。完全長のCDCA1およびHLA−A*2402分子の遺伝子の両方をトランスフェクトしたCOS7細胞(CDCA1およびHLA−A*2402遺伝子を外因的に発現する標的細胞の具体的なモデル)に対する特異的CTL活性を、対応するペプチドによって誘導されたCTL株をエフェクター細胞として用いて試験した。完全長のCDCA1遺伝子またはHLA−A*2402のいずれかをトランスフェクトしたCOS7細胞を、対照として調製した。図4において、SEQ ID NO:23で刺激したCTLは、CDCA1およびHLA−A*2402の両方を発現するCOS7細胞に対する強力なCTL活性を示した。一方、対照に対する有意な特異的CTL活性は検出されなかった。従って、これらのデータは、SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を有するペプチドが、標的細胞上にHLA−A*2402分子とともに自然に提示されて、CTLによって認識されることを明らかに実証している。この結果は、CDCA1に由来するこのペプチドを、がん免疫療法に、特にCDCA1を発現する腫瘍を有する患者に対するがんワクチンとして、適用しうることを示すものである。
CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)、CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)、CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)、CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)、CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)およびCDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)で刺激したCTLは、顕著かつ特異的なCTL活性を示した。この結果は、CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)、CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)、CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)、CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)、CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)およびCDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)の配列が、ヒト免疫系を感作することが知られている他の分子に由来するペプチドと相同的であるという事実に起因する可能性がある。この可能性を排除するため、BLASTアルゴリズム(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/blast.cgi)を用いて、クエリーとしてのこれらのペプチド配列に対して相同性解析を行ったが、有意な相同性を有する配列は認められなかった。相同性解析の結果から、CDCA1−A24−10−119(SEQ ID NO:3)、CDCA1−A24−10−335(SEQ ID NO:4)、CDCA1−A24−10−48(SEQ ID NO:11)、CDCA1−A24−10−5(SEQ ID NO:14)、CDCA1−A24−9−8(SEQ ID NO:22)およびCDCA1−A24−9−56(SEQ ID NO:23)の配列は固有のものであり、従って、これらの分子が、ある非関連分子に対して予期しない免疫応答を引き起こす可能性はほとんどないことが示された。
本発明は、新規TAA、特に強力かつ特異的な抗腫瘍免疫応答を誘導し、幅広いがんのタイプに対する適用性を有する、CDCA1由来の新規TAAについて記載する。このようなTAAは、CDCA1に関連した疾患、例えばがん、より詳細には精巣腫瘍、膵癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、および食道癌に対するペプチドワクチンとしてのさらなる発展を保証する。
Claims (19)
- 細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を有する単離されたペプチドであって、SEQ ID NO:35のアミノ酸配列またはその断片を含むペプチド。
- ノナペプチドまたはデカペプチドである、請求項1記載の単離されたペプチド。
- 以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2記載の単離されたペプチド:
(a)SEQ ID NO:3、4、11、14、22および23;ならびに
(b)1個、2個または数個のアミノ酸が置換、挿入、欠失、または付加されている、SEQ ID NO:3、4、11、14、22および23。 - 以下の特徴の一方または両方を有する、請求項1〜3記載の単離されたペプチド:
(a)前記SEQ ID NOのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸が、フェニルアラニン、チロシン、メチオニンおよびトリプトファンからなる群より選択されるアミノ酸であるか、またはそうであるように改変されている、ならびに
(b)前記SEQ ID NOのアミノ酸配列のC末端アミノ酸が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファンおよびメチオニンからなる群より選択されるか、またはそうであるように改変されている。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド、および/または請求項5記載のポリヌクレオチドを用いることによって、高いCTL誘導能を有する抗原提示細胞を誘導するための方法。
- 以下の段階の一方または両方を含む、請求項6記載の方法:
(a)抗原提示細胞を、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドと接触させる段階、および
(b)請求項5記載のポリヌクレオチドを抗原提示細胞に導入する段階。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する、単離された抗原提示細胞。
- 請求項6または7記載の方法によって誘導される、請求項8記載の抗原提示細胞。
- 以下を用いることによって、CTLを誘導するための方法:
(a)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド;
(b)請求項5記載のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/もしくはエキソソーム;
(d)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとHLA抗原との複合体を認識するT細胞受容体(TCR)サブユニットを形成することのできるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;または
(e)それらの組み合わせ。 - 以下からなる群より選択される少なくとも1つの段階を含む、請求項10記載の方法:
(a)CD8陽性T細胞を、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソームと接触させる段階、ならびに
(b)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとHLA抗原との複合体を認識するT細胞受容体(TCR)サブユニットを形成することのできるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、CD8陽性T細胞に導入する段階。 - CTLを誘導するための作用物質であって、以下からなる群より選択される有効成分を含む作用物質:
(a)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド;
(b)請求項5記載のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソーム;ならびに
(d)それらの組み合わせ。 - 請求項1〜4記載のペプチドのいずれか一つを標的とする、単離されたCTL。
- 請求項10または11記載の方法を用いることによって誘導される、単離されたCTL。
- (i)がんの治療;
(ii)がんの予防;
(iii)がんの術後再発の予防;および
(iv)それらの組み合わせ、
からなる群より選択される目的のために製剤化され、薬理学的に許容される担体と組み合わされた、以下からなる群より選択される有効成分:
(a)少なくとも1つの、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド;
(b)少なくとも1つの、請求項5記載のポリヌクレオチド;
(c)少なくとも1つの、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソーム;
(d)請求項13または14記載のCTL;ならびに
(e)それらの組み合わせ、
を含む、薬学的作用物質。 - 対象においてがんに対する免疫応答を誘導する方法であって、以下を該対象に投与する段階を含む方法:
(a)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド;
(b)請求項5記載のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/もしくはエキソソーム;
(d)請求項13もしくは14記載のCTL;または
(e)それらの組み合わせ。 - 対象において抗腫瘍免疫を誘導するためのワクチンであって、以下からなる群より選択される有効成分を含むワクチン:
(a)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド;
(b)請求項5記載のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをその表面に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソーム;
(d)請求項13または14記載のCTL;ならびに
(e)それらの組み合わせ。 - HLA抗原がHLA−A24である対象に対する投与のために製剤化される、請求項15記載の薬学的作用物質または請求項17記載のワクチン。
- 対象のHLA抗原がHLA−A24である、請求項16記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7406208P | 2008-06-19 | 2008-06-19 | |
US61/074,062 | 2008-06-19 | ||
US19759908P | 2008-10-28 | 2008-10-28 | |
US61/197,599 | 2008-10-28 | ||
PCT/JP2009/002771 WO2009153992A1 (en) | 2008-06-19 | 2009-06-18 | Cdca1 epitope peptides and vaccines containing the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011524737A true JP2011524737A (ja) | 2011-09-08 |
JP2011524737A5 JP2011524737A5 (ja) | 2012-08-02 |
JP5640262B2 JP5640262B2 (ja) | 2014-12-17 |
Family
ID=41433910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010549745A Active JP5640262B2 (ja) | 2008-06-19 | 2009-06-18 | Cdca1エピトープペプチドおよびそれを含むワクチン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9387238B2 (ja) |
EP (1) | EP2303912B1 (ja) |
JP (1) | JP5640262B2 (ja) |
KR (2) | KR101705011B1 (ja) |
CN (1) | CN102119171B (ja) |
AU (1) | AU2009261382B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0914782B1 (ja) |
CA (1) | CA2728268C (ja) |
DK (1) | DK2303912T3 (ja) |
ES (1) | ES2658842T3 (ja) |
IL (1) | IL209967A (ja) |
MX (1) | MX2010014044A (ja) |
RU (1) | RU2502740C2 (ja) |
SG (1) | SG191680A1 (ja) |
TW (1) | TWI526219B (ja) |
WO (1) | WO2009153992A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013522276A (ja) * | 2010-03-19 | 2013-06-13 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | 胃癌およびその他のがんの治療に用いる腫瘍関連ペプチド組成物と関連抗がんワクチン |
WO2016080367A1 (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたペプチド組成物 |
WO2020027239A1 (ja) * | 2018-08-02 | 2020-02-06 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Cdca1由来ペプチドおよびそれを含むワクチン |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2295602B1 (en) | 2005-07-27 | 2012-07-11 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of prognosing cancers |
SG183698A1 (en) | 2007-08-20 | 2012-09-27 | Oncotherapy Science Inc | Cdca1 peptide and pharmaceutical agent comprising the same |
TWI526219B (zh) | 2008-06-19 | 2016-03-21 | 腫瘤療法 科學股份有限公司 | Cdca1抗原決定位胜肽及含此胜肽的疫苗 |
GB201004551D0 (en) | 2010-03-19 | 2010-05-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer |
CN104080797A (zh) * | 2011-11-11 | 2014-10-01 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 针对癌症的靶向细胞周期蛋白a1的t细胞免疫疗法 |
WO2013133405A1 (ja) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | ペプチドを含む医薬組成物 |
EP2872532A4 (en) * | 2012-07-10 | 2016-04-13 | Oncotherapy Science Inc | CDCA1-EPITOPPEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES THEREWITH |
TWI777196B (zh) * | 2013-08-05 | 2022-09-11 | 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 | 新穎肽類,細胞及其用於治療多種腫瘤的用途,其製造方法及包含其等之醫藥組成物(五) |
MY191939A (en) | 2013-08-05 | 2022-07-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel immunotherapy against several tumors, such as lung cancer, including nsclc |
BR112017002212A2 (pt) | 2014-08-04 | 2017-11-21 | Oncotherapy Science Inc | peptídeo derivado de cdca1 e vacina contendo o mesmo |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE319477T1 (de) | 1995-08-03 | 2006-03-15 | Univ Leiden | Antigen presentierende bläschen, die von zellen ableiten |
WO1998053071A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Biogen, Inc. | Modulators of tissue regeneration |
US6800744B1 (en) * | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
FR2766205B1 (fr) | 1997-07-16 | 2002-08-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveau procede de sensibilisation de cellules presentatrices d'antigene et nouveaux moyens pour la mise en oeuvre du procede |
ES2294844T3 (es) | 1998-06-25 | 2008-04-01 | Green Peptide Co., Ltd. | Peptidos antigenicos tumorales derivados de ciclofilina b. |
US7157091B1 (en) * | 1999-06-18 | 2007-01-02 | Ludwig Institute For Cancer Research | MAGE-A1 peptides presented by HLA class II molecules |
US20030170255A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-09-11 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
US20020172952A1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-11-21 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
MXPA02000192A (es) | 1999-06-30 | 2004-08-12 | Corixa Corp | Composiciones y metodos para la terapia y diagnostico de cancer de pulmon. |
US6858204B2 (en) * | 1999-06-30 | 2005-02-22 | Corxia Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
US20030211510A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-11-13 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
WO2001022920A2 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Colon and colon cancer associated polynucleotides and polypeptides |
US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
US7026443B1 (en) * | 1999-12-10 | 2006-04-11 | Epimmune Inc. | Inducing cellular immune responses to human Papillomavirus using peptide and nucleic acid compositions |
EP1343886A2 (en) | 2000-07-11 | 2003-09-17 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
US7214786B2 (en) * | 2000-12-14 | 2007-05-08 | Kovalic David K | Nucleic acid molecules and other molecules associated with plants and uses thereof for plant improvement |
US6867283B2 (en) * | 2001-05-16 | 2005-03-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Peptides capable of binding to MHC molecules, cells presenting such peptides, and pharmaceutical compositions comprising such peptides and/or cells |
WO2003025010A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Eirx Therapeutics Limited | Human delta-n p73 molecules and uses thereof |
US7892559B2 (en) * | 2002-01-30 | 2011-02-22 | Survac Aps | Survivin-derived peptides and use thereof |
EP1519736A2 (en) | 2002-06-12 | 2005-04-06 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. | Use of hec1 antagonists in the treatment of proliferative disorders and cancer |
EP2270042B1 (en) | 2002-09-12 | 2015-01-14 | Oncotherapy Science, Inc. | KDR peptides and vaccines comprising the same |
US20060024692A1 (en) * | 2002-09-30 | 2006-02-02 | Oncotherapy Science, Inc. | Method for diagnosing non-small cell lung cancers |
CA2500982A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Oncotherapy Science, Inc. | Method for diagnosing testicular seminomas |
TW200413725A (en) | 2002-09-30 | 2004-08-01 | Oncotherapy Science Inc | Method for diagnosing non-small cell lung cancers |
CA2500521A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-09-23 | Nuvelo, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
CA2507924A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-07-01 | Endocube Sas | Thap proteins as nuclear receptors for chemokines and roles in transcriptional regulation, cell proliferation and cell differentiation |
WO2005029067A2 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of diagnosing breast cancer |
EP2184609A3 (en) | 2004-03-24 | 2010-08-04 | Oncotherapy Science, Inc. | Compositions and methods for treating lung cancer |
EP2311983A1 (en) * | 2005-02-10 | 2011-04-20 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of treating bladder cancer using siRNA |
CN101283106A (zh) | 2005-07-27 | 2008-10-08 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 小细胞肺癌的诊断方法 |
EP2295602B1 (en) * | 2005-07-27 | 2012-07-11 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of prognosing cancers |
JP5150855B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2013-02-27 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Cdca1−kntc2複合体を標的とするスクリーニングおよびnsclcの治療方法 |
US7776341B2 (en) * | 2006-08-10 | 2010-08-17 | Colorado State University Research Foundation | Biomarkers of tuberculosis that distinguish disease categories: use as serodiagnostic antigens |
ES2632123T3 (es) | 2007-08-20 | 2017-09-11 | Oncotherapy Science, Inc. | Péptido CDH3 y agente medicinal que comprende el mismo |
SG183698A1 (en) * | 2007-08-20 | 2012-09-27 | Oncotherapy Science Inc | Cdca1 peptide and pharmaceutical agent comprising the same |
TWI526219B (zh) | 2008-06-19 | 2016-03-21 | 腫瘤療法 科學股份有限公司 | Cdca1抗原決定位胜肽及含此胜肽的疫苗 |
WO2011030329A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of treating tumors |
EP2872532A4 (en) * | 2012-07-10 | 2016-04-13 | Oncotherapy Science Inc | CDCA1-EPITOPPEPTIDES FOR TH1 CELLS AND VACCINES THEREWITH |
-
2009
- 2009-06-17 TW TW098120220A patent/TWI526219B/zh active
- 2009-06-18 KR KR1020117000740A patent/KR101705011B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-18 BR BRPI0914782-9A patent/BRPI0914782B1/pt active IP Right Grant
- 2009-06-18 RU RU2011101709/10A patent/RU2502740C2/ru active
- 2009-06-18 US US12/999,051 patent/US9387238B2/en active Active
- 2009-06-18 CA CA2728268A patent/CA2728268C/en active Active
- 2009-06-18 JP JP2010549745A patent/JP5640262B2/ja active Active
- 2009-06-18 DK DK09766440.3T patent/DK2303912T3/en active
- 2009-06-18 KR KR1020167027024A patent/KR20160119264A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-18 SG SG2013046503A patent/SG191680A1/en unknown
- 2009-06-18 WO PCT/JP2009/002771 patent/WO2009153992A1/en active Application Filing
- 2009-06-18 MX MX2010014044A patent/MX2010014044A/es active IP Right Grant
- 2009-06-18 ES ES09766440.3T patent/ES2658842T3/es active Active
- 2009-06-18 AU AU2009261382A patent/AU2009261382B2/en active Active
- 2009-06-18 EP EP09766440.3A patent/EP2303912B1/en active Active
- 2009-06-18 CN CN200980131202.7A patent/CN102119171B/zh active Active
-
2010
- 2010-12-13 IL IL209967A patent/IL209967A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-08 US US15/176,444 patent/US10711047B2/en active Active
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013522276A (ja) * | 2010-03-19 | 2013-06-13 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | 胃癌およびその他のがんの治療に用いる腫瘍関連ペプチド組成物と関連抗がんワクチン |
WO2016080367A1 (ja) * | 2014-11-18 | 2016-05-26 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたペプチド組成物 |
JPWO2016080367A1 (ja) * | 2014-11-18 | 2017-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたペプチド組成物 |
WO2020027239A1 (ja) * | 2018-08-02 | 2020-02-06 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Cdca1由来ペプチドおよびそれを含むワクチン |
JPWO2020027239A1 (ja) * | 2018-08-02 | 2021-08-10 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Cdca1由来ペプチドおよびそれを含むワクチン |
JP7448124B2 (ja) | 2018-08-02 | 2024-03-12 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Cdca1由来ペプチドおよびそれを含むワクチン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110189214A1 (en) | 2011-08-04 |
US9387238B2 (en) | 2016-07-12 |
TWI526219B (zh) | 2016-03-21 |
KR20160119264A (ko) | 2016-10-12 |
EP2303912B1 (en) | 2018-01-03 |
EP2303912A4 (en) | 2012-08-29 |
RU2011101709A (ru) | 2012-07-27 |
BRPI0914782A2 (pt) | 2016-07-26 |
CN102119171B (zh) | 2014-08-06 |
IL209967A0 (en) | 2011-02-28 |
KR20110031314A (ko) | 2011-03-25 |
MX2010014044A (es) | 2011-03-03 |
RU2502740C2 (ru) | 2013-12-27 |
US20160272692A1 (en) | 2016-09-22 |
CN102119171A (zh) | 2011-07-06 |
TW201000120A (en) | 2010-01-01 |
IL209967A (en) | 2015-09-24 |
KR101705011B1 (ko) | 2017-02-23 |
WO2009153992A1 (en) | 2009-12-23 |
EP2303912A1 (en) | 2011-04-06 |
JP5640262B2 (ja) | 2014-12-17 |
US10711047B2 (en) | 2020-07-14 |
DK2303912T3 (en) | 2018-03-12 |
ES2658842T3 (es) | 2018-03-12 |
CA2728268A1 (en) | 2009-12-23 |
AU2009261382B2 (en) | 2013-08-15 |
BRPI0914782B1 (pt) | 2021-08-31 |
AU2009261382A1 (en) | 2009-12-23 |
CA2728268C (en) | 2017-11-07 |
SG191680A1 (en) | 2013-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10711047B2 (en) | CDCA1 epitope peptides and vaccines containing the same | |
JP5320544B2 (ja) | Tem8ペプチドおよびそれを含むワクチン | |
WO2010021111A1 (en) | Inhbb epitope peptides and vaccines containing the same | |
JP5633025B2 (ja) | Hig2およびurlc10エピトープペプチドならびにそれを含むワクチン | |
AU2009258775B2 (en) | MYBL2 epitope peptides and vaccines containing the same | |
US20110200626A1 (en) | Iqgap3 epitope peptides and vaccines containing the same | |
JP5816918B2 (ja) | Melkエピトープペプチドおよびそれを含むワクチン | |
JP2012513742A (ja) | C1orf59ペプチドおよびそれを含むワクチン | |
JP5764823B2 (ja) | Wdrpuhエピトープペプチドおよびそれを含むワクチン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120614 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120614 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141002 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5640262 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |