JPWO2020027239A1 - Cdca1由来ペプチドおよびそれを含むワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はまた、本発明のペプチドのいずれか1つをコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。これらのポリヌクレオチドは、本発明のペプチドと同様に、CTL誘導能を有するAPCを誘導するために用いることができ、またはCDCA1を発現するがん細胞に対する免疫応答を誘導するために対象に投与することができる。
本明細書で用いる「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」という単語は、他に特記されない限り「少なくとも1つの」を意味する。
物質(例えば、ペプチド、抗体、ポリヌクレオチド等)に関して用いる「単離された」および「精製された」という用語は、該物質がそうでなければ天然源中に含まれ得る少なくとも1種の物質を実質的に含まないことを示す。したがって、単離または精製されたペプチドは、そのペプチドが由来する細胞もしくは組織源からの他の細胞材料、例えば糖質、脂質、および他の混入タンパク質を実質的に含まないペプチドを指す。またはペプチドが化学合成される場合には、単離または精製されたペプチドは前駆体物質もしくは他の化学物質を実質的に含まないペプチドを指す。「細胞材料を実質的に含まない」という用語は、それが単離された細胞または組換え産生された細胞の細胞成分から、ペプチドが分離されたペプチドの調整物を含む。したがって、細胞材料を実質的に含まないペプチドは、約30%、20%、10%、または5%、3%、2%または1%(乾燥重量ベース)未満の他の細胞材料を含有する、ペプチドの調製物を包含する。ペプチドを組換え産生する場合、単離または精製されたペプチドは、培養培地も実質的に含まず、培養培地を実質的に含まないペプチドは、培養培地をペプチド調製物の容量の約20%、10%、または5%、3%、2%または1%(乾燥重量ベース)未満で含有する、ペプチドの調製物を包含する。ペプチドを化学合成によって生成する場合、単離または精製されたペプチドは、前駆体物質および他の化学物質を実質的に含まず、前駆体物質および他の化学物質を実質的に含まないペプチドは、前駆体物質および他の化学物質をペプチド調製物の容量の約30%、20%、10%、5%、3%、2%または1%(乾燥重量ベース)未満で含有する、ペプチドの調製物を包含する。特定のペプチド調製物が単離または精製されたペプチドであることは、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)−ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲルのクーマシーブリリアントブルー染色等の後の単一バンドの出現によって確認することができる。好ましい態様では、本発明のペプチドおよびポリヌクレオチドは単離または精製されている。
HLA-A01は、白人の中でよく見られるHLAアリルである(Cao et al., Hum Immunol 2001, 62(9): 1009-30)。そのため、HLA-A01によって拘束されるCDCA1由来のCTL誘導性ペプチドを提供することにより、多くの白人に、CDCA1を発現するがんの有効な治療方法を提供することができる。よって、本発明は、HLA-A01拘束性の様式でCTLを誘導し得るCDCA1由来のペプチドを提供する。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creighton,Proteins 1984を参照されたい)。
(a)N末端から2番目のアミノ酸がスレオニンまたはセリンで置換されている;
(b)N末端から3番目のアミノ酸がアスパラギン酸またはグルタミン酸で置換されている;
(c)C末端のアミノ酸がチロシンで置換されている。
(a)N末端から3番目のアミノ酸がアスパラギン酸またはグルタミン酸で置換されている;および
(b)C末端のアミノ酸がチロシンで置換されている。
本発明のペプチドがアミノ酸の置換を含む場合、望ましい置換位置は、たとえば、本発明のペプチド中に含まれている、配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37によって参照されるアミノ酸配列の、N末端から2番目、N末端から3番目、およびC末端から選択される1個、2個、あるいは3個であることができる。
(a)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37の中から選択されるアミノ酸配列からなる元のアミノ酸配列に対して、1個、2個、または数個のアミノ酸残基が置換、欠失、挿入、および/または付加されたアミノ酸配列からなる候補配列を作成する段階;
(b)(a)で作成した候補配列の中からCDCA1以外のいかなる公知のヒト遺伝子産物とも有意な相同性(配列同一性)を有さない候補配列選択する段階;
(c)(b)で選択した候補配列からなるペプチドと、APCとを接触させる段階;
(d)(c)のAPCとCD8陽性T細胞とを接触させる段階;および
(e)元のアミノ酸配列からなるペプチドよりも同等かまたはより高いCTL誘導能を有するペプチドを選択する段階。
本発明において、配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなるペプチドは、いずれもHLA-A01拘束性のCTL誘導作用を有している。したがって、そのアミノ酸配列を改変したものの中からCTL誘導能を有するものを選択するためには、上記工程(c)のAPCは、HLA-A01を有する細胞であることが望ましい。
周知の技法を用いて、本発明のペプチドを調製することができる。例えば、組換えDNA技術または化学合成を用いて、本発明のペプチドを調製することができる。本発明のペプチドは、個々に、または2つもしくはそれ以上のペプチドを含むより長いポリペプチドとして、合成することができる。組換えDNA技術を用いて宿主細胞内で産生させた後、または化学合成した後、宿主細胞または合成反応物から、本発明のペプチドを単離することができる。すなわち、他の宿主細胞タンパク質およびそれらの断片、または他のいかなる化学物質も実質的に含まないように、本発明のペプチドを精製または単離することができる。
(i)Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966;
(ii)The Proteins, Vol. 2, Academic Press, New York, 1976;
(iii)「ペプチド合成」(日本語), 丸善, 1975;
(iv)「ペプチド合成の基礎と実験」(日本語), 丸善, 1985;
(v)「医薬品の開発」(日本語), 続第14巻(ペプチド合成), 広川書店, 1991;
(vi)WO99/67288;および
(vii)Barany G. & Merrifield R.B., Peptides Vol. 2, Solid Phase Peptide Synthesis, Academic Press, New York, 1980, 100-118。
本発明はまた、本発明のペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。これらには、天然CDCA1遺伝子(例えば、GenBankアクセッション番号NM_145697(配列番号:44)またはGenBankアクセッション番号NM_031423(配列番号:46))由来のポリヌクレオチド、およびその保存的に改変されたヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドが含まれる。本明細書において「保存的に改変されたヌクレオチド配列」という語句は、同一のまたは本質的に同一のアミノ酸配列をコードする配列を指す。遺伝暗号の縮重のため、数多くの機能的に同一の核酸が任意の特定のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、およびGCUはすべて、アミノ酸のアラニンをコードする。したがって、あるコドンによってアラニンが指定される任意の位置において、コードされるポリペプチドを変化させることなく、該コドンを前記の対応するコドンのいずれかに変更することができる。そのような核酸の変異は「サイレント変異」であり、保存的に改変された変異の一種である。ペプチドをコードする本明細書中のあらゆる核酸配列は、該核酸のあらゆる可能なサイレント変異をも表す。核酸中の各コドン(通常メチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、および通常トリプトファンに対する唯一のコドンであるTGGを除く)を改変して、機能的に同一の分子を得ることができることを、当業者は認識するであろう。したがって、ペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、開示した各配列において非明示的に記載されている。
本発明はさらに、本発明のペプチドとHLA抗原との間に形成された複合体を自身の表面上に提示する、エキソソームと称される細胞内小胞を提供する。エキソソームは、例えば特表平11-510507号およびWO99/03499に詳述されている方法を用いて調製することができ、治療および/または予防の対象となる患者から得られたAPCを用いて調製することができる。本発明のエキソソームは、本発明のペプチドと同様の様式で、ワクチンとして接種することができる。
本発明はまた、HLA抗原と本発明のペプチドとの間に形成される複合体を自身の表面上に提示するAPCを提供する。あるいは、本発明は、HLA抗原と本発明のペプチドとの間に形成された複合体をその細胞表面上に有するAPCを提供する。本発明のAPCは、単離されたAPCであり得る。細胞(APC、CTL等)に関して用いられる場合、「単離された」という用語は、該細胞が他の種類の細胞から分離されていることを指す。本発明のAPCは、治療および/または予防の対象となる患者に由来するAPCから誘導されたものであってもよく、かつ単独で、または本発明のペプチド、エキソソーム、もしくはCTLを含む他の薬物と併用して、ワクチンとして投与することができる。
(a)第1の対象からAPCを回収する段階、
(b)段階(a)のAPCをペプチドと接触させる段階、および
(c)段階(b)のAPCを第2の対象に投与する段階。
(a)HLA-A01(より好ましくはHLA-A*01:01)を発現しているAPCを本発明のペプチドと接触させる段階;
(b)HLA-A01(より好ましくはHLA-A*01:01)を発現しているAPCに、本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入する段階。
本発明のペプチドによって誘導されたCTLは、インビボでCDCA1を発現するがん細胞を標的とする免疫応答を増強するため、本発明のペプチドと同様にワクチンとして用いることができる。したがって本発明は、本発明のペプチドによって誘導または活性化された、CTLを提供する。本発明のCTLは、本発明のペプチドを標的とするCTLであり、本発明のペプチドとHLA抗原との複合体に結合することができるCTLである。該複合体へのCTLの結合は、CTLの細胞表面上に存在するT細胞受容体(TCR)を介して行われる。本発明のCTLは、単離されたCTLであり得る。
(a)CD8陽性T細胞を、HLA-A01(より好ましくはHLA-A*01:01)と本発明のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCまたはエキソソームとインビトロで接触させる段階;
(b)CD8陽性T細胞に、細胞表面上にHLA-A01(より好ましくはHLA-A*01:01)により提示された本発明のペプチドに結合し得るTCRの各サブユニットをコードするポリヌクレオチドを導入する段階。
本発明はまた、細胞表面上にHLA抗原により提示された本発明のペプチドに結合し得るTCRの各サブユニットをコードするポリヌクレオチドを含む組成物、およびそれを使用する方法を提供する。該ポリヌクレオチドは、細胞表面上にHLA抗原により細胞表面上に提示された本発明のペプチドに結合し得るTCRを発現させることにより、CDCA1を発現するがん細胞に対する特異性をCD8陽性T細胞に付与する。当技術分野における公知の方法を用いることにより、本発明のペプチドで誘導されたCTLのTCRサブユニットとしてのα鎖およびβ鎖をコードするポリヌクレオチドを同定することができる(WO2007/032255、およびMorgan et al., J Immunol, 2003, 171, 3288)。例えば、TCRを分析するためにはPCR法が好ましい。分析のためのPCRプライマーは、例えば、5’側プライマーとしての5’-Rプライマー(5'-gtctaccaggcattcgcttcat-3')(配列番号:40)、および3’側プライマーとしての、TCRα鎖C領域に特異的な3-TRa-Cプライマー(5'-tcagctggaccacagccgcagcgt-3')(配列番号:41)、TCRβ鎖C1領域に特異的な3-TRb-C1プライマー(5'-tcagaaatcctttctcttgac-3')(配列番号:42)、またはTCRβ鎖C2領域に特異的な3-TRb-C2プライマー(5'-ctagcctctggaatcctttctctt-3')(配列番号:43)であってよいが、これらに限定されない。同定されたポリヌクレオチドをCD8陽性T細胞に導入することによって形成されるTCRは、本発明のペプチドを提示する標的細胞と高い結合力で結合することができ、かつ、本発明のペプチドを提示する標的細胞の効率的な殺傷をインビボおよびインビトロで媒介する。
本発明はまた、以下の中から選択される少なくとも1つの有効成分を含む、組成物または薬学的組成物を提供する:
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のAPC;
(d)本発明のエキソソーム;
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のAPC;
(d)本発明のエキソソーム;
(e)本発明のCTL。
CDCA1の発現は、正常組織と比較して、がん細胞において、有意に上昇する。そのため、本発明のペプチドまたは該ペプチドをコードするポリヌクレオチドを、がんの治療および/もしくは予防、ならびに/または術後のその再発の予防に用いることができる。したがって本発明は、がんの治療および/もしくは予防、ならびに/または術後のその再発の予防のための薬学的組成物であって、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドの1種類または複数種を有効成分として含む組成物を提供する。あるいは、薬学的組成物として用いるために、本発明のペプチドを、エキソソームまたはAPCの表面上に提示させることができる。加えて、本発明のペプチドのいずれか1つを標的とする本発明のCTLもまた、本発明の薬学的組成物の有効成分として用いることができる。本発明の薬学的組成物は、治療的有効量または薬学的有効量の上記有効成分を含み得る。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
本発明のペプチドを含む薬学的組成物は、必要であれば、従来の製剤化法によって製剤化することができる。本発明の薬学的組成物は、本発明のペプチドに加えて、医薬品に通常用いられる担体、賦形剤等を特に制限なく必要に応じて含み得る。本発明の薬学的組成物に使用可能な担体の例としては、滅菌水(例えば、注射用水)、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、0.3%グリシン、培養液等が挙げられる。さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、安定剤、懸濁液、保存剤、界面活性剤、溶解補助剤、pH調整剤、凝集抑制剤等を含み得る。本発明の薬学的組成物は、CDCA1を発現するがん細胞に対して特異的な免疫を誘導することができるため、がんの治療または予防の目的に用いることができる。
本発明の薬学的組成物はまた、本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチドを含み得る。本明細書において、「発現可能な形態で」という語句は、ポリヌクレオチドが、細胞に導入された場合に、本発明のペプチドが発現されることを意味する。例示的な態様において、本発明のポリヌクレオチドの配列は、本発明のペプチドの発現に必要な調節エレメントを含む。本発明のポリヌクレオチドには、標的細胞のゲノムへの安定した挿入が達成されるために必要な配列を備えさせることができる(相同組換えカセットベクターの説明に関しては、例えばThomas KR & Capecchi MR, Cell 1987, 51: 503-12を参照されたい)。例えば、Wolff et al., Science 1990, 247: 1465-8;米国特許第5,580,859号;第5,589,466号;第5,804,566号;第5,739,118号;第5,736,524号;第5,679,647号;およびWO98/04720を参照されたい。DNAに基づく送達技術の例には、「naked DNA」、促進された(ブピバカイン、ポリマー、ペプチド媒介性)送達、カチオン性脂質複合体、および粒子媒介性(「遺伝子銃」)または圧力媒介性の送達が含まれる(例えば、米国特許第5,922,687号を参照されたい)。
本発明のペプチドおよびポリヌクレオチドを用いて、APCおよびCTLを誘導することができる。本発明のエキソソームおよびAPCを用いて、CTLを誘導することもできる。本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、エキソソーム、およびAPCは、それらのCTL誘導能が阻害されない限り、任意の他の化合物と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、APCおよびエキソソームのいずれかを含む薬学的組成物を用いて本発明のCTLを誘導することができる。また、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドを含む薬学的組成物を用いて本発明のAPCを誘導することができる。
本発明は、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドを用いて、CTL誘導能を有するAPCを誘導する方法を提供する。
(a)対象からAPCを回収する段階;および
(b)段階(a)のAPCを本発明のペプチドと接触させる段階。
前記APCは特定の種類の細胞に限定されず、リンパ球によって認識されるように自身の細胞表面上にタンパク質性抗原を提示することが知られているDC、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、B細胞、および活性化T細胞を用いることができる。DCはAPCの中で最も強力なCTL誘導能を有するため、好ましくはDCを用いることができる。本発明の任意のペプチドを単独で、または本発明の他のペプチドと共に用いることができる。また、本発明のペプチドと、他のCTL誘導性ペプチド(例えば、他のTAA由来のCTL誘導性ペプチド)とを組み合わせて用いることもできる。
(a)対象からAPCを回収する段階;および
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを段階(a)のAPCに導入する段階。
段階(b)は、「VI.抗原提示細胞(APC)」の章に上述したように行うことができる。
(a)APCを本発明のペプチドで接触させる段階;
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。
(a)APCを本発明のペプチドで接触させる段階;
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。
本発明の方法によって誘導されたAPCは、CDCA1に特異的なCTL(すなわち本発明のCTL)を誘導することができる。
本発明はまた、本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、エキソソーム、またはAPCを用いてCTLを誘導する方法を提供する。
(a)対象からAPCを回収する段階、
(b)段階(a)のAPCを本発明のペプチドと接触させる段階、および
(c)段階(b)のAPCをCD8陽性T細胞と共培養する段階。
誘導されたCTLは、その後対象に戻してもよい。
(a)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と本発明のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと共培養する段階;
(b)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と本発明のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと共培養する段階;および
(c)細胞表面上にHLA抗原により提示された本発明のペプチドに結合し得るTCRの各サブユニットをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、CD8陽性T細胞に導入する段階。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;および
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;および
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;および
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;および
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;および
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム。
さらに本発明は、CDCA1を発現するがんに対する免疫応答を誘導する方法を提供する。適用可能ながんには、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管細胞がん、慢性骨髄性白血病(CML)、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、骨肉腫、前立腺がん、腎がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、軟部組織腫瘍、および大腸がんなどが含まれるが、これらに限定されない。また、がんは、HLA-A01を発現していることが好ましい。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表目状に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
(a)本発明のペプチド;
(b)本発明のペプチドを発現可能な形態でコードするポリヌクレオチド;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPC;
(d)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するエキソソーム;および
(e)本発明のCTL。
i)がんを有するHLA-A01陽性の対象の疾患部位から採取された生体試料中のCDCA1の発現レベルを測定する段階;
ii)i)で測定されたCDCA1の発現レベルに基づいて、CDCA1を発現するがんを有する対象を特定する段階;および
iii)上記の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を、正常対照と比較してCDCA1を過剰発現するがんを有する対象に投与する段階。
i)がんを有するHLA-A01陽性の対象の疾患部位から採取された生体試料中のCDCA1の発現レベルを測定する段階;
ii)i)で測定されたCDCA1の発現レベルに基づいて、CDCA1を発現するがんを有する対象を特定する段階;および
iii)ii)で特定された対象を、上記の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分で治療され得る対象として特定または選択する段階。
本発明はさらに、本発明のペプチドに結合する抗体を提供する。好ましい抗体は本発明のペプチドに特異的に結合し、本発明のペプチドではないものには結合しない(または弱く結合する)。抗体の結合特異性は、阻害試験で確認することができる。すなわち、分析する抗体と全長CDCA1ポリペプチドとの間の結合が、本発明のペプチドの存在下で阻害される場合、この抗体が本発明のペプチドに特異的に結合することが示される。本発明のペプチドに対する抗体は、疾患の診断および予後診断のアッセイ、ならびに本発明の薬学的組成物の投与対象の選択および本発明の薬学的組成物のモニタリングにおいて使用され得る。
例えば、本発明の抗体は、対象の血液試料(例えば血清試料)中に存在する本発明のペプチドを検出するために用いることもできる。あるいは、逆に、対象の血液試料(例えば血清試料)中に存在する本発明の抗体を、本発明のペプチドを用いて検出することもできる。対象の血液試料中において本発明のペプチドまたは本発明の抗体を測定した結果は、本発明の薬学的組成物の投与対象の選択、または本発明の薬学的組成物の効果のモニタリングに役立てることができる。
本発明はまた、本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターおよび該ベクターが導入された宿主細胞を提供する。本発明のベクターは、宿主細胞中に本発明のポリヌクレオチドを保持するため、宿主細胞に本発明のペプチドを発現させるため、または遺伝子治療用に本発明のポリヌクレオチドを投与するために使用され得る。
[1] 以下の群より選択されるアミノ酸配列を含む、細胞傷害性T細胞(CTL)誘導能を有する15アミノ酸未満のペプチド:
(a)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列;および
(b)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、1個、2個、3個、または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列。
[2] 配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、以下の(a)〜(c)から選択される1以上(すなわち、1個、2個、または3個)の置換がされたアミノ酸配列を含む、[1]に記載のペプチド:
(a)N末端から2番目のアミノ酸が、スレオニンおよびセリンからなる群より選択されるアミノ酸に置換されている;
(b)N末端から3番目のアミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸に置換されている;および
(c)C末端のアミノ酸が、チロシンに置換されている。
[3] 配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、[1]に記載のペプチド。
[4] [1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
[5] 薬学的に許容される担体と、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分とを含む組成物:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[6] 前記成分が以下の(a)〜(d)からなる群より選択される少なくとも1つの成分であり、CTLを誘導するための組成物である、[5]に記載の組成物:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);および
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム。
[7] 薬学的組成物である、[5]に記載の組成物。
[8] (i)がんの治療、(ii)がんの予防、および(iii)がんの術後の再発の予防からなる群より選択される1以上の用途ための薬学的組成物である、[7]に記載の組成物。
[9] がんに対する免疫応答を誘導するための、[7]に記載の組成物。
[10] がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管細胞がん、慢性骨髄性白血病(CML)、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、骨肉腫、前立腺がん、腎がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、軟部組織腫瘍、および大腸がんからなる群より選択される、[8]または[9]に記載の組成物。
[11] HLA-A01陽性である対象への投与のために製剤化される、[5]〜[10]のいずれか一項に記載の組成物。
[12] 以下からなる群より選択される段階を含む、CTL誘導能を有するAPCを誘導する方法:
(a)APCを、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる段階、および
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。
[13] 以下の(a)〜(c)からなる群より選択される段階を含む、CTLを誘導する方法:
(a)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと共培養する段階、
(b)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと共培養する段階、および
(c)細胞表面上にHLA抗原により提示された[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドに結合し得るT細胞受容体(TCR)の各サブユニットをコードするポリヌクレオチドをCD8陽性T細胞に導入する段階。
[14] HLA抗原と[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPC。
[15] [12]に記載の方法によって誘導される、[14]に記載のAPC。
[16] [1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[17] [13]記載の方法によって誘導される、[16]に記載のCTL。
[18] 以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を対象に投与する段階を含む、がんに対する免疫応答を誘導する方法:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[19] 以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を対象に投与する段階を含む、がんを治療および/もしくは予防する、ならびに/または術後のその再発を予防する方法:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[20] [1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドに結合する抗体。
[21] CTL誘導能を有するペプチドをスクリーニングする方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37の中から選択されるアミノ酸配列からなる元のアミノ酸配列に対して、1個、2個、または数個のアミノ酸残基が置換、欠失、挿入、および/または付加されたアミノ酸配列からなる候補配列を作成する段階;
(b)(a)で作成した候補配列の中からCDCA1以外のいかなる公知のヒト遺伝子産物とも有意な相同性(配列同一性)を有さない候補配列を選択する段階;
(c)(b)で選択した候補配列からなるペプチドと、APCとを接触させる段階;
(d)(c)のAPCとCD8陽性T細胞とを接触させる段階;および
(e)元のアミノ酸配列からなるペプチドよりも同等かまたはより高いCTL誘導能を有するペプチドを選択する段階。
[22] がんに対する免疫応答を誘導するための組成物の製造における、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分の使用:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[23] がんの治療および/もしくは予防、ならびに/または術後のその再発の予防のための薬学的組成物の製造における、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分の使用:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[24] がんに対する免疫応答を誘導するための、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分の使用:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[25] がんを治療および/もしくは予防する、ならびに/または術後のその再発を予防するための、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分の使用:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[4]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[26] 以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を対象に投与する段階を含む、CDCA1を発現する細胞に対する細胞傷害活性を誘導する方法:
(a)[1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
[27] [1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチドを含む凍結乾燥製剤。
[28] [1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチドを水溶性の担体に溶解し、ろ過滅菌することを含む方法で調製された、薬学的組成物。
[29] [1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチドと水溶性の担体とを含む水溶液であって、ろ過滅菌された水溶液。
[30] [1]〜[3]のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド、水溶性の担体、および油性アジュバントを含むエマルション。
[31] [5]〜[11]のいずれか一項に記載の組成物が収容されている容器、およびアジュバントが収納されている容器を含むキット。
[32] [1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチドを含む凍結乾燥製剤が収納されている容器、アジュバントが収納されている容器、および凍結乾燥製剤のための再溶解液が収納されている容器を含むキット。本発明のキットは、好ましくは、さらに付加的にHLA-A01検出試薬を含む。
細胞株
HLA-AおよびHLA-B陰性ヒトBリンパ芽球様細胞株であるC1R、ならびにアフリカミドリザル腎細胞株であるCOS7は、ATCCから購入した。
HLA-A*01:01を定常的に発現するC1R細胞(C1R-A01)は、CTLを刺激するための細胞として使用された。HLA-A*01:01遺伝子をコードするcDNAをPCRで増幅し、発現ベクターに組み込んだ。HLA-A*01:01遺伝子発現ベクターを導入したC1R細胞を、G418(Invitrogen)を含む培地で2週間薬剤選択培養した。G418耐性C1R細胞懸濁液を希釈後、96ウェルプレートへ播種し、G418を含む培地でさらに30日間選択培養した。C1R細胞におけるHLA-A*01:01の発現を、フローサイトメトリー解析で確認した。
HLA-A*01:01への結合が期待されるCDCA1由来の8mer、9merおよび10merのペプチドを、結合予測サーバー「NetMHC 3.2」(www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC-3.2/) (Buus et al., Tissue Antigens. 2003, 62(5):378-84; Nielsen et al., Protein Sci. 2003, 12(5):1007-17, Lundegaard C et al., Bioinformatics 2008, 24(11):1397-98)、「BIMAS」(http://www-bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind/)(Parker KC et al., J Immunol 1994, 152(1):163-75)および「SYFPEITHI」(http://www.syfpeithi.de/bin/MHCServer.dll/EpitopePrediction.htm)(Rammensee HG et al., Immunogenetics 1999, 50(3-4):213-9)を用いて決定した。
ペプチドは、American Peptide Company (Sunnyvale, CA)により、標準的な固相合成法に従って化学的に合成し、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製された。HPLCおよび質量分析法によって該ペプチドの品質(純度90%以上)は保証された。ペプチドはジメチルスルホキシドで溶解し(最終濃度:20mg/ml)、-80℃で保存した。
単球由来の樹状細胞(DC)を抗原提示細胞として使用し、ヒト白血球抗原(HLA)上に提示されたペプチドに対する特異的な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を誘導した。すでに文献で報告されている通り、DCはインビトロで調製した(Nakahara S et al.,Cancer Res 2003,63(14):4112-8)。具体的には、Ficoll-Paque plus(Pharmacia)溶液によって健常なボランティア(HLA-A*01:01陽性)から採取した末梢血単核細胞(PBMC)を、プラスチック製の組織培養ディッシュ(Corning)へ播き、PBMC中の単球をディッシュへ接着させた後、1000 IU/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(R&D System)および1000 IU/mlのインターロイキン(IL)-4(R&D System)の存在下で7日間培養した。培地には非働化済みAB型血清(MP Biomedicals)を含むAIM-V培地(Invitrogen)を用いた(2%ABS/AIM-V培地)。サイトカインによって単球から分化誘導されたDCに20μg/mlの各合成ペプチドをパルスした(37℃, 3時間)。ペプチドパルスは、AIM-V培地中で行った。ペプチドをパルスしたこれらのDCをX線照射(20Gy)によって不活化し、CD8 Positive Isolation Kit(Invitrogen)を用いて得られた自己CD8陽性T細胞と1:20の比率(1.5 x 104個のDCと3 x 105個のCD8陽性T細胞)で混合し、48ウェルプレート(Corning)にて培養した。1ウェルあたりの2%ABS/AIM-V 培地量は0.5mlとし、そこへIL-7(R&D System)を添加した(最終濃度10ng/ml)。培養開始から2日後、IL-2(Novartis)を添加した(最終濃度20IU/ml)。培養7日目および培養14日目に、ペプチドをパルスしたDCでCD8陽性T細胞をさらに刺激した。DCは上記と同一の方法によって用時調製した。21日目以降(3回のDC刺激後)、ペプチドをパルスしたC1R-A01に対するCD8陽性T細胞のIFN-γ産生を酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイで確認した(Tanaka H et al., Br J Cancer 2001, 84(1):94-9;Umano Y et al., Br J Cancer 2001, 84(8):1052-7; Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004, 10(24):8577-86;Suda T et al., Cancer Sci 2006, 97(5):411-9; Watanabe T et al., Cancer Sci 2005, 96(8):498-506)。
Riddellら(Walter EA et al., N Engl J Med 1995, 333(16): 1038-44; Riddell SR et al., Nat Med 1996, 2(2): 216-23)によって報告されている方法と類似の方法を利用してCTLを増殖させた。組織培養用フラスコ(FALCON)において、マイトマイシンCで処理した2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株(各5 x 106個)および抗CD3抗体(BD biosciences, 最終濃度:40ng/ml)とともにCTLを5%ABS/AIM-V培地中で培養した(培養液量25ml/フラスコ)。培養を開始した翌日、IL-2を該培養物に添加した(IL-2最終濃度120IU/ml)。5、8および11日目に、60IU/mlのIL-2を含む5%ABS/AIM-V培地による培地交換を行った(IL-2最終濃度:30IU/ml)(Tanaka H et al., Br J Cancer 2001, 84(1): 94-9; Umano Y et al., Br J Cancer 2001, 84(8): 1052-7, Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004, 10(24): 8577-86; Suda T et al., Cancer Sci 2006, 97(5): 411-9, Watanabe T et al., Cancer Sci 2005, 96(8): 498-506)。
インビトロでのCTL誘導後、96穴丸底マイクロプレート(Corning)において、CTLを1個/ウェルまたは10個/ウェルとなるように播種した。マイトマイシンCで処理した2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株(各1 x 104個)、抗CD3抗体(最終濃度:30ng/ml)およびIL-2(最終濃度:125IU/ml)とともに、CTLを5%ABS/AIM-V培地中で培養した(培養液量150μl/ウェル)。10日後、500IU/mlのIL-2を含む5%ABS/AIM-V培地50μlを該培養物に添加した。14日目以降、ELISPOTアッセイにおいてペプチド特異的なIFN-γ産生を示したCTLを先述の方法で増殖させた(Uchida N et al., Clin Cancer Res 2004, 10(24): 8577-86; Suda T et al., Cancer Sci 2006, 97(5): 411-9; Watanabe T et al., Cancer Sci 2005, 96(8)): 498-506)。
ペプチドを用いて誘導したCTLのペプチド特異的IFN-γ産生を確認するために、IFN-γ ELISPOTアッセイおよびIFN-γ ELISAを実施した。ペプチドをパルスしたC1R‐A01を標的細胞として調製した。IFN-γ ELISPOTアッセイおよびIFN-γ ELISAは、アッセイキット製造業者の推奨する手順に従って実施した。
CDCA1またはHLA-A*01:01遺伝子をコードするcDNAをPCRによって増幅した。PCR増幅産物をそれぞれ発現ベクターに組み込んだ。リポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用して、製造業者の推奨する手順に従い、HLA陰性細胞株であるCOS7細胞へCDCA1遺伝子発現ベクターおよびHLA-A*01:01遺伝子発現ベクターのいずれかまたは両方を導入した。遺伝子導入の翌日、COS7細胞をベルセン(Invitrogen)を用いて剥離し、標的細胞として使用した。
CDCA1に由来するHLA-A * 01:01結合ペプチドの選択
表1a、表1bおよび表1cは、「NetMHC 3.2」によってHLA-A*01:01への結合が予測されたCDCA1由来の8mer、9merおよび10merペプチドをそれぞれ結合親和性が高い順に示す。表2aおよび表2bは、「BIMAS」によってHLA-A*01:01への結合が予測されたCDCA1由来の9merおよび10merペプチドを結合スコアが高い順に示す。表3aおよび表3bは「SYFPEITHI」によってHLA-A*01:01への結合が予測されたCDCA1由来の9merおよび10merペプチドを結合スコアが高い順に示す。各表におけるStart Positionの数字は、ペプチドの1番目のアミノ酸がCDCA1タンパクのN末端から数えて何番目にあたるかを示す。HLA-A*01:01結合能を有する可能性のある合計39種のペプチドをエピトープペプチド候補とした。
CDCA1由来ペプチド特異的CTLを、「材料および方法」に記載したプロトコールに従って誘導した。IFN-γ ELISPOTアッセイによって、ペプチド特異的なIFN-γ産生を測定した(図1)。
CDCA1-A01-8-138(配列番号:1)を用いたウェル番号#1(a)、
CDCA1-A01-9-290(配列番号:25)を用いたウェル番号#7(b)、
CDCA1-A01-9-130(配列番号:33)を用いたウェル番号#5(c)、
CDCA1-A01-9-246(配列番号:34)を用いたウェル番号#7(d)、
CDCA1-A01-9-268(配列番号:35)を用いたウェル番号#1(e)、
CDCA1-A01-9-288(配列番号:37)を用いたウェル番号#3(f)、
CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)を用いたウェル番号#2(g)、
CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)を用いたウェル番号#6(h)および
CDCA1-A01-10-48(配列番号:13)を用いたウェル番号#6(i)において、対照ウェルと比較してペプチド特異的なIFN-γ産生が認められた。一方、表1b、表1c、表2a、表2b、表3aおよび表3bに示されるその他のペプチドに対する特異的なIFN-γ産生は認められなかった。典型的な陰性データの例であるが、CDCA1-A01-10-66(配列番号:9)に対する特異的IFN-γ産生は認められなかった(j)。いずれのペプチドもHLA-A*01:01へ結合する可能性があったが、結果としてCDCA1に由来する9種のペプチドを、強力なCTL誘導能を有するペプチドとして選択した。
IFN-γ ELISPOTアッセイにおいてCDCA1-A01-10-136(配列番号:8)に対する特異的なIFN-γ産生を示したウェル番号#2(図1g)、CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)に対する特異的なIFN-γ産生を示したウェル番号#6(図1h)およびCDCA1-A01-10-48(配列番号:13)に対する特異的なIFN-γ産生を示したウェル番号#6(図1i)の細胞から、限界希釈法によってCTLクローンを樹立した。ELISAによるIFN-γ測定の結果、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)、CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)またはCDCA1-A01-10-48(配列番号:13)で刺激されたCTLクローンは、ペプチド特異的なIFN-γ産生を示した(図2)。
CDCA1およびHLA-A*01:01を発現する標的細胞に対するCDCA1-A01-10-136(配列番号:8)特異的CTLクローンのIFN-γ産生を検証した。CDCA1およびHLA-A*01:01の両方を発現させたCOS7細胞を標的細胞として調製した。CDCA1またはHLA-A*01:01のどちらか一方を発現させたCOS7細胞を陰性対照細胞として調製した。CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)特異的CTLクローンは、CDCA1およびHLA-A*01:01の両方を発現させたCOS7細胞に対するIFN-γ産生を示した(図3)。一方、陰性対照細胞に対する有意なIFN-γ産生は認められなかった。このことから、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)が、抗原プロセシングにより生じるペプチドであり、かつHLA-A01分子とともに細胞表面上に提示され、CTLによって認識されることが明確に実証された。この結果は、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)が、CDCA1の発現が亢進しているがんの患者を対象としたがんワクチンとして、有用であることを示唆するものである。
CDCA1-A01-8-138(配列番号:1)、CDCA1-A01-9-290(配列番号:25)、CDCA1-A01-9-130(配列番号:33)、CDCA1-A01-9-246(配列番号:34)、CDCA1-A01-9-268(配列番号:35)、CDCA1-A01-9-288(配列番号:37)、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)、CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)およびCDCA1-A01-10-48(配列番号:13)は、ペプチド特異的なIFN-γ産生を示すCTLを誘導し得ることが確認された。そこで、CDCA1-A01-8-138(配列番号:1)、CDCA1-A01-9-290(配列番号:25)、CDCA1-A01-9-130(配列番号:33)、CDCA1-A01-9-246(配列番号:34)、CDCA1-A01-9-268(配列番号:35)、CDCA1-A01-9-288(配列番号:37)、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)、CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)およびCDCA1-A01-10-48(配列番号:13)の配列が、CDCA1のみに由来することを確認するために、BLASTアルゴリズム(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)を用いて、ペプチド配列の相同性解析を行った。その結果、CDCA1-A01-8-138(配列番号:1)、CDCA1-A01-9-290(配列番号:25)、CDCA1-A01-9-130(配列番号:33)、CDCA1-A01-9-246(配列番号:34)、CDCA1-A01-9-268(配列番号:35)、CDCA1-A01-9-288(配列番号:37)、CDCA1-A01-10-136(配列番号:8)、CDCA1-A01-10-56(配列番号:10)およびCDCA1-A01-10-48(配列番号:13)の配列は、CDCA1においてのみ認められた。したがって、本発明者らの知る限りでは、これらのペプチドはCDCA1特有のものであり、ヒト免疫系を感作することがすでに知られているようなCDCA1以外の分子に対する意図しない免疫応答を引き起こす可能性はほとんど無いと考えられる。結論として、CDCA1由来の新規HLA-A*01:01拘束性エピトープペプチドが同定され、がん免疫療法に適用され得ることが示された。
Claims (23)
- 以下の群より選択されるアミノ酸配列を含む、細胞傷害性T細胞(CTL)誘導能を有する15アミノ酸未満のペプチド:
(a)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列;および
(b)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、1個、2個、または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および/または付加されているアミノ酸配列。 - 配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して、以下の(a)〜(c)から選択される1以上の置換がされたアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のペプチド:
(a)N末端から2番目のアミノ酸が、スレオニンおよびセリンからなる群より選択されるアミノ酸に置換されている;
(b)N末端から3番目のアミノ酸が、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群より選択されるアミノ酸に置換されている;および
(c)C末端のアミノ酸が、チロシンに置換されている。 - 配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
- 薬学的に許容される担体と、以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分とを含む組成物:
(a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。 - 前記成分が以下の(a)〜(d)からなる群より選択される少なくとも1つの成分であり、CTLを誘導するための組成物である、請求項5に記載の組成物:
(a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);および
(d)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム。 - 薬学的組成物である、請求項5に記載の組成物。
- (i)がんの治療、(ii)がんの予防、および(iii)がんの術後の再発の予防からなる群より選択される1以上の用途ための、請求項7に記載の組成物。
- がんに対する免疫応答を誘導するための、請求項7に記載の組成物。
- がんが、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管細胞がん、慢性骨髄性白血病(CML)、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、骨肉腫、前立腺がん、腎がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、軟部組織腫瘍、および大腸がんからなる群より選択される、請求項8または9に記載の組成物。
- HLA-A01陽性である対象への投与のために製剤化される、請求項5〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下からなる群より選択される段階を含む、CTL誘導能を有するAPCを誘導する方法:
(a)APCを、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる段階、および
(b)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。 - 以下からなる群より選択される段階を含む、CTLを誘導する方法:
(a)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと共培養する段階、
(b)CD8陽性T細胞を、HLA抗原と請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと共培養する段階、および
(c)細胞表面上にHLA抗原により提示された請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドに結合し得るT細胞受容体(TCR)の各サブユニットをコードするポリヌクレオチドをCD8陽性T細胞に導入する段階。 - HLA抗原と請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPC。
- 請求項12に記載の方法によって誘導される、請求項14に記載のAPC。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。
- 請求項13に記載の方法によって誘導される、請求項16に記載のCTL。
- 以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を対象に投与する段階を含む、がんに対する免疫応答を誘導する方法:
(a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。 - 以下の(a)〜(e)からなる群より選択される少なくとも1つの成分を対象に投与する段階を含む、がんを治療および/もしくは予防する、ならびに/または術後のその再発を予防する方法:
(a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド;
(b)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを発現可能な形態でコードする1種類もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示する抗原提示細胞(APC);
(d)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の細胞表面上に提示するエキソソーム;および
(e)請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドを標的とするCTL。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチドに結合する抗体。
- CTL誘導能を有するペプチドをスクリーニングする方法であって、以下の段階を含む方法:
(a)配列番号:1、8、10、13、25、33〜35および37の中から選択されるアミノ酸配列からなる元のアミノ酸配列に対して、1個、2個、または数個のアミノ酸残基が置換、欠失、挿入、および/または付加されたアミノ酸配列からなる候補配列を作成する段階;
(b)(a)で作成した候補配列の中からCDCA1以外のいかなる公知のヒト遺伝子産物とも有意な相同性(配列同一性)を有さない候補配列を選択する段階;
(c)(b)で選択した候補配列からなるペプチドと、APCとを接触させる段階;
(d)(c)のAPCとCD8陽性T細胞とを接触させる段階;および
(e)元のアミノ酸配列からなるペプチドよりも同等かまたはより高いCTL誘導能を有するペプチドを選択する段階。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の1種類もしくは複数種のペプチド、水溶性の担体、および油性アジュバントを含むエマルション。
- 請求項5〜11のいずれか一項に記載の組成物が収容されている容器、およびアジュバントが収容されている容器を含むキット。
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