CN102688203A

CN102688203A - 一种前列地尔冻干粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102688203A
Application number: CN2012101906122A
Authority: CN
Inventors: 陈青连; 李红菊; 单天炎; 邓云娟; 徐全华
Original assignee: HANGZHOU AOYA BIO-TECH Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU AOYA BIO-TECH Co Ltd
Priority date: 2012-06-06
Filing date: 2012-06-06
Publication date: 2012-09-26

Abstract

本发明公开了一种前列地尔冻干粉针剂及其制备方法，其组份为：前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40；所述的前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶50-150∶70。本发明技术方案中羟丙基倍他环糊精具有包络作用，它的水溶性大于50％，溶血活性低，对肌肉无刺激，并能增加药物的稳定性，用以提高前列地尔的稳定性和溶解性。右旋糖酐40用来改善注射用前列地尔的冻干成形特征。调节pH值在4.0～4.5，在此范围前列地尔冻干粉针剂具有较好的稳定性。采用本发明技术方案得到的前列地尔冻干粉针剂安全稳定，疗效确切，患者临床适应性好。

Description

一种前列地尔冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种前列地尔冻干制剂及其制备方法。

背景技术

前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药，是一种人体生理物质，有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管。临床用于心肌梗死、血栓性脉管炎和闭塞性动脉硬化等症，此外，对重症肝炎、勃起障碍和溃疡性疾病(如糖尿病性溃疡、肢体末端引起的溃疡)等也有较好的疗效。

本公司于1995年研制开发了注射用前列地尔(曾用名：注射用前列腺素E1)冻干粉针剂，执行标准为浙江省地方标准，标准编号为：DB33/WS-1146-95，该标准未进行有关物质检查，含量测定采用紫外-可见分光光度法的吸收系数法。2002年，国家药品监督管理局发布注射用前列地尔国家标准(药典、部颁)颁布件，颁布件号为：2002国药标字XG-005号，标准编号为：WS₁-XG-005-2002，该标准仍无有关物质检查，含量测定采用高效液相色谱法的内标法。由于前列地尔在水溶液中不稳定，尤其在pH值大于7.5时，易脱水转化成前列腺素A₁，根据吉林省药品检验所进行的2005年版药品标准提高工作中对全国12家药品生产企业提供的20批产品的检测，前列腺素A₁的含量从原始样品0.59％～20.62％，储存6个月样品0.88％～26.10％不等。为了保证药品的质量和临床使用的安全性和有效性，中国药典2005年版二部将有关物质列入质量标准，前列腺素A₁检测方法采用加校正因子的主成分自身对照法，含量测定采用外标法。前列地尔原料不溶于水，性质极其不稳定，容易降解使药物的含量降低，有关物质增加，该产品的不良反应包括注射部位局部血管疼痛现象，病人难以耐受，临床适应性较差。

公开号为CN1391889A的中国发明专利公开了名称为“前列地尔无菌冻干针剂及其制备方法和用途”，该技术方案中前列地尔、α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精、胸腺肽、右旋糖酐的重量配比是：

前列地尔 0.01～0.4；

α-环糊精为前列地尔摩尔数的 1～1.5倍；

羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精为前列地尔摩尔数的 1～3倍；

胸腺肽 10～100：

右旋糖酐 40～100。

制备方法为：用α-环糊精，及羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精包含前列地尔，溶于无菌注射用水中，再加入规定量的胸腺肽，调整PH7.5～8.5值，经膜滤后，测定细菌内毒素澄明度合格后进行灌装，半加塞，冷冻干燥后封装。

上述方法由于加入辅料种类较多，导致该产品的有关物质增多，产品稳定性较差，存在用药的安全隐患。

发明内容

本发明在于提供了提供一种安全稳定，疗效确切，患者临床适应性好的前列地尔冻干粉针剂。

本发明的还在于提供该发明药的制备方法。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种前列地尔冻干粉针剂，其特征在于，其组份为：前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40；所述的前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶50～150∶70。

优选地所述的前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶100∶70。

本发明前列地尔冻干粉针剂的制备方法包括下列步骤：

①将前列地尔加入药用无水乙醇中溶解得到A溶液，待用；

②将右旋糖酐40加入注射用水中加热溶解得到B溶液，冷却，待用；

③在配料桶中加入注射用水，加入B溶液，搅拌均匀，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌溶解，再用0.1mol/L的盐酸调pH至4.0～4.5的范围，加入A溶液，边加边搅拌，最后加注射用水至全量，搅拌均匀，除菌过滤，灌装，冷冻干燥，封装。

所述的除菌过滤步骤为：初滤液循环过滤，直至滤液澄明度检查合格后，正式压滤，压力控制在0.15～0.2MPa。

所述的冷冻干燥步骤为：

(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-35℃以下，保温2h。

(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃以下。

(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下。

(4)一次升温：设定导热油温度为0℃～10℃；第一段设定导热油温度1hr左右达到-20℃，第二段导热油温度3hr达到0℃，第三段设定导热油温度在0℃、5℃、10℃分别保温3h、3h、2h，当所有制品温度均过0℃，一次升华结束。

(5)二次升温：导热油温度3hr左右升至40℃，后设定油温36℃～39℃保温5～6h。

当导热油温度曲线与制品温度曲线基本平行时，冻干结束。

(6)冻干结束后，真空充氮压塞。

所述的药用无水乙醇与前列地尔的用量比为15-25ml∶1g。

本发明技术方案中羟丙基倍他环糊精具有包络作用，它的水溶性大于50％，溶血活性低，对肌肉无刺激，并能增加药物的稳定性，用以提高前列地尔的稳定性和溶解性。右旋糖酐40用来改善注射用前列地尔的冻干成形特征。调节pH值在4.0～4.5，在在此范围前列地尔冻干粉针剂具有较好的稳定性。采用本发明技术方案得到的前列地尔冻干粉针剂安全稳定，疗效确切，患者临床适应性好。

具体实施方式

下面结合实验方案对本发明作详细的解释。

①处方设计

试验一、不同辅料量对前列地尔冻干粉针剂稳定性的影响

②工艺设计

1.前列地尔溶液的配制：取处方量的前列地尔，加入适量药用无水乙醇溶解，待用，记为A溶液；

2.右旋糖酐40溶液的配制：取处方量的右旋糖酐40，加入适量的注射周水加热溶解，待用，记为B溶液；

3.在配料桶中加入120～160ml的注射用水，加入B溶液，搅拌均匀，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌溶解，加入A溶液，边加边搅拌，最后加注射用水至1000ml，搅拌均匀，过滤，灌装，冻干。

(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-35℃以下，保温2h。

(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃以下。

(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下。

(4)一次升温：设定导热油温度为0℃～10℃；第一段设定导热油温度1h左右达到-20℃，第二段导热油温度3h达到0℃，第三段设定导热油温度在0℃、5℃、10℃分别保温3h、3h、2h，当所有制品温度均过0℃，一次升华结束。

(5)二次升温：导热油温度3h左右升至40℃，后设定油温36℃～39℃保温5～6h。

当导热油温度曲线与制品温度曲线基本平行时，冻干结束。

(6)冻干结束后，真空充氮压塞。

③性能评价

1.性状

本品为白色或类白色疏松块状物。

2.酸碱度

取本品2支，分别加水2ml，测定pH。

3.有关物质

参考《中国药典》2005年版二部注射用前列地尔的质量标准，对样品进行了有关物质检查。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(pH4.9)(40∶60)为流动相，检查波长为214nm，进样量为10μl。

取本品，加25％乙醇溶液制成每1ml中含前列地尔0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用25％乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至前列地尔保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中，前列腺素 A1峰面积除以7.28，其值不得大于对照溶液主峰的面积(10.0％)。

④试验结果

40℃×RH75％条件下前列地尔冻干粉针剂稳定性考察结果

30℃×RH65％条件下前列地尔冻干粉针剂稳定性考察结果

⑤试验结果总结

羟丙基倍他环糊精对注射用前列地尔稳定性较好；不同的羟丙基倍他环糊精的量对前列地尔的稳定性不同，羟丙基倍他环糊精及右旋糖酐40的用量的不同，直接影响注射用前列地尔成品的性状外观，从试验数据看出，处方Rx₃：10mg/支的羟丙基倍他环糊精和7mg/支的右旋糖酐40对注射用前列地尔成品的稳定性和成型性较好，基于辅料用量尽量少的原则，处方中选择10mg/支羟丙基倍他环糊精，各处方中pH无明显差异。

试验二：不同pH对前列地尔冻干粉针剂稳定性的影响

①处方设计

本试验采用“试验一”选定的处方进行进一步的研究，用一定浓度的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节至不同的pH值，观察各个处方的稳定性情况。

Rx₁-Rx₃用0.1mol/L的盐酸调pH分别为：2.0、3.0和4.0；Rx₄不调pH，测定溶液的pH为4.5；Rx₅用0.1mol/L的盐酸调pH至6.0.试验设计图表如下：

原辅料	Rx₁	Rx₂	Rx₃	Rx₄	Rx₅
						前列地尔	0.1g	0.1g	0.1g	0.1g	0.1g
右旋糖酐40	7g	7g	7g	7g	7g
						HP-β-CD	10g	10g	10g	10g	10g
调节pH值	2.0	3.0	4.0	4.5	6.0
						注射用水定	1000ml	1000ml	1000ml	1000ml	1000ml

②工艺设计：

2.右旋糖酐40溶液的配制：取处方量的右旋糖酐40，加入适量的注射用水加热溶解，待用，记为B溶液；

3.在配料桶中加入处方量约120-160ml的注射用水，加入B，搅拌均匀，加入处方量的羟丙基倍他环糊精，搅拌溶解，加入A，边加边搅拌，最后加注射用水至1000ml，搅拌均匀，过滤，灌装，冻干。

③性能评价：性状、酸碱度和有关物质。

④试验结果

40℃×RH75％条件下前列地尔冻干粉针剂稳定性考察结果

⑤试验结果总结

在相同原辅料配比下，用酸或碱调节不同的pH值，对成品的稳定性有极大的影响，试验结果表明，注射用前列地尔冻干粉针剂在过酸或碱性条件下不稳定，Rx₁、Rx₂溶液的pH调节至2.0、3.0，Rx₅用0.1mol/L的氢氧化钠调pH至6.0，在影响因素40℃×RH75％条件下放置5天、10天，有关物质明显增加；Rx₃、Rx4溶液的pH值为4.0、4.5，在影响因素40℃×RH75％条件下放置5天、10天，有关物质无明显的增长趋势。确定本研究最适合的处方比例为前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶100∶70，最适合的pH为4.0～4.5。

Claims

1.一种前列地尔冻干粉针剂，其特征在于，其组份为：前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40；所述的前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶50-150∶70。

2.如权利要求1所述的前列地尔冻干粉针剂，其特征在于，所述的前列地尔、羟丙基倍他环糊精和右旋糖酐40的重量比为1∶100∶70。

3.如权利要求1或2所述的前列地尔冻干粉针剂的制备方法包括下列步骤：

①将前列地尔加入药用无水乙醇中溶解得到A溶液，待用；

4.如权利要求3所述前列地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的除菌过滤步骤为：初滤液循环过滤，直至滤液澄明度检查合格后，正式压滤，压力控制在0.15～0.2MPa。

5.如权利要求3所述前列地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥步骤为：

(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-35℃以下，保温2h。

(2)开启后箱制冷将冷凝器温度降低至-50℃以下。

(3)将冻干箱真空度抽至10Pa以下。

当导热油温度曲线与制品温度曲线基本平行时，冻干结束。

(6)冻干结束后，真空充氮压塞。

6.如权利要求3所述前列地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述的药用无水乙醇与前列地尔的用量比为15-25ml∶1g。