JP3001242B2 - 徐放性モルヒネ直腸投与製剤 - Google Patents
徐放性モルヒネ直腸投与製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はモルヒネにα−シクロデキストリン及び造粘
剤を加えた混合物を含有する徐放性の直腸投与製剤に関
する。
剤を加えた混合物を含有する徐放性の直腸投与製剤に関
する。
更に詳しくは、本発明は、直腸からの生物学的利用率
が高く、有効血中濃度が持続するモルヒネ含有の中空坐
剤に関するものである。
が高く、有効血中濃度が持続するモルヒネ含有の中空坐
剤に関するものである。
［従来の技術］ 終末期の癌患者が激痛から解放され、より人間らしく
生涯を全うすることを可能とするために、世界保険機構
（WHO）は、1984年、強作用アヘン系鎮痛薬の使用を提
唱した（World Health Organization:“Cancer pain re
lief",WHO,Geneva,1986）。モルヒネの製剤として、従
来の経口剤（散剤、錠剤）、注射剤の他に硫酸モルヒネ
の徐放錠（基礎と臨床、21巻15号279〜292頁、1987）が
使用されている。経口剤の場合、腸の組織や肝により初
回通過効果を受けるため生物学的利用率が低く、投与量
の2/3は循環系に入る前に排泄されるという欠点があ
る。又、癌の発生部位、病態により、モルヒネの経口投
与が困難な場合、モルヒネ坐剤が必要となる。
生涯を全うすることを可能とするために、世界保険機構
（WHO）は、1984年、強作用アヘン系鎮痛薬の使用を提
唱した（World Health Organization:“Cancer pain re
lief",WHO,Geneva,1986）。モルヒネの製剤として、従
来の経口剤（散剤、錠剤）、注射剤の他に硫酸モルヒネ
の徐放錠（基礎と臨床、21巻15号279〜292頁、1987）が
使用されている。経口剤の場合、腸の組織や肝により初
回通過効果を受けるため生物学的利用率が低く、投与量
の2/3は循環系に入る前に排泄されるという欠点があ
る。又、癌の発生部位、病態により、モルヒネの経口投
与が困難な場合、モルヒネ坐剤が必要となる。
モルヒネの坐剤については種々研究されているが、経
口投与に比べて直腸内投与は胃腸障害が少なく、初回通
過効果を受けにくいので、生物学的利用率が高い点が利
点として上げられる。
口投与に比べて直腸内投与は胃腸障害が少なく、初回通
過効果を受けにくいので、生物学的利用率が高い点が利
点として上げられる。
［発明が解決しようとする課題］ 従来の院内で調製されている塩酸モルヒネ坐剤や、直
腸からの吸収性に優れたモルヒネ坐剤（第６回日本DDS
学会、1990.7.14、長崎市、上釜兼人他）、速放性（速
効性）のある坐剤が知られている。癌性疼痛の治療に
は、患者及び医薬従事者の負担を軽減するため、１日の
投与回数が少なくてすむ持続性鎮痛効果を有する坐剤も
また有用である。この持続性モルヒネ坐剤としては、モ
ルヒネを酸性多糖類とともに油脂性基剤に混ぜて成型し
たもの（公開特許公報、平２−36123）があるが、未だ
満足すべき持続性モルヒネ坐剤は得られていない。
腸からの吸収性に優れたモルヒネ坐剤（第６回日本DDS
学会、1990.7.14、長崎市、上釜兼人他）、速放性（速
効性）のある坐剤が知られている。癌性疼痛の治療に
は、患者及び医薬従事者の負担を軽減するため、１日の
投与回数が少なくてすむ持続性鎮痛効果を有する坐剤も
また有用である。この持続性モルヒネ坐剤としては、モ
ルヒネを酸性多糖類とともに油脂性基剤に混ぜて成型し
たもの（公開特許公報、平２−36123）があるが、未だ
満足すべき持続性モルヒネ坐剤は得られていない。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行
った結果、モルヒネ、α−シクロデキストリン及び造粘
剤、例えばキサンタンガム、ローカストビーンガム、ア
ラビノガラクタン、β−1,3−グルカン又はヒドロキシ
プロピルセルロース等を混合し、得られた混合物を中空
坐剤に充填することにより、生物学的利用率及び血中濃
度の持続性が顕著に改善された直腸投与坐剤を創製し、
本発明を完成するに至った。
った結果、モルヒネ、α−シクロデキストリン及び造粘
剤、例えばキサンタンガム、ローカストビーンガム、ア
ラビノガラクタン、β−1,3−グルカン又はヒドロキシ
プロピルセルロース等を混合し、得られた混合物を中空
坐剤に充填することにより、生物学的利用率及び血中濃
度の持続性が顕著に改善された直腸投与坐剤を創製し、
本発明を完成するに至った。
本発明の坐剤は、公知の方法（例えば、特開昭59−21
613号、及び松本宣明、診断と治療77（４）,895〜898,1
989参照）により、以下のごとく製造することができ
る。
613号、及び松本宣明、診断と治療77（４）,895〜898,1
989参照）により、以下のごとく製造することができ
る。
天然型α−シクロデキストリンを、モルヒネ重量１に
対して重量比５〜100、好ましくは20〜50の割合で混合
し、さらに、造粘剤をモルヒネ重量１に対して重量比５
〜100、好ましくは20〜50の割合で加えて混合し、通常
の坐剤基剤によって調製した中空坐剤に充填することに
より、本発明の徐放性塩酸モルヒネ含有坐剤を得る。
対して重量比５〜100、好ましくは20〜50の割合で混合
し、さらに、造粘剤をモルヒネ重量１に対して重量比５
〜100、好ましくは20〜50の割合で加えて混合し、通常
の坐剤基剤によって調製した中空坐剤に充填することに
より、本発明の徐放性塩酸モルヒネ含有坐剤を得る。
［発明の効果］ 本発明のα−シクロデキストリン及び造粘剤をモルヒ
ネと混合することにより、血中モルヒネ濃度の持続化
と、生物学的利用率が高まった理由は明らかではない
が、造粘剤により、直腸吸収部位におけるモルヒネ濃度
が長時間に亘り高濃度に維持されたこと、α−シクロデ
キストリンの直腸粘膜への作用あるいは界面活性作用に
より、モルヒネの生体への吸収が改善されたためと考え
られる。
ネと混合することにより、血中モルヒネ濃度の持続化
と、生物学的利用率が高まった理由は明らかではない
が、造粘剤により、直腸吸収部位におけるモルヒネ濃度
が長時間に亘り高濃度に維持されたこと、α−シクロデ
キストリンの直腸粘膜への作用あるいは界面活性作用に
より、モルヒネの生体への吸収が改善されたためと考え
られる。
以下、実施例及び試験例により具体的に説明を行う。
［実施例］ 塩酸モルヒネ−α−シクロデキストリン−キサンタンガ
ム混合物含有中空坐剤の調製 塩酸モルヒネ20mg、α−シクロデキストリン400mg及
びキサンタンガム400mgのメノウ乳鉢中にとり、水5mlを
加えて混練し、更に水5mlを加えて合計１時間混練し
た。混練物は減圧下、室温で１昼夜乾燥させた。得られ
た固定混合物を粉砕し、100号ふるいで篩過した。比較
対照のために、α−シクロデキストリン及びキサンタン
ガムの代わりに乳糖を加えて混練したものも調製した。
ム混合物含有中空坐剤の調製 塩酸モルヒネ20mg、α−シクロデキストリン400mg及
びキサンタンガム400mgのメノウ乳鉢中にとり、水5mlを
加えて混練し、更に水5mlを加えて合計１時間混練し
た。混練物は減圧下、室温で１昼夜乾燥させた。得られ
た固定混合物を粉砕し、100号ふるいで篩過した。比較
対照のために、α−シクロデキストリン及びキサンタン
ガムの代わりに乳糖を加えて混練したものも調製した。
中空坐剤はウィテプゾールＨ−15 基剤を用いて、3g
坐剤型によって製造した。中空部内径は5mmであり、空
間容積は約0.5cm3である。上記の塩酸モルヒネ、α−シ
クロデキストリン及びキサンタンガムの混合物及び塩酸
モルヒネと乳糖との混合物（比較対照）の各々205mg
（塩酸モルヒネ5mg含有）を中空坐剤に充填して坐剤を
調製した。
坐剤型によって製造した。中空部内径は5mmであり、空
間容積は約0.5cm3である。上記の塩酸モルヒネ、α−シ
クロデキストリン及びキサンタンガムの混合物及び塩酸
モルヒネと乳糖との混合物（比較対照）の各々205mg
（塩酸モルヒネ5mg含有）を中空坐剤に充填して坐剤を
調製した。
［試験例］ 体重約2kgの日本在来白色ウサギを用いて実施例で製
造した本発明の坐剤と比較対照坐剤とをその直腸内に投
与し、ウサギ血漿中のモルヒネ濃度を測定した。ウサギ
は予め約２昼夜絶食させたが、水は自由に摂取させた。
造した本発明の坐剤と比較対照坐剤とをその直腸内に投
与し、ウサギ血漿中のモルヒネ濃度を測定した。ウサギ
は予め約２昼夜絶食させたが、水は自由に摂取させた。
このウサギの直腸内に実施例で調製した坐剤を挿入
し、肛門をクリップではさんで、坐剤成分の漏出を防止
した。血液は坐剤投与後０分、５分、15分、30分、１時
間、３時間、６時間、９時間、12時間目に約2mlを耳静
脈より採血し、片桐らの方法（ジャーナル オブ ファ
ーマシー アンド ファーマコロジー,40巻 879〜881
頁,1988年）によって、血漿中のモルヒネ濃度を定量し
た。結果を第１図に示す。図中、白丸実線は比較対照の
塩酸モルヒネと乳糖の混合物を充填した中空坐剤（塩酸
モルヒネを5mg含有）投与後の血漿中濃度曲線を示し、
黒丸破線は塩酸モルヒネ、α−シクロデキストリン及び
キサンタンガムの混合物（重量比1:20:20、塩酸モルヒ
ネとして5mgを含有）を充填した中空坐剤投与後の血漿
中濃度曲線を示す。
し、肛門をクリップではさんで、坐剤成分の漏出を防止
した。血液は坐剤投与後０分、５分、15分、30分、１時
間、３時間、６時間、９時間、12時間目に約2mlを耳静
脈より採血し、片桐らの方法（ジャーナル オブ ファ
ーマシー アンド ファーマコロジー,40巻 879〜881
頁,1988年）によって、血漿中のモルヒネ濃度を定量し
た。結果を第１図に示す。図中、白丸実線は比較対照の
塩酸モルヒネと乳糖の混合物を充填した中空坐剤（塩酸
モルヒネを5mg含有）投与後の血漿中濃度曲線を示し、
黒丸破線は塩酸モルヒネ、α−シクロデキストリン及び
キサンタンガムの混合物（重量比1:20:20、塩酸モルヒ
ネとして5mgを含有）を充填した中空坐剤投与後の血漿
中濃度曲線を示す。
図から明らかなように、本発明の坐剤を比較対照の坐
剤と比較するとき、最高血中濃度到達時間（Tmax）は遅
かった。一方、最高モルヒネ濃度（Cmax）は同レベルで
あり、時間血中濃度下面積（AUC）は3.7倍大きかった。
これらのことから、血中モルヒネ濃度の持続性が認めら
れた。
剤と比較するとき、最高血中濃度到達時間（Tmax）は遅
かった。一方、最高モルヒネ濃度（Cmax）は同レベルで
あり、時間血中濃度下面積（AUC）は3.7倍大きかった。
これらのことから、血中モルヒネ濃度の持続性が認めら
れた。
第１図は本発明の坐剤（黒丸）および比較対照坐剤（白
丸）をウサギに投与した後の血漿中濃度の推移を示すグ
ラフである。 ○−○はモルヒネ単独坐剤を、●−●はモルヒネとα−
シクロデキストリン複合体とキサンタンガムとの混合坐
剤を示す。
丸）をウサギに投与した後の血漿中濃度の推移を示すグ
ラフである。 ○−○はモルヒネ単独坐剤を、●−●はモルヒネとα−
シクロデキストリン複合体とキサンタンガムとの混合坐
剤を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−36123（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−109738（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−267721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−172311（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−65010（ＪＰ，Ａ) 日本薬学会「医薬品添加物ハンドブッ ク」丸善株式会社，（1989），ｐ．14− 15 瀬崎仁編「ドラッグデリバリーシステ ム」，南光堂，（1986），ｐ．73−76 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」Ｒ＆Ｄプランニ ング，（1985），ｐ52−55 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/485 A61K 9/02 A61K 47/40 A61K 47/36 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】モルヒネとα−シクロデキストリンの医薬
上許容し得る塩に造粘剤を加えた混合物を含有する徐放
性の直腸投与中空坐剤。 - 【請求項２】前記造粘剤がキサンタンガム、ローカスト
ビーンガム、アラビノガラクタン、β−1,3−グルカン
又は、ヒドロキシプロピルセルロースの１種以上である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の坐剤。 - 【請求項３】前記モルヒネが、塩酸モルヒネ又は、硫酸
モルヒネであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の坐剤。 - 【請求項４】前記モルヒネとα−シクロデキストリンの
重量比が、1:5から1:100である特許請求の範囲第１項記
載の坐剤。 - 【請求項５】モルヒネと前記造粘剤の重量比が、1:5か
ら1:100である特許請求の範囲第１項記載の坐剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2253134A JP3001242B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 徐放性モルヒネ直腸投与製剤 |
| CA002030039A CA2030039A1 (en) | 1990-09-21 | 1990-11-15 | Sustained release morphine preparation for rectal administration |
| EP90313718A EP0476205A1 (en) | 1990-09-21 | 1990-12-14 | Sustained release morphine preparation for rectal administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2253134A JP3001242B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 徐放性モルヒネ直腸投与製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04134030A JPH04134030A (ja) | 1992-05-07 |
| JP3001242B2 true JP3001242B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=17246982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2253134A Expired - Lifetime JP3001242B2 (ja) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | 徐放性モルヒネ直腸投与製剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0476205A1 (ja) |
| JP (1) | JP3001242B2 (ja) |
| CA (1) | CA2030039A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9420927B2 (en) | 2014-02-10 | 2016-08-23 | Dyson Technology Limited | Vacuum cleaner tool |
| US9700188B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-07-11 | Dyson Technology Limited | Vacuum cleaner tool |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102016014603A1 (de) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Thomas Herkenroth | Synthetisches Ayahuasca |
| IT201700054380A1 (it) * | 2017-05-19 | 2018-11-19 | Aboca Spa Societa Agricola | Composizioni contenenti sistemi di rilascio di anidride carbonica ottenuti da succhi vegetali |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3372705D1 (en) * | 1982-04-30 | 1987-09-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pharmaceutical composition and its use |
-
1990
- 1990-09-21 JP JP2253134A patent/JP3001242B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 CA CA002030039A patent/CA2030039A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-14 EP EP90313718A patent/EP0476205A1/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 井口定男編「新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物篇」Ｒ＆Ｄプランニング，（１９８５），ｐ５２−５５ |
| 日本薬学会「医薬品添加物ハンドブック」丸善株式会社，（１９８９），ｐ．１４−１５ |
| 瀬崎仁編「ドラッグデリバリーシステム」，南光堂，（１９８６），ｐ．７３−７６ |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9700188B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-07-11 | Dyson Technology Limited | Vacuum cleaner tool |
| US9420927B2 (en) | 2014-02-10 | 2016-08-23 | Dyson Technology Limited | Vacuum cleaner tool |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0476205A1 (en) | 1992-03-25 |
| JPH04134030A (ja) | 1992-05-07 |
| CA2030039A1 (en) | 1992-03-22 |
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