JP2002533378A - タンパク質の徐放用ポリオール／油懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的活性物質を徐放するための生物学的活性物質を含有するポリオール／粘稠化油懸濁液の製造に関する。ここに開示のタンパク質／グリセロール／油懸濁液はタンパク質（例えば、Ｇ−ＣＳＦ）を最長少なくとも１週間徐放させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、生物学的活性物質を徐放するための生物学的活性物質を含有するポ
リオール／粘稠化油懸濁液の製造に関する。

【０００２】 （発明の背景） 最近遺伝子及び細胞工学技術が進歩したおかげで、インビボで各種薬理学的作
用を発揮することが公知のタンパク質が医薬用途のために大量に産生できる。前
記医薬用タンパク質には、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、新規な赤血球形成刺激
タンパク質（ＮＥＳＰ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフ
ェロン（α、β、γ、コンセンサス）、腫瘍壊死因子結合タンパク質（ＴＮＦ−
ｂｐ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、脳由来
神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、幹細胞因子（
ＳＣＦ）、巨核球由来成長分化因子（ＭＧＤＦ）、オステオプロテゲリン（ＯＰ
Ｇ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ソマトトロピン及び肥満タン
パク質（ＯＢタンパク質）が含まれる。ＯＢタンパク質は本明細書中レプチンと
も呼ぶことがある。

【０００３】 多くの病気及び症状を医薬用タンパク質で治療するとき、最も効果的な治療結
果を達成するためにはタンパク質レベルを持続させる必要がある。しかしながら
、多くのタンパク質医薬の場合は通常生物学的半減期が短いために頻繁に投与し
なければならない。このように所定間隔で繰り返し注射する場合には、患者に対
してかなりの身体的及び金銭的負担を与えつつ投薬レベルが変動する。多くの症
状が一定の医薬レベルに対してうまく応答するので、より長期間一定放出するた
めには医薬を制御放出する必要がある。徐放性医薬により、活性成分の血中レベ
ルをコントロールすることができ、患者に対して高い予防、治療または診断効果
を与えると共に、高い安全性、患者の便宜さ及び患者のコンプライアンスが与え
られる。また、徐放性組成物により、用量を低減し、よってタンパク質産生コス
トを低下することができる。残念ながら、多くのタンパク質は不安定（例えば、
熱、有機溶媒等に接触したときに変性したり、生物活性が損失する）であるため
に徐放性組成物の開発及び評価がかなり制限されている。

【０００４】 徐放性組成物を開発する試みとして、各種の活性成分含有生物分解性または非
生物分解性ポリマー（例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド））ミクロ粒子
（例えば、Ｗｉｓｅら，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，８：２２７−２３４（１
９７３）及びＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．
，１３：５２０−５２３（１９８５）参照）、タンパク質のような活性物質をポ
リマーミクロスフェアに配合し得る各種公知方法（例えば、米国特許第４，６７
５，１８９号明細書及びここに引用されている文献参照）の使用が挙げられる。
残念ながら、ミクロ粒子を使用する徐放性デバイスの幾つかは依然として、低い
捕捉効率；活性物質の凝集物形成；活性物質の放出が最初に高く、その後低い；
及び活性物質の不完全放出のような問題を有する。

【０００５】 各種疾患の長期間治療のために他の薬物負荷ポリマーデバイスも長年研究され
てきた。ここでも、α−ヒドロキシカルボン酸、特にラセミ体及び光学活性形態
の乳酸、グリコール酸由来のポリマー及びそのコポリマーが注目されている。こ
れらのポリマーは市販されており、ＦＤＡで認可されているシステム、例えば前
立腺癌の治療のためにロイプロリドアセテートを約３０日間放出する注射可能ミ
クロ粒子を含むＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（商標）で利用されている。

【０００６】 前記ポリマーの使用に関して認められている複数の問題には、或るマクロ粒子
はマトリックスを介して拡散できない；薬物が変質、分解する（例えば、有機溶
媒の使用により生ずる変性）；有機物に対する刺激（例えば、有機溶媒の使用に
起因する副作用）；（例えば、ポリマーと多官能性アルコールまたは多官能性カ
ルボン酸の重縮合、すなわち軟膏で起こるような）低い生物分解性；及び遅い分
解速度が含まれる。

【０００７】 各種の油ベースの組成物が公知である。米国特許第２，４９１，５３７号明細
書（Ｗｅｌｃｈ）は、ペニシリンを２４時間放出するために油懸濁液（ゲル化植
物油）を使用することを開示している。米国特許第２，５０７，１９３号明細書
（Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ）は、家兎において５％モノステアリン酸アルミニウム
（ＡｌＭＳ）でゲル化した落花生油中に懸濁することにより豚ペニシリンを最長
１１日間放出することを開示している。米国特許第２，９６４，４４８号明細書
（Ａｎｓｃｈｅｌ）は、ＡｌＭＳでゲル化した植物油中のリラキシン懸濁液を開
示している。Ａｎｓｃｈｅｌは５〜７日の緩和を報告し、ＡｌＭＳ含有懸濁液を
熱処理することによるより長い（最長２３日）効果を開示している。米国特許第
４，８５５，１３４号明細書（Ｙａｍａｈｉｒａら）は、医薬的に許容され得る
生物分解性担体（例えば、ゼラチン）と混合したインドメタシンまたはインター
フェロンの徐放性製剤を開示している。米国特許第５，４１１，９５１号明細書
（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）は、金属結合ソマトトロピンを生物適合性油中に存在させ
た組成物を開示し、該組成物は動物においてソマトトロピンを長期間放出するた
めに非経口投与され得ることを立証している。米国特許第４，９７７，１４０号
明細書（Ｆｅｒｇｕｓｏｎら）は、ウシソマトトロピン、蝋及び油を含む徐放性
組成物を開示している。国際特許出願公開第号９６／１８４１７パンフレット（
Ｒｅｉｃｈｅｒｔら）は、結晶性Ｇ−ＣＳＦと植物油の混合物を含有する医薬組
成物を開示している。

【０００８】 凝集するタンパク質を利用してドラッグデリバリーシステムを開発するための
方法は多数報告されている。例えば、米国特許第４，３７１，５２３号明細書（
Ｇｒｏｄｓｋｙら）は、インシュリン組成物を開発するために抗凝集剤、例えば
グルタミン酸及び／またはアスパラギン酸を使用することを記載している。米国
特許第４，４３９，１８１号明細書（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒら）は、水性タンパ
ク質ホルモン溶液をグリセロールまたは他のポリオールと混合してから前記溶液
をドラッグデリバリーシステムに導入することを記載している。国際特許出願公
開第８５／０２１１８号パンフレット（Ｗｉｇｎｅｓｓら）は、ドラッグデリバ
リーシステムでのタンパク質の沈降を防ぐためにグリセロールを使用することを
記載している。また、欧州特許出願公開第０ ３７４ １２０号明細書（Ａｚａ
ｉｎら）は、特に安定化ポリオールを使用する安定なソマトトロピン組成物を記
載している。

【０００９】 上記方法で進歩がなされているにも関わらず、臨床用により万能且つ有効に徐
放する医薬組成物の開発が依然として必要とされている。多くの組換えまたは天
然タンパク質は一定に長期間放出される点で有利であり、より効果的な臨床結果
を与え得る。

【００１０】 ヒト組換えＧ−ＣＳＦは、感染を抑えるために使用される白血球細胞の１つの
型である好中球を選択的に刺激する。現在、組換えＧ−ＣＳＦであるＦｉｌｇｒ
ａｓｔｉｍ（登録商標）は治療用に利用可能である。Ｇ−ＣＳＦの構造が各種条
件下で広く研究されている［Ｌｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２６ ７ ，８７７０−８７７７（１９９２）］。

【００１１】 Ｇ−ＣＳＦは、温度、湿度、酸素や紫外線のような環境因子に対して不安定で
あり、かなり感受性である。また、Ｇ−ＣＳＦは、疎水性特性であるが故に長期
間の貯蔵中にダイマー及び高次凝集物（マクロ範囲）を形成するので処方し難い
。Ｇ−ＣＳＦは、特に中性ｐＨ、高い塩及び温度（すなわち、生理的血清条件）
下で凝集する傾向が非常に強いことが判明している。このように不安定であるた
めに、従来のデリバリーシステムでは（１週間以上の期間に亘り）徐放すること
は非常に難しく、実際、前記システムでは通常せいぜい数日間しか徐放できない
。

【００１２】 本発明の目的は、Ｇ−ＣＳＦを徐放するＧ−ＣＳＦ含有製剤を製造することに
ある。前記製剤はＧ−ＣＳＦを含有するグリセロール／油懸濁液を用いて製造さ
れ、重要なことに、前記Ｇ−ＣＳＦ／グリセロール／油懸濁液を用いる医薬組成
物は高いバイオアベイラビリティー、タンパク質保護、低い減成、遅い放出並び
に高いタンパク質の安定性及び効力を与えることができる。重要なことに、本発
明の医薬組成物により、有効な予防、治療または診断結果を得るための組換えタ
ンパク質の簡単、迅速且つ安価な制御放出手段が提供される。

【００１３】 （発明の要旨） 従って、本発明は、生物学的活性物質を含有する安定化された長期間放出性の
注射可能懸濁液の製造に関する。本発明は、Ｇ−ＣＳＦ粉末をグリセロールに懸
濁したときに安定化され、その懸濁液を低量のモノステアリン酸ナトリウムまた
はワックスを含むゴマ油のような粘稠化油に更に懸濁したときに安定化されたま
まであり、こうして安定化された長期間放出性の注射剤が得られるという知見に
基づいている。重要なことに、本明細書に記載の方法はＧ−ＣＳＦのみならず他
のタンパク質（またはそのアナログ）にも広く適用可能である。

【００１４】 １つの態様で、本発明は、有効量の生物学的活性物質（ＢＡＡ）をポリオール
／粘稠化油懸濁液中に含む医薬組成物を提供し、前記生物学的活性物質は粉末ま
たは水溶液の形態にあり、前記懸濁液により生物学的活性物質を徐放することが
できる。

【００１５】 別の態様で、本発明は、ＢＡＡ／グリセロール／油懸濁液を温血動物に対して
非経口投与する方法を提供し、前記懸濁液は皮下または筋肉内投与され、前記懸
濁液から生物学的活性物質は最長１週間またはそれ以上制御放出される。

【００１６】 本発明は更に、上記したＢＡＡ／ポリオール／油懸濁液の徐放性注射可能医薬
組成物の製造方法に関する。主なステップは、（ａ）ＢＡＡをポリオールに懸濁
させて、ＢＡＡ／ポリオール懸濁液を作成し、（ｂ）前記ＢＡＡ／ポリオール懸
濁液を粘稠化油を含む混合物または蝋中に懸濁させて、ＢＡＡ／ポリオール／油
懸濁液を形成することを含む。

【００１７】 本発明は更に、上記組成物を収容した事前充填(prefilled)注射器に関する。

【００１８】 本発明はまた、本明細書に記載の安定化された長期間放出性注射剤を用いて患
者を治療する方法に関する。

【００１９】 （発明の詳細説明） 本明細書中、下記の用語は次のような意味を有する： 「生物分解性」は、ポリオール／油ビヒクルがインビボで侵蝕、減成、吸収ま
たは代謝されてより小さな非毒性成分を形成することを意味する。

【００２０】 「生体親和性」は、油、その粘稠化剤及び他の賦形剤がポリペプチドまたは治
療対象のヒトに対して非寛容性副作用を持たないことを意味する。

【００２１】 「非経口投与」は、消化管以外（例えば、皮下、筋肉内、鞘内、眼窩内、間接
内、肺、鼻、直腸及び耳）の投与経路を意味する。

【００２２】 本明細書中、生物学的活性物質は、ヒトまたは動物に関係なく、予防、治療ま
たは診断用途に有用な組換えまたは天然タンパク質を指す。生物学的活性物質は
その天然、合成、半合成または誘導体であり得る。更に、本発明の生物学的活性
物質は水溶性付加物、例えばデキストランのような炭水化物でＰＥＧ化またはコ
ンジュゲートされていてもよい。広範囲の生物学的活性物質が使用可能である。
これらには、ホルモン、サイトカイン、造血因子、成長因子、抗肥満因子、栄養
因子、消炎因子及び酵素が含まれるが、これらに限定されない（有用な生物学的
活性物質の追加例については米国特許第４，６９５，４６３号明細書をも参照さ
れたい）。当業者にとって、小さな有機または有機金属化合物をも含み得る本発
明の組成物に対して所望の生物学的活性物質を適合することは容易である。

【００２３】 前記タンパク質には、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）（図面を含めて
援用により本明細書に含まれるとする米国特許第４，８１０，６４３号明細書、
同第４，９９９，２９１号明細書、同第５，５８１，４７６号明細書、同第５，
５８２，８２３号明細書及び国際特許出願公開第９４／１７１８５号パンフレッ
ト参照）、インターフェロン（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとす
る米国特許第５，３７２，８０８号明細書、同第５，５４１，２９３号明細書、
同第４，８９７，４７１号明細書及び同第４，６９５，６２３号明細書参照）、
インターロイキン（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとする米国特許
第５，０７５，２２２号明細書参照）、エリスロポエチン（図面を含めて援用に
より本明細書に含まれるとする米国特許第４，７０３，００８号明細書、同第５
，４４１，８６８号明細書、同第５，６１８，６９８号明細書、同第５，５４７
，９３３号明細書及び同第５，６２１，０８０号明細書参照）、幹細胞因子（図
面を含めて援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第９１／０５
７９５号パンフレット、同第９２／１７５０５号パンフレット及び同第９５／１
７２０６号パンフレット参照）、オステオプロテゲリン（図面を含めて援用によ
り本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第９７／２３６１４号パンフレッ
ト参照）、新規な赤血球形成刺激タンパク質（ＮＥＳＰ）（図面を含めて援用に
より本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第９４／０９２５７号パンフレ
ット参照）及びレプチン（ＯＢタンパク質）が含まれるが、これらに限定されな
い。

【００２４】 以下に示す実施例では、上記したように造血障害を治療するために使用する治
療用タンパク質であるＧ−ＣＳＦを用いた。通常、本発明の実施の際に有用であ
るＧ−ＣＳＦは哺乳動物から単離した形態であっても、化学合成法の生成物であ
っても、或いはゲノムまたはｃＤＮＡクローニングによりまたはＤＮＡ合成によ
り得た外在性ＤＮＡ配列を真核または原核宿主で発現させた産物であってもよい
。適当な原核宿主には各種細菌（例えば、大腸菌）が含まれ、適当な真核宿主に
は酵母（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及び哺乳動物細胞（例えば、チャ
イニーズハムスター卵巣細胞、サル細胞）が含まれる。使用する宿主に応じて、
Ｇ−ＣＳＦ発現産物を哺乳動物または他の真核炭水化物でグリコシル化してもよ
く、またはグリコシル化しなくてもよい。Ｇ−ＣＳＦ発現産物はまた、最初のメ
チオニンアミノ酸残基（−１位）を含み得る。本発明はすべての形態のＧ−ＣＳ
Ｆの使用を包含するが、特に産業実用性が高いために組換えＧ−ＣＳＦ、特に大
腸菌由来のＧ−ＣＳＦが好ましい。

【００２５】 ある種のＧ−ＣＳＦアナログが生物学的機能を有することは報告されており、
これらは例えば１つ以上のポリエチレングリコール分子を付加することにより化
学的に修飾することもできる。Ｇ−ＣＳＦアナログは米国特許第４，８１０，６
４３号明細書に記載されている。生物学的活性を有すると報告されている他のＧ
−ＣＳＦアナログの例は、オーストラリア国特許出願公開第７６３８０／９１号
明細書、欧州特許出願公開第０，４５９，６３０号明細書、同第０，２７２，７
０３号明細書、同第０，４７３，２６８号明細書、同第０，３３５，４２３号明
細書に記載されているが、各アナログの活性は記載されていない。例えば、オー
ストラリア国特許出願公開第１０９４８／９２号明細書、国際特許出願公開第９
４／００９１３号パンフレット及び欧州特許出願公開第０，２４３，１５３号明
細書も参照されたい。勿論、ヒト以外の哺乳動物を治療したいときには、組換え
非ヒトＧ−ＣＳＦ、例えば組換えマウス、ウシ、イヌＧ−ＣＳＦ等を使用するこ
とができる。例えば、国際特許出願公開第９１／０５７９８号パンフレット及び
同第８９／１０９３２号パンフレット参照。

【００２６】 本発明で使用されるＧ−ＣＳＦのタイプは、援用により本明細書に全体が含ま
れるとする国際特許出願公開第９４／１７１８５号パンフレットに記載されてい
るものから選択され得る。成熟組換えメチオニルヒトＧ−ＣＳＦの１７４アミノ
酸配列を配列番号１として本明細書に記載する。ここで、成熟タンパク質の第１
アミノ酸はトレオニン（Ｔ）（１位）であり、メチオニル残基は−１位に存在す
る（以下の配列には含まれていない）。

【００２７】

【化１】 しかしながら、このＧ−ＣＳＦ部分のように、−１位のメチオニル残基が存在し
なくてもよい。

【００２８】 酸度、電荷、疎水性、極性、サイズまたは当業者に公知の他の特性に従って「
同類」であるアミノ酸置換を有する上記タンパク質も包含される。これらを下表
１に示す。概略的に、援用により本明細書に含まれるとするニューヨークに所在
のＷ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８４年）発行のＣｒ
ｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，；Ｆｏｒｄら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，２：９５−１０７（１９９
１）参照。

【００２９】

【表１】

【００３０】 更に、生物学的活性物質には、インシュリン、ガストリン、プロラクチン、副
腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホ
ルモン（ＬＨ）、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ヒト絨毛ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ）、モチリン、インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン（ＩＬ−
１〜ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、腫瘍壊死因子結合タンパク質（Ｔ
ＮＦ−ｂｐ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子
（ＧＤＮＦ）、神経栄養因子３（ＮＴ３）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、神
経栄養成長因子（ＮＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、マクロファー
ジコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（
ＧＭ−ＣＳＦ）、巨核球由来成長因子（ＭＧＤＦ）、ケラチノサイト成長因子（
ＫＧＦ）、トロンボポエチン、血小板由来成長因子（ＰＧＤＦ）、コロニー刺激
成長因子（ＣＳＦ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、スーパーオキシドジス
ムターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ウロキナ
ーゼ、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ及びカリクレインも含まれ得るが、
これらに限定されない。本明細書中、用語「タンパク質」には、ペプチド、ポリ
ペプチド、コンセンサス分子、アナログ、誘導体またはその組合せが含まれる。

【００３１】 本発明の徐放性組成物を製造するために使用されるＢＡＡは溶液または粉末の
形態をとり得、まずポリオール（例えば、グリセロール）と混合される。ＢＡＡ
はグリセロール中粉末の形態であっても、グリセロールの水溶液中に溶解または
懸濁させた形態であってもよい。ポリオールは、ＢＡＡ懸濁液の長期保存中にＢ
ＡＡを安定化させる（例えば、凝集を予防する）のに十分量添加される。

【００３２】 使用可能な他の生体親和性Ｃ−４〜Ｃ−９ポリオールには、Ｃ−４：エリトリ
トール、Ｃ−５：アラビノース、キシロース及びリボース、Ｃ−６：イノシトー
ル、フルクトース、ガラクトース、グルコース及びマンノース、Ｃ−１２：マル
トース及びスクロースが含まれるが、これらに限定されない。使用するポリオー
ルが固体形態の場合には、まずポリオール水溶液または水性有機溶液として調製
するか、熱及び圧力を加えて流動化し、ＢＡＡと混合する。使用するポリオール
の量は、好ましくは５〜９０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、最も好
ましくは１０〜３０重量％であり得る。Ｇ−ＣＳＦが生物活性物質であり、グリ
セロールがポリオールである好ましい実施態様では、２０％水性グリセロールを
使用する。水が殆どまたは全く存在しない他の好ましい実施態様では、組成物の
全用量に対して２０％グリセロールを使用する。

【００３３】 本発明で使用する油は生体親和性及び低い酸性度を有し、本質的に酸敗しない
。前記油は、例えばゴマ油、カノラ油、サフラン油、ヒマシ油、綿実油、オリー
ブ油、落花生油、サンフラワー油、オレイン酸エチル、α−トコフェロール及び
その誘導体を含めたビタミンＥ、及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１２からなる群から選
択される。

【００３４】 グリセロール／油懸濁液は「粘稠化剤」または「ゲル化剤」をも含有し、これ
らは懸濁液の水和を遅らせ、油自体の粘性または粘弾性を高め、よって投与後懸
濁液からのＢＡＡの放出速度を遅らせると共にＢＡＡの安定化を向上させ、全体
として懸濁液の物理的安定性を向上させる（すなわち、相分離を防止する）よう
に働く。前記粘稠化（ゲル化）剤には、有機酸の金属塩（例えば、ラウリン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸等のアルミニウム、亜鉛、マグネシウムまたはカル
シウム塩）、油性物質（例えば、蝋及び高粘性油）、及び有機または無機フィラ
ー（例えば、ポリマー及び塩）が含まれる。モノステアリン酸アルミニウム、ジ
ステアリン酸アルミニウム及び白蝋が特に好ましい。前記粘稠化（ゲル化）剤は
通常（油の重量に基づいて）約０．１〜約９９％、より一般的には約０．５〜約
９０％の濃度で存在し、金属塩の場合には０．５〜２０％の濃度がより一般的で
ある。この割合は、前記粘稠化（ゲル化）剤が懸濁液の粘度を該懸濁液を注射器
を用いて注射できなくなるレベルまで上昇させないために重要である。高粘性組
成物の場合、インプラントも考えられる。

【００３５】 グリセロール／油懸濁液は更に、グリセロール／油懸濁液を安定化させ、該懸
濁液の分離を防止するために界面活性剤または乳化剤を含有し得る。前記界面活
性剤または乳化剤はイオン性または非イオン性であり得、例えばＳｐａｎ ４０
、Ｓｐａｎ ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、卵レシチン及びその混合
物からなる群から選択され得る。これら界面活性剤または乳化剤は好ましくは１
〜１０、より好ましくは２〜８、更に好ましくは４〜８のＨＬＢ（親水性−親油
性バランス）を有する。界面活性剤は生物学的環境中の油の分散をも助け得る。
界面活性剤は、通常油の０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％、
より好ましくは０．５〜１０重量％存在する。水素化植物油のような特定物質は
、グリセロール懸濁液の粘稠化剤及び安定化剤として機能し得る。

【００３６】 本発明のＢＡＡ／グリセロール／油懸濁液は、（粉末形態の）生物学的活性物
質を実質的に純粋なグリセロール溶液に懸濁させてＢＡＡ／グリセロール懸濁液
を作成し、その後前記ＢＡＡ／グリセロール懸濁液を油のみまたは油と該油に懸
濁もくは溶解させた「ゲル化剤」からなる溶液中に懸濁させることにより製造さ
れ得る。（ゲル化剤を含有する）油は、まずゲル化剤を油中に完全に溶解させる
ために（混合しながら）加熱しなければならないことがある。ＢＡＡ組成物は、
ＢＡＡを（好ましくは界面活性剤を含有する）水性グリセロール溶液に溶解もし
くは懸濁し、その溶液を（好ましくは界面活性剤を含有する）油に混合すること
により製造され得る。ここで、前記水性グリセロールが安定ｐＨ（例えば、Ｇ−
ＣＳＦでは酸性）で緩衝化されていることが好ましい。水性相は好ましくは中〜
高ＨＬＢ界面活性剤を含有し、油相は好ましくは低ＨＬＢ界面活性剤を含有する
。本発明において、中〜高ＨＬＢは約８以上であり、低ＨＬＢは約８以下である
。

【００３７】 本発明には包括的に、有効量の生物学的活性物質または誘導生成物（例えば、
沈降物）を投与に必要な医薬的に許容され得る希釈剤、保存剤、溶解化剤、乳化
剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸及びビタミンＥ）、助剤及び／または
担体（援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第号９７／０１３
３１パンフレット参照）と共に含む医薬組成物が包含される。所望の生物学的活
性物質のために最適の医薬組成物は、投与経路、所望用量及び放出期間に応じて
当業者により決定される。医薬組成物の例は、ペンシルバニア州イーストンに所
在のＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０年）発行のＲｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、ｐ
．１４３５−１７１２に記載されている。本発明の医薬組成物は、非経口投与、
例えば筋肉注射、皮下注射または腹腔内投与に特に適している。

【００３８】 本発明の組成物の治療用途は使用する生物学的活性物質に依存する。当業者に
とって、所望の生物学的活性物質を所期治療用途のために本発明に適合させるこ
とは容易である。生物学的活性物質の治療用途は、図面を含めて援用により本明
細書に含まれるとする下記文献に詳細に記載されている。治療用途には、顆粒球
コロニー刺激因子（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとする米国特許
第４，９９９，２９１号明細書、同第５，５８１，４７６号明細書、同第５，５
８２，８２３号明細書、同第４，８１０，６４３号明細書及び国際特許出願公開
第９４／１７１８５号パンフレット参照）、インターフェロン（図面を含めて援
用により本明細書に含まれるとする米国特許第５，３７２，８０８号明細書及び
同第５，５４１，２９３号明細書参照）、インターロイキン（図面を含めて援用
により本明細書に含まれるとする米国特許第５，０７５，２２２号明細書参照）
、エリスロポエチン（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとする米国特
許第４，７０３，００８号明細書、同第５，４４１，８６８号明細書、同第５，
６１８，６９８号明細書、同第５，５４７，９３３号明細書及び同第５，６２１
，０８０号明細書参照）、幹細胞因子（図面を含めて援用により本明細書に含ま
れるとする国際特許出願公開第９１／０５７９５号パンフレット、同第９２／１
７５０５号パンフレット、同第９５／１７２０６号パンフレット参照）、ＯＢタ
ンパク質（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開
第９５／４０９１２号パンフレット、同第９６／０５３０９号パンフレット、同
第９７／００１２８号パンフレット、同第９７／０１０１０号パンフレット及び
同第９７／０６８１６号パンフレット参照）、新規な赤血球形成刺激タンパク質
（図面を含めて援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第号９４
／０９２５７パンフレット参照）及び小分子薬物のようなタンパク質の使用が含
まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の組成物は、生物学的活性物質
で治療しようとする症状の治療または改善のための１つ以上の医薬を製造するた
めにも使用することができる。

【００３９】 Ｇ−ＣＳＦに関して具体的に述べているように、治療薬は炎症性腸疾患の治療
において有効であることが判明している。例えば、クローン病及び腸皮膚瘻を患
っている青年はすべての一般的治療が失敗した後にＧ−ＣＳＦ（フィルグラスチ
ム）での治療に対して応答した［Ｖａｕｇｈｎ及びＤｒｕｍｍ，Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４０（３）：２３９−
２４０（１９９９）］。高用量Ｇ−ＣＳＦによる長期間治療が大腸炎において消
炎効果を示し得る［Ｈｏｍｍｅｓら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１ ０６ ：５２９−５３３（１９９６）］。よって、本発明のＧ−ＣＳＦ含有懸濁液
は炎症性腸疾患の治療においても有効であろうと考えられる。

【００４０】 当業者は、投与し、所望の治療効果を調べることにより有効用量を決定するこ
とができる。好ましくは、Ｇ−ＣＳＦの場合、約０．０１μｇ Ｇ−ＣＳＦ部分
／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ Ｇ−ＣＳＦ部分／ｋｇ体重／日で所望の治療効果が
得られるように懸濁液を処方する。有効用量は経時的に診断道具を用いて決定さ
れ得る。例えば、血液（または血漿または血清）中のＧ−ＣＳＦの量を測定する
ための診断道具を、まずＧ−ＣＳＦタンパク質の内在レベルを測定するために使
用することができる。前記診断道具は抗体アッセイ（例えば、サンドイッチアッ
セイ）の形態であってもよい。内在性Ｇ−ＣＳＦタンパク質の量をまず定量し、
ベースラインを決定する。治療用量は、内在性及び外在性Ｇ−ＣＳＦタンパク質
部分（すなわち、自己産生されたかまたは投与されて体内にあるタンパク質、ア
ナログ及び誘導体）の一定量が治療中持続されるように決める。従って、用量は
治療中変更され得る。例えば、最初は治療効果が見られるまで比較的高量が使用
され、治療効果を維持するためには低用量が使用される。或いは、好中球のレベ
ルを治療中測定、モニターする。用量は、少ない注射回数で所要レベルの好中球
を維持するために調節される。

【００４１】 下記実施例を本発明を更に詳細に説明するために提示する。これらの実施例は
本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。

【００４２】 実施例１ 本実施例では、Ｇ−ＣＳＦ粉末の噴霧乾燥による作成を記載する。 Ｇ−ＣＳＦ溶液（０．５８ｍＭ ＨＣｌ中〜２．７５ｍｇ／ｍｌ，５％ソルビ
トールも含有）を透析管（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂ Ｉｎｃ．，平らな幅１８
±２ｍｍ，直径１１．５ｍｍ，１．０ｍｌ／ｃｍ）に入れ、４℃の水（ｐＨ３．
２５）に対して２４時間透析した。透析中、水を４回交換した。次いで、透析し
たＧ−ＣＳＦ溶液（〜１，０００ｍｌ）を限外濾過セルに入れ、溶液に空気圧を
加えた。２時間後、濃縮Ｇ−ＣＳＦ溶液約３００ｍｌを集め、０．２ｍｍフィル
ターユニットを介して濾過した。最終Ｇ−ＣＳＦ溶液の濃度は９．１３４ｍｇ／
ｍｌであった。噴霧乾燥はＢＵＣＨＩ １９０ミニスプレードライヤー（Ｂｒｉ
ｎｋｍａｎｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で実施し、スプレードライヤーのガラス器
具すべてをまず脱イオン水で洗浄し、次いで滅菌水、エタノールで順次洗浄した
。噴霧乾燥を４５０標準リッター／時の入口空気流で実施し、Ｇ−ＣＳＦ溶液の
供給速度は１．０ｍｌ／分であった。２９０ｍｌの出発Ｇ−ＣＳＦ溶液からＧ−
ＣＳＦ粉末（２．６４０ｇ，８２．７％ Ｇ−ＣＳＦ）を得た。

【００４３】 実施例２ 本実施例では、Ｇ−ＣＳＦ／グリセロール懸濁液の作成及び前記Ｇ−ＣＳＦ／
グリセロール懸濁液のＧ−ＣＳＦ／グリセロール／油組成物を製造するための使
用を説明する。 ステップ１： まず、Ｇ−ＣＳＦ／グリセロール懸濁液を、（実施例１に記載
のようにして作成した）Ｇ−ＣＳＦ噴霧乾燥粉末（１０５．４ｍｇ）及びグリセ
ロール（２．４０１ｍｌ）を乳鉢に入れ、粗い粒子が見えなくなるまで混合物を
粉砕することにより作成した。 ステップ２： 次いで、粘稠化油懸濁液を、ゴマ油（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．；
４５．６７ｇ）及びモノステアリン酸アルミニウム（ＡｌＭＳ）（Ｆｌｕｋａ；
１．９１ｇ）を１２５ｍｌ容量の三角フラスコに入れ、室温において磁気攪拌機
を用いて２０分間混合し、その後窒素雰囲気下撹拌しながら１６５〜１７０℃で
加熱することにより作成した。撹拌を２時間継続した後、混合物を室温に冷却し
て、オパール色ゲル様粘稠化油（３％ ＡｌＭＳ）を得た。 ステップ３： Ｇ−ＣＳＦ／グリセロール懸濁液（１ｍｌ）及び粘稠化油（４
ｍｌ）を乳鉢に入れ、十分混合するまで粉砕した。懸濁液（Ｇ−ＣＳＦ／２０％
グリセロール／３％ ＡｌＭＳ／油）は、必要となるまで滅菌試料バイアルにお
いて４℃で保存した。

【００４４】 実施例３ 本実施例では、更にＬ−アスコルビン酸及び界面活性剤を含有するＣ−ＣＳＦ
／グリセロール含有粘性油懸濁液の製造を説明する。 混合物を加熱撹拌することにより、Ｌ−アスコルビン酸（５０ｍｇ）をグリセ
ロール溶液（１ｍｌ）に溶解させた。室温に冷却後、アスコルビン酸／グリセロ
ール溶液をＧ−ＣＳＦ粉末（４５．３ｍｇ）及びＳｐａｎ ８０（２５０ｍｌ）
と混合した。 上記のようにして製造した粘稠化油（３％ ＡｌＭＳ）（３．７５ｍｌ）をＧ
−ＣＳＦ／アスコルビン酸／グリセロール混合物に添加し、一緒に粉砕して、粘
性油懸濁液（Ｇ−ＣＳＦ／２０％ グリセロール＋アスコルビン酸／Ｓｐａｎ
８０／３％ ＡｌＭＳ／油）を得た。

【００４５】 実施例４ 本実施例では、７％白蝋で粘稠化した油の作成を示す。 粘稠化７％蝋／油を、（実施例２のステップ２に記載の手順を用いて）白蝋（
４．４９ｇ）とゴマ油（５９．６５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で１６０℃で２
時間加熱することにより作成した。

【００４６】 実施例５ 本実施例では、粘稠化剤として７％蝋を用い、異なるグリセロールレベルの各
種Ｇ−ＣＳＦ含有油組成物の製造を示す。 製造１：Ｇ−ＣＳＦ粉末（２７．６ｍｇ）及びグリセロール（６００μｌ）を
乳鉢において混合し、粗い粒子が見えなくなるまで粉砕した。次いで、実施例４
に記載のように作成した粘稠化７％蝋／油（２．４ｍｌ）をＧ−ＣＳＦ／グリセ
ロール懸濁液に添加した。混合物を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕して、粘性油組成
物（Ｇ−ＣＳＦ／２０％グリセロール／７％蝋）を得た。 製造２：Ｇ−ＣＳＦ粉末（４５．３ｍｇ）を（実施例３に記載のように作成し
た）アスコルビン酸／グリセロール溶液（１．００ｍｌ）と混合後、粘稠化７％
蝋／油（４．０ｍｌ）を添加した。生じた混合物を粉砕して、粘性油組成物（Ｇ
−ＣＳＦ／２０％グリセロール＋アスコルビン酸／７％蝋）を得た。 製造３：Ｇ−ＣＳＦ粉末（２７．３ｍｇ）及びグリセロール（４５０μｌ）を
乳鉢において混合し、粗い粒子が見えなくなるまで粉砕した。次いで、実施例４
に記載のように作成した粘稠化７％蝋／油（２．５５ｍｌ）をＧ−ＣＳＦ／グリ
セロール懸濁液に添加した。混合物を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕して、粘性油組
成物（Ｇ−ＣＳＦ／１５％グリセロール／７％蝋）を得た。 製造４：Ｇ−ＣＳＦ粉末（２７．５ｍｇ）及びグリセロール（７５０μｌ）を
乳鉢において混合し、粗い粒子が見えなくなるまで粉砕した。次いで、実施例４
に記載のように作成した粘稠化７％蝋／油（２．５５ｍｌ）をＧ−ＣＳＦ／グリ
セロール懸濁液に添加した。混合物を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕して、粘性油組
成物（Ｇ−ＣＳＦ／２５％グリセロール／７％蝋）を得た。

【００４７】 実施例６ 本実施例では、１０％白蝋を用いて粘稠化したＧ−ＣＳＦ／グリセロール油の
作成を示す。 粘稠化１０％蝋／油を、（実施例２のステップ２に記載の手順を用いて）白蝋
（６．５ｇ）とゴマ油（５８．５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下で１６０℃で２時
間加熱することにより作成した。 Ｇ−ＣＳＦ粉末（２７．４ｍｇ）及びグリセロール（６００μｌ）を混合した
後、Ｇ−ＣＳＦ／グリセロール懸濁液に粘稠化油（１０％蝋）（２．４０ｍｌ）
を添加した。混合物を粉砕して、粘性油組成物（Ｇ−ＣＳＦ／２０％グリセロー
ル／１０％蝋）を得た。

【００４８】 実施例７ 本実施例では、実施例２〜６で製造した懸濁液のインビボ試験を示す。 摘脾したマウス（ＢＤＦ１）に各Ｇ−ＣＳＦ含有懸濁液またはコントロール３
０ｍｇ／ｋｇを１回皮下注射した。マウスの血液を７日間分析した。３％ Ａｌ
ＭＳ油中Ｇ−ＣＳＦ粉末（−グリセロール）（３０ｍｇ／ｋｇ）、グリセロール
中Ｇ−ＣＳＦ粉末（３０ｍｇ／ｋｇ）、水に溶解したＧ−ＣＳＦ粉末（３０ｍｇ
／ｋｇ）及び１×ＰＢＳをコントロールとして使用した。データを下表２に要約
する。

【００４９】

【表２】 表２のデータから明らかなように、ポリオール／粘稠化油懸濁液はＧ−ＣＳＦ
を少なくとも１週間徐放することができる。重要なことに、ポリオール非添加の
油ではＧ−ＣＳＦはデリバリーされ得なかったことに注目すべきである。

【００５０】 実施例８ 本実施例では、ステアリン酸グリセリンで粘稠化した油の作成を示す。 製造１：トリステアリン酸グリセロール（１．００ｇ）、モノステアリン酸グ
リセロール（４．００ｇ）及びゴマ油（４５．００ｇ）をビンに入れ、窒素雰囲
気下１６０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を撹拌しながら室温に冷却した
。白色の粘稠化油を得た。 製造２：モノステアリン酸グリセロール（０．８０ｇ）及びゴマ油（９．２０
ｇ）をビンに入れ、窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を
撹拌しながら室温に冷却した。白色の粘稠化油を得た。

【００５１】 実施例９ 本実施例では、ゴマ油とより粘性の水素化植物油の混合物を用いる粘稠化油の
作成を示す。 ゴマ油（６．００ｍｌ）及び水素化植物油（３４．００ｍｌ）をビンに入れ、
混合物を窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、
粘稠化油を得た。

【００５２】 実施例１０ 本実施例では、油がゴマ油と水素化植物油の混合物を含み、水素化植物油が混
合物を粘稠化する油懸濁液中のＧ−ＣＳＦ／グリセロールの製造を示す。 製造１：Ｇ−ＣＳＦ粉末（１０．０ｍｇ）及びグリセロール（０．２０ｍｌ）
を混合した後、油混合物（水素化油／ゴマ油＝５／３，０．８０ｍｌ）を添加し
た。混合物を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕して、粘性懸濁液組成物を得た。この組
成物を注射器に充填して、注射可能とした。 製造２：Ｇ−ＣＳＦ粉末（１０．３ｍｇ）及びグリセロール（０．２０ｍｌ）
を混合した後、油混合物（水素化油／ゴマ油＝３／１７，０．８ｍｌ）を添加し
た。混合物を乳鉢及び乳棒を用いて粉砕して、粘性懸濁液組成物を得た。この組
成物を注射器に充填して、注射可能とした。

【００５３】 実施例１１ 本実施例では、粘稠化剤としてステアリン酸、ステアリルアルコール及びその
組合せを用いた粘稠化油±Ｇ−ＣＳＦ／グリセロールの製造を示す。 製造１：ステアリン酸（１．００ｇ）及びゴマ油（９．００ｇ）をビンに入れ
、混合物を窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱した。振盪しながら室温に冷却し
た後、混合物は粘性の粘稠化油となった。 製造２：ステアリルアルコール（１．００ｇ）及びゴマ油（９．００ｇ）をビ
ンに入れ、混合物を窒素雰囲気下１６０℃で２時間加熱した。振盪しながら室温
に冷却した後、混合物は粘性の粘稠化油となった。 製造３：ステアリルアルコール（０．５０ｇ）、ステアリン酸（０．５０ｇ）
及びゴマ油（９．００ｇ）をビンに入れ、混合物を窒素雰囲気下１６０℃で２時
間加熱した。振盪しながら室温に冷却した後、混合物は粘性の粘稠化油となった
。 製造４：Ｇ−ＣＳＦ粉末（９．８ｍｇ）及びグリセロール（０．２０ｍｌ）を
混合した後、粘稠化油（１０％ステアリルアルコール）（０．８０ｍｌ）を添加
した。混合物を１０分間粉砕して、油組成物を得、これを１ｍｌの注射器に充填
し、注射可能とした。 製造５：Ｇ−ＣＳＦ粉末（１０．３ｍｇ）及びグリセロール（０．２０ｍｌ）
を混合した後、粘稠化油（１０％粘稠化剤、ステアリルアルコール／ステアリン
酸＝３／１）（０．８０ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間粉砕して、油組成
物を得、これを１ｍｌの注射器に充填し、注射可能とした。

【００５４】 実施例１２ 本実施例では、Ｇ−ＣＳＦが水性グリセロール相と混合されているＧ−ＣＳＦ
含有水性グリセロールを油エマルション中に含有する組成物の製造を示す。 水性相は、１２．７ｍｇ／ｍｌのＧ−ＣＳＦ、５０％グリセロール、１％（ｗ
／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、１０ｍＭアセテート（ｐＨ４．０）及び０．
４４ｍＭ ＨＣｌから構成した。油性相はコーン油中に１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１を含む混合物で構成した。２つの相の５０：５０、７０：３０混合物
をＶｉｒｔｉｓ Ｈａｎｄｉｓｈｅａｒホモジナイザーを用いて４５秒間均質化
して、各エマルション組成物を形成した。

【００５５】 実施例１３ 本実施例では、Ｇ−ＣＳＦ用量を１０ｍｇ／ｋｇとする以外は実施例２と同様
にして製造する。１回注射後、好中球は少なくとも１週間高かった。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 47/12 47/02 47/14 47/10 47/22 47/12 47/26 47/14 47/44 47/22 37/66 Ｈ 47/26 37/02 47/44 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シヤン，ターシヤン アメリカ合衆国、カリフオルニア・91360、 サウザンド・オークス、イースト・ヒルク レスト・ドライブ・1382、アパートメン ト・534 (72)発明者 ビークマン，アリス・シー アメリカ合衆国、カリフオルニア・91360、 サウザンド・オークス、ローリング・オー クス・ドライブ・300、アパートメント・ 184 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA94 BB15 CC29 DD38 DD41 DD45 DD59 DD67 EE53 EE54 EE55 FF31 GG41 4C084 AA03 AA17 BA44 CA62 DA02 DA19 DA21 DA25 DB52 DB56 DC50 MA23 MA66 NA12 ZA01 ZB01

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効量の生物学的活性物質（ＢＡＡ）を生体親和性ポリオー
   ル／油懸濁液中に含む医薬組成物であって、前記懸濁液が粘稠化剤を含有するこ
   とを特徴とする前記医薬組成物。
2. 【請求項２】 生体親和性ポリオールがグリセロール、エリトリトール、ア
   ラビノース、キシロース、リボース、イノシトール、フルクトース、ガラクトー
   ス、マンノース及びスクロースからなる群から選択されることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載の組成物。
3. 【請求項３】 粘稠化剤が有機酸の多価金属塩、油性物質（例えば、ワック
   ス及び高粘性油）、及び有機または無機フィラー（例えば、ポリマー及び塩）か
   らなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
4. 【請求項４】 粘稠化剤がモノステアリン酸アルミニウムであることを特徴
   とする請求の範囲第３項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 粘稠化剤が白蝋であることを特徴とする請求の範囲第３項に
   記載の組成物。
6. 【請求項６】 油がゴマ油、ヒマシ油、綿実油、カノラ油、サフラン油、オ
   リーブ油、落花生油、サンフラワー油、α−トコフェロール及びオレイン酸エチ
   ルからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物
   。
7. 【請求項７】 生物学的活性物質がインターフェロンコンセンサス、エリス
   ロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、
   レプチン（ＯＢタンパク質）、腫瘍壊死因子結合タンパク質（ＴＮＦ−ｂｐ）、
   インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）、脳由来神経栄養
   因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経栄養因子３
   （ＮＴ３）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）、顆粒球マクロファージコロニー
   刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、巨核球由来成長因子（ＭＧＤＦ）、ケラチノサイト
   成長因子（ＫＧＦ）、トロンボポエチン及び新規な赤血球形成刺激タンパク質（
   ＮＥＳＰ）からなる群から選択されるタンパク質であることを特徴とする請求の
   範囲第１項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 生物学的活性物質が小分子薬物であることを特徴とする請求
   の範囲第１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 ＢＡＡ／ポリオール／油徐放性懸濁液の医薬組成物の製造方
   法であって、 （ａ）ＢＡＡをポリオールに懸濁させて、ＢＡＡ／ポリオール混合物を作成し、
   （ｂ）前記ＢＡＡ／ポリオール混合物を粘稠化油を含む混合物中に懸濁させて、
   ＢＡＡ／ポリオール／油懸濁液を形成する ことを含むことを特徴とする前記方法。
10. 【請求項１０】 ＢＡＡ／ポリオール／油懸濁液を温血動物に対して非経口
    投与する方法であって、前記懸濁液を皮下または筋肉内投与し、前記懸濁液から
    生物学的活性物質を最長１週間またはそれ以上制御された速度で放出することを
    特徴とする前記方法。
11. 【請求項１１】 請求の範囲第１項に記載の医薬組成物を収容した事前充填
    注射器。
12. 【請求項１２】 有効量の生物学的活性物質（ＢＡＡ）を生体親和性ポリオ
    ール／油懸濁液中に含む医薬組成物であって、前記懸濁液が粘稠化剤を含み、前
    記組成物は生物学的活性物質を徐放することができることを特徴とする前記医薬
    組成物。