CN1335765A - 用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂 - Google Patents

用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备包含生物活性剂的多元醇/增稠油悬浮剂,以缓慢释放所述生物活性剂。所述蛋白质/甘油/油悬浮剂缓慢释放蛋白质例如G－CSF长达至少一周。

Description

用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂
              相关申请的相互参考
本申请是1998年12月23日提交的美国专利申请序号09/221,181的部分继续申请，所述专利通过引用结合到本文中。
                   发明领域
本发明涉及制备含有生物活性剂的多元醇/增稠油悬浮剂，以缓慢传递所述生物活性剂。
                   发明背景
由于最近基因工程技术和细胞工程技术方面的进展，能够大量生产已知在体内具有各种药理作用的蛋白质以作药学应用。这类药用蛋白质包括红细胞生成素(EPO)、新红细胞生成刺激蛋白(NESP)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素(α、β、γ、共有序列(consensus))、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNFbp)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、角质细胞生长因子(KGF)、干细胞因子(SCF)、巨核细胞生长分化因子(MGDF)、osteoprotegerin(OPG)、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、生长激素和肥胖蛋白(OB蛋白)。在本文中OB蛋白还可称为leptin。
大多数采用药用蛋白质治疗的疾病或病症需要保持持续的蛋白质水平，以取得最有效的治疗效果。然而，正如大多数蛋白质药物一样，一般生物半衰期短而需要频繁给药。以不同时间间隔重复注射给予，导致药物水平波动，给患者造成明显的物质经济负担。因为许多病症对调控的药物水平反应较好，所以需要控制药物的释放以提供较长时间的恒定释放。这类缓释药物将提供一种控制活性成分的血液浓度水平的方法，因此给患者带来较好的预防、治疗或诊断效果，并且安全性更好、更方便患者以及患者顺从性更好。这类持续释放的组合物还能节约剂量并因此降低蛋白质生产成本。遗憾的是大多数蛋白质的不稳定性(如遇热、有机溶剂时变性和丧失生物活性等)严重限制了缓释制剂的开发和评价。
研制开发缓释制剂的尝试包括使用各种含有所述活性成分的生物降解及非生物降解的聚合物(如聚(丙交酯-共-乙交酯))微粒(参见例如Wise等，Contraception，8：227-234(1973)和Hutchinson等，Biochem.Soc.Trans.，13：520-523(1985))和各种技术，已知通过这些技术能将诸如蛋白质的活性剂加入到聚合的微球体中(参见例如美国专利第4,675,189号及其中所引用的文献)。遗憾的是一些使用微粒的缓释装置仍然存在以下问题：包埋效率低；形成活性剂聚集物；初始活性剂大量释放，然后以最低量释放；以及活性剂的不完全释放。
还对其它载荷药物的聚合物装置就各种疾病进行了长期的治疗性治疗研究，衍生自α-羟基羧酸(特别是外消旋和旋光活性形式的乳酸以及乙醇酸)及其共聚物。这些聚合物市面有售并已用于FDA-批准的系统如Lupron DepotTM，它由注射微粒组成，这些微粒释放醋酸亮丙瑞林约30天以治疗前列腺癌。
这类聚合物的使用中出现的各种问题包括：某些大分子不能经基质扩散出来；药物变质和分解(如使用有机溶剂引起的变质)；对机体的刺激作用(如使用有机溶剂产生的副作用)；生物降解性差(例如发生于聚合物与多官能团醇或多官能团羧酸的缩聚反应，即软膏剂)；以及降解速率缓慢。
已描述了各种油基制剂。Welch在美国专利第2,491,537号中公开了利用油悬浮剂(胶凝植物油)达到24小时释放青霉素。Buckwalter在美国专利第2,507,193号中公开了使用悬浮于用5％单硬脂酸铝(AIMS)胶凝的花生油中的普鲁卡因青霉素在兔体内释放时间长达11天。Anschel在美国专利第2,964,448号中公开了在AIMS胶凝的植物油中的松驰素悬浮剂。Anschel报告了5-7天的松驰作用并公开了通过对包含AIMS的悬浮液进行热处理使作用时间延长(长达23天)。Yamahira等在美国专利第4,855,134号中公开了消炎痛或干扰素与诸如明胶的药学上可接受的生物降解载体的混合物的缓释制剂。Mitchell在美国专利5,411,951中公开了各种组合物,这些组合物中结合金属的生长激素存在于生物相容性油中，并且证实所述组合物可胃肠外给予以延长生长激素在动物体内的释放时间。Ferguson等在美国专利4,977,140中公开了包含牛生长激素、蜡和油的缓释制剂。Reichert等在WO 96/18417中公开了包含结晶G-CSF和植物油混合物的药用组合物。
还有许多报告讨论了对开发易产生聚集作用的应用蛋白质的药物传送系统的努力。例如，Grodsky等在美国专利第4,371,523号中描述了使用抗聚集剂如谷氨酸和/或天冬氨酸研制胰岛素制剂。Blackshear等在美国专利4,439,181中描述了首先混合甘油或另一种多元醇与蛋白激素水溶液，然后将该溶液导入药物传送系统。Wigness等在PCT公布WO85/02118中描述了使用甘油来阻止蛋白质在药物传送系统中沉淀；Azain等在EP公布0 374 120 A2中描述了特别使用稳定多元醇的稳定生长激素组合物。
尽管在上述方法中取得了一些进展，但是仍然需要研制药用制剂，为临床应用提供更通用有效的缓释方法。许多重组或天然蛋白质可得益于恒量长时期释放，并因此获得更有效的临床效果。
人重组G-CSF选择性刺激嗜中性白细胞，它是一种用来对抗感染的血液白细胞。当前一种重组G-CSFFilgrastim可供治疗之用。已充分研究了G-CSF在各种条件下的结构；Lu等，J.Biol.Chem.Vol.267，8770-8777(1992)。
G-CSF不稳定而且非常容易受到诸如温度、湿度、氧以及紫外线的环境因素的影响。而且因为其疏水特性，由于在长期贮存中形成二聚物和更高序聚集物(大分子范围)，G-CSF难于配制。已表明G-CSF非常易于聚集，特别是在中性pH、盐和温度水平提高的条件下(即生理血清条件)。这种不稳定性使通过常规传送系统实现的缓释(一周或更长时间)很成问题，而且事实上，这类系统通常最多只提供几天的释放时间。
本发明目的之一是生产能够提供缓释G-CSF的包含G-CSF的制剂。使用包含G-CSF的甘油/油悬浮液实现这类制剂的生产，并且重要的是，利用这些G-CSF/甘油/油悬浮液的药用组合物能够提高生物利用度、保护蛋白质、减少蛋白质降解以及在蛋白质稳定性和效能增加的同时缓慢释放蛋白质。重要的是本发明的药用组合物提供了简单、迅速及廉价的控制重组蛋白释放的方法，达到有效预防、治疗或诊断的目的。
               发明概述
因此本发明涉及制备一种稳定、延长释放的包含生物活性剂的注射悬浮剂。本发明源于以下观察结果：当悬浮于甘油时G-CSF粉是稳定的，且将该悬浮液进一步悬浮于增稠油如包含低百分量单硬脂酸铝的芝麻油或蜡时仍然保持稳定，由此提供稳定的、延长释放的注射制剂。重要的是本文所述方法可广泛应用于其它蛋白质(或其类似物)以及G-CSF。
在一个实施方案中，本发明提供包含加入于多元醇/增稠油悬浮液中的有效量生物活性剂(BAA)的药用组合物，所述生物活性剂为粉或水性溶液形式，并且所述悬浮液能够缓慢释放所述生物活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供对温血动物胃肠外给予BAA/甘油/油悬浮剂的方法，其中所述悬浮剂经皮下或肌肉给予，所述生物活性剂以控制速率在长达一周或一周以上的时间内从所述悬浮剂中释放。
本发明还涉及制备如上所述的BAA/多元醇/油悬浮剂的缓释注射药用组合物的方法。主要的实施方案包括：(a)将BAA悬浮于多元醇以形成BAA/多元醇悬浮液；及(b)将所述BAA/多元醇悬浮液悬浮于包含增稠油或蜡的混合物中以形成BAA/多元醇/油悬浮液。
本发明还涉及包含所述制剂的预填充注射器。
本发明还涉及利用本文所述的稳定的、延长释放注射制剂治疗各患者的方法。
              本发明详述
本文所使用的以下术语的涵义如下：
“生物降解”定义为意指所述多元醇/油载体将在体内腐蚀或降解或吸收或代谢形成小的无毒性组分。
“生物相容性”定义为意指所述油及其增稠剂以及其它赋形剂将对所述多肽或受治疗的患者没有不可耐受的副作用。
“胃肠外给予”定义为意指除消化道之外的任何给药途径，包括例如皮下、肌肉、鞘内、眶内、关节内、肺、鼻、直肠及耳的途径。
本文所用的生物活性剂是指不论人或动物的用于预防、治疗或诊断用途的重组或天然蛋白质。所述生物活性剂可以是天然、合成、半合成生物活性剂或它们的衍生物。另外，本发明的生物活性剂可以是PEG化生物活性剂或与诸如碳水化合物(例如葡聚糖)的水溶性加成物结合的生物活性剂。规划了各种各样的生物活性剂。这些生物活性剂包括但不限于激素、细胞因子、造血因子、生长因子、抗肥胖因子、营养因子、抗炎因子及酶(可用的生物活性剂的其它实例还见美国专利第4,695,463号)。本领域的技术人员将能够容易地将所需的生物活性剂用于本发明的组合物，还可包括小分子的有机化合物或有机金属化合物。
这类蛋白质将包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(见美国专利第4,810,643、4,999,291、5,581,476、5,582,823号及PCT公布第94/17185号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、干扰素(见美国专利第5,372,808、5,541,293、4,897,471以及4,695,623号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、白介素(见美国专利第5,075,222号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、红细胞生成素(见美国专利第4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933以及5,621,080号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、干细胞因子(PCT公布第91/05795、92/17505及95/17206号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、osteoprotegerin(PCT公布第97/23614号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、新型红细胞生成刺激蛋白(NESP)(PCT公布第94/09257号，包括附图在内通过引用结合到本文中)及leptin(OB蛋白)。
以下提供的实施例为使用G-CSF的工作实施例，如上所述，G-CSF为用来治疗造血性疾病的治疗性蛋白质。通常用于实施本发明的G-CSF可以是从哺乳动物机体分离的形式或者化学合成法的产物，或者原核生物或真核生物宿主表达外源性DNA序列的产物，所述外源性DNA序列通过基因组或cDNA克隆或通过DNA合成获得。适合的原核生物宿主包括各种细菌(如大肠杆菌)；适合的真核生物宿主包括酵母菌(如啤酒酵母菌)和哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢细胞、猴细胞)。根据所采用的宿主，所述G-CSF表达产物可以是具有哺乳动物或其它真核生物的碳水化合物的糖基化G-CSF，或可以是非糖基化G-CSF。所述G-CSF表达产物还可包括初始蛋氨酸氨基酸残基(在位置-1)。虽然因为特别具有最大工业实用性而优选重组G-CSF、尤其是由大肠杆菌获得的G-CSF，但是本发明考虑使用任何G-CSF及所有此类形式的G-CSF。
已有报告某些G-CSF类似物具有生物功能，并且这些类似物还可通过诸如加入一个或多个聚乙二醇分子进行化学修饰。G-CSF类似物报告于美国专利第4,810,643号。报告具有生物活性的其他G-CSF类似物的实例是在AU-A-76380/91、EP 0 459 630、EP 0 272 703、EP 0473 268以及EP 0 335 423中提出的那些物质，虽然没有对报告公开的每种类似物的活性进行陈述。还参见AU-A-10948/92、PCT 94/00913以及EP 0 243 153。当然，如果治疗非人类哺乳动物时的确需要的话，可使用重组非人类G-CSF，例如重组鼠、牛、犬的G-CSF等。参见例如PCT WO 9105798和PCT WO 8910932。
本发明制剂所用的G-CSF类型可选自以上引用的PCT公布第94/17185号中描述的那些类型，而且所述PCT通过整体引用结合到此。成熟的、重组甲硫氨酰人G-CSF的174个氨基酸的序列本文表示为SEQ ID NO：1，其中所述成熟蛋白的第一个氨基酸为苏氨酸(T)(在位置1)，甲硫氨酰基残基位于位置-1(不包含于以下序列中)。SEQ ID NO：1
 T    P    L    G    P    A    S    S    L    P    Q    S    F    LL    K    C    L    E    Q    V    R    K    I    Q    G    D    G    AA    L    Q    E    K    L    C    A    T    Y    K    L    C    H    PE    E    L    V    L    L    G    H    S    L    G    I    P    W    AP    L    S    S    C    P    S    Q    A    L    Q    L    A    G    CL    S    Q    L    H    S    G    L    F    L    Y    Q    G    L    LQ    A    L    E    G    I    S    P    E    L    G    P    T    L    DT    L    Q    L    D    V    A    D    F    A    T    T    I    W    QQ    M    E    E    L    G    M    A    P    A    L    Q    P    T    QG    A    M    P    A    F    A    S    A    F    Q    R    R    A    GG    V    L    V    A    S    H    L    Q    S    F    L    E    V    SY    R    V    L    R    H    L    A    Q    P然而，与任何目前的G-CSF部分一样，在位置-1上的甲硫氨酰基残基可以缺失。
还包括具有氨基酸取代的上述那些蛋白，按照酸度、电荷、疏水性、极性、大小或本领域技术人员已知的其它任何特点，所述氨基酸取代是“保守的”。这些蛋白在下表1中列出。一般参阅Creighton，proteins，passim(W.H.Freeman and Company，N.Y.，1994)；Ford等，protein Expression and Purification 2：95-107(1991)，通过引用将其结合到本文中。
          表1
   保守的氨基酸取代
碱性氨基酸： 精氨酸赖氨酸组氨酸
酸性氨基酸： 谷氨酸天冬氨酸
极性氨基酸： 谷氨酰胺天门冬酰胺
疏水性氨基酸： 亮氨酸异亮酸酸缬氨酸
芳香族氨基酸： 苯丙氨酸色氨酸酪氨酸
小分子氨基酸： 甘氨酸丙氨酸丝氨酸苏氨酸蛋氨酸
另外，生物活性剂还可包括但不限于胰岛素、胃泌素、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、甲状腺刺激激素(TSH)、黄体生成激素(LH)、卵泡刺激激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胃动素、干扰素(α、β、γ)、白介素(IL-1至IL-12)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经营养生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨核细胞源生长因子(MGDF)、角质细胞生长因子(KGF)、血小板生成素、血小板源生长因子(PGDF)、集落刺激生长因子(CSF)、骨形成蛋白(BMP)、超氧化物歧化酶(SOD)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、尿激酶、生长激素、链激酶及血管舒缓素。本文所用术语蛋白质包括肽、多肽、共有分子、类似物、及其衍生物或组合物。
用来制备本发明缓释组合物的BAA可以是溶液或散剂形式，并且首先与诸如甘油的多元醇混合。所述BAA可以是存在于甘油中的散剂形式，或者是溶解或悬浮于甘油水溶液中。加入足量多元醇以在BAA悬浮液的长期贮存中稳定(如防止聚集)BAA。
其它考虑使用的生物相容性C-4至C-19多元醇包括但不限于C-4：赤藓醇；C-5：阿拉伯糖、木糖、核糖；C-6：肌醇、果糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖；C-12：麦芽糖和蔗糖。如果使用的多元醇为固体形式，则首先通过加热或加压的方法将其制备成水性溶液或水性有机溶液或使其流体化，然后将其与BAA混合。所用多元醇水平按重量可优选5％-90％，更优选10％-50％，最优选10％-30％。在一个其中G-CSF为所述生物活性剂、甘油为所述多元醇的优选实施方案中，使用20％的水性甘油。在其他优选实施方案中，在几乎没有或没有水的存在的情况下，20％的甘油是相对于所述制剂的总体积而言。
本发明中使用的油类为低酸度的生物相容性并且基本没有酸败。这类油可选自如芝麻籽、cannola、藏红花、海狸、棉籽、橄榄、花生、向日葵籽、油酸乙酯、包括α-生育酚在内的维生素E及其衍生物以及Miglyol 812。
所述甘油/油悬浮液还将包含“增稠剂”或“胶凝剂”，它们用于阻止所述悬浮液发生水合作用，赋予油基更强的粘度或粘弹性，并因此降低给予悬浮液后BAA从悬浮液的释放速率，而且还增加BAA的稳定性，以及增加所述悬浮液作为一个整体的物理稳定性(即阻止相分离)。这类物质包括有机酸的多价金属盐，如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸等的铝盐、锌盐、镁盐或钙盐，及诸如蜡和高粘度油的油质物质、以及诸如聚合物和盐类的有机或无机填充剂。单硬脂酸铝、二硬脂酸铝及白蜡为特别优选的物质。通常所述物质的浓度(基于油的重量)为约0.1％-99％，更典型约0.5％-90％，对金属盐甚至更典型为0.5％-20％。这种比率对于保证所述物质不使悬浮剂的粘度增加到使之不再适用于注射器注射的粘度值具有重要意义。对于高粘度制剂，也可考虑植入。
所述甘油/油悬浮剂还可包括表面活性剂或乳化剂以稳定该甘油/油悬浮剂并阻止其分离。这种表面活性剂或乳化剂可以是离子表面活性剂或非离子表面活性剂，可选自例如Span 40、Span 80、Pluronics和蛋卵磷脂或它们的混合物，优选其HLB(亲水-亲脂平衡)为1-10，更优选HLB为2-8，甚至更优选HLB为4-8。所述表面活性剂还能有助于使油消散在生物环境中。所述表面活性剂按油的重量通常为0.1％-50％，优选0.2％-20％，更优选0.5％-10％。某些物质如氢化的植物油能既能用作所述甘油悬浮剂的增稠剂又能用作稳定剂。
本发明的BAA/甘油/油悬浮剂可如下制备：将生物活性剂(粉形式)悬浮于基本纯的甘油溶液中形成BAA/甘油悬浮液，然后将所述BAA/甘油悬浮液悬浮于只包含油的溶液或包含含有“胶凝剂”的油溶液中，所述“胶凝剂”悬浮或溶解于所述油中。首先需要将所述油(包含胶凝剂)加热(同时混合)以保证胶凝剂完全溶解于油中。所述BAA制剂还可通过如下过程制备：将BAA溶解或悬浮于水性甘油溶液(最好包含表面活性剂)中，并将该溶液混合入油(最好含有表面活性剂)中，其中水性甘油最好缓冲在稳定pH(例如G-CSF的酸度)下。水相最好含中至高的HLB表面活性剂，而油相最好含低HLB的表面活性剂。在本发明中，中至高HLB为约8以上，低HLB为约8以下。
通常，本发明包括包含有效量生物活性剂或衍生产物(如沉淀物)及药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂(如抗坏血酸和维生素E)、给药所需的辅助剂和/或载体(见通过引用结合到本文的PCT 97/01331)的药用组合物。所需生物活性剂的最佳药用制剂将由本领域技术人员依据给药途径、所需剂量及释放时间而决定。典型药用组合物公开于Remington’s Pharmaceutical Science(Mack出版公司，第18版，Easton，PA，第1435-1712页(1990))。本发明的药用组合物特别优选胃肠外给药，例如肌肉注射、皮下注射或腹膜注射。
本发明组合物的治疗用途取决于所用的生物活性剂。本领域的技术人员将能容易地使所需的生物活性剂适合于本发明而使其作所需的治疗之用。这类物质的治疗用途在包括附图在内通过引用结合到本文的以下专利公布中作了更为详尽的阐述。治疗用途包括但不限于用于以下蛋白质的用途：如粒细胞集落刺激因子(见美国专利第4,999,291、5,581,476、5,582,823、4,810,643号及PCT公布第94/17185号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、干扰素(见美国专利第5,372,808、5,541,293号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、白介素(见美国专利第5,075,222号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、红细胞生成素(见美国专利第4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933以及5,621,080号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、干细胞因子(PCT公布第91/05795、92/17505及95/17206号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、OB蛋白(见PCT公布第96/40912、96/05309、97/01285、97/01010以及97/06816号，包括附图在内通过引用结合到本文中)、新型红细胞生成刺激蛋白(PCT公布第94/09257号，包括附图在内通过引用结合到本文中)以及小分子药物。另外，本发明组合物还可用于生产一种或多种治疗或改善所述生物活性剂可治疗病症的药物。
尤其是关于G-CSF，已证明它是治疗炎性肠道疾病的有效治疗药物。例如，据报告患有Crohn氏病和肠皮瘘的青年男孩在所有标准疗法失败后，对使用G-CSF(filgrastim)治疗有反应；Vaughm和Drumm，New England Journal of Medicine，340(3)：239-240(1999)。还有报告，用G-CSF进行长期高剂量治疗对结肠炎具有抗炎作用；Hommes等，Clin Exp.Immunol.，106：529-533(1996)。由此预见本发明包含G-CSF的悬浮剂也将对治疗炎性肠道疾病有效。
本领域的技术人员将能通过给药并观察所需的治疗效果确定有效剂量。对于G-CSF，所述悬浮液的制剂最好是在约0.01μg G-CSF部分/kg体重/天至10mg G-CSF部分/kg体重/天时获得理想的治疗效果。不同时间可使用诊断手段确定有效剂量。例如，测量血(或血浆或血清)中G-CSF含量的诊断法可首先用来测定内源性G-CSF蛋白水平。这类诊断手段可以为诸如抗体夹心检测法的抗体检测形式。开始定量测量内源性G-CSF蛋白的量，并确定一个基线。根据治疗过程中连续定量的内源性和外源性G-CSF蛋白部分(即机体自身产生或者外部给予的体内蛋白质、类似物或衍生物)，确定治疗剂量。因此药物剂量随治疗过程而变化，例如开始在观察到治疗效果之前使用高剂量，然后使用低剂量保持治疗效果。或者，测定嗜中性白细胞水平并在治疗过程中进行监测。调节给药剂量，以用最低的注射频率保持所需的嗜中性白细胞数水平。
提供以下实施例是为了更全面地阐明本发明，但不能解释为用其限制本发明的范围。
                  实施例1
本实施例描述通过喷雾-干燥法制备G-CSF粉。
将G-CSF溶液(～2.75mg/mL，含5％的山梨醇，溶于0.58mM HCl)置于透析管(Spectrum Lab Inc.，平宽(flat width)18±2mm，直径11.5mm，1.0mL/cm)中，于4℃下在水中(pH 3.25)透析24小时。在透析期间，换水四次。然后将透析的G-CSF溶液(～1100mL)置于超滤室中，并对该溶液施加气压。2小时后，收集约300mL浓缩的G-CSF溶液，并经0.2mm过滤器过滤。G-CSF溶液的终浓度为9.134mg/mL。在BUCHI 190微型喷雾干燥器(Brinkmann Institute)上进行所述喷雾干燥，所述喷雾干燥器的所有玻璃器皿首先用去离子水洗涤，接着用无菌水洗涤，然后用乙醇洗涤。以进气量450常规升/小时(normal liters/hour)的空气流和G-CSF溶液的注入速率1.0mL/min进行喷雾干燥。从290mL初始G-CSF溶液中获得G-CSF粉(2.640g，82.7％G-CSF)。
                 实施例2
本实施例描述G-CSF/甘油悬浮液的制备及使用G-CSF/甘油悬浮液制备G-CSF/甘油/油制剂。
步骤1.首先制备G-CSF/甘油悬浮液：将105.4mg G-CSF喷雾干燥粉(按实施例1中所述制备)和2.401mL甘油置于研钵中并研磨该混合物，直到未见粗糙颗粒。
步骤2.然后通过以下的过程制备增稠的油悬浮液：将45.67g芝麻油(Croda，Inc.)和1.91g单硬脂酸铝(AIMS)(Fluka)置于125mL锥形瓶中，在室温下用磁力搅拌器混合20分钟，接着于165℃-170℃下在氮气中边搅拌边加热。搅拌持续2小时，然后将混合物冷却至室温，得到乳白色凝胶样增稠油(3％AIMS)。
步骤3.将1mL G-CSF/甘油悬浮液和4mL增稠油置于研钵中并一起研磨直到充分混合。所述悬浮液(G-CSF/20％甘油/3％AIMS/油)在4℃下贮存于无菌样品小瓶中备用。
                 实施例3
本实施例描述还含L-抗坏血酸和表面活性剂的包含G-CSF/甘油的粘性油悬浮液的制备。
通过加热并搅拌该混合物将L-抗坏血酸(50mg)溶解于1mL甘油溶液中。冷却至室温之后，将抗坏血酸/甘油溶液与G-CSF粉(45.3mg)和Span 80(250mL)混合。
将如上所述制备的3.75mL增稠油(3％AIMS)加入到G-CSF/抗坏血酸/甘油混合物中，并一起研磨得到粘性油悬浮液(G-CSF/20％甘油＋抗坏血酸/Span 80/3％AIMS/油)。
                 实施例4
本实施例说明制备用7％白蜡增稠的油。
(使用实施例2中步骤2所述的方法)通过在160℃下、氮气中加热白蜡(4.49g)和芝麻油(59.65g)的混合物2小时，获得增稠的7％蜡/油。
                 实施例5
本实施例说明使用7％的蜡作为增稠剂制备具有不同甘油水平的各种包含G-CSF的油制剂。
制备1：在研钵中将G-CSF粉(27.6mg)和甘油(600μl)相混合并研磨至观察不到粗糙颗粒。然后将2.4mL按照实施例4中所述制备的增稠的7％蜡/油加入到G-CSF/甘油悬浮液中。用研钵和研棒一起研磨该混合物，得到粘性油制剂(G-CSF/20％甘油/7％蜡)。
制备2：将G-CSF粉(45.3mg)与1.00mL抗环血酸/甘油溶液(按实施例3所述制备)混合，然后加入4.0mL增稠的7％蜡/油。将所得混合物一起研磨得到一种粘性油制剂(G-CSF/20％甘油＋抗坏血酸/7％蜡)。
制备3：在研钵中将G-CSF粉(27.3mg)与甘油(450μl)混合并研磨至观察不到粗糙颗粒。然后将按实施例4制备的2.55mL增稠的7％蜡/油加入到G-CSF/甘油悬浮液中。用研钵和研棒一起研磨所述混合物，得到粘性油制剂(G-CSF/15％甘油/7％蜡)。
制备4：在研钵中混合G-CSF粉(27.5mg)和甘油(750μl)混合并研磨至观察不到粗糙颗粒。然后将2.25mL按实施例4所述制备的增稠的7％蜡/油加入到G-CSF/甘油悬浮液中。用研钵和研棒一起研磨所述混合物，得到粘性油制剂(G-CSF/25％甘油/7％蜡)。
                  实施例6
本实施例说明制备用10％白蜡增稠的G-CSF/甘油油。
(使用实施例2中步骤2所述的方法)通过在160℃、氮气下加热白蜡(6.5g)和芝麻油(58.5g)的混合物2小时获得增稠的10％蜡/油。
将G-CSF粉(27.4mg)和甘油(600μl)一起混合，然后将2.40mL增稠油(10％蜡)加入到G-CSF/甘油悬浮液中。研磨该混合物得到粘性油制剂(G-CSF/20％甘油/10％蜡)。
                  实施例7
本实施例描述体内检测实施例2-6制备的悬浮液。
以30mg/kg含G-CSF的各种悬浮液及各种对照物注射脾切除小鼠(BDF1)一次。在几天之内从小鼠取血进行分析。G-CSF粉(-甘油)的3％AIMS油(30mg/kg)；G-CSF粉的甘油(30mg/kg)；G-CSF粉的水溶液(30mg/kg)；以及1X PBS用作对照。所述数据总结于下表1中。
                 表1
                嗜中性白细胞数(106/mL)制剂                第3天    第5天    第7天1XPBS                2.0      2.0      2.0溶于pH3.25水中的     2.0      2.0      2.0G-CSF(+5％山梨醇)溶于甘油中的G-CSF    3.5      2.0      2.0溶于3％AIMS/油中     1.5      1.5      1.5的G-CSF(-甘油)G-CSF/20％甘油        24       33       193％AIMS/油G-CSF/20％甘油    18.1    23.8    8.7抗坏血酸/Span 803％AIMS/油G-CSF/20％甘油    27      40.2    10.37％蜡/油G-CSF/15％甘油    32.4    36      8.17％蜡/油G-CSF/25％甘油    24.6    38.2    13.97％蜡/油G-CSF/20％甘油    33.6    56.9    25.610％蜡/油
如表1中数据所证实，多元醇/增稠油悬浮液能够提供至少持续一周的缓释G-CSF。重要的是，需要注意未加入多元醇，不能以油类传送G-CSF。
                      实施例8
本实施例说明制备用硬脂酸甘油酯增稠的油类。
制备1：将甘油三硬脂酸酯(1.00g)、甘油单硬脂酸酯(4.00g)和芝麻油(45.00g)置于瓶中并在160℃、氮气下加热2小时。然后将混合物涡旋的同时冷却至室温。获得白色增稠油。
制备2：将甘油单硬脂酸酯(0.80g)和芝麻油(9.20g)置于瓶中并在160℃、氮气下加热2小时。然后将混合物涡旋的同时冷却至室温。获得白色增稠油。
                     实施例9
本实施例描述使用芝麻油和更粘的氢化植物油的混合物制备粘稠油。
将芝麻油(6.00mL)和氢化植物油(34.00mL)置于瓶中，并在氮气下于160℃、将该混合物加热2小时。然后将所述混合物冷却至室温，获得增稠油。
                    实施例10
本实施例说明制备G-CSF/甘油的油悬浮液，其中所述油包含芝麻油和氢化植物油的混合物，并且其中所述氢化植物油稠化所述混合物。
制备1：混合G-CSF粉(10.0mg)和甘油(0.20mL)，然后加入油混合物(氢化油/芝麻油＝5/3，0.80mL)。用研钵和研棒一起研磨该混合物，得到粘性悬浮液制剂。将此制剂充填入注射器中，使之可注射。
制备2：混合G-CSF粉(10.3mg)和甘油(0.20mL)，然后加入油混合物(氢化油/芝麻油＝3/17，0.8mL)。用研钵和研棒研磨该混合物，获得粘性悬浮液制剂。将此制剂充填入注射器中，使之可注射。
                     实施例11
本实施例说明使用硬脂酸、硬脂醇及它们的组合物，制备为增稠剂±G-CSF/甘油的增稠油。
制备1：将硬脂酸(1.00g)和芝麻油(9.00g)置于瓶中，并在160℃下于氮气中加热2小时。振摇下冷却至室温后，该混合物成为粘性增稠油。
制备2：将硬脂醇(1.00g)和芝麻油(9.00g)置于瓶中，并在160℃下于氮气中加热2小时。振摇下冷却至室温后，该混合物成为粘性增稠油。
制备3：将硬脂醇(0.50g)、硬脂酸(0.50g)及芝麻油(9.00g)置于瓶中，并在160℃下将该混合物于氮气中加热2小时。振摇下冷却至室温后，该混合物成为粘性增稠油。
制备4：混合G-CSF粉(9.8mg)和甘油(0.20mL)，然后加入0.80mL增稠油(10％硬脂醇)。将该混合物研磨10分钟，得到油制剂，将其充填入1mL注射器中，使之可注射。
制备5：混合G-CSF粉(10.3mg)和甘油(0.20mL)，然后加入0.8mL增稠油(10％增稠剂，硬脂醇/硬脂酸＝3/1)。将该混合物研磨10分钟，得到油制剂，将其充填入1mL注射器中，使之可注射。
                 实施例12
本实施例说明制备含G-CSF的水性甘油的油乳化制剂，其中所述G-CSF混合于水性甘油相中。
所述水相包含12.7mg/mL G-CSF、50％甘油、1％(w/v)PluronicF68、10mM醋酸盐(pH4.0)及0.44mM HCl。1％ Pluronic L101的玉米油混合物构成油相。用Virtis Handishcar匀浆器将这两相的混合物(50∶50和70∶30)匀化45秒以形成相应的乳化制剂。
                    实施例13
除G-CSF剂量约为10mg/kg之外，以类似于实施例2的方法制备本实施例。注射一次之后，所述嗜中性粒细胞水平升高至少持续一周。
                说明书的核苷酸和氨基酸序列表
                           序列表<110>AMGEN INC.<120>用于缓释蛋白质的多元醇/油悬浮剂<130>A-576<140>尚未指定<141>1998-12-23<160>1<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>174<212>PRT<223>粒细胞集落刺激因子<400>1Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys1               5                  10                  15Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln
         20                  25                  30Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val
     35                  40                  45Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys
 50                  55                  60Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser65                  70                  75                  80Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser
             85                  90                  95Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp
        100                 105                 110Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro
    115                 120                 125Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe
130                 135                 140Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe145                 150                 155                 160Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
            165                 170

Claims (12)

1.一种药用组合物，该组合物包含有效量的生物活性剂(BAA)，所述生物活性剂加入于生物相容性多元醇/油悬浮液中，其中所述悬浮液包含一种增稠剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述生物相容性多元醇选自甘油、赤藓醇、阿拉伯糖、木糖、核糖、肌醇、果糖、半乳糖、麦芽糖以及蔗糖。
3.权利要求1的组合物，其中所述增稠剂选自有机酸的多价金属盐、诸如蜡和高粘度油的油质物质以及诸如聚合物和盐的有机或无机填充剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述增稠剂为单硬脂酸铝。
5.权利要求3的组合物，其中所述增稠剂为白蜡。
6.权利要求1的组合物，其中所述油选自芝麻、海狸、棉籽、cannola、藏红花、橄榄、花生、向日葵籽、α-生育酚及油酸乙酯。
7.权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂为一种选自以下的蛋白质：干扰素共有序列(interferon consensus)、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、干细胞因子(SCF)、leptin(OB蛋白)、肿瘤坏死因子结合蛋白(TNF-bp)、白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养因子3(NT3)、osteoprotegerin(OPG)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨核细胞衍生的生长因子(MGDF)、角质细胞生长因子(KGF)、血小板生成素及新型红细胞生成刺激蛋白(NESP)。
8.权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂为小分子药物。
9.一种制备BAA/多元醇/油缓释悬浮液的药用组合物的方法，该方法包括：
(a)将BAA悬浮于多元醇中形成BAA/多元醇混合物；
(b)将所述BAA/多元醇混合物悬浮于包含增稠油的混合物中，形成BAA/多元醇/油悬浮液。
10.一种对温血动物胃肠外给予BAA/多元醇/油悬浮剂的方法，其中所述悬浮剂通过皮下或肌肉内给予，而且所述生物活性剂在长达一周或更长的时间内从所述悬浮剂中以控制速率释放。
11.一种预填充的注射器，它装有权利要求1的药用组合物。
12.一种包含有效量生物活性剂(BAA)的药用组合物，所述生物活性剂加入到生物相容性多元醇/油悬浮液中，其中所述悬浮液包含一种增稠剂；所述组合物能够缓慢释放(sustained-release)所述生物活性剂。
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