JPS6087218A - 徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
徐放性複合体の製造方法Info
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- JPS6087218A JPS6087218A JP19555083A JP19555083A JPS6087218A JP S6087218 A JPS6087218 A JP S6087218A JP 19555083 A JP19555083 A JP 19555083A JP 19555083 A JP19555083 A JP 19555083A JP S6087218 A JPS6087218 A JP S6087218A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
（１）発明の属する技術分野
本発明は徐放性複合体の製造方法に関する。
より詳細に述べると、本発明はタンパク質分解酵（１）
素で処理した生体由来組織を担体として用いることを特
徴とする徐放性複合体を製造する方法に関する。
徴とする徐放性複合体を製造する方法に関する。
（２）従来技術の説明
アルブミン、グロブリンのような生体由来のタンパク質
を生体埋め込みのための人工臓器用担体として用いる場
合、との担体は生体組織へ比較的強い炎症即ち異物反応
を起こす（Ｍ、Ｙ ｏ Ｓ ｈ ｌ ｄ ａ。
を生体埋め込みのための人工臓器用担体として用いる場
合、との担体は生体組織へ比較的強い炎症即ち異物反応
を起こす（Ｍ、Ｙ ｏ Ｓ ｈ ｌ ｄ ａ。
Ｍ、Ａｓａｎｏ、 Ｉ、 Ｋａｅｔｓｕ、 Ｋ、Ｎａｋ
ａｉ、 Ｈ，Ｙａｍａｎａｋａ。
ａｉ、 Ｈ，Ｙａｍａｎａｋａ。
Ｔ、 ８ｕｚｕｋｉ、に、 ５ｈｉｄａ ａｎｄ Ｋ、
８ｕｚｕｋｉ。
８ｕｚｕｋｉ。
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、 ３２０４２０８（１９８
２））。これに反し、コラーゲン担体は細胞の増殖、侵
入に対し良好な足場となる性質を有するため、組織に対
する親和性が大きい。従って、コラーゲン担体はすでに
角膜移植片１人工皮膚、創傷被覆材料。
２））。これに反し、コラーゲン担体は細胞の増殖、侵
入に対し良好な足場となる性質を有するため、組織に対
する親和性が大きい。従って、コラーゲン担体はすでに
角膜移植片１人工皮膚、創傷被覆材料。
止血材など多方面にわたる医用担体として実用化されて
いる。
いる。
断層、尿管、精管、Ｗ４帯、羊水膜９食道、腸管。
気管、静脈、動脈、皮膚等生体由来組織担体を徐放性複
合体の担体として使用することが考えられ（２） たが生体由来組織自体を担体として用いた場合、一般に
強い抗原性を発現する。従って、生体由来組織を徐放性
複合体のための担体に用いる時は、組織からタンパク質
成分を除去することが好ましい。
合体の担体として使用することが考えられ（２） たが生体由来組織自体を担体として用いた場合、一般に
強い抗原性を発現する。従って、生体由来組織を徐放性
複合体のための担体に用いる時は、組織からタンパク質
成分を除去することが好ましい。
本発明者等は鋭意研究した結果、生体由来組織からタン
パク質成分を除去する効果的な方法を発見して本発明を
完成した。
パク質成分を除去する効果的な方法を発見して本発明を
完成した。
発明の要約
本発明の主目的は新規な徐放性複合体を製造する方法を
提供することである。
提供することである。
本発明のより特定的な目的は生体由来組織をタンパク質
分解酵素で処理し生体由来組織からタンパク質を除去し
て主としてコラーゲン成分にした後組織担体中に適当な
手段を用いて薬物質を包含させ生体適合性のすぐれた徐
放性複合体を製造する方法を提供することでおる。
分解酵素で処理し生体由来組織からタンパク質を除去し
て主としてコラーゲン成分にした後組織担体中に適当な
手段を用いて薬物質を包含させ生体適合性のすぐれた徐
放性複合体を製造する方法を提供することでおる。
更に本発明の別の目的は生体由来組織をタンパク質分解
酵素で処理し生体由来組織からタンパク質を除去し主と
してコラーゲン成分とした後組織（３） 担体中に適当な手段を用いて薬物を包含させた後光もし
くは電離性放射線を照射することから成る徐放性複合体
を製造する方法を提供することである。
酵素で処理し生体由来組織からタンパク質を除去し主と
してコラーゲン成分とした後組織（３） 担体中に適当な手段を用いて薬物を包含させた後光もし
くは電離性放射線を照射することから成る徐放性複合体
を製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は以下遂次間らかにされる
。
。
３、発明の詳細な説明
本発明は生体由来組織をタンパク質分解酵素で処理し生
体由来組織からタンパク質を除去し主としてコラーゲン
成分とした後、その組織担体中に適当な手段を用いて薬
物を包含させ、しかる後希望するならば光もしくは電離
性放射線を照射して生体適合性の優れた徐放性複合体を
製造する方法に関する。
体由来組織からタンパク質を除去し主としてコラーゲン
成分とした後、その組織担体中に適当な手段を用いて薬
物を包含させ、しかる後希望するならば光もしくは電離
性放射線を照射して生体適合性の優れた徐放性複合体を
製造する方法に関する。
生体由来組織自体を徐放性複合体を製造する場合の担体
として使用すると、通常強い抗原性を発現する。この抗
原性を除去する１つの手段としてタンパク質分解酵素で
処理して生体組織からタンパク質成分を除去しコラーゲ
ン成分にすることが好ましく且つ必要である。
として使用すると、通常強い抗原性を発現する。この抗
原性を除去する１つの手段としてタンパク質分解酵素で
処理して生体組織からタンパク質成分を除去しコラーゲ
ン成分にすることが好ましく且つ必要である。
（４）
本発明に従ってタンパク質成分が除去されコラーゲン成
分が主成分となった生体由来組織担体に薬物を包含させ
るには凍結乾燥などの適当な処理を施した後、乾燥状態
で薬物の包含操作を行うのが好ましい。本発明において
組織担体を乾燥する手段は、一般に凍結乾燥法が好まし
いが、担体自体が持つ柔軟性をそこなわない限り乾燥手
段を特に限定されない。
分が主成分となった生体由来組織担体に薬物を包含させ
るには凍結乾燥などの適当な処理を施した後、乾燥状態
で薬物の包含操作を行うのが好ましい。本発明において
組織担体を乾燥する手段は、一般に凍結乾燥法が好まし
いが、担体自体が持つ柔軟性をそこなわない限り乾燥手
段を特に限定されない。
更に、本発明に従ってタンパク質が除去されコラーゲン
成分が主成分となった生体由来組織に適当な手段で薬物
を包含させた後、光または電離性放射線を照射すること
によって物性が改良された徐放性複合体が製造される。
成分が主成分となった生体由来組織に適当な手段で薬物
を包含させた後、光または電離性放射線を照射すること
によって物性が改良された徐放性複合体が製造される。
本発明で組織担体に光もしくは電離性放射線を照射する
ことによって、（１）組織担体に架槁構造を付与し生体
適合性を高め（２）照射線量をコントロールすることに
より組織担体に劣化構造を付与し、組織担体な消化（分
解）させ、、（３）（電離性放射線のように）透過力の
強い放射線を用いて組織担体内部まで十分な殺菌をおこ
ない炎症反応を抑制させることが出来る。この（５） 際、電離性放射線を使用する場合その線量はＩ Ｘ １
０”−Ｉ Ｘ Ｉ Ｑ’ ｒａｄ１照射温度は一１００
〜＋５０℃、照射雰囲気は真空又はＣＯ２が好ましい。
ことによって、（１）組織担体に架槁構造を付与し生体
適合性を高め（２）照射線量をコントロールすることに
より組織担体に劣化構造を付与し、組織担体な消化（分
解）させ、、（３）（電離性放射線のように）透過力の
強い放射線を用いて組織担体内部まで十分な殺菌をおこ
ない炎症反応を抑制させることが出来る。この（５） 際、電離性放射線を使用する場合その線量はＩ Ｘ １
０”−Ｉ Ｘ Ｉ Ｑ’ ｒａｄ１照射温度は一１００
〜＋５０℃、照射雰囲気は真空又はＣＯ２が好ましい。
本発明で使用されるタンパク質分解酵素はフィシンが有
利に使用されるが、タンパク質やペプチドなどのペプチ
ド結合を加水分解し、組織担体をコラーゲン成分にする
ものでろれは特に限定されない。例えば、ペプシン、ト
リプシン、キモトリプシン、プロメリン、パパイン等か
つ適宜選択される。
利に使用されるが、タンパク質やペプチドなどのペプチ
ド結合を加水分解し、組織担体をコラーゲン成分にする
ものでろれは特に限定されない。例えば、ペプシン、ト
リプシン、キモトリプシン、プロメリン、パパイン等か
つ適宜選択される。
本発明で使用する生体由来組織は結合組織、尿管、精管
、胴帯、羊水膜９食道、腸管、気管、静脈、皮膚、ヒ臓
、スイ臓、リンパセン、脂肪組織。
、胴帯、羊水膜９食道、腸管、気管、静脈、皮膚、ヒ臓
、スイ臓、リンパセン、脂肪組織。
ケン等が例示され、その由来は問わない。組織単体の形
状は通常は尿管などのように管を用いる、管状の組織担
体に薬物を充填した状態で両端を手術用縫合糸などで間
接的に結紮するか、組織担体自体を用いてその両端を直
接結紮するか或いは結紮せずに担体の両端を適当に折り
曲げた状態で埋入する等の方法が用いられる。膜（羊水
膜）を用（６） いる場合は、膜と膜の間に薬物をザンドイツチさせる方
法が１例として、 本発明で使用される薬物としては塩酸プレオマイシン、
マイトマイシンＣ，アドリアマイシン。
状は通常は尿管などのように管を用いる、管状の組織担
体に薬物を充填した状態で両端を手術用縫合糸などで間
接的に結紮するか、組織担体自体を用いてその両端を直
接結紮するか或いは結紮せずに担体の両端を適当に折り
曲げた状態で埋入する等の方法が用いられる。膜（羊水
膜）を用（６） いる場合は、膜と膜の間に薬物をザンドイツチさせる方
法が１例として、 本発明で使用される薬物としては塩酸プレオマイシン、
マイトマイシンＣ，アドリアマイシン。
カルバジルキノン、ロムスチン、イフオスファミド、チ
オイノシン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シト
ディン、クロラムブチル、ジブロモマンニトール、チオ
テバ、シクロフォスフアミド、アセチルニリン、ノルア
ドレナリン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セ
クレチン。
オイノシン、シタラビン、フルオロウラシル、１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、シト
ディン、クロラムブチル、ジブロモマンニトール、チオ
テバ、シクロフォスフアミド、アセチルニリン、ノルア
ドレナリン、セロトニン、カリクレン、ガストリン、セ
クレチン。
アドレナリン、インシュリン、グルカゴン、β−メサゾ
ン、インドメタシンＡＣＴＨ，成長ホルモン。
ン、インドメタシンＡＣＴＨ，成長ホルモン。
性腺刺ｅホルモン、オキシトシン、バンプレシン。
チロキシン、華丸ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモ
ン、副腎皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタ
ミン剤、血圧降下剤、血管拡張剤。
ン、副腎皮質ホルモン、プロスタグランジン、抗ヒスタ
ミン剤、血圧降下剤、血管拡張剤。
血管補強剤、健両消化剤、整腸剤、避妊剤、外皮用殺菌
消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤、ビタミン剤、各
種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤。
消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤、ビタミン剤、各
種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤。
（７）
インターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬、オ
ーキシンジベレリン、サイトカイニン、アブシジン酸、
昆虫７エロモンなどが例示される。
ーキシンジベレリン、サイトカイニン、アブシジン酸、
昆虫７エロモンなどが例示される。
本発明において組織担体からの薬物の溶出のコントロー
ルは（１）組織担体の厚さ、（２）組織担体の種類（例
、尿管、気管など）（３）組織担体をｊｎ ｖｉｖ。
ルは（１）組織担体の厚さ、（２）組織担体の種類（例
、尿管、気管など）（３）組織担体をｊｎ ｖｉｖ。
実験において消化（分解）させること（４）組織担体に
ピンホールを形成させること、などによっておこなうこ
とが可能である。また、１日当りの溶出量のコントロー
ルは充填率をかえることによって可能である。
ピンホールを形成させること、などによっておこなうこ
とが可能である。また、１日当りの溶出量のコントロー
ルは充填率をかえることによって可能である。
組織担体からの薬物の溶出テストは、一般には、０．１
Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４）を用い、６７℃において
、１分間に１００往復の振動を与えながらおこなった。
Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７，４）を用い、６７℃において
、１分間に１００往復の振動を与えながらおこなった。
そして、連日、媒液（リン酸緩衝液）中に溶出する薬物
量をＵＶ法で測定してめた。この場合、媒液は、測定日
毎に新しい媒液に交換した。
量をＵＶ法で測定してめた。この場合、媒液は、測定日
毎に新しい媒液に交換した。
以下に実施例を示す。
実施例１〜５）
（８）
ブタから摘出した尿管（実施例１）、精管（実施例２）
、気管（実施例６）、食道（実施例４）および腸管（実
施例５）を０．０５％フィシン溶液（ＰＨ７，４）を用
いて室温下で２日間処理した。
、気管（実施例６）、食道（実施例４）および腸管（実
施例５）を０．０５％フィシン溶液（ＰＨ７，４）を用
いて室温下で２日間処理した。
そののち、１％グルタルデヒド溶液（ＰＨ７，４）を用
いて室温下で６時間処理した。さらに、凍結乾燥処理を
おこなった。得られた直径０．５〜１ｃＩＩＬ程の管状
の組織担体中に水溶性薬物であるＬＨ−ＰＨを２０〜充
填して両端を結紮して徐放性複合体を製造した。
いて室温下で６時間処理した。さらに、凍結乾燥処理を
おこなった。得られた直径０．５〜１ｃＩＩＬ程の管状
の組織担体中に水溶性薬物であるＬＨ−ＰＨを２０〜充
填して両端を結紮して徐放性複合体を製造した。
この徐放性複合体からのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＬＨ
−Ｒ，Ｈの溶出挙動を第１図に示す。
−Ｒ，Ｈの溶出挙動を第１図に示す。
実施例６〜８）
サル（実施例６）、犬（実施例７）、ラット（実施例８
）から摘出した尿管を用いて、実施例１〜５と同じ条件
でおこなって徐放性複合体を製造した。得られた徐放性
複合体からのｉｎ ｖｉｔｒ。
）から摘出した尿管を用いて、実施例１〜５と同じ条件
でおこなって徐放性複合体を製造した。得られた徐放性
複合体からのｉｎ ｖｉｔｒ。
における１日当りのＬＨ−、ＲＨの溶出量を第２図に示
す０ 実施例９） （９） 実施例１）において、凍結乾燥処理前のブタ尿管にａｏ
Ｃｏ線源からのγ線をＩ Ｘ １０ ’ ｒａｄ／ｈ
ｒで４時間照射した。その他の操作は実施例１）に準じ
て徐放性複合体を製造した。 この徐放性複合体からの
ＬＨ−ＲＨの１日当りのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出量は実施
例１）の場合より約１．５倍多い。この徐放性複合体を
ｗｉｓｔａｒ系ラット（４００Ｉ！体重）の背中皮下部
に埋入したところ、複合体自体が埋入から４週目で１０
％、８週目で３０％、１２週目で５０％の重量減少く消
化／分解）を示した。
す０ 実施例９） （９） 実施例１）において、凍結乾燥処理前のブタ尿管にａｏ
Ｃｏ線源からのγ線をＩ Ｘ １０ ’ ｒａｄ／ｈ
ｒで４時間照射した。その他の操作は実施例１）に準じ
て徐放性複合体を製造した。 この徐放性複合体からの
ＬＨ−ＲＨの１日当りのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出量は実施
例１）の場合より約１．５倍多い。この徐放性複合体を
ｗｉｓｔａｒ系ラット（４００Ｉ！体重）の背中皮下部
に埋入したところ、複合体自体が埋入から４週目で１０
％、８週目で３０％、１２週目で５０％の重量減少く消
化／分解）を示した。
担体自体の重量減少によって、ｊｎ ｖｊｖｏ におけ
る薬物の溶出も加速され、埋入から１２週目で仕込み薬
物量の７８％が溶出した（比較のため、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｐでは４２％）。
る薬物の溶出も加速され、埋入から１２週目で仕込み薬
物量の７８％が溶出した（比較のため、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｐでは４２％）。
実施例１０〜１２）
ブタから摘出した尿管を０．０５％ペプシン溶液、ＰＨ
１，８（実施例１０）、０．０５％トリプシン溶液、Ｐ
Ｈ７８（実施例１１）、０．（１５％キモトリプシン溶
液、ＰＨ７８（実施例１２）を用いて、実施例１）と同
じ操作で処理し、薬物を充填して（］０） 徐放性複合体を製造した。この複合体・からのＬ）ｉ−
ＦＬＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出挙動を第６図に示す。
１，８（実施例１０）、０．０５％トリプシン溶液、Ｐ
Ｈ７８（実施例１１）、０．（１５％キモトリプシン溶
液、ＰＨ７８（実施例１２）を用いて、実施例１）と同
じ操作で処理し、薬物を充填して（］０） 徐放性複合体を製造した。この複合体・からのＬ）ｉ−
ＦＬＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出挙動を第６図に示す。
実施例１６〜１５）
実施例１）において、ＬＨ−ＲＨのかわりに、テストス
テロン（実施例１３）、５−フルオロウラシル（実施例
１４）、塩酸プレオマイシン（実施例１５）を用いて同
じ操作条件で徐放性複合体を製造した。この複合体から
のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける１日当りの薬物の溶出量を
第４図に示す。
テロン（実施例１３）、５−フルオロウラシル（実施例
１４）、塩酸プレオマイシン（実施例１５）を用いて同
じ操作条件で徐放性複合体を製造した。この複合体から
のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける１日当りの薬物の溶出量を
第４図に示す。
実施例１６）
実施例１６）において、複合体に０．２ ｉ＋ｉ径の穴
を２０箇所あけた。この複合体からのテストステロンの
１日当りの溶出量は実施例１６）よりも５倍加速された
。
を２０箇所あけた。この複合体からのテストステロンの
１日当りの溶出量は実施例１６）よりも５倍加速された
。
第１乃至第４図は本発明によって製造された薬物含有徐
放性複合体からの薬物の溶出挙動を示すグラフである。 （１１）
放性複合体からの薬物の溶出挙動を示すグラフである。 （１１）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 生体由来組織をタンパク質分解酵素で処理し、生
体由来組織からタンパク質成分を除去して主としてコラ
ーゲン成分にした後、該生体由来組織担体中に適当な手
段を用いて薬物を包含することから成る薬物含有徐放性
複合体を製造する方法。 ２、生体由来組織をタンパク質分解酵素で処理し、生体
由来組織からタンパク質成分を除去して主としてコラー
ゲン成分にした後、該生体由来組織担体中に適当な手段
を用いて薬物を包含した後光または電離性放射線を照射
することから成る薬物含有徐放性複合体を製造する方法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19555083A JPS6087218A (ja) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | 徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19555083A JPS6087218A (ja) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | 徐放性複合体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6087218A true JPS6087218A (ja) | 1985-05-16 |
Family
ID=16342962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19555083A Pending JPS6087218A (ja) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | 徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6087218A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61236729A (ja) * | 1985-04-11 | 1986-10-22 | Sumitomo Seiyaku Kk | 徐放性製剤 |
| EP1084454A1 (en) * | 1998-04-21 | 2001-03-21 | University of Connecticut | Free-form nanofabrication using multi-photon excitation |
-
1983
- 1983-10-19 JP JP19555083A patent/JPS6087218A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61236729A (ja) * | 1985-04-11 | 1986-10-22 | Sumitomo Seiyaku Kk | 徐放性製剤 |
| EP1084454A1 (en) * | 1998-04-21 | 2001-03-21 | University of Connecticut | Free-form nanofabrication using multi-photon excitation |
| EP1084454A4 (en) * | 1998-04-21 | 2008-09-10 | Univ Connecticut | NANOFABRICATION WITH FREE STRUCTURE USING MULTIPHOTONIC EXCITATION |
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