JPS61165331A - 遅延された作用を有する製品およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 人間または動物に医薬を投与する際に、適当な手段によ
り実際の薬物に生体内持続作用を・与えることがしばし
ば所望される。この問題は特にタンパクやにプチドの場
合に極めて重要である。何故ならばそれらは、物によっ
ては生体内で迅速に代謝されるため、通常比較的短い半
減期を有しているからである。この物質群の典型例はイ
ンシュリンであシ、その場合、デポ主薬（ｄｅｐｏｔ　
ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ　）を用いない非経腸投与では、糖
尿病の代謝障害を防ぐには毎日３または４回の注射が必
要である。これに対しインシュリンの作用は、デポ−ビ
イクルの添加により相当延長させることができる。

インシュリンに適したデポ−ビイクルの例は、生理学的
…でインシュリンを難溶性にする、物質特異的遅延主薬
である。タンパクやペプチドに対するその他のよく知ら
れそして一般的に利用しうるデポ剤形はいわゆる薬物供
給系（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　）で
ある。これらの系は、薬物が包埋されそして能動または
受動輸送により体内に導入される放出装置、一般には中
空体またはポリマー・ネットワークである。

これらの系は一般的に固体であり、そして、例えばタン
パクやペプチドに対しては、注射されるか皮下に埋植さ
れる。それらには、マイクロカプセル化（Ｆ’、　Ｌｉ
ｍ、　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ％ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ（１９８４）参照）
、ポリマー・インブラント（ＲｏＬａｎｇｅｒおよびＪ
、　Ｆｏｌｋｍａｎｎ、　Ｎａｔ、ｕｒｅ　２６３７９
７〜８００（１９７６）、Ｍ、　Ｆ、　Ａ、　Ｇｏｏｓ
ｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｄｉａｂｅｔｅｓ５２．４１８〜
４８１　（１９８３）参照）、可使食性ポリマー・マト
リックス（Ｒ，Ｗ、　Ｂａｋｅｒ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅ−ｎｔｉｃａｌ　’ｒｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ、　２６〜３０　（１９８４）参照）、ノーイドロゲ
ル（欧州特許Ａ２−００９２９１８号明細書参照）、浸
透圧ディスペンサ（米国特許第３．９９５，６３２号明
細書）、！たは専ら低分子量の薬物に今日まで用いられ
ているその他の系（Ｓ　ｅｌｅｃｔａ２１．１９６６〜
８１　（１９８３）、Ｎ、　Ｌ、　Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ
、　Ｔｏｐｉｃｓｉｎ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎ
ｄ　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｓｉｇｎ、　　Ｒ，Ｃ，Ａｌユ
ｅｎ　編（１９８３）参照）の方法が含まれる。

前記薬物供給系の目的は約零次動態（ｚｅｒ。

ｏｒｄｅｒ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　）で長時ｍ１にわたっ
て薬物を放出させることにある。しかしながら、しばし
ば繰返される問題は、系の、例えば孔径の外現性、また
それ故に放出特性の再現性、不完全能態、例えば−次動
態とそれに伴う開始時の顕著なピークおよび放出時間の
終了時に向けてのゆつ〈シとした減少、および活性化合
物の活性および長時間安定性の維持である。最後になる
が、前述の方法の一部はタンパクおよびペプチドに適用
しえても活性低下が伴う。

更に、欧州特許Ａ３−０．０１９，４０３号明細書より
、インシュリンやエンケファリンなどの＜フチドに１そ
れらをヒドロキシエチル鉄（１）錯体に共有結合するこ
とＫより遅延作用を与えることが知られている。

安定化のためにグリシンと少量のＨａｅｍａＣＣｅｌＲ
（これはジイソシアネートで架橋させたゼラチン粒子加
水分解物である）を含むセクレチン組成物は、西独特許
Ａ−２．７５８．５７８号およびカナダ特許第１，１０
７，６４７号明細書から知られている。

ボリア０レチンホスフエートとＨａｅｍａｃｃｅｌより
なるデポ・ビイクルが付加的に記載されている。

更に、持続作用を有し、そしてフェノール性デポ体と更
に１０チ以下のゼラチン誘導体とを含有するセクレチン
製品が米国特許第４．５０２，４４８号明細書から知ら
れている。Ｋｒａｅｇｅｎらは、Ｂｒ１ｔ。

Ｍｅｄ、　Ｊ、　１９７５　Ｍ　４６４〜４６６　、Ｋ
極めて希薄なインシュリン溶液（０，０４１，Ｕ、／Ｗ
ｅ　）への３．５チ以下のＨａｓｍａｃｃｅｌの添加が
安定化作用を有し、それによって特に、注入系における
貯麓容器および管系へのインシュリンの吸着を防げるこ
とを報告した。

ＣＬＯＯ５％のゼラチンを含有するＬＨＲＥアナログの
水性溶液は欧州特許Ａ−２１，２５４号明細書く記載さ
れている。

遅延作用を有しそして生理学的に許容しうるゲル化剤を
含有するインシュリンの水性組成物は既に提案されてい
る（西独特許出願 Ｐ　３，４２１，６１３．８号明細書参照）。

そこで本発明の目的は、適度に長い作用を有しく典型的
には何時間か、または数日間まで持続する）、そして一
般的に高分子量の薬物に適用できるが、特Ｋ、一部Ｋ特
に非経口投与時、好ましくは皮下または筋肉内投与時に
極めて感受性の高いものが存在するタンノ５りまたはペ
プチドまたはそれらのホモログに適用しうるデポの直接
的で再現性あるデザインを作成することＫある。

この目的は、本発明により生理学的に許容されるゲル化
剤をデポ主薬として医薬の水性組成物に添加することに
より達成される。

すなわち、本発明は、唯一のデポ主薬として生理学的に
許容されるゲル化剤をデポ作用に十分な量で含有するペ
プチドまたはタンパクの持続作用を有する滅菌水性組成
物（インシュリン組成物を除く）に関する。

適当なゲル化剤（しばしば粘稠度付与剤とも呼ばれる）
は、生理学的に許容されるボラマー、例えばコラーケ゛
ンおよび二次製品、デキストラン、その他のポリサッカ
ライド、例えばレバン、ゼラチン、オキシポリゼラチン
（Ｇｅ１ｉｆｕｎｄｏｌ＠（商標名））、変性液体ゼラ
チｙ　（Ｐｈｙｓｉｏｇｅｌ＠（商標名））、ゼラチン
部分加水分解物、例えばジイソシアネートで架橋された
ゼラチン部分加水分解物（Ｐｏｌｙｇａｌｉｎｅ　、　
Ｈａｅｍａｃｃｅｌ■（商標名））、とドロキシエチル
デンプンまたはポリビニールピロリドンなどである。前
述の物質の一部はコロイド性代用血漿にも用いられる。

本発明による組成物は液状またはハイドロゲルのいずれ
であってもよい。驚くべきことに１特に体温で液状であ
シ、従って容易に注射しうるゲル組成物でさえ、遅延さ
れた、そして場合によってはよシ強力な作用をズプチド
およびタンパクに与えることを見出した。それらは有利
には、１チ以上、好ましくは２チ以上、特に５〜２５％
のゲル化剤を含有する。しかしながら、それより少量の
ケ゛ル他剤を添加した場合でさえ、寸法安定性ハイドロ
ゲルを生成させることができ、例えば約０．２　％の寒
天またはα６チのゼラチンの添加でこの目的に十分であ
る。上限方向では、ゲル化剤の含量はその性質に応じて
３０ｔｌｊまたはそれ以上であってもよい（Ｓデータは
重量％である）。特Ｋ、比較的少量のペプチドに対して
は、顕著なデポ作用を得るために高割合のケ゛ルが必要
である。

好ましいゲル化剤は、ジイソシアネートで架橋されたゼ
ラチン部分加水分解物（例えば西独特許第Ｌ１１８，７
９２号および第１．１３５，１３４号明細書診照）、例
えばボリゲリン（ｐｏｌｙｇｅｌｉｎｅ　）である。そ
れらは、 １）２，０００〜２０．０００の分子量を有するコラー
ゲン分解生成物を、分解コラーゲン中に存在するアミノ
およびグアニジノ基の数に相当するよりも少量のジイソ
シアネートと反応させるか、 または ２）１）で得られるような架橋生成物を水性溶液中で分
子量が１０．０００〜１００，０００となるまで更に分
解することによって製造される。

添加される（好ましくは架橋された）ゼラチン部分加水
分解物の量（重ｊＩＫ基づく）は、通常、１チ以上、好
ましくは２チ以上である。比較的小さなペプチド、例え
ばセクレチンに対しては、このゲル化剤の割合を５重量
−以上、好ましくは１０３１ｊｉ９６以上とするのが有
利である。

本発明による組成物は、ゲル化剤と薬物とを、通常、付
加的に緩衝物質、保存剤、等張度付与剤、および必要に
よシ付加的な安定化剤あるいは、他の点で通常用いられ
そして知られている更に他の添加物を含みうる水性媒質
中に含有している。このために用いられる媒質は中性と
異なる−を有してもよいが５〜１０．＠に６〜８の−が
好ましい。何故ならば、タンパクおよびペプチドはしば
しばこれらの範囲において極めて安定であシ、また中性
−の溶液は生理学的に最も良く許容されるからである。

このように１これらのデポ剤形と従来からのデポ剤形と
の相異は、これらの組成物が一般的に、注射前に均質化
を全く必要としない透明溶液であるという点である。懸
濁液の場合には均質化が不十分なために投与量に誤りが
生じることが知られている。しかしながら、基本的には
、無定形または結晶性の活性化合物を用いてゲル様組成
物をｖ！４製することもできる。従って、難溶性の形の
活性化合物、例えば結晶または無定形沈殿をゲルの形に
組成することができる。従りて様々なデポ剤形を組合せ
そして一段と長時間の作用を有する「曇りゲル（ｃｉｏ
ｕｄｙ　ｇｅｔ）ＪをｖＩｉ袈することができる。

ゲル化剤の割合が十分高ければ、すべての組成に共通し
た特徴は、それらが貯家条件下に固体ハイドロゲルの形
態に６る点である。分子はいわば「凍結され（ｆｒｏｚ
ｅｎ　ｉｎ　）　Ｊておシそして容器壁や液体−空気界
面に徐々にしか分散しえないために１そして操作の際に
ゲル内での動きや乱れが相当に低下するために、それら
は貯蔵の際に格別の安定性を示す。投与前に、従来より
用いられているインシュリンに対しても通常そうである
ように、ゲルは室温または体温の温度とする（これＫよ
って液化される）がそれでもなおそれらは依然として、
従来からの活性化合物溶液よりも高い粘度を示す。

貯薦条件下でのゲル形成は溶液または懸濁液の均質度の
点でも有利である。例えば、沈降結晶懸濁液を長時にわ
たシ貯斌すると、振盪によって均質化することがより困
難となり、そのために投与量に誤シを生じさせる、比較
的安定な結晶凝集物が形成されることは極めて考えられ
ることである。これに対し、結晶懸濁液がゲル中に均質
に「凍結され」ていればこのタイプの影響は排除されう
る。

適切な薬物は、特に、それらの主として親水性の性質の
故に水性媒質中で特に安定な高分子量の物質、好ましく
は人間および動物医療の九めのタンノ々りおよびペプチ
ドである。これらには、例えばホルモンおよび放出ホル
モンおよびそれらの同族体、例えばセクレチン、ガスト
リン、オキシトシン、分化因子、成長ホルモン、ＧＨＲ
Ｈ，ＬＨＲＨ，ＴＲＨ，ソマトスタチン、グルカゴン、
ニューロテンシン、カルシトニン、エンケファリン、Ａ
ＣＴ）！、７’ラジキニン、コレシストキニン、エリス
ロポエチン、胸腺にプチドおよびリラキシン募他の機能
を有するタン／ぞり、例えば様々なりラスおよび種の免
疫グロブリン、アルブミン、血液凝固因子（例えばヒル
ジン、プラスミノーケ゛ン活性化物質、抗スロンビンＩ
）、アエユレキンジエニツク・ペプチド（ａｎｅｕｒｅ
ｘｏ−ｇｓｎｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ　）、インターロイ
キンおよびインターフェロン１および酵素、例えばノイ
ラミニダーゼ、グルコシダーゼ、グリコキナーゼ、ミオ
グロビン、リソチーム、およびウリカーゼなどが含まれ
る。

生理学的に許容できそして活性化合物と相容性のある適
切なビイクルは、例えばグリセロール、塩化ナトリウム
またはグルコースなどによシ、常法により血液と等張°
にされ、そして付加的に１通常の保存剤、例えばフェノ
ール、ｍ−クレゾールまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
ステルなどをこの目的に通常用いられる量で含有する滅
菌水性溶液である。そのビイクルは、付加的Ｋ、緩衝物
質、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、燐酸
ナトリウムまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンなどを含有しうる。希酸（典型的にはＨｃｔ）また
はアルカリ（典型的にはＮａＯＨ）を用いて−を設定す
る。

本発明による組成物の物理的安定性は、場合によシ、表
面活性物質、例えば欧州特許Ａ１８．６０９号、西独特
許Ａ−１４０．１７７号、西独特許Ａ　−２，９１７，
５３５号またはｗｏ−Ａ−８３１００，２８８号明細書
から知られるようなものの添加によシ更に高めることが
できる。

本発明はまた、生理学的に許容されるゲル化剤、そして
場合により、等張度の付与に適した剤、適当な緩衝剤、
適当な保存剤および／または更なる助剤をペプチドまた
はタンパクの水性組成物に添加し、そして例えば濾過滅
菌によシその溶液を滅菌することよりなる、持続作用を
有する滅菌水性ペプチドまたはタンパク組成物の製造方
法にも関する。

同様に％ペプチドまたはタンツクの滅菌水性組成物をゲ
ル化剤および場合により更なる助剤の滅菌組成物と組合
せることも可能である。

本発明は更にまた、本発明による組成物の医薬（セクレ
チン組成物の場合には例えば膵炎または膵臓線維症治療
のための医薬）としての使用、生理学的に許容されるゲ
ル化剤のデポ助剤としての使用、およびゲル化剤の、特
にハイドロゲルの操作および貯蔵のための安定化剤とし
ての使用に関する。

本発明による活性化合物組成物は非経腸的Ｋ。

％に度量マたは筋肉内に投与することができる。

そのデポ効果は投与方式が皮下投与である場合に極めて
明白となるが、筋肉内注射でもなお顕著である。これに
関連して、作用の持続にしばしば作用増強が伴うことが
認められることは驚くべきことである。透明溶液である
本発明組成物は、通常筋肉内投与後迅速に作用する。す
なわち、それらは自動投与装會、例えばポンプに用いる
こともできる。これ（関連して、物理的安定性が多くの
場合に、ゲル化剤の添加によシ増大するという長所があ
る。

次の実施例は本発明を更に説明するものであるが、この
説明によって本発明をこれらの実施例に限定することを
意味するものではない。

実施例　１ ２０ＩＩ１％のボリゲリンを含有するセクレチン組成物
の調製 ２００Ｉ！のポリゲ゛リンおよびｚ、ｓｌｌのｍ−クレ
ゾールを約３０〜４０℃で８００−の注射用水に溶解し
、そして−をＩ　Ｎ　ＨＣｌで５に調整した。その溶液
を２０℃に冷却し、そして１００．０００ＫＵのセクレ
チン・ＨＣｌを攪拌しながら添加した。

その溶液を滅菌用フィルタを通しての濾過によシ滅菌し
、そしてバイアルに分注した。

実施例　２ ２０重量−のデキストラン６０を含有するＬＨＲＨアナ
ログの溶液の調製 ２０ＩＩのデキストラン６０およびα９Ｉのベンジルア
ルコールを８０−の注射用水に溶解し、声を７に調節し
、そして２５■のＬＨＲＨアナログであるプセレリン（
ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ　）を添加した。その溶液を濾過に
よシ滅菌しそしてバイアルに分注した。

実施例　５ ａ）２００Ｉ！／ｌのポリゲリンを含有するセクレチン
の組成物の調製 実施例１に記載の手順と同様にして、次の組成の滅菌水
性組成物を調製した。

セクレチン・ＨＣｌ　　　　　　　　１００，０ＯＯＫ
ＵＮａＨ２ＰＯ４、２Ｈ２０２，１１ グリセロール　　　　　　　　　　１０１０１ｌクレゾ
ール　　　　　　　　　　２１１注射用水を加えて１０
００−とする。−−７，２ｂ）薬理学的比較試験 ：）方法 慢性膵屓（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｆ
ｉａｔｕｌａ　）が既に生じたピーグル犬およびウレタ
ン麻酔ラットＫ（ａ）における如く調製された溶液を皮
下投与した。

比較のために、ボリゲリンを含まないセクレチンの相当
する組成物を投与した。流出する膵液分泌を、時間的に
区切られた間をおいて集め、そして血清セクレチンレベ
ルを放射免疫学的に測定し丸。

関）結果 ポリゲリンを含有しない組成物中の１０　ＫＵ／に９の
セクレチン（■８ｓｋｒｅｔｏｌｉｎ　（商標名））の
皮下投与はラットで約２．５時間の膵液分泌を生起させ
、そしてこの作用は、（ａ）Ｋおける如くｖ４製されそ
してポリゲリンを含有する組成物中のペプチドを投与す
ることＫよシラ２時間に延長することができた（第１図
参照）。同様に無麻酔犬ではセクレチン（１００ＫＵ／
匹）の作用持続時間を３時間から１０時間以上まで延長
することができた（第２図参照）。作用の継続時間全体
にわたって積分された本製品の作用は、ボリゲリンを含
有しない比較品を投与した場合の６倍であった。セクレ
チン血清動態はパイオアツセイでの所見と相関した。

結論 １１１）本発明による調製物を１日当た９２回皮下注射
すれば、セクレチン作用を２４時間維持することができ
る。

ＩＶ）　　図の説明 第１図はウレタン麻酔ラットでの膵液分泌の経時変化（
μｔ／３０分単位）を示す。曲線１は１０ＫＵ／に９の
比較用組成物を皮下投与した後の分泌の経時変化を示し
、一方、（ａ）による組成物を１０ＫＵ／Ｊ皮下投与し
た後の経時変化は曲線によシ示される。第２図は同様に
して、無麻酔犬での１００ＫＵ／匹の比較用組成物の、
または（ＬＬ）による組成物の皮下投与後の関係を示す
。

実施例　４ 膵臓線維症を治療するためのセクレチン製品の調製 次の組成のデポ・ビイクル溶液を調製した。

すなわち、 ポリゲリン （Ｂｅｈｒｉｎ＊ｗｅｒｋｅ　ＡＧ　）　　　　　　２
０１０１ベンジルアルコール　　　　　ＩＣＬＯ＃Ｎａ
Ｈ２ＰＯ４゜２Ｈ２０２，１，９ 注射用蒸留水を加える。１．０ｔ％−−６．４これを常
法により濾過によって滅菌しそして滅菌バイアルに分注
した。それとは別Ｋ、セクレチン　　　　　　　　　１
００万ＫＵグリシン　　　　　　　　　　　２０．０　
＆ゼラチン誘導体　　　　　　　　２．ＯＩ注射用蒸留
水を添加するっ　　　　１．ＯＬの滅菌溶液を１−アリ
コートとして滅菌ガラスアンプル中で凍結乾燥しそして
それらアンプルを溶融によシシールした。

投与前にセクレチンアンプルの内容物を１−のデポ・ビ
イクルに採取し次いで皮下または筋肉内に投与した。

実施例　５ ボリゲリン・ビイクル中のα−インターフェロン展品の
調製 次の組成の溶液を調製した。すなわち、ヒトα−ハイブ
リッドインターフェロン　　　１０９υポリゲリン（Ｂ
ｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ　ＡＧ　）　　　　１３．０　
ＯＦベンジルアルコール　　　　　　　　　１．００．
９塩化ナトリウム　　　　　　　　　　Ｃｌ３（［’ポ
リエチレン／ポリプロピレン グリコール１８００　　　　　　　　　　　α００１０
＃注射用蒸留水を添加する。１０α０−１…−Ｚ２その
溶液を、ａ１％ポリエチレン／ポリプロピレングリコー
ル１８００溶液次いで（インターフェロンを含まない）
前記組成のプロセボ溶液で予め平衡させた滅菌用フィル
タを通しての濾過によシ滅菌し、そして滅菌バイアルに
分注した。

【図面の簡単な説明】

＠１図はウレタン麻酔ラットでの本発明組成物または比
較用組成物投与後の膵液分泌経時変化を示す。 第２図は無麻酔犬での本発明組成物または比較用組成物
投与後の膵液分泌経時変化を示す。 特許出願人　　ヘキスト・アクテエンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）唯一のデポ主薬として生理学的に許容されるゲル化
   剤をデポ作用に十分な量で含有するペプチドまたはタン
   パクの持続作用を有する滅菌水性組成物（インシュリン
   組成物を除く）。 ２）ハイドロゲルの形態の特許請求の範囲第１項記載の
   剤。 ３）液体の形態の特許請求の範囲第１項記載の剤。 ４）ゲル化剤として、ゼラチン、デキストラン、レバン
   、他のポリサッカライド、架橋されていてもよいゼラチ
   ン部分加水分解物、オキシポリゼラチン、ヒドロキシエ
   チルデンプンまたはポリビニールピロリドンを含有する
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の剤。 ５）ジイソシアネートで架橋されたゼラチン部分加水分
   解物を含有する特許請求の範囲第４項記載の剤。 ６）１重量％以上、好ましくは２重量％以上のゲル化剤
   を含有する特許請求の範囲第５項記載の剤。 ７）等張度を付与するのに適当な剤、適当な緩衝剤およ
   び／または適当な保存剤を含有する特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれかに記載の剤。 ８）セクレチンを活性化合物として含有する特許請求の
   範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の剤。 ９）医薬として用いるための特許請求の範囲第１項〜第
   ８項のいずれかに記載の剤。 １０）生理学的に許容されるゲル化剤、そして場合によ
   り等張度の付与に適当な剤、適当な緩衝剤、適当な保存
   剤をペプチドまたはタンパクの水性組成物に添加しそし
   てその組成物を滅菌するか、または、場合により等張度
   の付与に適当な剤、適当な緩衝剤および／または適当な
   保存剤を含有する生理学的に許容されるゲル化剤の水性
   組成物にペプチドまたはタンパクを添加しそしてその組
   成物を滅菌することよりなる特許請求の範囲第１項〜第
   ９項のいずれかに記載の剤の製造方法。 １１）特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載
   の剤の医薬としての使用。 １２）ペプチドまたはタンパクの水性組成物におけるデ
   ポ助剤としての、生理学的に許容されるゲル化剤の使用
   。 １３）特許請求の範囲第２項記載のハイドロゲル貯蔵用
   安定化剤としてのゲル化剤の使用。