NO860012L - Preparater med forsinket virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling samt tilsvarende middel til human- resp. veterinaermedisinsk anvendelse. - Google Patents
Preparater med forsinket virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling samt tilsvarende middel til human- resp. veterinaermedisinsk anvendelse.Info
- Publication number
- NO860012L NO860012L NO860012A NO860012A NO860012L NO 860012 L NO860012 L NO 860012L NO 860012 A NO860012 A NO 860012A NO 860012 A NO860012 A NO 860012A NO 860012 L NO860012 L NO 860012L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agent
- preparation
- preparations
- gelling agent
- means according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 11
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 11
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960004250 polygeline Drugs 0.000 description 6
- -1 J: . e.g. Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000014015 Growth Differentiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010050777 Growth Differentiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- XYBPOXPIXKXSRA-UHFFFAOYSA-N OCC[Fe+2] Chemical compound OCC[Fe+2] XYBPOXPIXKXSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108010022216 physiogel Proteins 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ved anvendelse av legemidler på mennesker eller dyr er det of-te -ønskelig å gi det egentlige farmakon ved egnede for-holdsregler en forlenget virkning. Dette problem er spesielt av stor betydning ved proteiner eller peptider da disse har relativt korte halveringstider, da de in vivo under tiden metaboliseres hurtig. Et typisk eksempel for denne stoffklasse er insulin, ved hvis parenterale applikasjon uten depotprinsipp 3-4 injeksjoner er nødven-dig om dagen for å hindre en avsporing av diabetikeren.
Ved tilsetning av en depotbærer kan insulinets virkning derimot forlenges betraktelig.
Som depotbærer kommer det eksempelvis ved insulin på tale stoffspesifikke forsinkelsesprinsipper, som betinger insulinets tungtoppløselighet ved fysiologisk pH-verdi. Ytterligere vanlige og generelle anvendbare depotformer
for proteiner eller peptider er såkalte drug delivery systems. Slike systemer består av en avgivningsinnret-ning, f.eks. et hullegeme eller polymernettverk, hvori farmakonet er innleiret og bringes inn i legemet ved aktiv e'ller passiv transport.
Disse systemer er vanligvis faste og blir for proteiner
og peptider ..eksempelvis sprøytet eller implantert under huden. Hertil hører metodene med mikroinnkapsling (F. Iiim, Biomedical Application of Microen-capsulation, CRCJPxess, Boca Raton (1984)), Polymerimplantate
(R- Langer og J. "Folkmann, Nature 263, 797-800 (1976), M.F.A. Goosen et al, Diabetes 32, 418-481 (1983)), eroderbare polymermatrizer (R. W. Baker et al., Pharma-ceutical Technology, 26-30 (1984)), Hydrogeler (EP-A2-0092918), osmotiske dispensere (US-patent 3995632) eller også andre systemer, som hittil fortrinnsvis fant anvendelse for lavmolekylære farmaka (Selecta 21, 1966-81
(1983) , N..L. Henderson, i Topics in Chemistry and Drug
.Design, JR.C. Allen, ed (1983)).
Formålet med "drug delivery systems" er å avgi farmakonet .over lengere tid med en kinetikk nær nullte orden. Hyppig tilbakevendende problemer er imidlertid systemenes reproduserbarhet, f.eks. porestørrelse og derved avgives karak-teristikkens reproduserbarhet, en imperfekt kinetikk, f.eks. en kinetikk av første orden med tydelig topp til å begynne med og en langsom avgivning mot slutten av avgiv-ningstiden, samt overholdelse av aktivitet og langtids-stabilitet av det virksomme stoff. Endelig er noen av de ovennevnte metoder bare anvendbare på proteiner og peptider med aktivitetstap.
Fra EP-A3-0019403 er det videre kjent å gi peptider som insulin og enkephalin en forsinkende virkning ved at man binder de kovalent til et hydroksyetyljern(III)-kompleks.
Fra DE-A-27 58 578 og det kanadiske patent 1 107 647 er det kjent sekretintilberedninger, som inneholder til stabilisering glycin og mindre mengder "Haemaccel", et med diisocyanater kryssbundet gelatinpartialhydrolysat. Dessuten beskrives en depotbærer av polykloretinfosfat
og "Haemaccel". Videre er det fra US-patent 4 302 448
kjent sekretinpreparater med protrahert virkning, som
. inneholder, et .ienalisk.-depo.tlegeme._og i ..tillegg inntil 10%. av et gelatinderivat^. Kragen et al. omtaler i
Brit..Med. J. 1975 III 464-466 en stabiliserende effekt av enttilsetning på.inntil 3,5% -."Haemaccel" til meget fortynnede insulinoppløsninger (0,04 I.E./ml), hvorved det bl.a. lar seg hindre adsorpsjon av insulin på for-rådskaret og slangesystemet i infusjonssystemehe.
I EP-A-21234 omtales vandige oppløsninger av LHRH-ana-loger som inneholder 0,005% gelatin.
Vandige insulintilberedninger med forsinket virkning,
karakterisert vede-t innhold av e-t. fysiologisk tålbart
..- geleringsmiddel,_er allerede blitt -foreslått (tysk
... patentsøknad P 3 421 613-8).
Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe et enkelt og re-'
produserbart depotkonsept med middellangt, typisk over timer til noen dager vedvarende virkning, som generelt er anvendbar for høyeremolekylære legemidler, fortrinnsvis imidlertid for de for tiden meget følsomme proteiner eller peptider resp. deres analoge, spesielt ved deres parenterale, fortrinnsvis subkutane eller intramuskulær applikasjon.
Denne oppgave ble løst ifølge oppfinnelsen ved at man til vandige legemiddeltilberedninger setter et fysiologisk tålbart geleringsmiddel som depotprinsipp.
Oppfinnelsen vedrører følgelig protrahert virkende sterile vandige, preparater av et peptid eller protein, idet preparatet erkarakterisert vedat det som eneste depotprinsipp inneholder et fysiologisk tålbart geleringsmiddel i en for en depotvirkning tilstrekkelig mengde, idet insulinpreparater er unntatt.
Som geleringsmiddel (ofte også kalt fortykningsmiddel) kommer det på tale fysiologisk tålbare polymere, som
kollagen og følgeprodukter, dekstraner, andre polysakka-..rider, som J: . eks., levaner,. gelatiner.,, oksypolygelatiner . ("Gelifundol") , jnodifiserte flytende gelatiner.. ("Physio-gel", gelatinpartialhydrolysater., eksempelvis med diiso-- cyanater kryssbundede gelatinpartialhydrolysater (polygeline, "Haemaccel"), hydroksyetylstivelse eller polyvinylpyrrolidon. En del av de nevnte stoffer finner også anvendelse i kolloidale plasmaerstatningsmidler.
Tilberedningene ifølge oppfinnelsen kan foreligge flytendegjort eller i form av hydrogeler. Overraskende ble det funnet at spesielt også slike gelpreparater som foreligger-flytende ved legemstemperatur og derfor er lett injiserbare, gir peptidene og proteinene - en forsinket og eventuelt forsterket virkning. De inneholder fortrinnsvis mer enn 1%, fortrinnsvis mer enn 2%, spesielt mellom 5 og 25% geleringsmiddel. Imidlertid kan også ved -tilsetning"av-mindre mengde geleringsmiddel allerede form-bestandig hydrogeler oppstå, eksempelvis er det tilstrekkelig hertil med tilsetning av ca. 0,2% agar eller 0,6 gelar-tin. ;Oppad kan innholdet av geleringsmiddel avhenge av dets type utgjøre 30% og mer (%-angivelser i vekt-%). Spesielt ved de mindre peptider er høye gelmengder nødven-dig for oppnåelse av en tydelig depoteffekt.
Foretrukne geleringsmidler er med diisocyanater kryssbundede gelatinpartialhydrolysater (sammenlign f.eks. DBP 1 118 792 og 1 155 134), som polygeline. Man fremstiller dem
1) ved omsetning av kollagen-avbygningsprodukter av en molekylvekt på 2000-20000 med en mindre mengde diiso-cyanat, enn det som tilsvarer antallet av de i det avbygde kollagen tilstedeværende amino- og guanidino-grupper
eller
2) ved ytterligere avbygning av det ifølge 1) dannede kryssbindingsprodukt i vandig oppløsning inntil en molekylvekt på 10000-100000.
Man tilsetter de foretrukkede kryssbundede gelatinpartialhydrolysater vanligvis i vektmengder på mer enn 1%, fortrinnsvis mer enn 2%. Ved mindre peptider som f.eks. sektretin, er det fordelaktig når mengden av dette geleringsmiddel utgjør mer enn 5 vekt-%, fortrinnsvis mer enn 10 vekt-%.
Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder geleringsmid-let og farmakonet vanligvis i et vandig medium som i tillegg kan inneholde et pufferstoff, et konserveringsmiddel, et isotonimiddel samt, hvis nødvendig,.ekstra stabilisatorer eller ytterligere på -annen måte vanlige og kjente'tilsetninger. Mediet kan derved ha en fra nøytralpunktet avvikende pH-verdi, imidlertid er det fore-trukket 'en -pH-verdi på 3-10, spesielt på 6-8, forde proteiner og peptider ofte her er mest stabile og pH-nøytrale oppløsninger er fysiologisk best forenlige.
Annerledes enn ved vanlige depotformer dreier det seg her altså vanligvis om klare oppløste preparater før hvis injeksjon det ikke er nødvendig med noen homogenisering. Ved suspensjoner forekommer som kjent doseringsfeil på grunn av utilstrekkelig homogenisering. Gelaktige tilberedninger lar seg prinsippielt imidlertid også frem-stille med amorfe eller krystallinsk virksomt stoff. Dermed er det mulig å tilberede tungtoppløselige former av det virksomme stoff, f.eks. krystaller eller amorfe ut-fellinger i form av en gel. Således kan forskjellige depotformer kombineres og ultralenge virkende "uklare geler" fremstilles.
Ved tilstrekkelig høy mengde geleringsmiddel er det felles for alle preparater at de under lagringsbeting-elser foreligger faste som hydrogel. Da molekylene quasi "kan innfryses" og bare langsomt kan diffundere til karveggen eller grenseflaten væske/luft og da beveg—
..eiser \og. turbulenser finnen .gelen betraktelig er redusert under .håndteringen,, har disse en spesiell lagrings.stabilitet. Før anvendelse bringes gelene, slik det også er
vanlig ved vanlige-insuliner, til værelses- til kropps-temperatur, idet de flytendegjøres, men allikevel dessuten har en i forhold til vanlige oppløsninger av de virksomme stoffer øket viskositet.
Geldannelsen under lagringsbetingelsene kan også være fordelaktig med hensyn til homogeniteten av oppløsningen resp. suspensjonen. Det er f.eks. ved sedimenterte krystallsuspensjoner ved lengere lagring absolutt tenk-bart at det danner seg relativt stabile krystallassosi-.-ater som da mindre lett er opprystbare homogent og derved kan føre til doseringsfeil. Foreligger derimot
krystallsuspensjonen homogent "innfrosset" i en gel, så er slike effekter å utelukke.
Som farmaka kommer det spesielt på tale høyeremolekylære stoffer, fortrinnsvis proteiner og peptider for human- og veterinærmedisin, som spesielt er stabile i et vandig medium på grunn av deres overveiende hydrofile natur. Hertil hører eksempelvis hormoner reps. relisiumhormoner og deres analoge som sekretin, gastrin, oksytocin, diff-erensieringsfaktorer, veksthormoner, GHRH. LHRH, TRH, somatostatin, glukagon, neurotensin, klacitonin, enke-faliner, ACTH, gradykinin, kolecystokinin, erytropoietin,
tymuspeptider og relaksin, proteiner med andre funksjoner som immunglobuliner av forskjellige klasser og typer,
albumin, blodkoaguleringsfaktorer (f.eks. hirudin, plas-minogen-aktivator, antitrombin III) , aneureksogene peptider, interleukiner og interferoner, samt enzymer som neuramidase, glukosidase, glykokinase, myoglobin, lyso-zym og urikase.
Som fysiologisk ufarlig og med det virksomme stoffet forenelige bærermedium egner det seg en steril vandig
oppløsning, som er blitt gjort isotonisk til blod på .... vanlig .måte, . ±. eks ... ved h j elp - av ..glycerol, . koksalt, glukose, og dessuten inneholder et av de vanlige konser-veringsmidler, f..eks. fenol, m-kresol. eller p-hydroksyTbenzosyreester ien.foi dette formål vanlig mengde. Bærermediet kan i tillegg inneholde et pufferstoff, f.eks. natriumcitrat, natriumacetat, natriumfosfat, tris(hydroksymetyl)-aminometan. Til pH-innstilling an-vendes fortynnede syrer (spesielt HC1) resp. lut (spesielt NaOH).
Den fysikalske stabilitet av preparatene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt økes videre ved tilsetning av over-flateaktive stoffer slik de f.eks. er kjent fra EP-A-..18 609, DE-A-32 40 .177, .29. 17 535 eller WO-A-83/00288. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av et'protrahert virkende sterilt vandig peptid- eller proteinpreparat, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man til et vandig preparat av et peptid eller protin setter et fysiologisk tålbart geleringsmiddel og eventuelt et egnet isotonimiddel, en egnet puffer, et egnet konserveringsmiddel og/eller ytterligere hjelpestoffer og steri-liserer oppløsningen eksempelvis ved sterilfiltrering.
Likeledes er det mulig å forene sterile vandige peptid-eller proteinpreparater med sterile tilberedninger av geleringsmiddel og eventuelt ytterligere hjelpestoffer.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av preparatene ifølge oppfinnelsen som helbredelsesmiddel (for sekretintilberedninger f.eks. til behandling av Pankreatitis eller Mucoviszidose), anvendelsen av et fysiologisk tålbart geleringsmiddel som depothjelpemiddel samt anvendelsen av geleringsmidlene som stabiliserende middel ved håndtering og lagring spesielt av hydrogeler.
De virksomme stofftilberedninger ifølge oppfinnelsen kan appliseres parenteralt, spesielt subkutant eller intra-jnusJoilært....Depotef.fekten viser seg .mest utpreget ved den subkutane applikasjonsmåte, er imidlertid enda tydelig ved intramuskulær injeksjon. Det er derfor overraskende at.ved.siden av en virkningsforlengelse er detr.ofte også å iaktta en forsterkning av. virkningen. Intravasal applisert virker de ifølge oppfinnelsen klart oppløste preparater vanligvis hurtig. De kan derfor også finne anvendelse i automatiske doseringsenheter som f.eks. pumper. Derved er det fordelaktig at den fysiologiske stabilitet i mange tilfeller økes ved tilsetning av geleringsmidler. .Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemgel_l
Fremstilling_av_en_sekre<p>olY2§liS<s>
200 g polygeline og 2,5 g m-kresol ble ved ca. 30-40°C oppløst i 800 ml vann p.i. og med IN HC1 innstilles pH 3. Oppløsningen ble avkjølt til 20°C og tilsatt 100.000 KE sekretin . HC1 under omrøring. Oppløsningen ble steril-filtrert gjennom et sterilfilter og fylt i fleregangers-uttaksflasker.
Eksemp_el_2
2 0_Y§]St_:l_dekstran_60
20 g dekstran 60 og 0,9 g benzylalkohol ble oppløst i 80 ml vann p.i., innstilt på pH 7 og tilsatt 25 mg av
den LHRH-analoge buserelin. Oppløsningen ble steril-filtrert og avfylt i fleregangers-uttaksflasker.
Eksempel_3
a) Fremstilling_av_en_sekretinti E°iY2_lIi2_:Z_: Analogt, .den;, i eksempel. 1 -angitte fremgangsmåte ..ble det
en .fremstilt en steril vandig oppløsning med følgende sammensetning:
b) Farmakologi ske _sa^nmen^i2nin^s forsøk
i) Metode
Beagle-hunder, hvortil det på forhånd var anlagt en kronisk Pankreas-fistel, og uretanbedøvede rotter, fikk applisert den ifølge (a) fremstilte oppløsning subkutant. Som sammenligning ble det applisert en tilsvarende sekretintilberedning uten polygeline. Det utflytende Pankrassekret ble målt i tidsmessig bestemte perioder og serum-sekretinspeilet målt radioimmunoligisk.
ii)Resultater
Den subkutante applikasjon av 10 KE/kg sekretol i
. tilberedningen uten polygeline bevirket på rotter en 2,5 timers Pankreas-sekresjon, denne effekt kunne ved applikasjon av peptiden i den ifølge (a) fremstilte tilberedning med polygeline forlenges til 12 timer (fig. 1). Analogt kunne på våkne hunder virkningsvarigheten av sekretol (100 KE/dyr) forlenges fra 3 til over 10 timer, (fig. 2). Den over virkningsvarigheten integre-terte preparatvirkning ble seksdoblet i forhold - . til inngi vning'. av .sammenligningen uten polyge-..line. Sekretin-serum-kinetikken korrelerte med de i Bioassay fundede funn.
iii) Konklusjon
Med det foreliggende preparat kan ved to gangers ..daglig sc. injeksjon opprettholdes en 24-timers sekretinvirkning.
iv) Forklaring_av_figurene
På fig. 1 er det gjengitt det tidsmessige forløp
.av-Pankreas-sekresjonen.på.uretanbedøvede rotter i yl/30 min. Kurve 1 viser det tidsmessige sekre-tinforløp etter s.c. inngivning av lo KE/kg av
sammehligningstilberedningen, mens kurve 2 viser forløpet etter s.c. inngivning av 10 KE/kg av tilberedningen ifølge (a).
På fig. 2 er det på samme måte gjengitt forholdene på våken hund etter s.c. inngivning respektivt 100 KE/dyr av sammenligningstilberedningen resp. tilberedningen ifølge (a).
Eksemp_el_4
Fremstillin2_av<_>et<_>sekretin<g>r Mucoviszidose
Det ble fremstilt en depotbæreroppløsning av følgende sammensetning: på vanlig måte sterilfiltreres og oppfylles i sterile fleregangers-uttaksflasker.
i 1 ml aliquot lyofilisert i sterile glassampuller og ampullene tilsmeltet.
Før applikasjon ble innholdet an sekretinampulle opptatt i 1 ml depotbærer og deretter injisert s.c. eller i.m.
Eksempel_5_
EE§™§£ii!i£2_3¥_§É_Sli2i§£f§ r2QE£§E§E§£_i_§£_E2iY2§i"§I bærer
Det ble fremstilt en oppløsning av følgende sammensetning:
. Oppløsningen, ble sterilfiltrert..over et på. forhånd med 0,1% polyetylen-polypropylenglykol 1800-oppløsning og deretter med en placeboloppløsning av ovennevnte sammensetning (uten interferon) forekvilibrert sterilfilter og avfylt i sterile fleregangers-uttaksflasker.
Claims (12)
- .1. Protrahert virkende sterilt vandig preparat av et peptid eller protein,karakterisert ved at det som eneste depotprinsipp inneholder et fysiologisk tålbart gelemiddel i en for en depotvirkning tilstrekkelig mengde, idet insulintilberedninger er unntatt.
- 2. Middel ifølge krav 1,karakterisert ved at det foreligger som hydrogel.
- 3. Middel ifølge krav 1,karakterisert ved at det foreligger i flytendegjort form.
- 4. Middel ifølge et av kravene 1-3,karakterisert ved at det som geleringsmiddel inneholder gelatin, dekstran, laevan, andre polysakkarider, gelatinpartialhydrolysater, som kan være kryssbundet, oksopolygelatiner, hydroksyetylstivelse eller polyvinylpyrrolidon.
- 5... Middel ifølge krav 4,.-k.--a.--r a. k t e .r 1 s e _r t ved at det inneholder et med diisocyanater kryssbundet.gelatinpartialhydrolysat.
- 6. Middel ifølge krav 5,karakterisert ved at det inneholder mer enn 1 vekt-%, fortrinnsvis mer enn 2 vekt-% geleringsmiddel .
- 7. Middel ifølge et av kravene 1-6,karakterisert ved at dette inneholder et egnet isotonimiddel, en egnet puffer og/eller et egnet konserveringsmiddel.
- 8. Middel ifølge et av kravne 1-7,. karakterisert ved , at det som virksomt stoff inneholder sekretin.
- 9. Middel ifølge et av kravene 1-8 til anvendelse som helbredelsesmiddel.
- 10. Fremgangsmåte til fremstilling av et middel ifølge et av kravene 1-9, karakterisert ved at til en vandig tilberedning av et peptid eller protein settes et fysiologisk tålbart geleringsmiddel og eventuelt et egnet isotonimideel, en egnet puffer og/eller et egnet konserveringsmiddel og preparatet steriliseres eller et peptid eller protein settes til et vandig"preparat, av fysiologisk tålbart geleringsmiddel, som eventuelt inneholder et egnet isotonimiddel, en egnet puffer og/eller et egnet konserveringsmiddel og preparatet steriliseres.
- 11. Anvendelse av et fysiologisk tålbart geleringsmiddel som depothjelpemiddel i vandige preparater av peptider eller proteiner, unntatt insulinpreparater.
- 12. Anvendelse av et geleringsmiddel som stabiliserende jniddel - ved. lagring - av . hydrogeler ifølge krav .2.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853500268 DE3500268A1 (de) | 1985-01-05 | 1985-01-05 | Praeparate mit verzoegerter wirkung, verfahren zu deren herstellung sowie entsprechende mittel zur human- bzw. veterinaermedizinischen anwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO860012L true NO860012L (no) | 1986-07-07 |
Family
ID=6259341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO860012A NO860012L (no) | 1985-01-05 | 1986-01-03 | Preparater med forsinket virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling samt tilsvarende middel til human- resp. veterinaermedisinsk anvendelse. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0187361A3 (no) |
JP (1) | JPS61165331A (no) |
AU (1) | AU586847B2 (no) |
DE (1) | DE3500268A1 (no) |
DK (1) | DK2086A (no) |
ES (1) | ES8703742A1 (no) |
FI (1) | FI860014A (no) |
GR (1) | GR860009B (no) |
HU (1) | HU200422B (no) |
NO (1) | NO860012L (no) |
NZ (1) | NZ214686A (no) |
PH (1) | PH22455A (no) |
PT (1) | PT81782B (no) |
ZA (1) | ZA8632B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2661040A (en) * | 1949-10-19 | 1953-12-01 | Guldenring Paul | Meat grinder |
JPH0657658B2 (ja) * | 1985-04-11 | 1994-08-03 | 住友製薬株式会社 | 徐放性製剤 |
EP0193917A3 (en) * | 1985-03-06 | 1987-09-23 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration |
ATE83153T1 (de) * | 1985-09-10 | 1992-12-15 | Eisai Co Ltd | Einen gewebe-plasminogen-aktivator enthaltende zusammensetzung. |
DE3626908A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Bayer Ag | Parenterale loesung |
MY102411A (en) * | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
JP2756131B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1998-05-25 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | フィブリンの沈着または癒着の予防のための方法および治療学的組成物 |
DE3819079A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Hirudin-derivate mit verzoegerter wirkung |
SE529040C2 (sv) * | 2006-01-18 | 2007-04-17 | Bows Pharmaceuticals Ag | Förfarande för framställning av en dextranmatris för kontrollerad frisättning av insulin |
DE102007047040A1 (de) | 2007-10-01 | 2009-04-16 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Transparentes Kältegel |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US393264A (en) * | 1888-11-20 | Sash-holdefl | ||
US3329574A (en) * | 1965-04-12 | 1967-07-04 | Schwarz Biores Inc | Method and material for selective diffusion |
DE2512943A1 (de) * | 1974-04-02 | 1975-10-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung protrahiert wirksamer injektionspraeparate |
US3932624A (en) * | 1974-06-17 | 1976-01-13 | Morton-Norwich Products, Inc. | Method for prolonging the inhibitory effect of saralasin on angiotensin II |
AU513400B2 (en) * | 1976-03-04 | 1980-11-27 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Biodegradable, sustained release composition |
DE3124981A1 (de) * | 1981-06-25 | 1983-01-13 | Dr. Ruhland Nachfolger GmbH, 8425 Neustadt | Wirkstoffhaltige kollageneinlage zum einfuehren in knochen oder weichteile und verfahren zu deren herstellung |
JPS58206513A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Eisai Co Ltd | セクレチン吸着防止組成物および方法 |
-
1985
- 1985-01-05 DE DE19853500268 patent/DE3500268A1/de not_active Withdrawn
- 1985-12-21 EP EP85116422A patent/EP0187361A3/de not_active Withdrawn
- 1985-12-23 NZ NZ214686A patent/NZ214686A/xx unknown
- 1985-12-27 JP JP60293392A patent/JPS61165331A/ja active Pending
- 1985-12-28 HU HU855010A patent/HU200422B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-02 FI FI860014A patent/FI860014A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-01-02 PT PT81782A patent/PT81782B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 ZA ZA8632A patent/ZA8632B/xx unknown
- 1986-01-03 AU AU51837/86A patent/AU586847B2/en not_active Ceased
- 1986-01-03 NO NO860012A patent/NO860012L/no unknown
- 1986-01-03 DK DK2086A patent/DK2086A/da unknown
- 1986-01-03 PH PH33255A patent/PH22455A/en unknown
- 1986-01-03 ES ES550648A patent/ES8703742A1/es not_active Expired
- 1986-01-03 GR GR860009A patent/GR860009B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2086A (da) | 1986-07-06 |
PT81782A (de) | 1986-02-01 |
PH22455A (en) | 1988-09-12 |
ZA8632B (en) | 1986-08-27 |
JPS61165331A (ja) | 1986-07-26 |
ES550648A0 (es) | 1987-03-01 |
EP0187361A3 (de) | 1987-10-21 |
HUT39363A (en) | 1986-09-29 |
FI860014A (fi) | 1986-07-06 |
DE3500268A1 (de) | 1986-07-10 |
FI860014A0 (fi) | 1986-01-02 |
PT81782B (pt) | 1988-02-17 |
AU586847B2 (en) | 1989-07-27 |
AU5183786A (en) | 1986-07-10 |
DK2086D0 (da) | 1986-01-03 |
NZ214686A (en) | 1989-02-24 |
GR860009B (en) | 1986-04-25 |
ES8703742A1 (es) | 1987-03-01 |
EP0187361A2 (de) | 1986-07-16 |
HU200422B (en) | 1990-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210315961A1 (en) | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs | |
AU734781B2 (en) | Stable insulin formulations | |
US6896894B2 (en) | Proteins stabilized with polysaccharide gums | |
CA2999404C (en) | Methods for producing stable therapeutic formulations in aproti c polar solvents | |
US20100210506A1 (en) | Intranasal administration of rapid acting insulin | |
CN100448482C (zh) | Hgf冻干制剂 | |
NO326780B1 (no) | Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike | |
JP2000514811A (ja) | タンパク質医薬の持続送達のための温度感受性ゲル | |
Yu et al. | In vitro and in vivo evaluation of a once-weekly formulation of an antidiabetic peptide drug exenatide in an injectable thermogel | |
JP2012532177A (ja) | 熱及び振動安定性インスリン製剤 | |
NO860012L (no) | Preparater med forsinket virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling samt tilsvarende middel til human- resp. veterinaermedisinsk anvendelse. | |
JP2012051891A (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
JPH07502515A (ja) | 成長ホルモンおよびアスパラギンを含んでなる安定化医薬製剤 | |
KR20160074562A (ko) | 인슐린 글루리신의 안정한 제형 | |
CN1802171B (zh) | 不包含血清白蛋白的人红细胞生成素的稳定水溶液 | |
EP0503583A1 (en) | Composition for sustained release of erythropoietin | |
US20170035895A1 (en) | Dehydrated hydrogel inclusion complex | |
Kurtzhals | How to achieve a predictable basal insulin? | |
CN109394681B (zh) | 一种含有Exendin-4 Fc融合蛋白的注射制剂 | |
US20060024346A1 (en) | Stabilization of biologically active proteins with mixtures of polysaccharides and amino acid based compounds | |
JP2001524360A (ja) | 0.5ml未満の容量を投与するための凍結乾燥タンパク質組成物を含む1回量注射器 | |
CA2066532C (en) | Pharmaceutical compositions | |
AU699369B2 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and leucine | |
US20080219951A1 (en) | Stabilization of Biologically Active Proteins With Mixtures of Polysaccharides and Amino Acid Based Compounds | |
JPH07165604A (ja) | トロンビン固形組成物の安定性および再溶解性を改善する方法 |