JP5868895B2 - ペプチドまたはタンパク質の制御放出送達 - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチドまたはタンパク質の制御送達の分野に、ならびにペプチドまたはタンパク質の制御送達に有用な組成物に関する。
本発明は、ペプチドまたはタンパク質薬剤の制御放出のための方法および組成物を、そしてペプチドまたはタンパク質薬剤の制御放出に有用な組成物および装置(device)の製造方法を提供する。
本発明の一実施態様では、ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックス相が中に分散された生物適合性、生物侵食性ポリマーを含むペプチドまたはタンパク質の制御放出のための組成物であって、前記のガラス状マトリックス相が前記のポリマーの融点より高いガラス転移温度を有する組成物が提供される。ペプチドまたはタンパク質薬剤は組成物中で安定であるため、それは、その溶融状態で、薬剤送達インプラントとして用いられる適切に造形された装置中に、例えば棒、フィルム、ビーズまたはその他の所望の形状で形成されるのが便利である。
本発明のさらに別の実施態様では、生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出送達のための組成物の製造方法であって、以下の(a)ポリマーの融点より高く、ガラス状マトリックスのガラス転移温度より低い温度で生物適合性、生物侵食性ポリマー中に生理活性ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックスを分散し、そして(b)ポリマーが固体である温度に分散体を冷却する工程を含む方法が提供される。所望により、冷却前に、所望の形状を有する送達装置中に分散体は形成されるかまたは注型され得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1) ペプチドまたはタンパク質の制御放出のための組成物であって、ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックス相が中に分散されている生物適合性、生物侵食性ポリマーを含み、前記ガラス状マトリックス相は前記ポリマーの融点より高いガラス転移温度を有する組成物。
(項目2) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは生分解性である項目1記載の組成物。
(項目3) ガラス状マトリックス相のガラス転移温度は65℃より高い項目1記載の組成物。
(項目4) 熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオースおよびラフィノースからなる群から選択される項目1記載の組成物。
(項目5) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリカプロラクトンである項目1記載の組成物。
(項目6) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、65℃より低い融点を有するポリ(ε−カプロラクトン)である項目1記載の組成物。
(項目7) 生理活性ペプチドまたはタンパク質は、塩基性繊維芽細胞増殖因子または血管内皮増殖因子である項目1記載の組成物。
(項目8) 熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオースおよびラフィノースから選択される項目7記載の組成物。
(項目9) 熱保護剤はスクロースであり、そしてガラス状マトリックス相は1%より低い含水量を有する項目7記載の組成物。
(項目10) 熱保護剤はトレハロースである項目7記載の組成物。
(項目11) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)である項目7記載の組成物。
(項目12) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)である項目8記載の組成物。
(項目13) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、65℃より低い融点を有するポリ(ε−カプロラクトン)である項目9記載の組成物。
(項目14) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、65℃より低い融点を有するポリ(ε−カプロラクトン)である項目10記載の組成物。
(項目15) 生理学的条件下でのポリマーの加水分解は、組成物内の局所pHを4より低く下げさせない速度で起こる項目7記載の組成物。
(項目16) 動物への生理活性ペプチドまたはポリマーの制御放出送達のための装置であって、造形インプラントの形態での項目1記載の組成物を含む装置。
(項目17) 動物への生理活性ペプチドまたはポリマーの制御放出送達のための装置であって、造形インプラントの形態での項目7記載の組成物を含む装置。
(項目18) 造形インプラントは、棒、ディスクおよび球から選択される形態である項目16記載の装置。
(項目19) 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与を必要とする動物への生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与の方法であって、このような動物に項目16記載の装置を移植することを含む方法。
(項目20) 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与を必要とする動物への生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与の方法であって、このような動物に項目17記載の装置を移植することを含む方法。
(項目21) 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与を必要とする動物への生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出投与の方法であって、このような動物に項目18記載の装置を移植することを含む方法。
(項目22) 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出送達のための組成物の製造方法であって、以下の(a)ポリマーの融点より高く、ガラス状マトリックスのガラス転移温度より低い温度で生物適合性、生物侵食性ポリマー中に生理活性ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックスを分散し、そして(b)ポリマーが固体である温度に分散体を冷却する工程を含む方法。
(項目23) ガラス状マトリックスは、凍結乾燥粉末の形態である項目22記載の方法。
(項目24) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、生分解性である項目22記載の方法。
(項目25) ガラス状マトリックス相のガラス転移温度は、65℃より高い項目22記載の方法。
(項目26) 熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオースおよびラフィノースからなる群から選択される項目22記載の方法。
(項目27) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)である項目22記載の方法。
(項目28) 生理活性ペプチドまたはタンパク質は、塩基性繊維芽細胞増殖因子または血管内皮増殖因子である項目22記載の方法。
(項目29) 熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオースおよびラフィノースから選択される項目28記載の方法。
(項目30) 熱保護剤は、スクロースであり、そしてガラス状マトリックスは0.5%より低い含水量を有する項目28記載の方法。
(項目31) 熱保護剤はトレハロースである項目28記載の方法。
(項目32) 生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)である項目28記載の方法。
(項目33) 血管遮断による動物中の血流低減の軽減方法であって、このような遮断の部位またはその付近に項目17記載の薬剤送達装置を移植することを含む方法。
(項目34) 前記装置は、約25μg〜約250μgのbFGFを含有する項目33記載の方法。
(項目35) 前記動物は、冠状動脈疾患または末梢血管疾患を有するヒトである項目33記載の方法。
(項目36) 動物における創傷治癒の促進方法であって、新脈管形成および繊維芽細胞蓄積に有効な量の項目7記載の組成物を創傷に適用することを含む方法。
本発明によれば、ペプチドまたはタンパク質薬剤の制御放出送達のための組成物および装置を製造するための有効な手段が提供される。ペプチドまたはタンパク質薬剤はポリマーの融点より高いガラス転移温度を有するガラス状マトリックス相中に分散される時、ペプチドまたはタンパク質薬剤は溶融段階で生物侵食性、生分解性ポリマーマトリックス中に分散され得ることを、本発明者等は確定している。特定の制御放出送達装置を製造するための本発明の方法は、図1に示されている。この図は、ポリマーとしてポリ(ε−カプロラクトン)を用いるbFGFの送達のための制御放出装置の製造の略図である。
本発明の方法および組成物は、有利であることに、熱による不活性化を受けやすいあらゆるタンパク質またはペプチドの制御放出送達のために用いられる。一般的に、その活性がその三次構造の保持による、あらゆるタンパク質またはペプチド薬剤は、熱による不活性化を被りやすい。いくつかの小ペプチドは活性のために三次構造の保持を必要としないが、一方、ほとんどすべてのタンパク質薬剤は熱による不活性化を受けやすい。したがって、本発明の方法および組成物は、広範囲のタンパク質、例えば増殖因子、造血因子、ホルモン、サイトカイン、リンホカインおよび免疫機能を刺激または抑制する因子を用い得る。本発明の方法および組成物がヒトbFGFおよび血管内皮増殖因子(VEGF)の局所送達に特に良好に適していることを、本発明者等は見出した。
のガラス転移温度は種々の技法により確定し得るが、その最も一般的なものは示差走査熱量測定(DSC)である。ガラス状物質が一定の速度で加熱される場合、熱流およびその温度に関連して基線移動が見出され得る。2つの基線の中点に対応する温度がガラス転移温度と考えられる。
。凍結乾燥は粉末またはケークの形態でガラス状マトリックス相を生じ、これが細砕されてポリマー中での分散に適した粉末を作成する。
実施例1
bFGF−PCL棒の調製
A.ガラス状マトリックス相の調製
4.42gのトレハロース二水和物を100mLメスフラスコ中に入れた。組換えヒトbFGF(154アミノ酸形態)の8.37mg/mL水性溶液84mLをフラスコに加えた。水で溶液を100mLとした後、0.2μmの滅菌アロディスク(Arodisc)(登録商標)13
フィルター(Gelman Science)を通して濾過した。濾過した溶液を次に、凍結乾燥のた
めに小瓶(2mL/小瓶)に入れた。
各小瓶中のアリコートを、保存温度を−45℃に2時間保持することにより先ず凍結させ、その後−10℃で2時間アニーリングさせて、−40℃でさらに3時間冷却した。60mTorrで−20℃および−25℃でそれぞれ5時間および15時間、一次乾燥を実施し
た。二次乾燥は、60mTorrで25〜30℃で10時間実施した。
1.192gの市販のポリ(ε−カプロラクトン)(分子量10,000〜20,00
0)を、油浴中の滅菌ビーカー中に入れた。油浴を90℃で1時間加熱した後、65℃に冷却した。前記と同様に作成した一小瓶からのbFGF凍結乾燥物を、溶融PCLに添加した。凍結乾燥物を粘性PCL中に懸濁し、攪拌して、均質分散体を得た。
16G滅菌針を用いてbFGF凍結乾燥物−PCL混合物を延伸して、直径約1mmの棒を形成した。棒を室温に冷却して、10mm切片に切断した。
bFGF−PCL棒の調製
実施例1に記載したのと同様の方法で、異なる使用量のbFGFおよび異なる熱保護剤物質を用いて、bFGF−PCL棒を調製した。各々の場合、bFGF(低用量に関しては2mg、高用量に関しては50mg)、熱保護剤(80mg〜370mg)、20mMのクエン酸塩緩衝液および1mMのEDTAを含有する2mLの水性溶液を、凍結乾燥のために各小瓶に充填した。使用した熱保護剤は、トレハロース、メレチトースおよびスクロースであった。これらの溶液を凍結乾燥し、溶融PCL中に分散させて、実施例1と同様の方法で棒に成形した。スクロース含有溶液の場合、凍結乾燥物のTgがPCLの融点より確実に高くするために、凍結乾燥を実施して含水量を0.5%とした。
棒からのbFGFのin vitro放出
実施例1と同様の方法で、熱保護剤としてトレハロース、メレチトースまたはスクロースを用いて、bFGFを含有するPCL棒(1mm×10mm)を調製した。トレハロースとメレチトースの場合、棒を調製するために用いた凍結乾燥物は4%の濃度の熱保護剤(凍結乾燥前w/w)を含有し、凍結乾燥物を8.3%(w/w)の濃度でPCL中に分散させた。スクロースの場合は、棒を調製するために用いた凍結乾燥物は9%の濃度のスクロース(凍結乾燥前w/w)を含有し、凍結乾燥物を13.8%(w/w)の濃度でPCL中に分散させた。
理食塩水(PBS)溶液中に入れ、溶液を攪拌棒で攪拌した。PBS溶液を1日おきに回収し、新鮮なPBS溶液と入れ換えて容積を保持した。イオン交換HPLCを用いて、回収PBS溶液中のbFGFを定量し、棒から放出された累積bFGFを計算した。棒からのbFGFの放出を時間を追って、図2のグラフにプロットした。図では、トレハロース含有処方物に関するデータ点を白丸で、メレチトース含有処方物に関するデータ点を中黒三角で、そしてスクロース含有処方物に関するデータ点を中黒丸で表している。
bFGF−PCLインプラントによる新脈管形成の促進
雄および雌のスプラーグ ダウレイ(Sprague Dawley)ラット(体重225〜425g)をイソフルランの吸入により簡単に麻酔した。腹部域を剃り、70%エタノールで清浄した。実施例1と同様に作成したPCL中にbFGF(組換え的に産生したヒトbFGF、154アミノ酸形態)を含有する棒(1mm×10mm)を、14ゲージ静脈内カテーテル配置針中に挿入した。腹部皮膚を組織鉗子で把持し、骨盤の約2cm上を正中線に沿って針を刺し通した。細いワイヤを用いて、皮膚と腹筋層との間の位置にペレットを進行させた。針を除去し、動物を計量して、適切なケージに戻した。イソフルランの吸入中止のほとんど直後に、動物は敏捷に動くことができた。
対照
1. 生理的食塩水中のbFGF(皮下注入)、0.5ml容積の滅菌等張生理的食塩水中の70μgのbFGF。
2. PCL棒:9%スクロース凍結乾燥物。凍結乾燥物対PCL比=0.16。
3. PCL棒:4%トレハロース凍結乾燥物。凍結乾燥物対PCL比=0.09。
1. 9%スクロース凍結乾燥物中のbFGF。凍結乾燥物対PCL比=0.17。bFGF添加=100μg/棒。
2. 4%トレハロース凍結乾燥物中のbFGF。凍結乾燥物対PCL比=0.09。bFGF添加=25μg/棒。
3. 4%トレハロース凍結乾燥物中のbFGF。凍結乾燥物対PCL比=0.09。bFGF添加=100μg/棒。
4. 4%メレチトース凍結乾燥物中のbFGF。凍結乾燥物対PCL比=0.09。bFGF添加=100μg/棒。
組織の組織学的分析は、bFGFが処方物中に含まれる場合、棒周囲に繊維芽細胞および血管の蓄積が認められることを示した。bFGFが処方物中に含まれない場合には、繊維芽細胞および血管の蓄積は非常にわずかであるか、または認められなかった。棒処方物中のbFGFに伴って観察された繊維芽細胞および血管の蓄積は、創傷治癒のために、ならびに血管機能不全(例えば、末梢血管性疾患または虚血性心臓疾患)の場合の組織中の側副血管の発生を刺激するために有益である。
VEGF−PCL棒の調製および棒から回収されるVEGFの生理活性
実施例1および実施例2と同様の方法で、薬剤としてVEGFを、そして熱保護剤としてスクロースを用いて、VEGF−PCL棒を調製した。調製に際しては、2mLの水性溶液を凍結乾燥した。溶液は6.8mgのVEGF、80mgのスクロース、20mMのクエン酸緩衝液および1mMのEDTAを含有する。凍結乾燥ケークを次に溶融PCL中に分散させて、実施例1と同様の方法でVEGF−PCL棒に成形した。凍結乾燥物対PCLの重量比は、0.07〜0.17に制御した。
活性を有することを示す。
形成の促進を、実施例4と同様の方法で調べた。VEGF−PCL棒を含有する皮下領域の視覚的検査および組織学的分析は、棒周囲に組織の蓄積が認められることを示し、組織は血管化の様相を実証した。VEGFが処方物に含まれない場合には、局所組織蓄積は認められなかった。
Claims (15)
- 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出のための組成物であって、該生理活性ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックス相が中に分散されている生物適合性、生物侵食性ポリマーを含み、該ガラス状マトリックス相は該ポリマーの融点より高いガラス転移温度を有し、該生理活性ペプチドまたはタンパク質は塩基性繊維芽細胞増殖因子または血管内皮増殖因子であり、該熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオース、ラフィノースおよびスクロースからなる群から選択され、そして、生理学的条件下での該ポリマーの加水分解は、組成物内の局所pHを4より低く下げさせない速度で起こる、組成物。
- 前記ガラス状マトリックス相のガラス転移温度は65℃より高い、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱保護剤はスクロースであり、そして前記ガラス状マトリックス相は1%より低い含水量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記熱保護剤はトレハロースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリカプロラクトンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物適合性、生物侵食性ポリマーは、65℃より低い融点を有するポリ(ε−カプロラクトン)である、請求項1に記載の組成物。
- 造形インプラントの形態の、動物への請求項1に記載の組成物の生理活性ペプチドまたはポリマーの制御放出送達のための装置。
- 前記造形インプラントは、棒、ディスクおよび球から選択される形態である、請求項7に記載の装置。
- 生理活性ペプチドまたはタンパク質の制御放出送達のための組成物の製造方法であって、該方法は:
(a)生物適合性、生物侵食性ポリマー中に該生理活性ペプチドまたはタンパク質および熱保護剤を含むガラス状マトリックスを、該ポリマーの融点より高く、該ガラス状マトリックスのガラス転移温度より低い温度で、分散させる工程、および
(b)該ポリマーが固体である温度に該分散体を冷却する工程、
を含む、方法。 - 前記生理活性ペプチドまたはタンパク質は、塩基性繊維芽細胞増殖因子または血管内皮増殖因子である、請求項9に記載の方法。
- 前記ガラス状マトリックス相のガラス転移温度は、65℃より高い、請求項9に記載の方法。
- 前記熱保護剤は、トレハロース、ラクトース、マルトース、セロビオース、メレチトース、メリビオース、ラフィノースおよびスクロースからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記熱保護剤はトレハロースである、請求項12に記載の方法。
- 前記生物適合性、生物侵食性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)である、請求項9に記載の方法。
- 前記熱保護剤は、スクロースであり、そして前記ガラス状マトリックスは0.5%より低い含水量を有する請求項9記載の方法。
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