CN110787152A - 一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂及其制备方法，包括：(1)面向外的背衬层；(2)涂抹在背衬层的凝胶层；(3)可揭除的防粘层；凝胶层含有纳米药物或载药介孔二氧化硅分散体药物。纳米药物晶体使药物粒径降至纳米级别、增大表面积的方式，而载药介孔二氧化硅分散体主要通过将药物进行无定型转化提高制剂与皮肤层之间的浓度差从而提高渗透量，可以实现药物经皮给药具有更高的药物利用率。本发明制备的凝胶贴剂无皮肤刺激性，具有软化角质层的作用，以及适宜的剥离强度和流变学特性，进一步促进了药物的透皮吸收，为传统药物的开发提供了新的思路，为现代制剂技术在透皮给药系统上的应用提供了借鉴。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种促进皮肤吸收能力低药物透皮吸收的凝胶贴剂及其制备方法和应用。
背景技术
透皮给药系统(TDDS)在过去的几十年中发展迅速，这项技术的应用增强了患者的依从性，延长了药物有效时间，改善了组织靶向，避免了肝脏中的首过效应等。近年来，凝胶贴剂越来越多地应用于TDDS。与传统的压敏胶贴、软膏和凝胶相比，凝胶贴剂的交联水凝胶聚合物层具有高载药量，与水溶性和脂溶性药物的良好相容性，良好的皮肤顺应性以及不污染衣物等优点。特别是，它们的高水分含量有助于软化角质层，增加物质进入皮肤的透过率以及避免副作用，例如干燥，皮肤刺激和疼痛等。因此，该材料已成为制备透皮递送药物载体的合适选择。
另外，对于渗透性受角质层限制的皮肤难溶性药物，近年来已提出许多改善皮肤渗透量的策略，包括使用脂质体，乙醇体，微乳液，环糊精包合等。然而，低载药量，不稳定的热力学系统和有机溶剂的使用等仍然是透皮应用的限制因素。如今，改善皮肤渗透的理想方法是纳米晶体，因为它粒径小，表面积大，它们与皮肤的相互作用可以增强皮肤屏障的运输，有效渗透和持续释放。与之具有同等效果的另一种方法是应用无定形活性物质递送系统，该方案利用介孔(孔隙2-50nm)材料加载活性物质并长时间稳定其无定形状态，加载的成分可以通过增加饱和溶解度扩散到皮肤中，这使得制剂和皮肤之间的浓度梯度更高，提高药物在皮肤中的生物利用度。
发明专利一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法(201811577442.7)公开了一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法，巴布剂包括药物成分和背衬层；其中药物成分包括雷帕霉素胶束2-4g、亲水性聚合物1-2g、增稠剂0.4-0.6g、保湿剂6-8g、油相基质0.2-0.5g、透皮促渗剂0.1-0.4g、甘羟铝0.05-0.1g、pH调节剂0.1-0.2g、水6-10g。雷帕霉素胶束是由雷帕霉素、表面活性剂和助表面活性剂在水中制备得到的。该技术方案，提供了一种靶向性佳、透皮性好、病变位置滞留时间长的雷帕霉素巴布剂，用于治疗血管畸形。但是，该专利中制备巴布剂的成分较多，制备方法复杂，制备的透皮贴剂需要专门添加透皮促渗剂才能达到预期的效果。
针对上述技术问题，如何研制一种透皮贴剂，所述的透皮贴剂具有：①将皮肤吸收能力低药物以及渗透性受角质层限制的皮肤难溶性药物通过简单的方法载入到凝胶基质中；②皮肤吸收能力低药物以及渗透性受角质层限制的皮肤难溶性药物可以被制备成新剂型以增加其溶出度；③载入药物的凝胶基质仍然具有较好的粘弹性；④凝胶基质中药物的稳定性以及皮肤渗透性不受影响甚至更好；制备得到的新剂型载药量高，成型性好。
发明内容
为了达到上述目的，本发明提供一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂，所述的凝胶贴剂将皮肤吸收能力低药物制备成纳米药物或者载药介孔二氧化硅分散体药物载入到凝胶基质中，由于载入的不是药物颗粒而是纳米药物或者载药介孔二氧化硅分散体，使得皮肤吸收能力低药物的溶解度和透皮吸收程度均显著增加。且发明人发现，制备所得的凝胶贴剂，不仅载药量较高，而且在减少直接影响凝胶基质粘弹性成分(油性基质以及表面活性剂)的情况下，凝胶基质的粘弹性也未受到影响，同时制备所得的制剂成型性也很好。
本发明通过以下技术方案实现：
一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂，所述的凝胶贴剂包括：
(1)面向外的背衬层；
(2)涂抹在背衬层的凝胶层；
(3)可揭除的防粘层；
所述的凝胶层含有纳米药物或载药介孔二氧化硅分散体药物。
所述的凝胶贴剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将交联骨架材料、交联剂、防腐剂一起分散于保湿剂中，搅拌均匀，得A相；
(2)将交联调节剂、增稠剂完全分散于纯化水中得B相；
(3)将纳米药物晶体或载药介孔二氧化硅分散体药物加入A相中搅拌均匀得C相；
(4)将B相缓慢加入到C相中，搅拌，得到水凝胶；
(5)将步骤(4)获得的水凝胶涂布在无纺布的表面，形成凝胶层；
(6)然后在凝胶层的另一面贴上防粘膜，剪切后于室温放置24小时，剪切，包装，即得。
优选的，所述的纳米药物是将药物纳米化处理后得到的，所述的纳米药物主要由主药、稳定剂制成，所述的主药与稳定剂的质量比为20:1-1:1；
优选的，所述的稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂或超级崩解剂中的一种或几种；所述的纳米药物的含药量为2mg/mL～60mg/mL；粒径为100-1000nm，电位范围为0±50mv，经扫描电镜检测，药物的形态由原始针状或片状等转变为具有纳米尺寸的不规则形状颗粒。
优选的，电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、大豆卵磷脂和壳聚糖中的一种或几种，优选十二烷基硫酸钠；
优选的，空间稳定剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮的一种或几种；
优选的，所述纳米化处理方式包括湿法研磨法、高压均质法和反溶剂沉淀法，优选湿法研磨法。
所述的纳米药物制备方法包括如下步骤：
(1)将稳定剂分散于纯化水中，搅拌均匀得稳定剂水溶液；
(2)将药物分散在上述稳定剂水溶液中，得到粗混悬液；
(3)将步骤(2)得到的粗混悬液置于纳米研磨机中，研磨，得纳米悬浮液；
(4)将步骤(3)中所得的纳米悬浮液加入甘露醇或蔗糖作为冻干保护剂，在-70℃预冻24小时，然后转移至冷冻干燥机中进行冻干，得到冻干纳米晶体。
优选的，所述步骤(3)中的纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度范围为0.2-0.8mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物中的一种；研磨时间为0.25～4h，研磨机搅拌轴的转速为1000～5000rpm，研磨温度控制在10～30℃。
所述的载药介孔二氧化硅分散体药物通过以下方法制备：
(1)将药物溶于溶剂中，加入适量介孔二氧化硅材料后超声20-45min；
(2)通过磁力搅拌使介孔二氧化硅悬浮于溶液中，持续24h以上；
(3)保留沉淀置于真空干燥箱中挥干剩余有机试剂至恒重从而得到负载药物的介孔二氧化硅分散体。
所述的载药介孔二氧化硅分散体药物的载体型号为系列，
系列以及
系列等介孔二氧化硅材料中的一种，优选孔径为10-20nm的型号。药物以无定形态被均匀吸附于载体的孔和表面中，且不易发生重结晶现象。根据材料型号的不同，载药量也不同，在5％-60％范围内。
所述载药量的测定方法为：精密称取适量载药介孔二氧化硅分散体，加入试剂溶解，探头超声1-5min，高速离心机离心10min后取上清液测定载药量，工作时间3-5min，单次超声时间2-5s，间歇时间1-2s，超声强度800-1200W，测得其药物的载药量为10-50％。
优选的，所述的凝胶层的基质为水凝胶基质，所述水凝胶基质包括：骨架材料5％-8％、交联剂0.1％-0.4％、增稠剂2％-5％、交联调节剂0.1％-0.5％、保湿剂20％-35％、水50％-60％、防腐剂0.05％-1％；
所述的凝胶层载药量为(0.1-8wt％)，所含药物以无定型，或晶型与无定形共存形式存在；
优选的，所述骨架材料为聚丙烯酸钠X305、7S、NP700等中的一种；
优选的，所述交联剂为甘羟铝，氢氧化铝，氯化铝中的一种或多种；
优选的，所述增稠剂为卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
优选的，所述交联调节剂为酒石酸，乳酸，柠檬酸，EDTA-2NA中的一种或多种；
优选的，所述保湿剂为甘油，山梨醇、丙二醇、聚山梨酯的一种或多种；
优选的，所述防腐剂为山梨酸钾，尼泊金乙酯，羟苯甲酯，羟苯乙酯中的一种或多种。
优选的，所述的背衬层为医用级龙头布、水刺无纺布或弹力无纺布。
所述凝胶贴剂的剥离强度为1-10N/m，所述凝胶贴剂的弹性模量大于粘滞模量。
通过上述方法制备的凝胶贴剂，针对难溶性药物或者药物皮肤吸收能力低，即在水或类脂中溶解度低于1mg/ml，也包含油水分配对数值不在1-4范围之间的药物，例如丹参酮ⅡA、姜黄素、尼莫地平、呋喃西林等，通过将其以前处理的方式制备成纳米药物晶体与载药介孔二氧化硅分散体后载入贴剂的凝胶层中，改善了其透皮吸收效果。
本发明的有益效果是：
本发明所制备的凝胶贴剂具有以下优点：
①本发明所述的凝胶贴剂制备方法简单、辅料组分少，未添加油性基质、表面活性剂以及透皮促渗剂，制备出来的凝胶贴剂成型性、粘弹性以及皮肤顺应性良好。
②本发明所述的凝胶贴剂是在将皮肤吸收能力低药物制备成纳米药物晶体或载药介孔二氧化硅分散体并载入凝胶层中，制成了新型提高药物释放和皮肤渗透性的凝胶贴剂，除此之外，凝胶基质中的负载成分(药物成分)不影响其自身的交联反应，通过旋转流变仪测定载药凝胶基质的粘弹性，结果显示新型凝胶贴剂具有良好的半固体类凝胶性质，可以作为透皮制剂药物释放的载体；
③本发明所述的凝胶贴剂包含的纳米药物晶体和载药介孔二氧化硅分散体改善了皮肤吸收能力低药物的体外释放以及透皮吸收效果，纳米药物晶体主要通过使药物粒径降至纳米级别、增大表面积的方式，而载药介孔二氧化硅分散体主要通过将药物进行无定型转化提高制剂与皮肤层之间的浓度差从而提高渗透量，可以实现药物经皮给药具有更高的药物利用率；
④本发明的凝胶贴剂与皮肤之间具有合适的附着力，剥离力，这些性质为其应用发展提供了基础。本发明制备所得的凝胶贴剂无皮肤刺激性，方便舒适，不污染衣物，同时其保湿特点起到了软化角质层的作用，进一步促进了药物的透皮吸收，为传统药物的开发提供了新的思路，为现代制剂技术在透皮给药系统上的应用提供了借鉴。
附图说明
为了更清楚地说明本专利的发明内容，下面将对具体实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍：
图1为本发明丹参酮ⅡA纳米混悬液的粒径分布、电位以及丹参酮ⅡA粉末、丹参酮ⅡA纳米晶体和丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体的扫描电镜图
A：丹参酮ⅡA纳米混悬液粒径图B：丹参酮ⅡA混悬液电位图
C：丹参酮ⅡA粉末电镜图；D：丹参酮ⅡA纳米晶体电镜图；E：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体电镜图。
图2为各组凝胶贴剂的红外光谱图
NC：丹参酮ⅡA纳米晶体凝胶组；SC：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组；CC：丹参酮ⅡA粉末凝胶组；BC：空白凝胶组。
图3为各类药物及其凝胶贴剂组的X射线衍射图
a：丹参酮ⅡA粉末；b：丹参酮ⅡA纳米药物晶体；c：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体；f：丹参酮ⅡA粉末凝胶组；d：丹参酮ⅡA纳米药物晶体凝胶组；e：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组；g：空白凝胶组。
图4为本发明各凝胶贴剂组的流变学参数图
NC：丹参酮ⅡA纳米晶体凝胶组；SC：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组；CC：丹参酮ⅡA粉末凝胶组；BC空白凝胶组。
图5为本发明凝胶贴剂的体外皮肤渗透曲线图
NC：丹参酮ⅡA纳米晶体凝胶组；SC：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组；CC：丹参酮ⅡA粉末凝胶组；
图6为本发明凝胶贴剂的体外溶出曲线图
NC：丹参酮ⅡA纳米晶体凝胶组；SC：丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组；CC：丹参酮ⅡA粉末凝胶组；
图7为本发明荧光药物负载凝胶贴剂的模拟体内渗透的激光共聚焦图
a：尼罗红纳米晶体凝胶组；b：尼罗红介孔二氧化硅分散体凝胶组；c：尼罗红粉末凝胶组。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。本案例以丹参酮ⅡA为模型药物，制备相应的纳米药物晶体、载药介孔二氧化硅分散体以及凝胶贴剂。
丹参酮IIA是一种源于中药丹参的亲脂性二萜类醌成分，具有多种药理作用，如增强冠状动脉循环，预防心肌缺血和心肌梗塞。特别是在某些皮肤疾病中，它在抗菌和消炎能力的治疗中起着重要作用。尽管丹参酮IIA由于其适当的理化特性，例如低分子量，高亲脂性和低日剂量等是经皮递送的合适选择。然而，其极低的水溶性限制了其释放速率，也导致有效活性成分的经皮渗透性差。
名词解释：
皮肤吸收能力低药物：即在水或类脂中溶解度低于1mg/ml，也包含油水分配对数值不在1-4范围之间的药物，例如丹参酮ⅡA、姜黄素、尼莫地平、呋喃西林等。
实施例1、一种丹参酮ⅡA纳米药物晶体的制备
称取十二烷基硫酸钠0.05g，羟丙基甲基纤维素E5 0.08g，加入30mL蒸馏水中，使其充分溶解溶胀，在磁力搅拌下加入0.3g丹参酮ⅡA原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。然后将此粗混悬液转移至纳米研磨机中进行研磨。研磨条件为：钇稳定的氧化锆研磨珠粒径为0.6-0.8mm，搅拌轴转速为2000rpm，45分钟后取样其粒径和电位见图1A和1B。
取制备的丹参酮ⅡA纳米混悬液新鲜样品，加入甘露醇作为冻干保护剂，其浓度为1％m/v，然后在-70℃预冻24小时，然后转移至冷冻干燥机中进行冻干，得冻干纳米晶体。其中丹参酮ⅡA粉末的扫描电镜图如图1C所示，纳米晶体的其表面形态如图1D所示，可以看到在凝胶层中，丹参酮IIA纳米晶体以无定型纳米粒的形式存在。
实施例2、丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体的制备
称取丹参酮ⅡA 0.5g，溶于35ml三氯甲烷中，使其充分溶解，在磁力搅拌下加入1gSyloid244FP(孔径20nm)介孔二氧化硅，超声分散20-40min后磁力搅拌24个小时，取沉淀置于真空干燥箱中干燥，至恒重，得到介孔二氧化硅分散体，其表面形态如图1E所示，可以看到，丹参酮IIA二氧化硅分散体则保持其无定形状态。
实施例3、丹参酮ⅡA凝胶贴剂的制备
通过以下步骤制备：
(1)将聚丙烯酸钠X3056％、甘羟铝0.1％、氢氧化铝0.05％、尼泊金甲酯0.1％在搅拌条件下分散于甘油30％中形成A相。
(2)将酒石酸0.15％、聚乙烯醇2％、聚乙烯吡咯烷酮K902％在搅拌条件下分散于水中形成B相。
(3)将丹参酮ⅡA粉末以及载药量相同的纳米晶体或者介孔二氧化硅分散体在搅拌的条件下分散于A相中形成C相。
(4)将B相加入到C相中，机械搅拌至可涂布状态后用玻璃棒均匀涂布在无纺布(7×10cm)上，厚度为1mm，涂布完毕后，室温放置24小时后盖上防粘膜，即得。
在以丹参酮ⅡA为模型药物的凝胶贴剂中，药物的含量为0.5wt％。将凝胶层冻干成气凝胶后置于全反射红外光谱扫描仪(Spectrum One光谱仪，硒化锌(ZnSe)晶体，分辨率为2cm-1，测量范围4000–600cm-1)下观察，结果如图2所示，与空白凝胶组(BC)相比，丹参酮ⅡA粉末凝胶组(CC)、丹参酮ⅡA纳米晶体凝胶组(NC)和丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体凝胶组(SC)均没有影响凝胶基质本身的交联反应，其交联键没有发生移动或者缩小，证明不同载药的凝胶基质依然具有三维交联水凝胶的结构性质。
将凝胶基质冻干成气凝胶后置于粉末X射线衍射仪(X'Pert Pro，荷兰Spectris，40mA电流，40kV电压，扫描速率：2°/min，范围：3–60°)下观察，结果如图3所示，从图中可以发现，在丹参酮ⅡA粉末的粉末X射线衍射仪图谱中检测到丹参酮ⅡA的典型结晶峰(7.16°，9.56°和11.96°)。在丹参酮ⅡA纳米晶体的相同范围内也观察到强度较低的衍射峰，这表明在湿研磨过程中可能会形成共非晶体系。对于丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体，药物的晶体衍射峰完全消失，表明丹参酮ⅡA以非晶态的形式存在于介孔二氧化硅分散体之中。将不同形式的药物载入凝胶后可以观察到由于凝胶基质为高分子聚合物，由于药物可能以非晶态或固溶态的形式存在与凝胶中，其衍射峰消失。
实施例4、丹参酮ⅡA凝胶贴剂的粘弹性测定
(1)剥离强度测定
使用HP-20剥离强度测试仪在180°几何形状下评估剥离强度。将样品裁剪成小块(300mm×300mm)粘贴于酚醛树脂板上，使用压辊来回滚压三次后将贴剂固定于测试仪上并以300mm/min的拉伸速率通过酚醛树脂板。测试结果见表1。
表1不同制剂组的外观和剥离强度
从表1中可以得出，三组的剥离强度在3.76-4.76N m，各组之间并无显著性差异，表明添加纳米药物晶体和载药介孔二氧化硅分散体的凝胶层与仅添加丹参酮ⅡA原料药的普通组相比在剥离强度上无明显差异，依然具有合适的皮肤粘附力，有利于制剂的反复粘贴使用以及防止使用时制剂脱落的现象发生，从而为药物的持续释放提供了保障。
(2)流变学参数测定
使用具有40mm直径的不锈钢平行板的旋转流变仪在室温(25℃)下评估半固体制剂的流变行为，并在振荡模式下进行了应力振幅测试。使用0至1000Pa的1Hz恒定频率在25℃下的样品承受不断增大的应力，使用振动测试测量应力的影响。
从图4中可以看出，与空白凝胶组相比，新型制剂组(纳米药物晶体凝胶组和载药介孔二氧化硅分散体凝胶组)的弹性模量(G')，粘滞模量(G”)均有提高，显示出负载药物后凝胶基质机械强度的提升，由于介孔二氧化硅是无机材料，对于基质的增塑作用较为明显，纳米药物晶体中所含有的水溶性或者脂溶性稳定剂聚合物更容易分散于基质中，其胶强度的增幅较小；损耗角正切(tanθ)是G”与G'的比，它是弹性和粘度的相对贡献量度。Tanθ值接近1被描述为“液体状”系统，相反，接近0的值被描述为更“固体状”系统，载药凝胶的损耗内切值均符合半固体性质。证明加载丹参酮ⅡA的纳米晶体和介孔二氧化硅分散体的凝胶贴剂具有合适的半固体粘弹性，表明在新型水凝胶基质中发生了交联反应，药物在粘弹性基质中不会发生沉降并且可以顺利地从凝胶基质中释放出来。与载药介孔二氧化硅分散体凝胶组相比，加载丹参酮ⅡA纳米药物晶体的凝胶贴剂更软，具有松弛应力，从而有利于与皮肤的接触。
实施例5、溶出度测定
体外释放研究按照中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第五法规定使用桨碟法测定透皮贴剂的体外释放。溶出条件和实验操作如下：
量取经过脱气处理的溶出介质900mL由0.5％十二烷基钠(PBS，pH7.4)的磷酸盐缓冲液组成。实验在32±0.5℃的温度下以100rpm的转速进行。将小块的凝胶贴剂去除防粘层，将有黏性的一面贴于网碟上，置于溶出杯底部。分别以1、2、4、6、8、12和24h的预定时间间隔取出5ml样品(使用0.22μm过滤器过滤)，并用补充相同体积的新鲜PBS介质，将取出的样品通过高效液相色谱法进行含量测定分析。另取丹参酮ⅡA对照品约10mg，精密称定，溶于50mL甲醇后，取其中1mL以溶出介质定量稀释至10mL，作为对照品溶液。采用高效液相色谱法进行含量测定，计算丹参酮ⅡA凝胶贴剂的溶出度。
丹参酮ⅡA凝胶贴剂的溶出度结果如图5所示，从图中可以看出，普通丹参酮ⅡA贴剂在24小时内仅显示有55.0±2.52％的药物溶出，但是将其前处理成纳米药物晶体和载药介孔二氧化硅分散体后，在24小时内有超过75％的药物从贴剂中释放出来，与普通贴剂相比，在24小时内加载纳米药物晶体和载药介孔二氧化硅分散体后分别显示出1.5-3倍的提高，获得了显著提高。
实施例6、体外皮肤渗透测定
将小块的凝胶贴剂去除防粘层小紧密地固定在去除皮下脂肪的小鼠腹部皮肤表面上，并在确保没有气泡产生的条件下牢固地固定在改良的Franz型扩散池(扩散面积2.78cm2，接收池容积6.5mL)上。接收池中的介质使用比例为40:60的乙醇/PBS 7.4磷酸盐缓冲盐水溶液。将Franz型扩散池保持在32±0.5℃的温度的条件下并以300rpm的转速搅拌。分别以2、5、8、12、18和24h的预定时间间隔对接收池取出1ml样品，并补充相同体积的新鲜接受介质。每个样品中丹参酮ⅡA的含量通过0.22μm的膜滤器过滤后通过高效液相色谱法进行含量分析，计算丹参酮ⅡA凝胶贴剂的皮肤渗透量。
各组药物的体外皮肤渗透量如图6所示，由图中可以看出，普通丹参酮ⅡA贴剂在24小时内仅显示7.32±0.56μg/cm2的皮肤累积渗透量，但是将其前处理成纳米药物晶体及载药介孔二氧化硅分散体后，皮肤累积渗透量显著提高了1.80和1.56倍，药物经皮渗透效果的明显改善。
实施例7、激光共聚焦体内评估
使用激光共聚焦技术可视化观察体内皮肤渗透的动态增强作用。使用荧光探针尼罗红(NR)为模型药物，制备具有相同荧光强度的载药介孔二氧化硅分散体和纳米药物晶体并分散在凝胶层中。然后将它们切成4cm2的面积并贴敷在大鼠剃毛的腹部皮肤上，处理120分钟后将处死大鼠并切下贴敷过的皮肤，清洗擦干后，将皮肤样品固定在盖玻片和载玻片之间置于激光扫描显微镜上扫描成像。
实验结果如图7所示，从图中可以看出皮肤表层的“六边形”纹理特征，其在不同深度的亮度与清晰度代表着药物的渗透程度。其中普通尼罗红组渗透到皮肤的深度最大为10μm，当观察到载药介孔二氧化硅分散体组与皮肤的相互作用时，荧光素渗透的深度更深，可达20μm。同时，更清晰的结构也表明该组在荧光素皮肤渗透过程中显示出富集和增强的作用。在纳米药物晶体组中也发现了类似的变化趋势。
进一步使用激光共聚焦技术模拟观察体内皮肤渗透的动态增强作用。在皮肤表面观察到角质形成细胞的扁平六边形结构。不同组的亮度和清晰度代表不同的渗透的程度。在相同时间内，可以观察到添加纳米药物晶体或载药介孔二氧化硅分散体制剂组与皮肤相互作用时，荧光素渗透的深度更深，约为普通荧光药物制剂组的2倍，显示出新型凝胶贴剂的皮肤渗透增强性。
Claims (10)
1.一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂，所述的凝胶贴剂包括：
(1)面向外的背衬层；
(2)涂抹在背衬层的凝胶层；
(3)可揭除的防粘层：
其特征在于，所述的凝胶层含有纳米药物或载药介孔二氧化硅分散体；
所述的凝胶贴剂的制备方法如下：
(1)将交联骨架材料、交联剂、防腐剂一起分散于保湿剂中，搅拌均匀，得A相；
(2)将交联调节剂、增稠剂完全分散于纯化水中得B相；
(3)将纳米药物晶体或载药介孔二氧化硅分散体药物加入A相中搅拌均匀得C相；
(4)将B相缓慢加入到C相中，搅拌，得到水凝胶；
(5)将步骤(4)获得的水凝胶涂布在无纺布的表面，形成凝胶层；
(6)然后在凝胶层的另一面贴上防粘膜，剪切后于室温放置24小时，剪切，包装，即得。
2.如权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于：
所述的纳米药物是将药物纳米化处理后得到的，所述的纳米药物主要由主药、稳定剂制成，所述的主药与稳定剂的质量比为20:1-1:1；所述的稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂中的一种或几种；所述的纳米药物的含药量为2mg/mL～60mg/mL，粒径为100-1000nm，电位范围为0±50mv。
3.如权利要求2所述的凝胶贴剂，其特征在于：
所述的电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、卵磷脂的一种或几种；
空间稳定剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮的一种或几种。
4.如权利要求2所述的凝胶贴剂，其特征在于：
所述纳米化处理方式包括湿法研磨法、高压均质法和反溶剂沉淀法。
5.如权利要求4所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述的纳米药物制备方法包括如下步骤：
(1)将稳定剂分散于纯化水中，搅拌均匀得稳定剂水溶液；
(2)将药物分散在上述稳定剂水溶液中，得到粗混悬液；
(3)将步骤(2)得到的粗混悬液置于纳米研磨机中，研磨，即得；
所述步骤(3)中的纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度范围为0.2-0.8mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物中的一种；研磨时间为0.25～4h，研磨机搅拌轴的转速为1000～5000rpm，研磨温度控制在10～30℃。
6.如权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述的载药介孔二氧化硅分散体通过以下方法制备：
(1)将药物溶于溶剂中，加入适量介孔二氧化硅材料后超声20-45min；
(2)通过磁力搅拌使介孔二氧化硅悬浮于溶液中，持续24h以上；
(3)保留沉淀置于真空干燥箱中挥干剩余溶剂至恒重从而得到负载药物的介孔二氧化硅分散体。
7.如权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述的凝胶层的基质为水凝胶基质，所述水凝胶基质包括：骨架材料5％-8％、交联剂0.1％-0.4％、增稠剂2％-5％、交联调节剂0.1％-0.5％、保湿剂20％-35％、水50％-60％、防腐剂0.05％-1％；
所述的凝胶层载药量为0.1-8wt％，所含药物以无定型，或晶型与无定形共存形式存在。
8.如权利要求7所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述骨架材料为聚丙烯酸钠X305、聚丙烯酸钠7S、聚丙烯酸钠NP700等中的一种；
所述交联剂为甘羟铝，氢氧化铝，氯化铝中的一种或多种；
所述增稠剂为卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述交联调节剂为酒石酸，乳酸，柠檬酸，EDTA-2NA中的一种或多种；
所述保湿剂为甘油，山梨醇、丙二醇、聚山梨酯的一种或多种；
所述防腐剂为山梨酸钾，尼泊金乙酯，羟苯甲酯，羟苯乙酯中的一种或多种。
9.如权利要求9所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述凝胶贴剂的剥离强度为1-10N/m，所述凝胶贴剂的弹性模量G”大于粘滞模量G'。
10.一种丹参酮ⅡA凝胶贴剂，所述的凝胶贴剂包括：
(1)面向外的背衬层；
(2)涂抹在背衬层的凝胶层；
(3)可揭除的防粘层：
其特征在于，所述的凝胶层含有丹参酮ⅡA纳米药物或丹参酮ⅡA介孔二氧化硅分散体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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