CN115006544B - 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用 - Google Patents

一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115006544B
CN115006544B CN202210088467.0A CN202210088467A CN115006544B CN 115006544 B CN115006544 B CN 115006544B CN 202210088467 A CN202210088467 A CN 202210088467A CN 115006544 B CN115006544 B CN 115006544B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mesoporous silica
ceo
hydrogel
msn
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210088467.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115006544A (zh
Inventor
王承潇
李明键
崔秀明
杨野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kunming University of Science and Technology
Original Assignee
Kunming University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming University of Science and Technology filed Critical Kunming University of Science and Technology
Priority to CN202210088467.0A priority Critical patent/CN115006544B/zh
Publication of CN115006544A publication Critical patent/CN115006544A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115006544B publication Critical patent/CN115006544B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用，将柠檬酸共价接到氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子上，再分散在氨基酸‑柠檬酸的低共熔体系中，最后与水凝胶结合制备功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系，作为药物载体的应用和在制备清除ROS治疗关节炎药物中进行应用；本发明通过对功能化介孔二氧化硅纳米颗粒枝接柠檬酸再与柠檬酸‑氨基酸形成低共熔体系，增大了功能化介孔二氧化硅的分散性和分散质量，提供了一种纳米颗粒经皮递送进入全身循环系统的新的药剂学策略，并通过降低在风湿性关节炎处的ROS水平来达到治疗关节炎的目的。

Description

一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及 应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系的制备方法及应用。
背景技术
目前在包括材料科学以及生物医学研究在内的多个领域中探索纳米颗粒。在皮肤病学和美容学中，纳米粒子有望成为重要的工具，可将药物更有效和选择性地靶向皮肤区域和目标细胞群。但是，到目前为止，人们对纳米粒子通过人体屏障的原理以及细胞对粒子的吸收机理及其与生物过程的相互作用知之甚少。
经皮药物传递系统(TDDS)是指皮肤表面给药，使药物以恒定的速率或接近恒定速率通过皮肤，进入血液循环产生全身或局部治疗作用的途径。纳米颗粒的经皮给药平台的建立将会给纳米颗粒载药进入体内提供一种新型给药途径。目前的纳米颗粒经皮给药研究仅仅局限于纳米颗粒难以穿过角质层，只有部分纳米颗粒集中在毛囊释放药物，达到局部治疗的作用。二氧化硅纳米颗粒由于其特殊的性能(如耐磨性，化学惰性和高热稳定性)而具有多种工业应用。此外，由于二氧化硅颗粒具有可控载药的孔道结构、吸附能力强、表面可功能化的能力，因此二氧化硅纳米颗粒作为药物模型载体是可行的。
绿色溶剂的开发一直是绿色化学研究的热点之一，低共熔溶剂(deep eutecticsolvents，DES)展现出了无毒、可生物降解、制备简单、价格低廉等突出特点，还兼具离子液体具有的低挥发性、热稳定性和可设计性，这些优点使得DES在许多研究领域被广泛研究。DES本质上是一种混合物，通过2种或多种不同熔点的固体化合物按一定比例混合后形成，不同化合物之间会形成氢键作用力、范德华力和π-π作用力等，使得晶格能下降，晶格结构破坏，化合物的熔点降低的共熔现象。
与组织炎症损伤有关的最重要的ROS是羟基自由基(·OH)、超氧阴离子(O2·-)、单线态氧(1O2)、过氧化氢(H2O2)和次氯酸(HClO)。ROS也可能通过几种机制在发炎的关节中形成。通常，氧物质可以由滑膜中的活化巨噬细胞、软骨细胞以及活化的中性粒细胞产生。甲氨蝶呤(MTX)作为目前治疗类风湿性关节炎的首选核心药物，可调节患者的异常免疫，显著减少软骨破坏和骨质侵蚀，控制骨病变加重，阻止或延缓关节破坏，减少残疾，在控制病程进展的治疗中具有重要地位。但由于长期大量服用药物可引起全身并发症，易导致股骨头坏死，高血压，体重增加等副作用，从而大大限制了其临床应用。
传统的纳米颗粒通常在毛囊吸收，无法跨越角质层，因此，其通常被用作增加药物皮肤滞留量，发挥局部治疗的作用。
发明内容
本发明提供一种功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系的制备方法，通过功能化介孔二氧化硅共价连接柠檬酸，然后与氨基酸通过氢键作用形成低共熔体系，再与水凝胶结合形成MSN-DES-水凝胶体系，该体系中的功能化介孔二氧化硅纳米颗粒不会聚集，能充分增大介孔二氧化硅纳米颗粒的溶解性，并成功透过皮肤，作为药物载体进行应用，同时还可以在清除ROS制备抗炎药物中进行应用。
本发明技术方案如下：
一种功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系的制备方法，具体步骤如下：
(1)称取2-吗啉乙磺酸(MES)0.9762g，加入水50mL，再加入柠檬酸(CA)2.5g，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)1g和N－羟基琥珀酰亚胺(NHS)800mg，搅拌活化1h，加入800mg氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2-NH2)搅拌反应24小时后，用水洗2次，12000rpm离心分离并冷冻干燥得到MSN@CeO2-CA；
(2)按照MSN@CeO2-CA:柠檬酸:氨基酸:水凝胶的质量比为0.15:1:2.5:0.175的比例，先将MSN@CeO2-CA、柠檬酸、氨基酸三者混合，再按照氨基酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25加入H2O，混合物搅拌加热到90℃，至溶液澄清时，加入水凝胶，按照水凝胶与水的质量体积比g:mL为1:50加入H2O，继续在90℃下搅拌1h，得到粘稠性流体即为功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系，待样品冷却至室温后装入样品瓶中备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，用时直接用吸管吸取即可。
步骤(1)氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
(1)功能化介孔二氧化硅的合成：将20mgCeO2纳米粒加入0.5mL氯仿中，再加入5mL0.055M的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液，其用作稳定表面活性剂和中孔的模板，将所得溶液剧烈搅拌30min，水包油微乳液的形成导致呈现浑浊的淡黄色溶液，接下来将混合物加热至60℃，并在搅拌下，在该温度下老化10min，以蒸发氯仿，得到透明的CeO2/CTAB溶液；
(2)将步骤(1)得到的CeO2/CTAB溶液加入45mL水和0.3mL浓度为2M NaOH溶液的混合物中，搅拌下将混合物加热至70℃，将1.5mL硅酸四乙酯和3mL乙酸乙酯依次加入反应溶液中，然后搅拌3h，在12000rpm下用乙醇洗涤所得的MSN@CeO2，除去未反应物质，并分散在40mL乙醇中，为了从MSN@CeO2中提取CTAB，加入20μL盐酸(pH＝1.4)并在60℃下搅拌3h，用乙醇洗涤两次后，冷冻干燥得到功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2)；(3)将0.8g功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2)加入到50mL甲苯中，搅拌使其分散均匀，然后逐滴加入1.0mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)后，使其在120℃下回流24小时，反应结束后，分别用乙醇和水洗涤三次，离心分离并冷冻干燥得到氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2-NH2)。
所述CeO2纳米粒的合成方法，具体步骤如下：将0.4g醋酸铈和3.2g油胺加入到15mL二甲苯中，将混合物在20℃下超声15min，搅拌下升温到90℃，在90℃和800rpm强力搅拌下，将1mL去离子水注射入反应体系中，反应3h后冷却至室温，再加入100mL丙酮，离心洗涤，冷冻干燥得到二氧化铈纳米粒。
步骤(2)氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种。
步骤(2)水凝胶为卡波姆。
本发明还提供所述功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系作为药物载体的应用。
本发明还提供所述功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系在清除ROS制备抗炎药物中的应用，特别是治疗关节炎的药物中的应用，本发明体系对ROS有明显的清除作用。
介孔二氧化硅纳米颗粒具有优秀的物理化学性质，如可控的尺寸、成分、形貌、多孔结构和孔隙大小，易于表面化学修饰和良好的分散性，高客体分子装载量和良好的生物相容性(包括血液内循环特性)，并且结构稳定可以保护客体分子不受破坏等，因此用介孔二氧化硅纳米颗粒做药物载体是一个不错的选择。本发明用一种新的方式把功能化介孔二氧化硅高度分散在DES-水凝胶体系里来考察二氧化硅透过皮肤的能力，考察皮肤渗透能力的实验最常用的方法就是利用Franz扩散池，分析扩散池受体室的药物含量来评价其渗透能力，为了更加确定二氧化硅纳米粒透过了皮肤，本发明借助透射电镜和能谱检测到了扩散池中二氧化硅纳米颗粒的存在。
本发明通过对功能化介孔二氧化硅纳米颗粒进行功能化修饰，再共价连接柠檬酸，再与氨基酸通过氢键作用形成低共熔体系，增大了介孔二氧化硅的分散性，提供了一种纳米颗粒经皮递送进入全身循环系统的新的药剂学策略，同时可降低风湿性关节炎处的ROS水平并通过介孔二氧化硅释放甲氨蝶呤来达到治疗关节炎的双重作用；在长效循环纳米药物制备、经皮免疫治疗方面具有潜在的应用前景。
相较传统纳米颗粒的口服、注射、吸入等用药途径，本发明纳米颗粒经皮吸收的平台建立具有更加安全，可控，药物生物利用度提高，病人顺应性提高，长期治疗等优势；本发明提供一种固体纳米颗粒经皮递送进入全身循环系统的新的药剂学策略，在长效循环纳米药物制备、经皮免疫治疗方面具有潜在的应用前景。
附图说明
图1实施例1的二氧化铈纳米粒的透射电镜(TEM)图；
图2实施例1的MSN@CeO2纳米颗粒的透射电镜(TEM)图；
图3实施例1的MSN@CeO2-DES-水凝胶的G’、G”和损耗角正切(tanб)；
图4实施例1的以固定角度频率(1Hz)进行应变扫描的MSN@CeO2-DES-水凝胶体系和水凝胶；
图5实施例1的以不同扫描频率下MSN@CeO2-DES-水凝胶体系和水凝胶的流变学测试；
图6实施例5的MSN@CeO2(FITC)-DES-水凝胶体系的荧光染料24h的累积渗透量；
图7实施例5的MSN@CeO2-DES-水凝胶体系的扩散池受体室TEM图；
图8实施例5的MSN@CeO2-DES-水凝胶体系的扩散池受体室的EDS能谱图；
图9实施例6的甲氨蝶呤标准曲线；
图10实施例6的甲氨蝶呤经皮透过药量-时间曲线；
图11实施例7的羟基自由基清除率曲线；
图12实施例8的类风湿性关节炎大鼠足体积-时间变化图；
图13实施例8的类风湿性关节炎大鼠足厚度-时间变化图；
图14实施例8的类风湿性关节炎大鼠关节炎指数-时间变化图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步阐述本发明的实质特点，但本发明的保护范围绝非仅局限于实施例。
实施例1
一种功能化介孔二氧化硅-DES-水凝胶体系的制备方法，具体过程如下：
(1)二氧化铈纳米粒的合成：将0.4g醋酸铈和3.2g油胺加入到15mL二甲苯中，将混合物在20℃下超声15min，搅拌下缓慢升温到90℃，在90℃和800rpm强力搅拌下，将1mL去离子水注射入反应体系中，反应3h后冷却至室温，再加入100mL丙酮，离心洗涤，冷冻干燥得到二氧化铈纳米粒；
(2)功能化介孔二氧化硅的制备：将20mgCeO2纳米粒加入0.5mL氯仿中，再加入5mL0.055M的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液，其用作稳定表面活性剂和中孔的模板，将所得溶液剧烈搅拌30min，水包油微乳液的形成导致呈现浑浊的淡黄色溶液，接下来将混合物加热至60℃，并在搅拌下，在该温度下老化10min，以蒸发氯仿，得到透明的CeO2/CTAB溶液；
将该溶液加入45mL水和0.3mL浓度2M NaOH溶液的混合物中，搅拌下将混合物加热至70℃，将1.5mL硅酸四乙酯和3mL乙酸乙酯依次加入反应溶液中，然后搅拌3h，在12000rpm下用乙醇洗涤所得的MSN@CeO2，除去未反应物质，并分散在40mL乙醇中，加入20μL盐酸(pH＝1.4)并在60℃下搅拌3h，用乙醇洗涤两次后，冷冻干燥得到功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2)；
(3)功能化介孔二氧化硅的结构修饰：将0.8g MSN@CeO2加入到50mL甲苯中，搅拌使其分散均匀，然后逐滴加入1.0mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)后，使其在120℃下回流24小时，反应结束后，分别用乙醇和水洗涤三次，离心分离并冷冻干燥得到氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子MSN@CeO2-NH2；
(4)称取2-吗啉乙磺酸(MES)0.9762g，加入水50mL，再称取柠檬酸(CA)2.5g加到MES中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)1g和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)800mg，搅拌活化1h，加入800mg氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2-NH2)，搅拌反应24小时后，用水洗2次，12000rpm离心分离并冷冻干燥得到MSN@CeO2-CA；
(5)按照MSN@CeO2-CA:柠檬酸:精氨酸:水凝胶卡波姆质量比为0.15:1:2.5:0.175的比例，称取原料，先将MSN@CeO2-CA、柠檬酸、精氨酸三者混合，再按照精氨酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25的比例加入H2O，混合物加热到90℃，至溶液澄清时，再加入水凝胶卡波姆，再按照卡波姆与水的质量体积比g:mL为1:50加入H2O，继续在90℃下搅拌1h，得到粘稠性流体即为MSN@CeO2-DES-水凝胶体系，待样品冷却至室温后装入样品瓶中备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，用时直接用吸管吸取即可。
实施例2
功能化介孔二氧化硅的负载异硫氰基荧光素的MSN@CeO2(FITC)-DES-水凝胶体系的制备：
将实施例1步骤(1)合成的CeO2纳米粒20mg加入0.5mL氯仿中，再加入5mL0.055M的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)水溶液，将所得溶液剧烈搅拌30min，水包油微乳液的形成导致呈现浑浊的淡黄色溶液，接下来将混合物加热至60℃，并在搅拌下在该温度下老化10min，以蒸发氯仿，得到透明的CeO2/CTAB溶液，加入溶解有10mg FITC荧光染料的3mL乙醇溶液，再加入到45mL水和0.3mL 2M NaOH溶液的混合物中，搅拌下将混合物加热至70℃，将1.5mL硅酸四乙酯和3mL乙酸乙酯依次加入反应溶液中，然后搅拌3h，在12000rpm下用乙醇洗涤所得材料，除去未反应物质，并分散在40mL乙醇中，加入20μL盐酸(pH＝1.4)并在60℃下搅拌3h，用乙醇洗涤两次后，冷冻干燥得到具有荧光的功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2(FITC))，将MSN@CeO2(FITC)当做MSN@CeO2按照实施例1中步骤(3)-步骤(5)，制备得到MSN@CeO2(FITC)-DES-水凝胶体系。
实施例3
功能化介孔二氧化硅负载甲氨蝶呤的MSN@MTX-DES-水凝胶体系的制备：
将5mg甲氨蝶呤MTX在50μL二甲基亚砜(DMSO)中充分溶解，加入5mg实施例1步骤(4)中所制备而成的MSN@CeO2-CA，加入1mL pH＝7.4的PBS溶液中充分分散，室温条件下摇床震荡24h，离心去除上清，收集底部沉淀的MSN@CeO2-CA@MTX，再次用PBS(pH＝7.4)冲洗两次，洗去材料表面残留的MTX，分散在水溶液中，将沉淀冷冻干燥，按照MSN@CeO2-CA@MTX:柠檬酸:精氨酸:卡波姆质量比为0.15:1:2.5:0.175的比例，称取原料，先将MSN@CeO2-CA@MTX、柠檬酸、精氨酸三者混合，再按照精氨酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25加入H2O，混合物加热到90℃，至溶液澄清时，再加入卡波姆，再按照卡波姆与水的质量体积比g:mL为1:50加入H2O，继续在90℃下搅拌1h，得到粘稠性流体即为MSN@MTX-DES-水凝胶体系，待样品冷却至室温后装入样品瓶中备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，用时直接用吸管吸取即可。
实施例4
对照样品的合成：
①MSN@CeO2+DES-水凝胶的合成：按照柠檬酸:精氨酸:卡波姆质量比为1:2.5:0.175的比例，称取精氨酸，将柠檬酸、精氨酸两者混合，再按照精氨酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25加入H2O，混合物加热到90℃，至溶液澄清时，再加入卡波姆，再按照卡波姆与水的质量体积比g:mL为1:50加入H2O，继续在90℃下搅拌1h，得到粘稠性流体即为DES-水凝胶，最后加入实施例1步骤(5)中对应MSN@CeO2-CA的量，搅拌得到MSN@CeO2+DES-水凝胶，待样品冷却至室温后装入样品瓶中备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，加入用时直接用吸管吸取即可；并用同样的方法采用实施例2制备的MSN@CeO2(FITC)，制备MSN@CeO2(FITC)+DES-水凝胶，采用实施例3制备的MSN@CeO2-CA@MTX制备MSN@MTX+DES-水凝胶。
②MSN@CeO2+水凝胶的合成：按照MSN@CeO2-CA:卡波姆:水的质量体积比g:g:mL为0.15:0.175:8将三者混合，搅拌12h得到MSN@CeO2+水凝胶，装入样品瓶中备用，防止长期吸水降低皮肤渗透能力从而影响后续实验，加入用时直接用吸管吸取即可；并用同样的方法采用实施例2制备的MSN@CeO2(FITC)制备MSN@CeO2(FITC)+水凝胶，采用实施例3制备的MSN@CeO2-CA@MTX制备MSN@MTX+水凝胶。
透射电镜TEM测定：
TEM检测设置参数：电子枪：LaB6(六硼化镧)点分辨率：0.23nm线分辨率：0.14nm加速电压：200kV束斑尺寸：1.0～25nm放大倍数(高倍)：2000～1500000放大倍数(低倍)：50～6000倾斜角：±35°，能谱仪技术指标：能谱仪能量分辨率(MnK)：优于136eV分析元素：5B～92U。
MSN-DES-水凝胶流变学分析测试：
用装有温度控制器的旋转流变仪(TA-DHR2)测试水凝胶的动态流变性能，水凝胶的线性粘弹性区域通过25℃下的应变扫描测试来确定，在恒定频率(ω＝1rad/s)下，动态应变扫描范围为1％至100％，然后，在固定应变(γ＝1％)的条件下，以角频率ω＝0.1-100rad/s进行频率扫描，在该条件下测试水凝胶。对于时间扫描测试，在恒定频率(ω＝1rad/s)下，记录(G')和损耗模量(G”)作为时间的函数，水凝胶的自恢复特性通过应变扫描测试来表征，γmin＝1％，γmax＝100％，ω＝1rad/s，间隔＝100s。
实验处理与结果分析：将实施例1得到的二氧化铈纳米粒和功能化介孔二氧化硅纳米粒子(MSN@CeO2)在水中超声分散，然后取少许液体经制样—合轴—拍形貌对纳米颗粒分析；如图1所示，二氧化铈纳米粒为球状，粒径在10nm左右；功能化介孔二氧化硅纳米颗粒如图2所示，为球状，粒径在50-100nm之间，颗粒有明显的孔道结构；对于MSN@CeO2-DES-水凝胶体系则可以看出制备而成的材料呈现出主要的弹性特性，表明其具有类似水凝胶的行为(图3)；与普通水凝胶卡波姆对比，G'值在整个频率范围内均高于相应的G”值，表明都具有相对稳定的交联结构，且MSN@CeO2-DES-水凝胶组的机械性能明显高于水凝胶组(图4)，在水凝胶应变方面，当应变大于临界点时，G'将小于G”，表明从凝胶态转变为准液态，而通过图5中可以看出，MSN@CeO2-DES-水凝胶体系组的应变临界点明显高于普通水凝胶卡波姆组。
实施例5
进行Franz扩散池渗透实验考察MSN@CeO2(FITC)-DES-水凝胶的透皮能力，具体步骤如下：
(1)使用皮肤为大鼠背部皮肤，取保存在样品瓶中的MSN@CeO2(FITC)-DES-水凝胶体系2mL放于供给室作实验组，MSN@CeO2(FITC)+水、MSN@CeO2(FITC)+水凝胶、MSN@CeO2(FITC)+DES-水凝胶分别取2mL作对照组，扩散池配备搅拌系统，并使温度控制在37℃，受体室中加入双抗抑菌剂和PBS缓冲液，超净台紫外灯下进行透皮实验，加入样品后计时，取样时间点为1h，3h，6h，9h，12h，24h，每次从受体室取3mL液体后，再排出受体室的气泡并补加3mLPBS缓冲液继续进行渗透实验，最后通过荧光分光光度计在488nm激发波长和515nm左右发射波长下测定每个时间点的荧光强度，并绘制药物经皮释放曲线，如图6所示，由于在制备介孔二氧化硅的初期就加入了FITC，所以FITC不易从纳米颗粒中泄漏出来，这样一旦测出了荧光就代表了有二氧化硅的存在，从实验组的累积释放量也可看出渗透效果显著。
(2)使用皮肤为大鼠背部皮肤，直接取保存在样品瓶中的MSN@CeO2-DES-水凝胶体系2mL放于供给室作实验组，MSN@CeO2+水、MSN@CeO2+水凝胶、MSN@CeO2+DES-水凝胶分别取2mL作对照组，扩散池配备搅拌系统，并使温度控制在37℃，受体室加入双抗抑菌剂，在超净台紫外灯下透皮24h后，取受体室的液体17400rpm、30min高速离心，取沉淀替换成水溶液再次高速离心最后分散在0.5mL水中，透射电镜(TEM)观察到了实验组二氧化硅纳米颗粒的存在，如图7所示，通过EDS能谱核查了样品中的Si元素，O元素，C元素是典型二氧化硅纳米颗粒的元素分布(图8)，且有着介孔二氧化硅纳米颗粒的球形孔道特征，确认了在离体环境下，MSN-DES-水凝胶体系中的介孔二氧化硅纳米颗粒通过了皮肤屏障，成功穿过整个皮肤层。
实施例6
二氧化硅负载甲氨蝶呤实验和经皮释放实验：
(1)色谱条件：采用Agilent 1260进行甲氨蝶呤含量检测，色谱柱：PntulipsRSZG-C18Plus(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为V乙腈:V水＝17:83，检测波长：302nm，流速：1mL/min，进样量10μL；
(2)绘制标准曲线：用蒸馏水梯度稀释之前配好的56.25μg/mL的MTX标准溶液，分别制成1.76μg/mL，3.52μg/mL，7.03μg/mL，14.06μg/mL，28.13μg/mL，56.25μg/mL的溶液，每个浓度进样一次，每次进样量10μL；
以峰面积为纵坐标，标准溶液浓度为横坐标，进行线性回归；
(3)样品处理方法：用高效液相色谱法测定不同浓度甲氨蝶呤，按照在HPLC上测得相应的浓度，作出甲氨蝶呤的标准曲线方程：y＝23868x-46.104，R2＝0.9994，如图9，证明甲氨蝶呤在1.76-56.25μg/mL范围内线性关系良好，将各待测样品用0.22μm滤膜过滤后，高效液相色谱仪按(1)中色谱条件进样检测MTX含量；
(4)二氧化硅负载甲氨蝶呤实验：将5mg MTX在50μL二甲基亚砜(DMSO)中充分溶解，加入5mg实施例1中所合成的MSN@CeO2-CA，加入1mL pH＝7.4的PBS溶液中充分分散，室温条件下摇床震荡24h，离心去除上清，收集底部沉淀的MSN@MTX，再次用PBS(pH＝7.4)冲洗两次，洗去材料表面残留的MTX，将收集的上清液以及表面残留的MTX溶液混合，用0.22μm滤膜过滤后，高效液相色谱仪按步骤(1)中色谱条件进样检测MTX含量，计算负载率和包封率：
计算得到二氧化硅负载甲氨蝶呤负载率为56.5％，包封率为95％。
(5)MSN@MTX经皮释放实验：
Franz扩散池渗透实验：使用皮肤为大鼠背部皮肤，取保存在实施例3样品瓶中的MSN@MTX-DES-水凝胶体系2mL放于供给室作实验组，MSN@MTX+水、MSN@MTX+水凝胶、MSN@MTX+DES-水凝胶分别取2mL作对照组，扩散池配备搅拌系统，并使温度控制在37℃，受体室中加入双抗抑菌剂和PBS缓冲液，超净台紫外灯下进行透皮实验，加入样品后计时，取样时间点为1h，3h，6h，9h，12h，24h，每次从受体室取3mL液体后，再排出受体室的气泡并补加3mLPBS缓冲液继续进行渗透实验，最后通过上述液相条件测出受体室内MTX含量，如图10所示，发现实验组透过量最多。
实施例7
功能化介孔二氧化硅体外抑制ROS实验：
(1)清除羟基自由基能力的测定，采用水杨酸法测定样品清除羟基自由基的活性，在反应体系中依次加入：
1mL浓度为9mmol/L的FeSO4溶液，1mL浓度为8.8mmol/L的H2O2溶液，1mL浓度为9mmol/L的水杨酸-乙醇溶液，混合均匀，37℃水浴中加热15min，以超纯水作参比物质，在510nm处测定吸光值(A0)，接着加入1mL浓度分别为2.0mg/mL、5.0mg/mL、10.0mg/mL、20.0mg/mL、50.0mg/mL实施例1的MSN@CeO2溶液，混合均匀，37℃水浴中加热15min，以超纯水作参比物质，在510nm处测定吸光值(Ax)，对照组实验的反应体系中依次加入1mL浓度为9mmol/L的FeSO4溶液，1mL蒸馏水，1mL浓度为9mmol/L的水杨酸-乙醇溶液，混合均匀，37℃水浴中加热15min，加入1mL样品溶液，混合均匀，37℃中水浴中加热15min，以超纯水作参比物质，在510nm处测定吸光值(Ax0)，样品对羟基自由基的清除率计算公式如下：
式中：A0—空白组的吸光值；Ax—加入样品的吸光值；Ax0—不加显色剂的对照组的吸光值。
在实验中，选用了相同浓度的普通介孔二氧化硅(MSN)和MSN@CeO2-DES-水凝胶与功能化介孔二氧化硅(MSN@CeO2)的抗氧化活性进行对照，每种样品重复三次平行实验，取平均值，结果如图11所示，MSN@CeO2-DES-水凝胶体系具有优秀的清除ROS的能力。
实施例8
在体药效学评价：
(1)类风湿性关节炎(CIA)大鼠模型的建立：
所有大鼠随机分为五组：空白组(6只)、模型组(6只)、阳性药(MTX)组(6只)、MSN@CeO2-DES-水凝胶体系组(6只)、MSN@MTX-DES-水凝胶体系组(6只)，将牛II型胶原冻干粉溶解于0.1mol/L的醋酸中，制成2mg/mL的牛II型胶原醋酸溶液，与等体积完全弗氏佐剂置于冰上研磨乳化至滴入水中不散开为止，即得1mg/mL乳剂，对模型组、阳性药(MTX)组、MSN@CeO2-DES-水凝胶体系组、MSN@MTX-DES-水凝胶体系组大鼠进行尾根部皮内注射配置好的乳剂，每只大鼠共注射0.1mL，注射第21d，每只大鼠相同部位重复注射1次，二次免疫，空白组每次注射相同体积的生理盐水；
(2)在体药效学评价：
步骤(1)类风湿性关节炎模型建立后，空白组(健康大鼠)和模型组(类风湿性关节炎(CIA)大鼠)不给药，阳性药组通过灌胃形式口服给药浓度为1mg/kg的甲氨蝶呤，实验组0.2mLMSN@CeO2-DES-水凝胶体系和MSN@MTX-DES-水凝胶体系分别涂抹于不同分组的大鼠病患处，每周进行三次涂抹或喂养，并每隔三至四天测量一次足厚度、足体积等指标，再通过指标计算出大鼠的关节炎指数；通过不同给药方式对小鼠组织肿胀程度的影响，发现MSN@CeO2-DES-水凝胶体系组和MSN@MTX-DES-水凝胶体系组与阳性药灌胃口服组均可以减轻小鼠足趾肿胀程度，与模型对照组相比具有显著性差异，说明单独使用MSN@CeO2-DES-水凝胶体系组可以达到治疗效果，但其效果不及MSN@MTX-DES-水凝胶组，这是可能由于药物MTX和CeO2纳米粒产生了协同作用，对于关节炎的治疗具有增强效应，而阳性药灌胃组的治疗效果最好，这是由于经皮给药透过量远不及灌胃组的给药量，其结果如图12-14所示。

Claims (6)

1.一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
A、取2-吗啉乙磺酸0.9762g，加入水50mL，加入柠檬酸2.5g，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1g和N-羟基琥珀酰亚胺800mg，搅拌活化1h，加入800mg 氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子，反应24小时后，用水洗2次，12000rpm离心分离并冷冻干燥得到MSN@CeO2-CA；
B、按照MSN@CeO2-CA:柠檬酸:氨基酸:水凝胶的质量比为0.15:1:2.5:0.175的比例，先将MSN@CeO2-CA、柠檬酸、氨基酸三者混合，再按照氨基酸与水的质量体积比g:mL为1:0.25加入H2O，混合物搅拌加热到90℃，至溶液澄清时，加入水凝胶，按照水凝胶与水的质量体积比g:mL为1:50加入H2O，继续在90℃下搅拌1h，得到粘稠性流体即为功能化介孔二氧化硅纳米颗粒低共熔水凝胶体系；
步骤A氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法，具体步骤如下：
（1）将20mgCeO2纳米粒加入0.5mL氯仿中，再加入5mL浓度为0.055mol/L的十六烷基三甲基溴化铵水溶液，搅拌30min，将混合物加热至60℃，并在搅拌下，在该温度下老化10min，得到透明的CeO2/CTAB溶液；
（2）将步骤（1）得到的CeO2/CTAB溶液加入45mL水和0.3mL浓度为2mol/L的NaOH溶液的混合物中，搅拌下将混合物加热至70℃，再依次加入1.5mL硅酸四乙酯和3mL乙酸乙酯，然后搅拌3h，在12000rpm下用乙醇洗涤沉淀，分散在40mL乙醇中，加入20μL盐酸，在60℃搅拌3h，用乙醇洗涤两次后，冷冻干燥得到功能化介孔二氧化硅纳米粒子；
（3）将0.8g功能化介孔二氧化硅纳米粒子加入到50mL甲苯中，搅拌分散均匀，逐滴加入1.0mL的3-氨丙基三乙氧基硅烷后，在120℃下回流24小时，反应结束后，分别用乙醇和水洗涤三次，离心分离并冷冻干燥得到氨基化修饰的功能化介孔二氧化硅纳米粒子；
步骤B氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的一种；
步骤B水凝胶为卡波姆。
2.根据权利要求1所述功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法，其特征在于，步骤（1）CeO2纳米粒的合成方法如下：将0.4g醋酸铈和3.2g油胺加入到15mL二甲苯中，混合物在20℃超声15min，搅拌下升温到90℃，在90℃和800rpm搅拌下，将1mL去离子水注射入反应体系中，反应3h后冷却至室温，再加入100mL丙酮，离心洗涤，冷冻干燥得到CeO2纳米粒。
3.根据权利要求1所述功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法，其特征在于，步骤（2）盐酸的pH值为1.4。
4.权利要求1所述方法制备得到的功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系。
5.权利要求4所述功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系制备药物载体的应用。
6.权利要求4所述功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系在制备关节炎药物中的应用。
CN202210088467.0A 2022-01-25 2022-01-25 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用 Active CN115006544B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210088467.0A CN115006544B (zh) 2022-01-25 2022-01-25 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210088467.0A CN115006544B (zh) 2022-01-25 2022-01-25 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115006544A CN115006544A (zh) 2022-09-06
CN115006544B true CN115006544B (zh) 2023-08-18

Family

ID=83066779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210088467.0A Active CN115006544B (zh) 2022-01-25 2022-01-25 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115006544B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108310388A (zh) * 2017-12-27 2018-07-24 湖北工业大学 二硫键功能化的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其用途
CN108434125A (zh) * 2018-04-25 2018-08-24 福州大学 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法
CN110075348A (zh) * 2019-04-11 2019-08-02 温州医科大学 用于制备pH敏感双网络水凝胶的溶胶体系、水凝胶及应用
CN110787152A (zh) * 2019-12-10 2020-02-14 宁夏医科大学 一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂及制备方法
CN111450309A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 沈阳药科大学 一种抗感染二氧化硅生物组织粘合剂及其应用
CN111821512A (zh) * 2020-06-19 2020-10-27 上海大学 酶响应释药聚l-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体、其制备方法及其应用
CN113149023A (zh) * 2021-03-11 2021-07-23 昆明理工大学 一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108310388A (zh) * 2017-12-27 2018-07-24 湖北工业大学 二硫键功能化的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒的制备方法及其用途
CN108434125A (zh) * 2018-04-25 2018-08-24 福州大学 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法
CN111450309A (zh) * 2019-01-18 2020-07-28 沈阳药科大学 一种抗感染二氧化硅生物组织粘合剂及其应用
CN110075348A (zh) * 2019-04-11 2019-08-02 温州医科大学 用于制备pH敏感双网络水凝胶的溶胶体系、水凝胶及应用
CN110787152A (zh) * 2019-12-10 2020-02-14 宁夏医科大学 一种促进皮肤吸收能力低药物的透皮凝胶贴剂及制备方法
CN111821512A (zh) * 2020-06-19 2020-10-27 上海大学 酶响应释药聚l-谷氨酸/壳聚糖多孔复合微载体、其制备方法及其应用
CN113149023A (zh) * 2021-03-11 2021-07-23 昆明理工大学 一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115006544A (zh) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hao et al. Fabrication of an ionic-sensitive in situ gel loaded with resveratrol nanosuspensions intended for direct nose-to-brain delivery
Zhao et al. Glucose-sensitive polypeptide micelles for self-regulated insulin release at physiological pH
Giacomelli et al. pH-triggered block copolymer micelles based on a pH-responsive PDPA (poly [2-(diisopropylamino) ethyl methacrylate]) inner core and a PEO (poly (ethylene oxide)) outer shell as a potential tool for the cancer therapy
HU228097B1 (en) Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution
CN113149023B (zh) 一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法
BRPI0908686B1 (pt) Método de produção de nanopartículas não-imunogênicas, nanopartícula nãoimunogênica terapeuticamente ativa, composição terapêutica, uso de uma nanopartícula nãoimunogênica e kit para a produção de nanopartículas não-imunogênicas
CN102327230B (zh) 一种包裹紫杉烷类药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法
Ma et al. Optimization, characterization and in vitro/vivo evaluation of azilsartan nanocrystals
Wang et al. Development of an efficient transdermal drug delivery system with TAT-conjugated cationic polymeric lipid vesicles
Li et al. Insight into the preformed albumin corona on in vitro and in vivo performances of albumin-selective nanoparticles
Zielińska et al. Mesoporous silica nanoparticles as drug delivery systems against melanoma
EP3616726A1 (en) Protein particle wrapped with medicine insoluble in water and preparation method therefor
CN115006544B (zh) 一种功能化介孔二氧化硅低共熔水凝胶体系的制备方法及应用
Kozaka et al. Lyotropic liquid crystal-based transcutaneous peptide delivery system: Evaluation of skin permeability and potential for transcutaneous vaccination
Jawahar et al. Development and characterization of PLGA-nanoparticles containing carvedilol
US9018156B2 (en) Organic nanotube having hydrophobized inner surface, and encapsulated medicinal agent prepared using the nanotube
Kumara et al. Preparation, characterization and optimization of irbesartan loaded solid lipid nanoparticles for oral delivery
Jiang et al. Dendritic phospholipid-based drug delivery systems
JP2007525474A (ja) ポリオキシエチレン誘導体のナノ粒子
CN111592605A (zh) 透明质酸-胱胺-油酸聚合物及在药物传递中的应用
Ge et al. Walnut kernel-like mesoporous silica nanoparticles as effective drug carrier for cancer therapy in vitro
US20160243263A1 (en) Pegylated nanoparticle compositions
CN109350747B (zh) 一种zl006环己酯聚合物纳米递药系统及其制备方法
JP5362998B2 (ja) 乾燥リポソーム製剤
CN114470231A (zh) 一种叶酸-羟烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药系统、其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant