JP2002528418A

JP2002528418A - 血管収縮活性が改善されたフルチカゾンローション剤

Info

Publication number: JP2002528418A
Application number: JP2000578010A
Authority: JP
Inventors: ゴードン、ジェイ．ダウ; キース、アーサー、ジョンソン; フランシス、ファー、ケリー; ロバート、ウィリアム、レイスロップ; ルクミニ、ラジャゴパラン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2002-09-03
Also published as: AU754480B2; PL348029A1; IL142471A0; CZ20011419A3; US7300669B2; BR9914703A; CN1176659C; GB9823036D0; AU6352499A; NO20011911L; CN1326350A; NO20011911D0; HUP0104251A2; TR200101109T2; ZA200102971B; CA2347109A1; EP1123101A1; US20040176342A1; WO2000024401A1; NZ510949A

Abstract

(57)【要約】改善された血管収縮活性および抗炎症活性、並びに予想外に高い効力を有するフルチカゾンローション剤。フルチカゾンローション剤は、０．０５重量％のフルチカゾンプロピオネートおよび水中油型賦形剤を含有する。フルチカゾンローション剤は、予想外にも効果的であり、改善された安全性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は一般にフルチカゾンを含有するローション剤に関する。

【０００２】発明の背景フルチカゾンプロピオネートは、抗炎症性、抗かゆみ性、および血管収縮性を
有するステロイドである。フルチカゾンプロピオネートクリーム（０．０５％）
は登録商標ＣＵＴＩＶＡＴＥクリームとして販売されている。ＣＵＴＩＶＡＴＥ
クリーム（０．０５％）は、１ｇ当たり、プロピレングリコール、鉱油、セトス
テアリルアルコール、Ceteth−２０、ミリスチン酸イソプロピル、緩衝剤および
防腐剤の基剤中に０．５ｍｇのフルチカゾンプロピオネートを含有する。

【０００３】鉱油は公知の吸蔵剤（occlusive agent）である。局所薬剤放出における吸蔵
（occlusion）は、局所ステロイドの血管収縮効力を高めることが知られている
。血管収縮効力の増加によって、ステロイドの有効性は高まる。しかしながら、
鉱油のような吸蔵剤は、皮膚に望ましくない油の触感を与えるので、局所配合物
の美的アピールを減じることになる。吸蔵剤を除いたりまたは吸蔵剤の濃度を相
当減じると、ステロイドの血管収縮効能の低下が予想される。従って、局所ステ
ロイド配合物の有効性は低下する。

【０００４】本発明のフルチカゾンローション剤は、低濃度の吸蔵剤でフルチカゾンの高い
血管収縮効力、従って、ステロイドの高い有効性を示すことを意外にも見出した
。本発明のフルチカゾンローション剤はまた、クリームと比較して、感覚刺激的
触感および広い面積における薬剤の延び性を改善する。特に、本発明のフルチカ
ゾンローション剤はフルチカゾンクリーム配合物以上に改善された血管収縮活性
を有する。本フルチカゾンローション剤は全身的に安全であり、かなりの血管収
縮効力および効能、並びにすぐれた抗炎症活性を示す。

【０００５】発明の概要本発明の１つの側面は、約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾン、または
その薬学的に許容される塩もしくはエステル；増粘に有効な濃度の少なくとも１
種の増粘剤；状態調節に有効な濃度の少なくとも１種のスキンコンディショニン
グ剤；および乳化に有効な量の界面活性剤を含む局所用ローション剤である。特
に断りがなければ、全ての％は重量％（すなわち、ｗ／ｗ、ｗｔ．％）を意味す
る。特に断りがなければ、「約」という用語は、本発明の組成物の個々の成分の
官能価の点で相当する記載の範囲に近い値、例えば重量％を意味する。さらに、
特に断りがなければ、記載の範囲（例えば、重量％または炭素基）には、範囲内
の各々の具体的な値または同一のものが含まれる。

【０００６】本発明の別の側面は、皮膚の病気（例えば、皮膚科学的疾患）の治療のための
局所用フルチカゾンローション剤である。このローション剤は、約０．００５〜
１．０重量％のフルチカゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステ
ル；約１．０〜１０．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの
混合物；約１．０〜５．０重量％の少なくとも1種のスキンコンディショニング
剤；約５．０〜１５．０重量％のプロピレングリコール；約１０．０重量％以下
の鉱油または白色軟パラフィン；および残余の水を含む。ローション剤は防腐剤
および緩衝剤のような添加剤を含有していてもよい。

【０００７】本発明の別の側面は、約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾンプロピオネ
ート；約３．０〜７．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの
混合物；約０．５〜３．０重量％の少なくとも1種のスキンコンディショニング
剤；約０．２５〜３．０重量％の少なくとも１種の界面活性剤；約７．０〜１２
．０重量％のプロピレングリコール；約１０．０重量％以下の鉱油または白色軟
パラフィン；および残余の水、好ましくは精製水、ＵＳＰを含む局所用ローショ
ン剤である。

【０００８】本発明のさらに別の側面は皮膚の病気の治療法である。皮膚の病気（例えば、
皮膚科学的疾患）には、これらに限定されないが、コルチコステロイド反応性皮
膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、しらくも、びらん、滲
出（oozing）、かさぶた、またはかゆみが含まれる。本方法は、約０．００５〜
１．０重量％のフルチカゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステ
ル；約１．０〜１０．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの
混合物；約１．０〜５．０重量％の少なくとも1種のスキンコンディショニング
剤；約５．０〜１５．０重量％のプロピレングリコール；約１０．０重量％未満
の鉱油または白色軟パラフィン；および残余の水を含むローション剤を準備する
こと、およびローション剤を病気の皮膚に塗ることの各処置または行為を含む。
ローション剤は、２時間平均白色化スコアが少なくとも約２．１、ＡＵＣが少な
くとも約２６．７、そして平均白色化が少なくとも約１．５であるのが好ましい
。本発明のローション剤は、少なくとも６ヶ月間、４０℃で化学的および物理的
に安定しているという利点をさらに有する。

【０００９】好ましい態様の詳細な説明フルチカゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、好ましく
はフルチカゾンプロピオネートは、約０．００５〜１．０重量％、好ましくは約
０．００５〜０．５重量％、より好ましくは約０．００５〜０．１重量％の濃度
で配合物中に存在する。Ｃ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの混合物は
、増粘剤および／または安定剤として配合物中に存在する。それらの例は、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコールである
が、これらに限定されない。Ｃ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールは、約１．０〜１０
．０重量％、好ましくは約３．０〜７．０重量％、より好ましくは約４．０〜６
．０重量％の濃度で配合物中に存在する。

【００１０】一般的なスキンコンディショニング剤、例えば皮膚軟化コンディショニング剤
を、本発明のローション剤に存在させてもよい。スキンコンディショニング剤は
ＣＴＦＡ（Cosmetic Toiletry and Fragrance Association）Cosmetic Ingredie
nt Handbook（１９９２年、第２版）およびThe Handbook of Pharmaceutical Ex
cipients（１９９４年、第２版）で定義されている。そのようなスキンコンディ
ショニング剤の好ましい例は、これらに限定されないが、コレステロール、グリ
セリン、モノステアリン酸グリセロール、ミリスチン酸およびパルミチン酸イソ
プロピル、並びにラノリンアルコール、またはこれらの混合物である。具体的な
例はミリスチン酸イソプロピルおよびセトステアリルアルコールである。スキン
コンディショニング剤は、約１．０〜５．０重量％、好ましくは約１．０〜３．
０重量％、より好ましくは約１．０〜２．０重量％の濃度で存在する。好ましい
態様では、ジメチコーンが少なくとも１種のスキンコンディショニング剤に関連
して用いられる。ジメチコーンの配合物中の濃度は、ローション組成物の約５．
０重量％以下、好ましくは約０．５〜３．０重量％、より好ましくは約１．０〜
２．０重量％である。

【００１１】少なくとも1種の一般的な界面活性剤を局所用配合物に用いると、本発明の水
中油型エマルジョンローション剤が形成される。界面活性剤の例は、これらに限
定されないが、Ｃ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールのポリオキシアルキレンオキシド
およびポリオキシアルキレンソルビタンエステル、またはこれらの混合物である
。好ましい界面活性剤の例は、CETOMACROGOL（登録商標）１０００（クロドール
社）、CETETH−２０（登録商標）、TWEEN（登録商標）４０またはBRIG７８であ
る。界面活性剤は、約０．２５〜３．０重量％、好ましくは約０．５〜２．０重
量％、より好ましくは約０．７５〜１．５重量％の濃度で存在しうる。

【００１２】スキンコンディショニング剤として作用する比較的少量の鉱油または白色軟パ
ラフィンをローション剤に任意に組み入れてもよい。ローション剤は鉱油および
／または白色軟パラフィンを含まなくても、あるいは約１０．０重量％以下含有
していてもよい。ローション剤はまた、約５．０重量％以下または約２．０重量
％以下のスキンコンディショニング剤を含有していてもよい。

【００１３】プロピレングリコールはローション配合物に約５．０〜１５．０重量％、好ま
しくは約７．０〜１２．０重量％、より好ましくは約９．０〜１１．０重量％の
濃度で存在しうる。

【００１４】フルチカゾンローション剤の粘度は、＃２７スピンドルを備えたブルックフィ
ールド粘度計により２５℃にて１０ｒｐｍで測定して、約２，０００〜１７，０
００センチポイズ（ｃｐｓ）、好ましくは約３，０００〜１３，０００ｃｐｓで
ある。

【００１５】局所用フルチカゾンローション剤のｐＨは約４〜７である。そのｐＨ範囲にす
るために一般的な緩衝剤をローション配合物に用いてもよい。緩衝剤の例は、こ
れらに限定されないが、クエン酸ナトリウム／クエン酸、二塩基性リン酸ナトリ
ウム／クエン酸等である。

【００１６】場合によっては一般的な防腐剤を本発明で用いてもよい。好ましくは、配合物
に用いられる防腐剤は米国薬局方、英国薬局方およびヨーロッパ薬局方基準に合
格しなければならない。好ましい防腐剤の例は、これらに限定されないが、イミ
ドウレア、メチルパラベン、プロピルパラベン等、およびこれらの組み合わせで
ある。

【００１７】本発明のローション剤での皮膚の病気の治療は、ローション剤を治療すべき病
気にかかった部分に塗ることによって行なわれる。治療法は患者ごとおよび病気
ごとに変わる。一般に、フルチカゾンローション剤は治療部分に１日１または２
回塗る。好ましくは、本発明のローション剤はアトピー性皮膚炎、炎症およびか
ゆみ症状発現、並びにコルチコステロイド反応性皮膚病の治療に用いられる。

【００１８】本発明のローション剤は、成分を高温（例えば、４５〜８０℃）で混合し、そ
して該混合物を冷却して、滑らかで均質な水中油型エマルジョンを形成すること
による一般的な方法で製造される。

【００１９】次の実施例は本発明のローション組成物を説明するためのものにすぎず、本発
明の範囲を限定するものではない。特に断りがなければ、全ての％は組成物の全
重量に基づく。

【００２０】実施例実施例１次の組成を有する本発明の局所用０．０５重量％フルチカゾンプロピオネート
ローション剤を製造した。成分重量％セトステアリルアルコール、ＮＦ５．００ミリスチル酸イソプロピル、ＮＦ１．００ジメチコーン３６０、ＮＦ１．００セトマクロゴール１０００、ＢＰ１．００プロピレングリコール、ＵＳＰ１０．０イミドウレア、ＮＦ０．３０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０クエン酸（無水）、ＵＳＰ０．０５クエン酸ナトリウム、ＵＳＰ０．０８精製水、ＵＳＰ残余

【００２１】実施例２次の組成を有する本発明の局所用０．０５重量％フルチカゾンプロピオネー
トローション剤配合物を製造した。成分重量％セトステアリルアルコール、ＮＦ５．２５ミリスチル酸イソプロピル、ＮＦ２．００プロピレングリコール、ＵＳＰ０．００ Ceteth−２００．７５イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０クエン酸（無水）、ＵＳＰ０．０５二塩基性リン酸ナトリウム０．０６精製水、ＵＳＰ残余

【００２２】実施例３次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール５．０鉱油３．０ミリスチル酸イソプロピル３．０ Ceteth−２００．７５プロピレングリコール０．０クエン酸（無水）０．０５二塩基性リン酸ナトリウム０．０６イミドウレア０．２０水残余

【００２３】実施例４次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール５．２５鉱油１．０ミリスチル酸イソプロピル１．０ Ceteth−２００．７５プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５二塩基性リン酸ナトリウム０．０６イミドウレア０．２０水残余

【００２４】実施例５次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール５．０鉱油１０．０ミリスチル酸イソプロピル５．０ Ceteth−２００．７５プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５二塩基性リン酸ナトリウム０．０６イミドウレア０．２０水残余

【００２５】実施例６次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール７．０ミリスチル酸イソプロピル２．５ジメチコーン２．５セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５クエン酸ナトリウム０．０７５イミドウレア０．３０水残余

【００２６】実施例７次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール７．０ミリスチル酸イソプロピル５．０ジメチコーン２．５セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５クエン酸ナトリウム０．０７５イミドウレア０．３０水残余

【００２７】実施例８次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール６．０ミリスチル酸イソプロピル２．０セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５クエン酸ナトリウム０．０７５イミドウレア０．３０水残余

【００２８】実施例９次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール４．７ミリスチル酸イソプロピル３．７５ジメチコーン３．７５セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５クエン酸ナトリウム０．０７５イミドウレア０．３０水残余

【００２９】実施例１０次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セトステアリルアルコール２．４ミリスチル酸イソプロピル２．５ジメチコーン５．０セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０クエン酸（無水）０．０５クエン酸ナトリウム０．０７５イミドウレア０．３０水残余

【００３０】実施例１１次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０１ステアリルアルコール５．０ミリスチル酸イソプロピル３．０ジメチコーン３．０ Ceteth−２００．７５プロピレングリコール５．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３１】実施例１２次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０１ステアリルアルコール２．５鉱油１．０ミリスチル酸イソプロピル１．０ジメチコーン１．０セトマクロゴール１００００．５プロピレングリコール１５．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３２】実施例１３次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．１セチルアルコール７．０鉱油２．０ミリスチル酸イソプロピル２．０ジメチコーン２．０セトマクロゴール１０００１．５プロピレングリコール１０．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３３】実施例１４次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．１ステアリルアルコール７．０鉱油２．５ジメチコーン２．５ Ceteth−２０１．０プロピレングリコール１５．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３４】実施例１５次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．１セトステアリルアルコール５．０鉱油２．５ジメチコーン１．０ Tween（登録商標）４００．５プロピレングリコール１０．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３５】実施例１６次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．１ステアリルアルコール５．２５鉱油５．０ Brig（登録商標）７８２．０プロピレングリコール５．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３６】実施例１７次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セチルアルコール２．０ミリスチル酸イソプロピル５．０セトマクロゴール１００００．５プロピレングリコール１０．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余

【００３７】実施例１８次の組成を有する本発明の局所用フルチカゾンプロピオネートローション剤
を製造した。成分重量％フルチカゾンプロピオネート０．０５セチルアルコール２．５ジメチコーン５．０セトマクロゴール１０００１．０プロピレングリコール１０．０イミドウレア、ＮＦ０．２０メチルパラベン、ＵＳＰ０．２０プロピルパラベン、ＵＳＰ０．１０水残余フルチカゾンプロピオネート配合物の局所抗炎症活性を血管収縮分析法（McKe
nzie and Stoughton, Arch. Dermatol.、８６，６０８（１９６２））で測定し
た。

【００３８】実施例１〜１８の製薬約０．１ｍＬを各ボランティアの手のひらの２ｃｍ^２の
領域に置いた。塗布部位を保護具で保護して除かれたりこすれるのを妨げた。塗
布部位は遮断されていなかった。約１６時間接触させた後、保護具を取り除き、
部位をやさしく洗浄し、乾燥させた。

【００３９】皮膚血管収縮評価は、薬剤を除去した２、３、６、８および２４時間後の相当
する時点での４ポイントスケール（０［白くならない］〜３［著しく白くなる］
）で行なった。データを用いて、平均白色化反応および白色化対時間曲線下の面
積（ＡＵＣ）を計算した。スコア、平均または曲線下の面積（ＡＵＣ）が高くな
るほど、局所効力が高い。結果は表１に示す。

【００４０】

【表１】＊１７人のボランティアからの結果。

【００４１】本発明のフルチカゾンローション剤は、フルチカゾンクリームよりも高い血管
収縮スコアを示す。１７人の患者のデータが示すように、フルチカゾンローショ
ン剤の血管収縮効力はクリームよりも大きい。

【００４２】本発明のフルチカゾンローション剤は、効能および安全性の点で予想外にすぐ
れていることが証明された。評価は血管収縮分析法を用いて行なった。評価はま
た人のモデルを用いて、（１）調整効能および安全性試験および（２）コルチコ
ステロイド反応性皮膚病、アトピー性皮膚炎の患者におけるコルチコステロイド
の臨床効力を予測した。安全性および効能評価は、フルチカゾンローション剤０
．０５％について、ローション剤を体のあらゆる部分（頭および首（顔を含む）
、胴体、上肢および下肢）に塗ることによって行なった。

【００４３】血管収縮分析法で測定したフルチカゾンローション剤の効力は、中程度の効力
のフルチカゾンクリーム（CUTIVATE（登録商標）クリーム）よりも大きかった。
フルチカゾンローション剤の効力は、効力の高いコルチコステロイド製剤ほどで
はなかった。ローション配合物の４週間の塗布では、中程度ないし高い効力範囲
のコルチコステロイドの使用で一般に生じる副作用のないすぐれた結果を示した
。

【００４４】本発明のフルチカゾンローション剤は、人における血管収縮分析（ＶＣ分析）
での効能結果で評価し、マルチセンター賦形剤調整臨床試験における効能結果で
確認した。ローション配合物がコルチコステロイドに対して全身（副腎軸抑制）
および局所（萎縮形成）反応を示すことは非常に望ましいことであった。フルチ
カゾンローション剤は意外にもいずれの反応においてもすぐれており、影響を受
けやすい部分（すなわち、顔、頭および首）であっても、萎縮が観察されない（
関連する徴候に基づく）点で特にすぐれている。

【００４５】血管収縮分析法（ＶＣ分析法；McKenzie and Stoughton）は、コルチコステロ
イド配合剤の効力を予測する標準的な皮膚科学的分析法である。効力は、穏やか
なないし重症の皮膚病の治療における副作用の可能性および効能の両方に関係す
る。特に重要な問題となる反応には、（１）遮断下でまたは（２）より高い効力
のコルチコステロイドを用いる場合にしばしば生じる、皮膚薄化（thinning）（
萎縮症、毛細血管拡張症を含む）、および副腎軸抑制が含まれる。

【００４６】ＶＣ分析では、フルチカゾンローション剤０．０５％を、低い効力の（HYTONE
（登録商標）ローション剤）、中程度の効力の（CUTIVATE（登録商標）クリーム
；およびフルチカゾンクリーム０．０５％）および高い効力の（TEMOVATE（登録
商標）クリーム；ELOCON（登録商標）ローション剤）と比較した。効力は２つの
患者集団（治療および陽性反応者を意味する）に対して評価し、これには３回の
結果の評価が含まれる：２時間平均白色化スコアは時間−白色化スコア曲線（Ａ
ＵＣ）および５つの時点での平均白色化の下におけるものである。「反応者」集
団からの結果は表２に示す。

【００４７】

【表２】結果は、本発明のフルチカゾンローション剤がローション系組成物に対して意
外にも高い効力を有することを示している。

【００４８】さらに、図３で示されるように、本発明のローション剤にフルチカゾンが存在
する限度は、賦形剤単独（フルチカゾンローション剤からフルチカゾンプロピオ
ネートを除いたもの）とフルチカゾンローション剤との間の比較によって定めた
。ＦＰＬ１０００５、ＦＰＬ３０００３およびＦＰＬ３０００４試験は次のフル
チカゾン０．０５％ローション配合物を用いた。

【００４９】成分重量％フルチカゾンプロピオネート（超微粉砕）０．０５セトステアリルアルコール、ＮＦ５．０ミリスチル酸イソプロピル、ＮＦ１．０ジメチコーン３６０、ＮＦ１．０ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ＮＦ１．０プロピレングリコール、ＵＳＰ１０．０イミドウレア、ＮＦ０．１４メチルパラベン、ＵＳＰ０．１７プロピルパラベン、ＵＳＰ０．０６クエン酸（無水）、ＵＳＰ０．０５クエン酸ナトリウム、ＵＳＰ０．０８精製水、ＵＳＰ残余（ＱＳＡＤ）

【表３】＊患者の病変が＞５０％きれいになることを示している「Veh.」は賦形剤のみの配合物である表３のデータは、フルチカゾンローション剤が賦形剤の２倍以上有効であるこ
とを示している。１日１回の塗布では、賦形剤のみとフルチカゾンローション剤
との間の差（％）は４０％および４５％（各々、ＦＰＬ３０００４およびＦＰＬ
３０００３）である。フルチカゾンプロピオネートローション剤は賦形剤対照よ
りも予想外に勝っていた。フルチカゾンローション剤の塗布量は１日２回の場合
、好ましい塗布量の半分であることはいうまでもないことである。

【００５０】フルチカゾンローション剤の全身的安全性（試験ＦＰＬ１０００５）を、コシ
ントロピン（ＡＣＴＨ_１−２９）の挑戦に対する副腎の反応しやすさの測定およ
びＡＣＴＨの挑戦前および３０分後のコルチソルの血漿レベルの測定を行なって
調べた。この挑戦に対するコルチソルの反応が１８ｕｇ／ｄＬ未満であるならば
、ＨＰＡ軸は抑制されていると考えた。これらの試験は生後３ヶ月ないし５才の
小児集団で行なった。子供は体重対表面比が高いので、大人よりもリスクが高い
と考えられる。

【００５１】これらの試験では、フルチカゾン配合物を、中程度ないし重症の湿疹の患者の
体表面積の少なくとも３５％にフルチカゾンローション剤を１日２回、３または
４週間塗布して試験した。結果は表４に示す。

【００５２】

【表４】これらのデータは、フルチカゾンローション剤がＡＣＴＨ刺激に対する副腎の
反応しやすさを抑制しなかったことを示している。CUTIVATE（登録商標）ローシ
ョンは、湿疹患者のコシントロピン（ＡＣＴＨ_１−２９）刺激試験により副腎抑
制が低いと評価された。この年令群はコルチコステロイドの副作用を最も受けや
すいと予想されている。CUTIVATE（登録商標）ローションには副腎抑制は認めら
れなかった。ＶＣ分析の効力評価に基づくこれらの結果は予想外にすぐれていた
。

【００５３】皮膚の病気の局所コルチコステロイドでの治療は、萎縮副作用が予想されるた
め皮膚が薄い（例えば、顔）場合、特に重要な問題となる。皮膚萎縮および萎縮
に関連する徴候（例えば、毛細血管拡張症）は安全性試験（ＨＰＡ軸抑制）およ
び効能（マルチセンターピボータル（pivotal）試験）において調べた。フルチ
カゾンローション剤は萎縮に関連する変化を示さなかった（表４参照）。さらに
、萎縮の可能性は２つの大きなマルチセンター試験（ＦＰＬ３０００３、Ｎ＝フ
ルチカゾンで治療した１１０人；ＦＰＬ３０００４、Ｎ＝フルチカゾンで治療し
た１１１人）で調べた。患者は中程度ないし重症のアトピー性皮膚炎であった。
１日１回、４週間投与した後、薬剤治療に対する萎縮または関連する徴候はなか
った。

【００５４】ＶＣ分析（臨床効力の予測に用いる）で観察された結果に基づいて、（１）治
療効果はCUTIVATE（登録商標）クリームよりもほんの少しよく、（２）副作用は
CUTIVATE（登録商標）クリームで観察されたものを示すと予想された。ローショ
ン配合物がクリームよりも有効であり、すぐれているという点で結果は予想外で
あった。半分の塗布量のフルチカゾンローション剤で副作用は見られなかった。
同様の効力のステロイドの塗布である程度の副作用が生じるので、これは意外で
あった。ローション剤についてここで示すように、顔（頭および首の部分）のよ
うな敏感な部分にも、全身（ＨＰＡ軸抑制）および局所副作用のいずれもないこ
とは予想外であった。

【００５５】請求の範囲に示す本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更お
よびそれに相当することができることは、本技術分野における当業者には明らか
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/22 47/22 47/30 47/30 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＨｏｕｓｅ，ＢｅｒｋｅｌｅｙＡｖｅｎｕｅＧｒｅｅｎｆｏｒｄ，ＭｉｄｄｌｅｓｅｘＵＢ６０ＮＮ，ＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ (72)発明者キース、アーサー、ジョンソンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピーオー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスクライン、シー／オー、コーポレート、インテレクチュアル、プロパティ、デパートメント (72)発明者フランシス、ファー、ケリーアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピーオー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスクライン、シー／オー、コーポレート、インテレクチュアル、プロパティ、デパートメント (72)発明者ロバート、ウィリアム、レイスロップアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピーオー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスクライン、シー／オー、コーポレート、インテレクチュアル、プロパティ、デパートメント (72)発明者ルクミニ、ラジャゴパランアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ピーオー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスクライン、シー／オー、コーポレート、インテレクチュアル、プロパティ、デパートメントＦターム(参考） 4C076 AA13 BB31 CC18 DD37 DD38 DD43 DD45 DD54 DD58 EE01 EE27 EE52 FF11 FF63 FF68 4C086 AA01 AA02 DA08 MA03 MA05 MA17 MA63 NA05 NA06 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の成分を含む局所用ローション剤：約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾン、またはその薬学的に許容される
塩もしくはエステル；約１．０〜１０．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの混
合物；約１．０〜５．０重量％の少なくとも1種のスキンコンディショニング剤；約５．０〜１５．０重量％のプロピレングリコール；約１０．０重量％以下の鉱油または白色軟パラフィン；および残余の水。
【請求項２】下記の成分を含む局所用ローション剤：約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾンプロピオネート；約３．０〜７．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコールまたはそれらの混合
物；約０．５〜３．０重量％の少なくとも1種のスキンコンディショニング剤；約０．２５〜２．０重量％の少なくとも1種の界面活性剤；約７．０〜１２．０重量％のプロピレングリコール；約１０重量％以下の鉱油または白色軟パラフィン；および残余の水。
【請求項３】約５．０重量％未満のジメチコーンをさらに含む、請求項1に記載のローショ
ン剤。
【請求項４】約５．０重量％未満のジメチコーンをさらに含む、請求項２に記載のローショ
ン剤。
【請求項５】フルチカゾンの薬学的に許容されるエステルがフルチカゾンプロピオネートで
ある、請求項1に記載のローション剤。
【請求項６】下記の成分を含む請求項1に記載のローション剤：約０．０５重量％のフルチカゾンプロピオネート、約５．０重量％のセトステアリルアルコール、約１．０重量％のミリスチン酸イソプロピル、約１．０重量％のジメチコーン、約１．０重量％のセトマクロゴール、約１０．０重量％のプロピレングリコール、約０．３０重量％未満のイミドウレア、約０．２０重量％未満のメチルパラベン、約０．１０重量％未満のプロピルパラベン、約０．０５重量％のクエン酸（無水）、約０．０８重量％のクエン酸ナトリウム、および残余の精製水。
【請求項７】下記の成分を含む請求項1に記載のローション剤：約０．０５重量％のフルチカゾンプロピオネート、約５．２５重量％のセトステアリルアルコール、約２．０重量％のミリスチン酸イソプロピル、約１０．０重量％のプロピレングリコール、約０．２０重量％のイミドウレア、約０．２０重量％未満のメチルパラベン、約０．１０重量％未満のプロピルパラベン、および残余の精製水。
【請求項８】＃２７スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計により２５℃にて１０ｒ
ｐｍで測定した粘度が約２，０００〜１７，０００ｃｐｓである、請求項１に記
載のローション剤。
【請求項９】下記の成分を含む請求項２に記載のローション剤：約５．２５重量％のセトステアリルアルコール、約２．０重量％のミリスチン酸イソプロピル、約１０．０重量％のプロピレングリコール、約０．２０重量％のイミドウレア、約０．２０重量％未満のメチルパラベン、約０．１０重量％未満のプロピルパラベン、および残余の精製水。
【請求項１０】＃２７スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計により２５℃にて１０ｒ
ｐｍで測定した粘度が約３，０００〜１３，０００ｃｐｓである、請求項１に記
載のローション剤。
【請求項１１】＃２７スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計により２５℃にて１０ｒ
ｐｍで測定した粘度が約３，０００〜１３，０００ｃｐｓである、請求項２に記
載のローション剤。
【請求項１２】鉱油または白色軟パラフィンを含有しない、請求項１に記載のローション剤。
【請求項１３】鉱油または白色軟パラフィンを含有しない、請求項２に記載のローション剤。
【請求項１４】フルチカゾンの血管収縮効力を高めるための請求項１に記載のローション剤の
使用。
【請求項１５】フルチカゾンプロピオネートの血管収縮効力を高めるための請求項２に記載の
ローション剤の使用。
【請求項１６】請求項１に記載の成分を高温で混合すること；および該混合物を冷却すること
を含む、請求項１に記載のローション剤の製造法。
【請求項１７】請求項１に記載の成分を高温で混合すること；および該混合物を加熱すること
を含む、請求項１に記載のローション剤の製造法。
【請求項１８】下記の成分を含む局所用ローション剤：約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾン、またはその薬学的に許容される
塩もしくはエステル；増粘に有効な濃度の少なくとも１種の増粘剤；状態調節に有効な濃度の少なくとも１種のスキンコンディショニング剤；乳化に有効な量の界面活性剤；および残余の水。
【請求項１９】２時間平均白色化スコアが少なくとも約２．１、ＡＵＣが少なくとも約２６．
７、そして平均白色化が少なくとも約１．５である、請求項１８に記載のローシ
ョン剤。
【請求項２０】ローション剤が少なくとも６ヶ月間、４０℃で化学的および物理的に安定して
いる、請求項１８に記載のローション剤。
【請求項２１】皮膚の病気の治療法であって、約０．００５〜１．０重量％のフルチカゾン、またはその薬学的に許容される塩
もしくはエステル；約１．０〜１０．０重量％のＣ_１４−Ｃ_２０脂肪アルコール
またはそれらの混合物；約１．０〜５．０重量％の少なくとも1種のスキンコン
ディショニング剤；約５．０〜１５．０重量％のプロピレングリコール；約１０
．０重量％未満の鉱油または白色軟パラフィン；および残余の水を含むローショ
ン剤を準備すること、およびローション剤を病気の皮膚に塗ることを含む上記の方法。
【請求項２２】皮膚の病気が、コルチコステロイド反応性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、
湿疹、紅斑、丘疹形成、しらくも、びらん、滲出物（oozing）、かさぶた、また
はかゆみである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】２時間平均白色化スコアが少なくとも約２．１、ＡＵＣが少なくとも約２６．
７、そして平均白色化が少なくとも約１．５である、請求項２１に記載の局所用
ローション剤。
【請求項２４】ローション剤が少なくとも６ヶ月間、４０℃で化学的および物理的に安定して
いる、請求項２１に記載のローション剤。