JP2002537240A

JP2002537240A - ざ瘡を処置するための方法および組成物

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Publication number: JP2002537240A
Application number: JP2000599359A
Authority: JP
Inventors: ジョン・セフトン
Original assignee: アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2002-11-05
Also published as: DE60004786T2; CA2362343C; AU4001200A; EP1152748B1; EP1152748A1; WO2000048567A1; ATE247947T1; ES2204552T3; CA2362343A1; US6262117B1; AU758594B2; DE60004786D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、アゼライン酸の局所用組成物および過酸化ベンゾイルの局所用組成物を連続的に適用することによる尋常性ざ瘡の処置方法を提供する。本発明はまた、尋常性ざ瘡の処置に有用で、過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の同時適用に使用し得る、過酸化物の過酸化ベンゾイルとアゼライン酸およびその誘導体（例えばアゼライン酸ナトリウム塩またはメチルエステル）との局所用組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、尋常性ざ瘡を処置するための方法および組成物に関する。

【０００２】（背景技術）尋常性ざ瘡は皮脂腺の炎症性疾患であり、しばしば膿疱性であるが化膿性では
ない皮膚発疹によって特徴付けられる。ざ瘡は思春期によく見られる疾患であり
、成人の罹患率も、低いがかなりの数値となる。ざ瘡の病変部は見苦しく（特に
顔面の場合）、顕著な瘢痕の残ることがある。

【０００３】ざ瘡の処置には種々の局所薬剤が用いられ、それはイオウ、レゾルシノール、
サリチル酸、過酸化ベンゾイル、レチノイドおよび局所用抗生物質を包含する。
有効な抗ざ瘡剤（または組成物）は、次のような活性を示さなければならない：（ａ）過剰脂漏を抑制するための皮脂抑制活性；（ｂ）濾胞の角化を回避し、面皰の除去を促進するための、上皮溶解および面皰
溶解活性；（ｃ）Propionibacterium acnes の活性を抑制するための制菌活性。それにもかかわらず、尋常性ざ瘡は治癒し難く、辛うじて阻止することができる
に過ぎない。

【０００４】抗生物質のクリンダマイシンが、尋常性ざ瘡の処置に局所的に用いられてきた
（Stoughton の米国特許第３９６９５１６号参照）。局所適用するクリンダマイ
シンの効果を高めるための賦形剤製剤の使用が、多くの文献に論じられている（
米国特許第３９３２６５３号、第３９８９８１６号、第３９９１２０３号、第４
１３２７８１号、第４６７１９５６号、第４７４６６７５号、第４７８９６６７
号、第４８０３２２８号、および第４８８２３５９号参照）。クリンダマイシン
塩、クリンダマイシン誘導体、およびクリンダマイシンの種々の用量形態も、尋
常性ざ瘡の処置剤として論じられてきた（米国特許第３８４９３９６号、第４６
２１０７５号、および第４９１６１１８号参照）。クリンダマイシンと、尋常性
ざ瘡処置に活性な他の化合物との組み合わせが、米国特許第４３２３５５８号、
第４５０５８９６号、第４６０７１０１号、第４９０６６１７号、第４９４２０
３１号、および第４０１８９１８号に開示されている。

【０００５】過酸化ベンゾイルが尋常性ざ瘡の処置に提案されている（米国特許第４３８７
１０７号参照）。過酸化ベンゾイルが、特に強力な上皮溶解および抗皮脂剤であ
り、抗菌活性も有することが、何年も前からわかっている。効果を増強するため
の賦形剤を含有する過酸化ベンゾイル局所組成物が知られている（米国特許第４
４１１８９３号参照）。過酸化ベンゾイルと抗生物質とを組み合わせた局所用組
成物も知られている（米国特許第４４０７７９４号、第４６９２３２９号、およ
び第４３８７１０７号参照）。

【０００６】過酸化ベンゾイル以外の過酸化物も、単独で、または尋常性ざ瘡の処置に有用
な他の化合物と組み合わせて、尋常性ざ瘡の処置に提案されている（米国特許第
４６０７１０１号、および第４９０６６１７号参照）。そのような過酸化物は、
例えば過酸化ベンゾイルよりも高い安定性のようなある種の利点を有すると記載
されている。米国特許第４６７１９５６号は、局所用製剤中の成分を過酸化ベン
ゾイルが分解し、それ故、適用時に痒みを生じるという問題を指摘している。こ
の問題は、局所用製剤にサンスクリーンを配合して過酸化ベンゾイルの分解作用
を遅延することにより解消し得ると提案されている。アゼライン酸が、局所的および全身的にざ瘡の処置に用いられている（例えば
、Nazzo−Pavarroの米国特許第４３８６１０４号参照。

【０００７】このように、活性成分としてクリンダマイシンまたは過酸化ベンゾイルまたは
アゼライン酸を、単独で、または他の尋常性ざ瘡処置活性成分と組み合わせて使
用した局所用組成物を尋常性ざ瘡の処置に用いることに大きな関心が寄せられて
いることが明らかである。

【０００８】（発明の開示）（発明が解決しようとする技術的課題）本発明の一課題は、過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含有する局所用組
成物で尋常性ざ瘡を処置する方法を提供することである。本発明のもう一つの課題は、ゲル形態の過酸化ベンゾイルおよびクリーム形態
のアゼライン酸の組成物の局所適用により尋常性ざ瘡を処置する方法を提供する
ことである。本発明のもう一つの課題は、尋常性ざ瘡の局所処置用組成物を提供することで
ある。本発明のもう一つの課題は、尋常性ざ瘡の処置に使用し得る過酸化ベンゾイル
およびアゼライン酸の局所用組成物を提供することである。本発明の更なる課題および利点は、以下の説明を丹念に読めば明らかになるで
あろう。

【０００９】（その解決方法）本発明は、処置有効量の過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の組成物を連続
して局所適用することにより尋常性ざ瘡を処置する方法を提供する。アゼライン
酸またはその薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ（例えばアゼライン酸
ナトリウム塩または低級アルキルエステル）は、約０．１〜３０％、好ましくは
約０．５〜２５重量％、例えば約２０％のアゼライン酸を提供するのに充分な量
で適用し得る。上皮溶解作用および抗脂漏作用を有する過酸化ベンゾイルは、約
０．１〜３０％、好ましくは約２．５〜１０重量％の過酸化ベンゾイルを提供す
るのに充分な量で存在し得る。過酸化ベンゾイルはより好ましくは、含水過酸化
ベンゾイルとして使用し得、好ましくは微粒子の形態で懸濁し得る。上記局所用
組成物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、液状懸濁剤もしくはエマルジョン、ま
たはスティック状基剤の形態であり得る。

【００１０】本発明の組成物は、尋常性ざ瘡を処置するために局所的に投与する。従って、
本発明の組成物は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、液状懸濁剤もしくはエマルジ
ョン、またはスティック状基剤として適用し得る。そこで、そのような組成物は
、そのような局所投与の効果を向上する薬学的に許容し得る担体を含有すること
が好ましい。薬学的に許容し得る担体は、従来の乳化剤、例えば脂肪アルコール
、グリコールエーテルおよび脂肪酸エステル；従来の皮膚軟化剤、例えば脂肪酸
のイソプロピルエステルおよびブチルエステル（例えばイソプロピルミリステー
ト）；湿潤剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール；アルコールおよびアセトン；油、例えば鉱油、石油、動物または植物由来
の油抽出物；従来の安定剤（抗酸化剤および防腐剤を包含する）を包含する。本
発明の組成物は、皮膚の水分補給を改善する剤、例えば尿素をも含有し得る。

【００１１】本発明の局所用組成物は、上記のような従来の成分に加えて、浸透促進剤、例
えば１−ピロリドンおよびＮ−低級アルキル−２−ピロリドン（例えばＮ−メチ
ル−２−ピロリドン）；並びに１−置換アザシクロアルカン−２−オン(例えば
１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）および米国特許第３９８９８
１６号に記載された他の化合物をも含有し得る。長鎖スルホキシド（例えばｎ−
オクチルメチルスルホキシド）およびヘキサメチレン−ラウラミド並びに米国特
許第４７４３５８８号に開示された他の浸透促進剤も、本発明の方法に使用する
製剤中に存在し得る。本発明において使用し得るこのような浸透促進剤の量は、
組成物の約０．１〜２５％、好ましくは約１〜１５重量％の範囲である。

【００１２】投与する組成物の量は当然、それによって期待される所望の結果をもたらすの
に有効な量であり得る。これは当然、医師が決定し得る。通常の慎重な処方実施
に従って、特定の剤の有用な量範囲の下限に近い量を最初は使用し、医師が通常
行うように、観察される応答に基づく指示に応じて用量を増すということができ
る。

【００１３】局所経路による本発明の新規方法の実施に当たり、例えばゲルまたはローショ
ンまたは懸濁液として調製した活性成分を、０．２〜１０ｍｇ／ｃｍ^２皮膚表面
／日の範囲の量で皮膚患部に皮膚患部外観が正常に戻るまで適用する。ゲルまた
はローションまたは懸濁液を通例、数日間適用する。本発明の局所用組成物は、ざ瘡患者の顔に１日１〜４回適用して、開放および
閉鎖面皰を２〜４週間以内に顕著に軽減することができる。

【００１４】アゼライン酸を含有する本発明の局所用組成物は、好ましくはクリーム製剤で
ある。該クリーム製剤は通例、下記成分を含有し得る：

【表１】

【００１５】過酸化ベンゾイルを含有する局所用組成物は、好ましくはゲル製剤である。該
ゲル製剤は通例、下記成分を含有し得る：製剤Ｂ精製水、セチルアルコールジメチルイソソルビド、香料、シメチコン、ステア
リルアルコールおよびセテアレト−２０を含有するゲル賦形剤中、過酸化ベンゾ
イル４または８重量％。このような生成物の例は、Stiefel Laboratories, Inc.（Coral Gables, FL）
から入手し得るBrevoxyl（登録商標）過酸化ベンゾイルである。

【００１６】本発明を以下の製剤および実施例により更に説明するが、それらは本発明の特
定の実施態様を説明するものであって、特許請求の範囲の制限を意図するもので
はない。実施例１２０歳の男性の顔に、製剤Ａ（０．３５ｇ）および製剤Ｂ（０．３５ｇ）を、
それぞれ１日４回適用する。１０日後、面皰の数が減少し始める。４週間後まで
に面皰の数が顕著に減少する。

【００１７】実施例２２９人の患者を製剤Ａおよび製剤Ｂで連続して処置し、対照群の患者２９人と
比較した。対照群の患者は、Dermik Laboratories, Inc.（Collegeville, PA 19
426）から入手し得る過酸化ベンジル５重量％およびエリスロマイシン３重量％
を含有するベンザマイシン（Benzamycin、登録商標）ざ瘡薬で処置した。各群２
５人ずつの患者が試験を完了した。これら２群の人口統計学的データを表２に示
す。

【００１８】

【表２】

【００１９】表２の注釈：ａ＝ｐ＜０．０５、アゼレックス（Azelex）／ＢＰ群内、男性−女性間年齢ｂ＝ｐ＜０．０５、ベンザマイシン群内、男性−女性間年齢ｃ＝ｐ＜０．０５、ベンザマイシン群内、男性−女性間人種ｄ＝ｐ＜０．０５、ベンザマイシン群内、男性−女性間ざ瘡歴

【００２０】まず、患者のざ瘡症状の重さを調べた。評価の結果を表３に示す。

【００２１】

【表３】

【００２２】表３の注釈：ベースラインからの変化＝Ｂ．Ｌ．来診時の値から再診時の値を減じたもの（
正の値はベースラインからの低下を意味する）スコア（疾患重篤度の総合評価）：０＝なし正常１＝症状があるが、軽度よりも軽い２＝軽度症状が少し目立つ３＝症状が軽度よりも重いが、中度よりも軽い４＝中度症状が目立つ５＝症状が中度よりも重いが、重度よりも軽い６＝重度症状が非常に顕著である

【００２３】１２週間の処置の間に、処置効果を調べるために病変数−膿疱および丘疹を評
価した。表４および表５参照。

【表４】

【００２４】

【表５】

【００２５】表４および表５に示すように、アゼライン酸および過酸化ベンゾイルによる連
続処置は、ベンザマイシン対照よりも、ざ瘡の処置に顕著に有効である。開放面皰、閉鎖面皰および炎症性病変についての同様の評価が、本発明の方法
が対照よりも有効であることを示す。

【００２６】本発明の方法および対照によるざ瘡処置患者の副作用に関して、次のような結
果を得た。落屑：アゼライン酸（ＡＡ）／過酸化ベンジル（ＢＰＯ）が対照よりも少し良
好。紅斑：ＡＡ／ＢＰＯが対照よりも良好。乾燥：ＡＡ／ＢＰＯが対照よりも良好。油性：ＡＡ／ＢＰＯが対照と同等であるか、または対照よりも少し悪い。灼熱感：ＡＡ／ＢＰＯが対照よりも良好。痒み：ＡＡ／ＢＰＯが対照よりも良好。

【００２７】本発明の特定の態様を説明したが、多くの明らかな変更が可能であるので本発
明は上記態様に制限されないと当然理解し得；そのような変更はいずれも特許請
求の範囲内に含まれ得るので本発明に包含することを意図する。例えば、種々の
薬学的に許容し得るアゼライン酸の誘導体、塩およびプロドラッグ、例えばアゼ
ライン酸ナトリウムもしくはカリウム塩、または低級アルキルエステル（すなわ
ちＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えばアゼライン酸メチル）をアゼライン酸の
代わりに使用し得ることを当業者は認識するであろう。また、含水過酸化ベンゾ
イルの代わりに、種々の形態の過酸化物を使用し得る；すなわち過酸化ジアリー
ル、過酸化アルキルアリール、過酸化シクロアルキルアリールを、含水過酸化ベ
ンゾイルの代わりに使用し得る。例えば、過酸化ラウロイルベンゾイル、過酸化
シクロヘキシルカルバノリルベンゾイルを、過酸化ベンゾイルの代わりに使用し
得る。

【００２８】また、アゼライン酸と過酸化ベンゾイルとを、容易に適用できるように一つの
局所用組成物（例えばクリームまたはゲル）内に組み合わせてもよい。そのよう
な単一の局所用組成物は通例、１回の局所適用において連続適用の場合の前記量
を提供するのに充分な量のアゼライン酸および過酸化ベンゾイルを含有し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒト患者の尋常性ざ瘡を処置する方法であって、処置有効量
の過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含有する別個の組成物を順次患者に局
所投与することを含んで成る方法。
【請求項２】過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸が、薬学的に許容し得
る担体中に分散している請求項１に記載の方法。
【請求項３】組成物がクリームまたはゲルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】組成物の一つが、アゼライン酸約０．１〜３０重量％を含有
する請求項３に記載の方法。
【請求項５】組成物の一つが、過酸化ベンゾイル約０．１〜３０重量％を
含有する請求項４に記載の方法。
【請求項６】アゼライン酸組成物がクリーム製剤から成る請求項５に記載
の方法。
【請求項７】過酸化ベンゾイル組成物がゲル組成物から成る請求項６に記
載の方法。
【請求項８】組成物が、アゼライン酸約０．５〜２５重量％を含有する請
求項７に記載の方法。
【請求項９】組成物が、アゼライン酸約２０重量％を含有する請求項８に
記載の方法。
【請求項１０】組成物が、過酸化ベンゾイル約２．５〜１０重量％を含有
する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】ヒト患者の尋常性ざ瘡を処置するための局所用組成物であ
って、処置有効量の過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含有する組成物。
【請求項１２】過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸が、薬学的に許容し
得る担体中に分散している請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】組成物がクリームまたはゲルである請求項１２に記載の組
成物。
【請求項１４】組成物が、アゼライン酸約０．１〜３０重量％を含有する
請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】組成物が、過酸化ベンゾイル約２．５〜１０重量％を含有
する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】組成物が、アゼライン酸約０．５〜２５重量％を含有する
請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】組成物が、アゼライン酸約２０重量％を含有する請求項１
６に記載の組成物。
【請求項１８】ヒト患者の尋常性ざ瘡を処置する方法であって、請求項１
１に記載の組成物を患者に局所投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】ヒト患者の尋常性ざ瘡を処置する方法であって、請求項１
４に記載の組成物を患者に局所投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】ヒト患者の尋常性ざ瘡を処置する方法であって、請求項１
７に記載の組成物を患者に局所投与することを含んで成る方法。