JP2000507248A

JP2000507248A - ざ瘡（にきび）治療

Info

Publication number: JP2000507248A
Application number: JP9533869A
Authority: JP
Inventors: アレクサンダーステイトンジョン; スチーブンロージェームズ
Original assignee: マインスターワンインベストメンッピーティーワイ．エルティーディー．
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2000-06-13
Also published as: CN1219880A; CA2250383A1; WO1997035597A1; EA199800869A1; AUPN892496A0; PL328964A1; EP0901377A1; NZ332353A; ZA972515B

Abstract

(57)【要約】ざ瘡の局所治療のための組成物であって、０.５−２０ｗ／ｗ％のＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または使用時にＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成する前駆体、０.１−２５ｗ／ｗ％のチャノキ油および薬物学的に容認される担体を含んでなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 “ざ瘡（にきび）治療” 発明の分野本発明はざ瘡および関連疾患の治療のための局所用組成物に関するものであり、上記組成物はメラルーカ（チャノキ）油およびＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または使用時にＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成する前駆体（ニコチンアミド、ニコチン酸またより低級Ｃ₁−Ｃ₄アルキルニコチネートを含める）を含む。発明の背景ざ瘡は皮脂毛包の自己限定性疾患である。特徴的病巣は面ぽう(コメド)、すなわち毛包および皮脂腺の分泌管に溜まった皮脂分泌物および死細胞の集合である。非炎症性面ぽうの一般名はにきび面ぽうであり、開放性のもの（黒色面ぽう）も閉鎖性のもの（白色面ぽう）もある。細菌が存在する場合はその細菌は油性皮脂物質の吹き出物を生成し、その結果遊離脂肪酸を放出する。遊離脂肪酸の放出は炎症をおこし、面ぽうの周囲に紅斑および腫脹が生成する。面ぽうが破れる場合は皮膚は隆起し(丘疹)、膿が充満し(膿庖)、またはシストが形成されるかも知れない。ざ瘡の主因としては一般的には油性肌、毛包壁の過角化症、および細菌−特に嫌気性のざ瘡プロピオンバクテリウム(Propionium acnes)（以後Ｐ.アクネとする）−の感染が考えられる。治療はピーリング（剥皮）剤および局所的防腐剤、例えば過酸化ベンゾイル、サリチル酸、レゾルシンおよびトリクロサンなどで行う。重症症例は抗生物質、例えばミノサイクリン、テトラサイクリン、エリスロマイシンまたはレチノイン酸などで全身的に治療する。エリスロマイシンまたはクリンダマイシンによる局所的治療も用いることができる。カルソン（Carson,C.F.）およびリリー(Riley,T.V.)（１９９４、Letters in Applied Microbiology１９巻）は、この疾患と関連する一般的微生物であるＰ. アクネに対してチャノキ油が有効であることを示した。チャノキ油のＰ.アクネに対する最小殺菌濃度は０.２５ないし０．５％であることが判明した。ロイヤルプリンスアルフレッド病院（シドニー、オーストラリア）で行われた臨床研究は、５％チャノキ油ゲルを市販の５％過酸化ベンゾイルクリームと比較した(バセット（Basset）ら、１９９０、Medical Journal of Australia、１５３巻)。それらの研究は、５％チャノキ油も５％過酸化ベンゾイルも、炎症病巣（開放性および閉鎖性面ぽう）数の減少により患者のざ瘡に顕著な治癒効果を与えると結論づけた。その結果は、チャノキ油の作用発言は過酸化ベンゾイルに比し若干遅いが、副作用は過酸化ベンゾイルより顕著に小さいことを示した。過酸化ベンゾイルに関連する主な副作用は皮膚刺激および感作である:このために皮膚発疹が現れ、それによってその後の過酸化ベンゾイル治療が中止に至ることが多い。過酸化ベンゾイルはまた別の欠点を有する、すなわちそれは皮膚をすっかり乾燥させ、皮膚はざらざらになり、薄片状になる。皮膚科医たちは、ニコチンアミド（バーク（Berk,M.A.）およびロリンス(Lori ncz,A.L.)、１９８６、Arch.Dermatol.１２２巻、６７０−６７４ページ）並びにニコチン酸およびその他のピリジン化合物（ジョンソン（Johnson,M.H.）およびビンクレイ(Binkley,G.W.)、１９５０、J.Invest.Dermatol.１４巻、２３３−２３８ページ）の局所的抗炎症効果を認めた。フィベンソン（Fivenson）らの研究（１９９４、Arch.Dermatol.、１３０巻、７５３−７５８ページ）は、プレドニゾンに対する無作為化比較試験によって、水疱性類疱瘡の治療におけるニコチン酸とテトラサイクリンとの併用効果を裏付けている。水疱性類疱瘡は紅斑、小疱およびレンズ水泡を特徴とする慢性自己免疫病である。担体の１−１５容量％の過酸化カルバミドのみの投与、またはこれと、担体の１−１０容量％のニコチン酸またはニコチンアミドとの組み合わせ投与を含んでなる尋常性ざ瘡治療法を記した米国特許第４,６０７,１０１号も参照することができる。米国特許第４,５０５,８９６号は、担体の１−７％濃度のニコチンアミドおよび／またはニコチン酸を、サリチル酸硫黄、過酸化ベンゾイル、ビタミンＡ酸、エリスロマイシン塩基、クリンダマイシンおよびテトラサイクリンと組み合わせて用いる尋常性ざ瘡治療法を記載している。低級アルキルニコチネート、例えばメチルニコチネートをざ瘡丘疹に局所適用すると病巣が速やかに改善し、そのような病巣による痛みがしばしば軽減することを示した米国特許第５,２４０,９４５号も参照される。低級アルキルニコチネートの使用量は適切な担体を含む組成物の５−２.２重量である。米国特許第５,４５９,１５３号は、パントテン酸またはその誘導体を、ＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成することのできるニコチン酸またはその誘導体と共に含んでなる組成物を用いる尋常性ざ瘡の治療を記している。組成物中の使用ニコチン酸濃度はその組成物の０.５−１０重量％である。より最近になって、シャリタ(Shalita,A.R.)およびスミス(SmithG.)（１９９５、J.Dermatol.３６（６）巻、４３４−４３７ページ）は軽度尋常性ざ瘡の治療のための局所用４％ニコチン酸ゲルと１％クリンダマイシンゲルの安全性および有効性を比較した。研究者らは、尋常性ざ瘡治療において４％ニコチン酸ゲルは１％クリンダマイシンゲルに匹敵する効果を有すると結論づけた。クリンダマイシンは他の抗菌剤と同様に耐性菌の出現と関連するから、ニコチン酸ゲルは尋常性ざ瘡の治療のための望ましい代替薬剤である。発明の開示発明者は、チャノキ油と、ＮＡＤ、ＮＡＤＰまたはそれらの前駆体とを組み合わせると、チャノキ油またはニコチン酸単独による治療に比してざ瘡の治療に予想外に有効であることを見いだした。第一面において、本発明はざ瘡の局所的治療のための組成物に関し、前記組成物はＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または使用時にＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成するＮＡＤ −またはＮＡＤＰ前駆体を０．５−２０ｗ／ｗ％含み、前記前駆体はニコチンアミド、ニコチン酸、または低級Ｃ₁−Ｃ₄アルキルニコチネートを含める。組成物は０．１−２５ｗ／ｗ％チャノキ油および薬物学的に容認される担体をも含むことができる。ニコチンアミド濃度は好適には２−７ｗ／ｗ％、最も好適には５ｗ／ｗ％である。チャノキ油濃度は好適には２−２０ｗ／ｗ％、最も好適には５ｗ／ｗ％である。チャノキ油は好適にはオーストラリア標準（ＡＳ）２７８２、すなわち国際標準（ＤＩＳ）４７３０のメラルーカアルテルニフォリア（Melaleuca altern ifolia）油である。しかしその他の適したメラルーカ種またはレプトスペルマム種、例えばＭ.リナリフォリア（M.linariifolia）、Ｍ.デシタフォリア(M.dessi tafolia)などから得られるチャノキ油をその天然型で用いてもよいし、その抽出物を改質して用いてもよい。ここに用いる用語“チャノキ油”はその活性成分の１種類以上、例えばテルピン−４−オールおよび／またはアルファーテルピネオールも含める。組成物は局所適用に適したあらゆる一般的形、例えばクリーム、スティック、ゲル、軟膏、ペイント(塗布剤)、ローションまたはスプレーの形でよい。１００％までの諸成分のバランスは、局所的処方に一般的に見られる添加剤および賦形剤、例えば乳化剤、表面活性剤、増粘剤、皮膚軟化薬、安定剤、湿潤剤および保存料を含める。本発明の組成物は澄明水溶液として用いることができる。そのような澄明水溶液は普通は１−２０％表面活性剤、乳化剤または安定剤を含み、より好適には非イオン性表面活性剤、例えばポリソルベートまたはツイーンを含む。より好適には１−１０％の表面活性剤、最も好適には１−５％の表面活性剤を含む。上記の表面活性剤に加えて、本発明の組成物は皮膚を保湿する皮膚軟化剤を１ −１０％、より好適には１−５％含む。適した皮膚軟化剤はセチオールまたはＰＥＧ７グリセリルココエートである。１−１０％、より好適には１−５％の湿潤剤、例えばグリセロールまたはプロピレングリコール、および１−５％の増粘剤(thicknerまたはviscosity increasing agent)、例えばグアールゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴムまたはガラクトマンナンゴムの形のゴムも含むことができる。１−１５％の洗浄剤、例えばラウリルエーテルスルフェートナトリウムおよび／またはラウリルスルフェートアンモニウムなども含むことができる。例えばココナツジエタノールアミンなどのクリーニング剤を１−５％含んでもよい。クリームとして用いるとき、組成物はワックス類、例えば１−１０％、より好適には１−５％のセチルアルコールまたはステアリルアルコール類を含むことができる。精油、ハーブ、ビタミン、例えばビタミンＥまたはビタミンＡ、加水分解コラーゲン、アミノ酸、パンテノールおよびその他の栄養要素も必要ならば含んでよい。第二面では、本発明はざ瘡を治療し、その発生を軽減する方法であって、このような治療を必要とする皮膚に有効量の組成物を塗布することからなり、前記組成物は０．５−２０ｗ／ｗ％のＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または使用時にＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成する上記の前駆体を含んでなり、上記前駆体は好適にはニコチンアミド、ニコチン酸または低級Ｃ₁−Ｃ₄アルキルニコチネートを含んでなる。前記組成物は０.１−２０ｗ／ｗ％チャノキ油と薬物学的に容認される担体をも含む。本発明のこの観点により、この組成物は病巣に直接塗布され、皮膚の周囲領域にも塗布するのが好ましい。この組成物はざ瘡吹き出物の出やすい皮膚にも適用され、病巣発生を減らすことができる。所望の塗布回数はざ瘡のひどさによって異なる。軽い症例では１日１ないし３回の塗布がすすめられる。よりひどい症例ではより頻繁に塗布する。組成物が適切な表面活性剤を含む皮膚洗浄剤の形のものである場合は、組成物をざ瘡に侵された皮膚領域またはざ瘡にかかりやすい領域に塗布し、それから水で洗い流す。このような組成物による洗浄を１日１ないし３回、所望ならばより多く反復することができる。理論によって束縛されるわけではないが、ニコチンアミドおよび関連化合物の上記のような作用メカニズムは、使用時にこれらが酵素的補因子であるＮＡＤまたはＮＡＤＰを形成する能力と関係があると仮定される。本発明の好適な形をここに実施例によって説明する。実施例実施例１本発明の適切なゲル組成物は次のものである；実施例２本発明の適切なクリーム組成物は次のものである；実施例３本発明の適切なローション組成物は次のものである；実施例４５ｗ／ｗ％チャノキ油および５ｗ／ｗ％ニコチンアミドを含む組成物の抗菌活性を５ｗ／ｗ％チャノキ油の活性、５ｗ／ｗ％ニコチンアミドの活性、および活性成分として過酸化ベンゾイルを含む２市販製剤の活性と比較した。比較はＰ．アクネＡＴＣＣ６９１９を用いる懸濁液テストによって行った。チャノキ油はＡＳ２７８２級であった。現在のＩＳＯ基準はＤＩＳ（ドラフト国際基準）４７３０である。結果を表１に示す。ニコチンアミドを含まないチャノキ油、およびチャノキ油とニコチンアミドとの組み合わせを用いてテストを繰り返した。結果を表２に示す。結果からわかるように、活性成分を何も含まない基剤は抗菌活性をもたない。チャノキ油のみの場合は若干の活性を有し、ニコチンアミドはほとんど抗菌活性を示さない。チャノキ油とニコチンアミドとの併用によって抗菌効果は著しく増加する。その効果は市販の過酸化ベンゾイル組成物の活性と同様である。実施例５ニコチンアミド対チャノキ油の比をこの実施例の表３に示すように、チャノキ油対ニコチンアミドの比が５：５ないし１.２５：５（ｗ／ｗ）になるように変化させた。Ｐ.アクネ懸濁液テストの結果は、ニコチンアミド含量が少なくとも５.０％である場合はいずれの結果の間にも有意差はないことを示している。実施例６Ｐ.アクネ懸濁液テストを用いる表４に示す研究は、ニコチンアミドが５％より低い濃度では、５％以上の濃度の場合ほど有効でないことを示した。ニコチンアミド濃度を５％より増やしても組み合わせ処方の活性が増加するようにはみえなかった。実施例７ニコチンアミドの類似体の効果をこの実施例で５表に示す。この場合も試験微生物としてＰ.アクネを用い、Ｎ−置換および環置換誘導体の懸濁液テストを行った。親化合物であるニコチン酸はＮ−置換部分と同様に非常に有効であることがわかる。しかし環置換部分（１−メチルおよび６−メチルニコチンアミド）は効かなかった。すべての化合物は実施例２に記載のように一般的クリーム基剤に処方され、どの場合もチャノキ油の濃度は５％であった。実施例８５ｗ／ｗ％チャノキ油、５％ニコチンアミド、５％エトカス（ＰＥＧ−３５− ヒマシ油）を含み、水でバランスをとった組成物でｐＨの影響を調べた。この組成物のｐＨをＨＣＩで３.０に調節し、生成した組成物が保存効果に関して米国国薬局方（ＵＳＰ）および英国薬局方（ＢＰ）の基準に適合することを確認した。同じ組成物に対して、乳酸と乳酸ナトリウムとの併用によりｐＨをｐＨ７に調節し、各組成物に対するｐＨの影響を評価した。ここでも生成組成物はＵＳＰおよびＢＰの基準に適合した。同じ組成物に対し、水酸化カリウムを用いてｐＨをｐＨ９.０に調節した。生成組成物はＵＳＰおよびＢＰの基準に適合することが判明した。同じ組成物を乳酸を用いてｐＨ３.０に調節したとき、ＵＳＰの基準には適合したが、保存効果に関して遥かにより厳しいテストであるＢＰの基準には適合しないことも認められた。組成物のｐＨを（Ｉ）ＨＣｌを用いて５.０に、（II）乳酸を用いて５.０に、（III）ＨＣｌを用いて７.０にそして乳酸ナトリウムを用いて９．０に調節することに関しても同様な結論があてはまる。こうして、この実施例からは、組成物のｐＨをＨＣｌのような無機酸またはＫＯＨのような無機塩基を用いて極端なｐＨ値に調節した場合、生成組成物は保存効果に関して満足できるようにみえる。ｐＨを乳酸のような有機酸または乳酸ナトリウムのような有機塩基を用いて極端なｐＨ値に調節した場合は保存効果に関するＢＰ基準には不満足となる。しかし、ｐＨを乳酸または乳酸ナトリウムで例えばｐＨ７.０のような中性に調節した場合、生成組成物の保存効果はＢＰおよびＵＳＰのどちらに関しても満足すべきものである。ＢＰ保存効果テストをパスした上記の組成物の試験に関して、これらの評価の結果を表６および７にあらわす。その他の変量が組成物活性に与える影響も重要である。これらにはｐＨ、その他の賦形剤および最終的処方の製法が含まれる。熟練せる当業者にとって、本発明の多数の変更および／または改良が詳細に記載されている本発明の精神または範囲から逸脱することなく行われ得ることは当然である。したがって本発明の実施態様はあらゆる点で説明的であり、制限的ではないと考えるべきである。実施例９軽度から中程度の尋常性ざ瘡の症状を示す患者７名が地域薬局で治療を所望した。全患者に実施例１に記載の組成物を与え、損傷領域に局所的に塗布するように指示した。１ないし３週間後、患者に主観的に再評価してもらった。７名中６名では症状が著しく改善し、若干名では症状が完全に消失した。 TABLE TABLE 1 接種菌攻撃量8.7×10⁶ TABLE 2 接種菌攻撃量1.1×10⁷ TABLE 3 接種菌コントロール（プラセボ）9.3×10⁷ TABLE 4 TABLE 5 TABLE 6 保存効果テスト−ＢＰ／ＵＳＰ（サンプルＰＨ３）、ＨＣＬで調節 TABLE 7 保存効果テスト−ＢＰ／ＵＳＰ（サンプルＰＨ７），乳酸／乳酸ナトリウムで調節略記号表２ｃｆｕコロニー形成単位ＴＴＯチャノキ油Ｎｉｃｏｔｉｎニコチンアミド表４ｃｆｕ＝コロニー形成単位Ｌｏｇ₁₀ reduction＝比較コントロール（プラセボ）に対して、異なる時点に死んでいる微生物を少数位であらわしたもの。３ｌｏｇ₁₀ reductionは９９.９％に相当し、６１ｌｏｇ₁₀ reductionは９９．９９９９％に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｃ 47/44 47/44 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジェームズスチーブンローオーストラリア国 2233 ニューサウスウエールズ州エンガディンワリルダストリート 37

Claims

【特許請求の範囲】１．ざ瘡を局所治療するための組成物であって、in vivoでＮＡＤまたはＮＡＤＰを生成する前駆体０.５−２０ｗ／ｗ％、チャノキ油０.１−２５ｗ／ｗ％および薬物学的に容認される担体を含んでなる組成物。２．前駆体がニコチンアミド、ニコチン酸、または低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルニコチネートから選択される請求項１記載の組成物。３．前駆体がニコチンアミドである請求項２記載の組成物。４．前駆体濃度が２−７ｗ／ｗ％である請求項２記載の組成物。５．前駆体濃度が５ｗ／ｗ％である請求項２記載の組成物。６．チャノキ油濃度が２−２０ｗ／ｗ％である請求項１記載の組成物。７．チャノキ油濃度が５ｗ／ｗ％である請求項６記載の組成物。８．ざ瘡を加熱し、またはその発生を軽減する方法であって、このような治療を必要とする皮膚に有効量の組成物を塗布することを含んでなり、前記組成物は先行請求項の組成物を含む前記方法。９．実質上、本明細書の実施例１−３のいずれかによって説明される請求項１記載の組成物。