CZ20011419A3

CZ20011419A3 - Lotion pro místní podání

Info

Publication number: CZ20011419A3
Application number: CZ20011419A
Authority: CZ
Inventors: Gordon J. Dow; Keith Arthur Johnson; Frances Furr Kelly; Robert William Lathrop; Rukmini Rajagopalan
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2001-09-12
Also published as: AU754480B2; PL348029A1; IL142471A0; US7300669B2; BR9914703A; CN1176659C; GB9823036D0; AU6352499A; NO20011911L; CN1326350A; NO20011911D0; HUP0104251A2; TR200101109T2; ZA200102971B; CA2347109A1; JP2002528418A; EP1123101A1; US20040176342A1; WO2000024401A1; NZ510949A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález je obecně zaměřen na lotion, obsahující fluticason.

Dosavadní stav techniky

Propionát fluticasonu je steroid, vykazující protizánětlivé, protisvědivé a vasokonstrikční vlastnosti. Krém propionátu fluticasonu (0,05%) se prodává pod firemním jménem CUTIVATE® krém. Každý gram krému CUTIVATE® (0,05%) obsahuje 5 mg propionátu fluticasonu v základu propylenglykolu, minerálního oleje, cetostearylalkoholu, ceteth 20 (polyethylenglykolový derivát cetylalkoholu), isopropylmyristátu, pufrů a konzervačních látek.

Minerální olej je známým okluzivním činidlem. Okluze (pohlcování) je v místním podávání léčiva známá zvýšením vasokonstrikční schopnosti místně aplikovaného steroidu. Zvýšením vasokonstrikční schopnosti se zvyšuje i účinnost steroidu. Ovšem okluzivní činidla jako je minerální olej mohou snížit estetickou přitažlivost místně nanášených přípravků a mohou na pokožku přenášet nežádoucí hmatový dojem. Po odstranění okluzivního činidla nebo po významném snížení jeho koncentrace může být očekáváno snížení vasokonstrikční schopnosti steroidu. Tak by byla snížena účinnost místně nanášeného steroidního přípravku.

Předkládaný vynález, týkající se fluticasonového lotionu (pleťové vody), neočekávaně vykazuje zvýšenou vasokonstrikční schopnost fluticasonu při snížené koncentraci okluzivního činidla, což zvyšuje účinnost steroidu. Současný fluticasonový lotion rovněž významně zlepšuje, ve srovnání s krémem, organoleptický (smyslový) vjem a roztíratelnost léčiva na rozsáhlou plochu. Specificky měl současný fluticasonový lotion oproti krémovým fluticasonovým přípravkům zlepšenou vasokonstrikční aktivitu. Fluticasonový lotion je

l • 99 systémově bezpečný a vykazuje významnou vasokonstrikční schopnost a účinnost a vynikající protizánětlivé působení.

Podstata vynálezu

Jedním aspektem vynálezu je místně nanášený lotion, obsahující přibližně 0,005 až 1,0 % hmotn. fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; alespoň jedno zahušťovadlo v koncentraci účinné pro zahuštění; alespoň jedno upravovači činidlo (kondicionér) v koncentraci účinné pro úpravu pokožky; a povrchově aktivní látku v množství účinném pro emulgaci. Pokud zde není stanoveno jinak, veškeré procentní údaje jsou vyjádřeny ve významu hmotnostních procent (tj. hmotn./hmotn., % hmotn. a podobně). Pokud zde není stanoveno jinak, výraz přibližně má zahrnovat hodnoty, např. hmotnostní procenta, blízké uváděnému rozmezí, které jsou rovnocenné ve smyslu funkčnosti jednotlivého činidla, prostředku nebo vynálezu. Navíc, pokud zde není stanoveno jinak, uváděné rozmezí (např. hmotnostní procenta nebo uhlíkové skupiny) zahrnuje každou specifickou hodnotu nebo identitu v rozsahu tohoto rozmezí.

Jiným aspektem předkládaného vynálezu je místně nanášený fluticasonový lotion pro léčbu kožních stavů (tj. dermatologických poruch). Lotion obsahuje přibližně 0,005 až 1,0 % hmotn. fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; přibližně 1,0 až 10 % hmotn. C₁₄-C₂₀ alkoholu s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových alkoholů; přibližně 1,0 až 5,0 % hmotn. alespoň jednoho činidla upravujícího pokožku (kondicionéru); přibližně 5,0 až 15,0 % hmotn. propylenglykolu; nejvýše přibližně 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo měkkého bílého parafínu a zůstatek představuje voda. Lotion volitelně obsahuje přídavné látky, jako jsou konzervační látky a pufry.

Jiným aspektem vynálezu je místně nanášený fluticasonový lotion, obsahující propionát fluticasonu v množství od přibližně 0,005 do 1,0 %

hmotn.; C₁₄-C₂₀ alkohol s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směs takových alkoholů v množství od přibližně 3,0 do 7,0 % hmotn.; alespoň jednoho činidlo upravující pokožku (kondicionér) v množství od přibližně 0,5 do 3,0 % hmotn.; alespoň jednu povrchově aktivní látku v množství přibližně 0,25 až 3,0 % hmotn.; propylenglykol v množství od přibližně 7,0 do 12,0 % hmotn.; nejvýše přibližně 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo měkkého bílého parafinu a zůstatek představuje voda, s výhodou vyčištěná voda, podle US lékopisu.

Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčby kožního stavu. Kožní stav (nebo dermatologická porucha) zahrnuje, ne však výhradně, dermatózy reagující na kortikosteroidy, atopickou dermatitidu, zánět, ekzém, zarudnutí (erytém), vytváření pupínků, šupinkovatění, vytváření oděrek, mokvání, vytváření strupů a svědění. Způsob zahrnuje kroky nebo jednání, spočívající v poskytnutí lotionu, obsahujícího přibližně 0,005 až 1,0 % hmotn. fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; přibližně 1,0 až 10 % hmotn. C₁₄-C₂₀ alkoholu s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových alkoholů; přibližně 1,0 až 5,0 % hmotn. jednoho nebo více z činidel upravujících pokožku (kondicionéru); přibližně 5,0 až 15,0 % hmotn. propylenglykolu; nejvýše přibližně 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo měkkého bílého parafinu a zůstatku představovaného vodou; a nanesení lotionu na pokožku, vykazující kožní stav. Lotion má s výhodou ohodnocení dvouhodinového středního zbělení alespoň přibližně 2,1 a AUC (plochu pod křivkou) alespoň přibližně 26,7 a hodnotu průměrného středního zbělení alespoň přibližně 1,5. Lotion podle předkládaného vynálezu má nádavkem výhodu chemické a fyzikální stálosti po dobu alespoň 6 měsíců při 40°C.

Fluticason nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl či ester, s výhodou pak propionát fluticasonu, je přítomný v přípravku v koncentraci od přibližně 0,005 do 1,0 % hmotn., lépe od přibližně 0,005 do 0,5 % hmotn. a nejlépe od přibližně 0,005 do přibližně 0,1 % hmotnostního. C₁₄-C₂₀ alkohol s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových alkoholů jsou v přípravku přítomné

-4jako zahuštovadlo a/nebo stabilizační činidlo. Příklady zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, cetylalkohol, stearylalkohol a cetostearylalkohol. C₁₄-C₂₀ alkohol s dlouhým alifatickým řetězcem je přítomen v koncentraci v rozmezí od přibližně 1,0 do 10,0 % hmotn., lépe přibližně od 3,0 do 7,0 % hmotn. a nejlépe přibližně od 4,0 do 6,0 % hmotnostních.

V lotionu podle předkládaného vynálezu mohou být přítomna běžná činidla upravující kůži, jako jsou zvlhcující činidla upravující kůži. Činidla upravující kůži jsou definována v CTFA (Cosmetic Toiletry and Fragrance Association) Cosmetic Ingredient Handbook (2. vyd. 1992) a v Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. vyd. 1994) (Příručce kosmetických přísad a v Příručce farmaceutických přídavných látek). Upřednostňované příklady takových činidel upravujících pokožku zahrnují, ne však výlučně, cholesterol, glycerin, monosterát glycerolu, isopropylmyristát a palmitát, a lanolinové alkoholy nebo jejich směsi. Konkrétními příklady jsou isopropylmyristát a cetostearylalkohol. Činidlo upravující pokožku je přítomno v koncentraci v rozmezí od přibližně 1,0 do 5,0 % hmotn., lépe přibližně od 1,0 do 3,0 % hmotn. a nejlépe přibližně od 1,0 do 2,0 % hmotnostních. V upřednostňovaném ztělesnění je použit dimethicon ve spojení s alespoň jedním činidlem upravujícím pokožku. Koncentrace dimethiconu v přípravku může činit nejvýše přibližně 5,0 % hmotn., lépe přibližně 0,5 až 3,0 % hmotn. a nejlépe přibližně 1,0 až 2,0 % hmotn. vzhledem ke složení lotionu.

V místně nanášených přípravcích může být použita alespoň jedna běžná povrchově aktivní látka k vytvoření emulsního lotionu typu olej ve vodě podle předkládaného vynálezu. Povrchově aktivní látky mohou například zahrnovat, nikoli výlučně, polyoxyalkenové oxidy C₁₄-C₂₀ alkoholů s dlouhým alifatickým řetězcem a polyoxyalkylenové sorbitanové estery, nebo směsi takových látek. Upřednostňované povrchově aktivní látky zahrnují sloučeniny s firemními jmény CETOMACROGOL® 1000 (Crodor lne.), CETETH-20, TWEEN® 40 nebo BRIG® 78. Povrchově aktivní látka může být přítomna v koncentraci v rozmezí

-5přibližně od 0,25 do 3,0 % hmotn., lépe přibližně od 0,5 do 2,0 % hmotn. a nejlépe přibližně od 0,75 do 1,5 % hmotnostního.

Minerální olej nebo bílý měkký paarfín jsou volitelně začleněny do lotionu v poměrně malých množstvích, aby působily jako látky upravující pokožku (kondicionéry). Lotion také může být bez obsahu minerálního oleje a/nebo bílého měkkého parafínu, nebo jich obsahovat až asi 10 % hmotnostních. Lotion může také obsahovat nejvýše přibližně 5,0 % hmotn. nebo nejvýše přibližně 2,0 % hmotn. látky, upravující pokožku.

Propylenglykol může být přítomen v přípravku lotionu v koncentraci od přibližně 5,0 do 15,0 % hmotn., lépe přibližně 7,0 až 12,0 % hmotn. a nejlépe 9,0 až 11,0 % hmotnostních.

Viskozita fluticasonového lotionu může být v rozmezí přibližně 2 až 17 Pa.s a lépe přibližně 3 až 13 Pa.s, měřeno viskozimetrem Brookfield, vybaveným vřetenem o velikosti 27, při 10 otáčkách za minutu a 25°C.

Rozmezí hodnot pH místně nanášeného fluticasonového lotionu může být v rozsahu 4 až 7. V lotionovém přípravku mohou být k dosažení tohoto rozmezí použity běžné pufry. Pufry zahrnují, nikoli výlučně, citrát sodný/kyselinu citrónovou, fosforečnan dvojsodný/kyselinu citrónovou a podobně.

V předkládaném vynálezu mohou být volitelně použité běžné konzervační látky. S výhodou by konzervační látky, použité v přípravku, měly vyhovovat standardům US lékopisu, britského lékopisu a evropského lékopisu. Upřednostňované konzervační látky zahrnují, nikoli výlučně, imidmočovinu, methylparaben, propylparaben a podobně, a kombinace takových látek.

Léčba kožních stavů lotionem podle předkládaného vynálezu se provádí nanesením lotionu na postižená místa, která mají být léčena. Léčebný režim se liší v závislosti na pacientovi a kožním projevu. Obecně by se měl fluticasonový

lotion nanášet jednou nebo dvakrát denně na postiženou oblast. Lotion podle předkládaného vynálezu se s výhodou používá k léčbě atopické dermmatítidy, zánětlivých a svědivých projevů a dermatóz, reagujících na kortikoidy.

Lotion podle předkládaného vynálezu se vyrábí běžným způsobem smísením přísad při zvýšených teplotách (jako od 45°C do 80°C) a poté ochlazením směsi k získání hladké, stejnorodé (homogenní) emulze typu olej ve vodě.

Následující Příklady pouze dokreslují složení lotionu podle vynálezu a nemají být chápány jako omezení rozsahu vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, veškerá hmotnostní procenta se vztahují k celkové hmotnosti přípravku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Připraven byl lotion podle předkládaného vynálezu, obsahující 0,05 % hmotn. propionátu fluticasonu a mající následující složení:

přísada % hmotn.

cetostearylalkohol, NF isopropylmyristát, NF dimethicon 360, NF cetomacrogol 1000, BP propylenglykol, USP imidmočovina, NF methylparaben, USP propylparaben, USP kyselina citrónová, bezvodá, USP citrát sodný, USP vyčištěná voda, USP

5,00

1,00

10,00

0,30

0,20

0,10

0,05

0,08 zůstatek

USP = v kvalitě podle US lékopisu,

BP = v kvalitě podle podle britského lékopisu,

NF = v kvalitě podle národního lékopisu (national formulary grade) dimethicon = směs sloučenin na bázi dimethylpolysiloxanu

Příklad 2

-Ί - • 9 1·· · < « • « · • · ···· ·«

Připraven byl místně nanášený přípravek lotionu podle předkládaného vynálezu, obsahující 0,05 % hmotn. propionátu fluticasonu a mající následující složení:

% hmotn.

přísada

cetostearylalkohol, NF	5,25
isopropylmyristát, NF	2,00
propylenglykol, USP	0,00
ceteth-20	0,75
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
kyselina citrónová, bezvodá	0,05
fosforečnan dvojsodný	0,06
vyčištěná voda, USP	zůstatek

Příklad 3

Připraven byl místně nanášený lotion podle předkládaného vynálezu, obsahující propionát fluticasonu a mající následující složení:

přísada % hmotn.

propionát fluticasonu cetostearylalkohol

0,05

5,00 • *

minerální olej	3,00
isopropylmyristát	3,00
ceteth-20	0,75
propylenglykol	0,00
kyselina citrónová, bezvodá	0,05
fosforečnan dvojsodný	0,06
imidmočovina	0,20

voda zůstatek

Příklad 4

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetostearylalkohol	5,25
minerální olej	1,00
isopropylmyristát	1,00
ceteth-20	0,75
propylenglykol	10,00
kyselina citrónová, bezvodá	0,05
fosforečnan dvojsodný	0,06
imidmočovina	0,20
voda	zůstatek

Příklad 5

-9% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetostearylalkohol	5,00
minerální olej	10,00
isopropylmyristát	5,00
ceteth-20	0,75
propylenglykol	10,00
kyselina citrónová, bezvodá	0,05
fosforečnan dvojsodný	0,06
imidmočovina	0,20
voda	zůstatek

Příklad 6

přísada % hmotn.

propionát fluticasonu0,05 cetostearylalkohol7,00 isopropylmyristát2,50 dimethicon2,50 cetomacrogol 10001,00 propylenglykol10,00 kyselina citrónová, bezvodá0,05 fosforečnan dvojsodný0,075 imidmočovina0,30 voda zůstatek

- 10Příklad 7

ořísada	% hmotn.
propionát fluticasonu cetostearylalkohol isopropylmyristát dimethicon	0,05 7,00 5,00 2,50
cetomacrogol 1000 propylenglykol kyselina citrónová, bezvodá fosforečnan dvojsodný imidmočovina	1,00 10,00 0,05 0,075 0,30
voda	zůstatek

Příklad 8

přísada	% hmotn.
propionát fluticasonu cetostearylalkohol isopropylmyristát cetomacrogol 1000 propylenglykol kyselina citrónová, bezvodá fosforečnan dvojsodný	0,05 6,00 2,00 1,00 10,00 0,05 0,075

♦	·«	··	• ·
•	• ·	•	•	•	• ·
•	• ·	♦ ·	···	• ·
*	··* «	•	•	• ·
	•	•	•	• ·	φ *
• ·	• ·	• ·	• ·

imidmočovina voda

Příklad 9

0,30 zůstatek

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetostearylalkohol	4,70
isopropylmyristát	3,75
dimethicon	3,75
cetomacrogol 1000	1,00
propylenglykol	10,00
kyselina citrónová, bezvodá	0,05
fosforečnan dvojsodný	0,075

imidmočovina

0,30 voda zůstatek

Příklad 10

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetostearylalkohol	2,40
isopropylmyristát	2,50
dimethicon	5,00

«« • * •	·♦ • ·	• · • *	·< * ♦ ·»	4»· » ♦ · * ♦
•	··» ·	• ·	« ·	• · ·
• ·· · ·	• ··	• · ··	• · ··	• · ·· ·

cetomacrogol 1000 propylenglykol kyselina citrónová, bezvodá fosforečnan dvojsodný

1,00 10,00 0,05 0,075

imidmočovina

0,30 zůstatek

Příklad 11

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,01
stearylalkohol	5,00
isopropylmyristát	3,00
dimethicon	3,00
ceteth-20	0,75
propylenglykol	5,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

Příklad 12

přísada % hmotn.

propionát fluticasonu

0,01

- 13 ·♦ ♦♦·4 • 4 * 44 • · 99* 44 • » a · · ·«

9 9 9 ·9 ·· ··4«

stearylalkohol	2,50
minerální olej	1,00
isopropylmyristát	1,00
dimethicon	1,00
cetomacrogol 1000	0,50
propylenglykol	15,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

Příklad 13

přísada % hmotn.

propionát fluticasonu

0,10

cetylalkohol	7,00
minerální olej	2,00
isopropylmyristát	2,00
dimethicon	2,00
cetomacrogol 1000	1,50
propylenglykol	10,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

··	• ·	44
9	•	•	4 4
•	•	··<	4 4
a	•	4 4	4 4 ·
• ·	4 4	4 4
• ·	• 4	4 4

Příklad 14

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,10
stearylalkohol	7,00
minerální olej	2,50
dimethicon	2,50
ceteth-20	1,00
propylenglykol	15,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

Příklad 15

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,10
cetostearylaíkohol	5,00
minerální olej	2,5
dimethicon	1,00
Tween®40	0,50
propylenglykol	10,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20

propylparaben, USP

0,10

- 15 ·· ·« • · · · • · · • ··· • · ··♦· ·>

<·	··	··
	•	•	•	•
•	•	···	•	•
•	•	• ·	• *	•
»	•	• ·	•	•
··	··	«·

voda zůstatek

Příklad 16

přísada	% hmotn.
propionát fluticasonu	0,10
stearylalkohol	5,25
minerální olej	5,00
Brig®78	2,00
propylenglykol	5,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

Příklad 17

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetylalkohol	2,0
isopropylmyristát	5,00
cetomacrogol 1000	0,50
propylenglykol	10,00
imidmočovina, NF	0,20

··

99 9 ·	·· • ·	·· • ·	O· •	99 9 9
•	• ·	• ·	···	• ·
•	··· ·	• ·	• ·	• · ·
····	• ··	9 9 ··	9 9 99	• · »·

·Γ· methylparaben, USP propylparaben, USP voda

0,20

0,10 zůstatek

Příklad 18

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu	0,05
cetylalkohol	2,5
dimethicon	5,00
cetomacrogol 1000	1,00
propylenglykol	10,00
imidmočovina, NF	0,20
methylparaben, USP	0,20
propylparaben, USP	0,10
voda	zůstatek

Místní protizánětlivá aktivita přípravků s propionátem fluticasonu byla měřena za použití vasokonstrikčního stanovení (McKenzie a Stoughton, Arch. Dermatol. 86, 608, 1962).

Přibližně 0,1 ml léčebného produktu z příkladů 1 až 18 bylo naneseno na plochu 2 cm v dlani dobrovolníkovy horní končetiny. Místa nanášení byla chráněna náplastí proti odstranění nebo rozmazání vzorku, nebyla však uzavřena. Po přibližně 16 hodinách kontaktu byly náplastě odstraněny a místa nanášení byla jemně omyta a osušena.

- 17Hodnocení vasokonstrikčního působení v pokožce byla prováděna ve čtyřbodové škále od 0 (= žádné zbělení) do 3 (= nápadné zběleni) v časových intervalech, odpovídajících 2, 3, 6, 8 a 24 hodinám po odstranění léčiva. Údaje byly použity k výpočtu střední odpovědi zbělením a plochy pod křivkou (AUC) pro zbělení v závislosti na Času. Čím vyšší bylo ohodnocení (skóre), střední hodnota nebo plocha pod křivkou, tím byl přípravek místně účinnější. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.

Tabulka 1

měření *	lotion dle příkladu 1	lotion dle příkladu 2	CUTIVATE® Cream (fluticasonpropionátový krém) srovnávací příklad
AUC	28,4	26,7	21,4
stř. hodnota	1,58	1,49 .	1,22

* výsledky od 17 dobrovolníků

Fluticasonové lotiony podle předkládaného vynálezu vykazují vyšší vasokonstrikční hodnocení než fluticasonový krém. Jak je zřejmé ze souboru údajů od 17 pacientů, vasokonstrikční schopnost fluticasonových lotionů je větší než u krému.

Bylo ověřeno, že fluticasonový lotion podle předkládaného vynálezu je nečekaně vynikající, pokud se týká účinnosti a bezpečnosti. Hodnocení byla prováděna za použití vasokonstrikčního stanovení. Stanovení rovněž použila lidský model k předpovězení klinických schopností kortikosteroidů 1) v kontrolovaných pokusech týkajících se účinnosti a bezpečnosti a 2) u subjektů s dermatózou reagující na kortikosteroidy, atopickou dermatitidou. Stanovení, týkající se bezpečnosti a účinnosti, byla prováděna pro 0,05% fluticasonový lotion, nanesením lotionu extensivně na všechny oblasti těla: hlavu a krk (včetně tváře), tělo, horní a dolní končetiny.

• ·

-18• · ··>· ·· • · · · · · · ···· • · · · · ·· • · ·· · · · ·

Účinnost fluticasonového lotionu, jak byla určena ve vasokonstrikčním stanovení, byla větší než u středně účinného fluticasonového krému (Cutivate™ Cream). Účinnost fluticasonového lotionu byla nižší, než u vysoce účinných kortikosteroidových přípravků. Nanášení lotionového přípravku v průběhu 4 týdnů poskytlo lepši profil nepříznivé události, postrádající běžně se vyskytující vedlejší účinky, které doprovázejí použiti kortikosteroidů v rozmezí střední až vysoké účinnosti.

Současný fluticasonový lotion byl ohodnocen vzhledem k představeným výsledkům účinnosti z vasokonstrikčního stanovení (VC assay) u lidí a potvrzen výsledky účinnosti z kontrolovaných klinických pokusů. Pro lotionový přípravek bylo vysoce žádoucí, aby vykazoval jak systémovou (suprese adrenální osy), tak i lokální (atrofogenní) odpověď vůči kortikosteroidům. Fluticasonový lotion byl nečekaně vynikající v obou těchto kategoriích a zejména v tom, že nebyla pozorována žádná atrofie (na základě s ní spojených znaků), a to ani v nej citlivějších oblastech (tj. ve tváři, na hlavě a krku).

Vasokonstrikční stanovení (VC assay; McKenzie a Stoughton) je standardním dermatologickým stanovením, používaným k předpovězení účinnosti kortikosteroiových přípravků. Účinnost se vztahuje jak k potenciálu vedlejších účinků, tak i k účinnosti při léčbě mírných až silných dermatóz. Zvláště závažné reakce zahrnují řídnutí pokožky (atrofii, včetně rozšíření kapilár, telangiektasie) a potlační adrenální osy, což může nastat častěji 1) za uzavření, okluze, nebo 2) pokud jsou použity kortikosteroidy s vysokou účinností.

Ve vasokonstrikčním stanovení byl fluticasonový lotion (0,05%) srovnán s výrobky o nízké účinnosti (Hytone™ Lotion), se střední účinností (Cutivate™ Cream and fluticasonový krém 0,05%) a s vysokou účinností (Temovate™ Cream; Elocon™ Lotion). Účinnost byla určována u dvou skupin subjektů (určených k léčbě a kladně odpovídajících) a zahrnovala 3 výsledná stanovení: ohodnocení dvouhodinového středního zbělení, plochu pod křivkou • ·

hodnocení závislosti zbělení na času (AUC) a průměrné střední zbělení z pěti časových okamžiků. Výsledky od skupiny odpovídajících jsou shrnuty v Tabulce 2.

Tabulka 2

léčba	účinnost	skupina odpovídajících
		2 hod. ohodnocení	AUC	průměr střed, zbělení
Temovate™	vysoká	2,7	36,6	2,0
Elocon™	vysoká	2,2	33,4	1,8
fluticasonový lotion (0,05%)	střední až vysoká	2,1	26,7	1,5
Cutivate™ Cream	střední	1,8	21,4	1,2 .
Hytone™ Lotion	nízká	0,8	9,5	0,6

Výsledky ukazují, že fluticasonový lotion podle předkládaného vynálezu má na přípravek na bázi lotionu neočekávaně vysokou účinnost.

Navíc, jak je ukázáno v tabulce 3, kritický stav přítomnosti fluticasonu v lotionu podle předkládaného vynálezu byl stanoven srovnáním mezi nanesením samotného vehikula (fluticasonový lotion bez propionátu fluticasonu) a fluticasonového lotionu. Studie FPL10005, FPL3OO3 a FPL30004 používaly následný přípravek 0,05% fluticasonového lotionu.

% hmotn.

přísada

propionát fluticasonu (mikromletý)	0,05
cetostearylalkohol, NF	5,00
isopropylmyristát, NF	1,00
dimethicon 360, NF	1,00

• ·

polyoxyethylen(20)cetostearylether, NF	1,00
propylenglykol, USP	10,00
imidmočovina, NF	0,14
methylparaben, NF	0,17
propylparaben, NF	0,06
kyselina citrónová, bezvodá, USP	0,05
citrát sodný, USP	0,08
vyčištěná voda, USP	zůstatek

Tabulka 3

studie	diagnóza	podávání	č. subjektů	výsledek dobrý až vyčištění (%)
FPL30003	atopická dermatitida	1 x denně až po 4 týdny	FPL (110) veh.(110)	FPL (78%)* veh. (33%)
FPL30004	atopická dermatitida	1 x denně až po 4 týdny	FPL (111) veh. (107)	FPL (68%)* veh. (28%)

^subjekty vykázaly > 50% vyčištění (vymizení) leží veh. je přípravek obsahující pouze vehikulum

Údaje z tabulky 3 ukazují, že fluticasonový lotion je více nž dvakrát účinný ve srovnání s vehikulem. Při nanášení jedenkrát za den jsou procentní rozdíly mezi samotným vehikulem a fluticasonovým lotionem 40% a 45% (FPL30004 a FPL 30003). Výhody lotionu s propionátem fluticasonu oproti kontrole samotného vehikula byly neočekávaně kvalitní. Stojí za zmínku, že nanášení fluticasonového lotionu bylo v poloviční frekvenci vzhledem k doporučenému nanášení dvakrát za den.

Systémová bezpečnost fluticasonového lotionu (studie FPL 10005) byla stanovena za použití měření schopnosti adrenální odpovědi na provokaci cosyntropinem (ACTH₁.₂₉) a měřením hladin cortisolu v plasmě jak 30 minut před provokací adenokortikotropním hormonem (ACTH), tak i 30 minut po ní. Osa HPA byla považována za potlačenou, pokud byla cortisolová odpověď na provokaci menší než 180 p.g/l. Tyto studie byly prováděny na dětech ve věku 3 měsíců až 5 let. Vzhledem k tomu, že u dětí je vyšší poměr tělesné hmotnosti vůči povrchu těla, je u této populace uvažováno větší riziko než u dospělých.

V těchto studiích byly fluticasonové přípravky testovány následně po 3 nebo 4 týdnech nanášení fluticasonového lotionu v intervalu dvakrát denně na alespoň 35 % povrchu těla u subjektů se středním nebo silným ekzémem. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 4.

Tabulka 4

Kortisolové odpovědi - hladiny v plasmě = 80 jLig/1 ukazují na potlačení

studie	přípravek	schopnost adrenální odpovědi, počet potlačení/celku
FPL10005	lotion	0/42

Tyto údaje ukazují, že fluticasonový lotion nepotlačil schopnost adrenální odpovědi vůči stimulaci adenokortikotropním hormonem (ACTH). Lotion Cutivate™ poskytoval nízkou adrenální supresi (potlačení), jak bylo stanoveno testem stimulace cosyntropin (ACTH^) u dětských pacientů. Tato věková skupina může být považována za nejvnímavější k vedlejším účinkům kortikosteroidů. Žádná adrenální suprese nebyla zaznamenána u lotionu Cutivate™. Tyto výsledky byly neočekávaně dobré vzhledem k odhadům účinnosti z vasokonstrikčního stanovení (VC).

Léčení kožních onemocnění místním nanášením kortikosteroidů má vzhledem k možnému vedlejšímu účinku atrofování zvláštní význam tam, kde je pokožka slabá (např. na tvářích). Kožní atrofie a s atrofií spojené známky (jako je teleangiektázie (rozšíření kapilár), byly monitorovány ve studiích bezpečnosti (potlačení HPA osy) a účinnosti (mnohostředové ústřední pokusy).

-22··· ♦ ·

Fluticasonový lotion nevykázal žádné změny spojené s atrofií (viz tabulka 4). Možnosti atrofie byly navíc stanovovány ve dvou širokých mnohostředových pokusech (FPL3OOO3, N=110 léčených fluticasonem; FPL30004, N=111 léčených fluticasonem). Subjekty měly střední až těžkou atopickou dermatitidu. Po podávání jednou denně po dobu až 4 týdnů nebyly zaznamenány atrofie, ani s ní spojené příznaky, přičítatelné léčení tímto léčivem.

Vzhledem k pozorovaným výsledkům stanovení VC (použitého k předpovězení klinické účinnosti) se očekávalo, že 1) léčebný přínos bude jen slabě vetší než u krému Cutivate™Cream a že 2) vedlejší účinky budou odrazem vedlejších účinků, pozorovaných u krému Cutivate™Cream. Výsledky však byly nečekané v tom, že lotionový přípravek byl mnohem účinnější a lepší než krém. Při nanášení fluticasonového lotionu v poloviční frekvenci byla pozorována nepřítomnost vedlejších účinků. Tento postřeh byl nečekaný, neboť nanášení steroidů o podobné účinnosti typicky působí některé vedlejší účinky. Jak je zde pro lotion zaznamenáno, nepřítomnost jak systémových (potlačení HP A osy), tak i místních vedlejších účinků, dokonce i na citlivých plochách jako jsou tváře (hlava a krk), bylo neočekávané.

Odborníkovi z oboru bude zřejmé, že lze vytvořit mnoho modifikací a ekvivalentů předmětu vynálezu, aniž by došlo k překročení ducha a rozsahu vynálezu, jak je stanoven v následujících patentových nárocích.

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ··99 • 9 99

9 99

9··« •9 ····9 9

1. Lotion pro místní podání, vyznačující se tím, že obsahuje: asi 0,005 až 1,0 % hmotn. fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru;

asi 1,0 až 10,0 % hmotn. C₁₄-C₂₀ alkoholu s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových sloučenin;

asi 1,0 až 5,0 % hmotn. alespoň jednoho činidla upravujícího pokožku;

asi 5,0 až 15,0 % hmotn. propylenglykolu;

nejvýše asi 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo bílého měkkého parafínu; a jako zůstatek vodu.
2. Lotion pro místní podání, vyznačující s obsahuje:

asi 0,005 až 1,0 % hmotn. propionátu fluticasonu;

asi 3,0 až 7,0 % hmotn. C₁₄-C₂₀ alkoholu s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových sloučenin;

asi 0,5 až 3,0 % hmotn. alespoň jednoho činidla upravujícího pokožku;

asi 0,25 až 2,0 % hmotn. alespoň jedné povrchově aktivní látky;

asi 7,0 až 12,0 % hmotn. propylenglykolu;

nejvýše asi 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo bílého měkkého parafínu; a jako zůstatek vodu.
3. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující s tím, že dále obsahuje méně než asi 5,0 % hmotn. dimethiconu.
4. Lotion pro místní podání podle nároku 2, vyznačující s tím, že dále obsahuje méně než asi 5,0 % hmotn. dimethiconu.

L=sší»i6íftísáw:

• · ·
5. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným farmaceuticky přijatelným esterem fluticasonu je propionát fluticasonu.
6. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

asi 0,05 % hmotn. propionátu fluticasonu;

asi 5,0 % hmotn.cetostearylalkoholu;

asi 1,0 % hmotn. isopropylmyristátu;

asi 1,0 % hmotn. dimethiconu;

asi 1,0 % hmotn. cetomacrogolu;

asi 10,0 % hmotn. propylenglykolu;

méně než asi 0,30 % hmotn. imidomočoviny;

méně než asi 0,20 % hmotn. methylparabenu;

méně než asi 0,10 % hmotn.propylparabenu;

asi 0,05 % hmotn. kyseliny citrónové (bezvodé);

asi 0,08 % hmotn. citrátu sodného; a jako zůstatek vodu.
7. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

asi 0,05 % hmotn. propionátu fluticasonu;

asi 5,25 % hmotn.cetostearylalkoholu;

asi 2,0 % hmotn. isopropylmyristátu;

asi 10,0 % hmotn. propylenglykolu;

méně než asi 0,20 % hmotn. imidomočoviny;

méně než asi 0,20 % hmotn. methylparabenu;

méně než asi 0,10 % hmotn.propylparabenu; a jako zůstatek vyčištěnou vodu.
8. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje viskozitu přibližně 2 až 17 Pa.s , tj.2 000 až 17 000 cps, • 4 měřeno viskozimetrem Brookfield, vybaveným vřetenem o velikosti 27, při 10 otáčkách za minutu a 25°C.
9. Lotion pro místní podání podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje:

asi 5,25 % hmotn.cetostearylalkohoíu;

asi 2,0 % hmotn. isopropylmyristátu;

asi 10,0 % hmotn. propylenglykolu;

méně než asi 0,20 % hmotn. imidomočoviny;

méně než asi 0,20 % hmotn. methylparabenu;

méně než asi 0,10 % hmotn.propylparabenu; a jako zůstatek vyčištěnou vodu.
10. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje viskozitu přibližně 3 až 13 Pa.s, tj.3 000 až 13 000 cps, měřeno viskozimetrem Brookfield, vybaveným vřetenem o velikosti 27, při 10 otáčkách za minutu a 25°C.
11. Lotion pro místní podání podle nároku 2, vyznačující se tím, že vykazuje viskozitu přibližně 3 až 13 Pa.s, tj.3 000 až 13 000 cps, měřeno viskozimetrem Brookfield, vybaveným vřetenem o velikosti 27, při 10 otáčkách za minutu a 25°C.
12. Lotion pro místní podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že je bez obsahu minerálního oleje nebo bílého měkkého parafínu.
13. Lotion pro místní podání podle nároku 2, vyznačující se tím, že je bez obsahu minerálního oleje nebo bílého měkkého parafínu.
14. Použití lotionu pro místní podání podle nároku 1 ke zvýšení vasokonstrikční účinnosti fluticasonu.

-26• · «· · · · ··· ♦··· · · · · * • · · · · · · · 9· • 999 9 9 99 9 9 99

9 ·······

9999 99 99 9999
15. Použití lotionu pro místní podání podle nároku 2 ke zvýšení vasokonstrikční účinnosti fluticasonu.
16. Způsob výroby lotionu pro místní použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení přísad uvedených v nároku 1 při zvýšení teplotě a ochlazení uvedené směsi.
17. Způsob výroby lotionu pro místní použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení přísad uvedených v nároku 1 při zvýšení teplotě a zahřátí uvedené směsi.
18. Lotion k místnímu použití, vyznačující se tím, že obsahuje: asi 0,005 až 1,0 % hmotn. fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru;

pro zahuštění účinnou koncentraci alespoň jednoho zahušťovadla; pro úpravu pokožky účinnou koncentraci alespoň jednoho činidla upravujícího pokožku;

emulgačně účinné množství povrchově aktivní látky; a jako zůstatek vodu.
19. Lotion pro místní podání podle nároku 18, vyznačující se tím, že vykazuje ohodnocení dvouhodinového středního zbělení alespoň asi 2,1, plochu pod křivkou, tedy AUC, alespoň asi 26,7 a průměrné střední zbělení alespoň asi 1,5.
20. Lotion pro místní podání podle nároku 18, vyznačující se tím, že tento lotion je chemicky a fyzikálně stálý po dobu alespoň 6 měsíců při 40°C.
21. Způsob léčby kožního stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje: poskytnutí lotionu obsahujícího asi 0,005 až 1,0 % hmotn.

fluticasonu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole či esteru; asi 1,0 až 10,0 % • · hmotn. C₁₄-C₂₀ alkoholu s dlouhým alifatickým řetězcem nebo směsi takových sloučenin; asi 1,0 až 5,0 % hmotn. alespoň jednoho činidla upravujícího pokožku; asi 5,0 až 15,0 % hmotn. propylenglykolu; méně než asi 10,0 % hmotn. minerálního oleje nebo bílého měkkého parafínu; a jako zůstatek vodu; a nanesení lotionu na pokožku, vykazující kožní stav.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že kožním stavem se míní na kortikosteroidy reagující dermatóza, atopická dermatitida, zánět, ekzém, zarudnutí, puchýřkovatění, šupinkovatění, oděrkování, mokvání, strupovatění nebo svědění.
23. Lotion pro místní podání podle nároku 21, vyznačující se tím, že vykazuje ohodnocení dvouhodinového středního zbělení alespoň asi 2,1, plochu pod křivkou, tedy AUC, alespoň asi 26,7 a průměrné střední zbělení alespoň asi 1,5.
24. Lotion pro místní podání podle nároku 21, vyznačující set í m, že tento lotion je chemicky a fyzikálně stálý po dobu alespoň 6 měsíců při 40°C.