KR101930244B1 - 국소용 코르티코스테로이드 조성물 - Google Patents

국소용 코르티코스테로이드 조성물 Download PDF

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Abstract

활성제로서 코르티코스테로이드 및 피부 침투 향상제로서 지방 알코올을 포함하는 국소용 스프레이 형태의 국소 투여용 조성물. 이러한 조성물의 제조 방법 및 건선, 피부병 및 기타 관련된 피부 질환 또는 장애의 관리에서 이들을 사용하는 방법.

Description

국소용 코르티코스테로이드 조성물{TOPICAL CORTICOSTEROID COMPOSITIONS}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2014년 3월 11일 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/951,165호를 우선권 주장하며, 그 내용은 참조에 의해 본 발명에 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 수계(aqueous based) 국소용 코르티코스테로이드 조성물(topica1 corticosteroid composition)에 관한 것이다.
국소용 약물 전달계는 다양한 피부 질병을 국소적으로 치료하기 위한 이상적인 선택이다. 연고, 크림, 겔, 스프레이, 등과 같은 국소용 투여 형태는 피부의 병소(diseased area)에 활성제를 전달할 수 있다.
염증성 피부 질병은 모든 연령군, 인종 및 성별의 사람들에서 흔하고 또 이들 질병은 피부의 염증 및 자극을 특징으로 한다. 염증성 피부 질병의 진단 및 치료는 피부과 치료에서 도전적으로 남아 있다. 건선은 염증성 피부 질병의 하나이다. 이는 피부 상에 적색의 인설성 반(scaly patch)의 출현을 통하여 분명한 만성 구진인설성 피부질환(papu1osquamous cutaneous disease)이다. 이는 일반적으로 팔꿈치, 무릎 및 두피에 영향을 준다. 국소 요법, 광요법 및 전신 요법과 같은 건선을 치료하는 다수의 치료 선택이 가능하지만, 국소용 코르티코스테로이드는 건선을 치료하기 위한 제1 선택이다. 광요법 및 전신 요법은 제2 선택이며, 이들은 국소용 코르티코스테로이드가 건선 치료에 실패할 때 일반적으로 바람직하다.
코르티코스테로이드는 임상 실시에 널리 이용되고 있다. 특히, 국소용 코르티코스테로이드는 건선, 피부염, 등과 같은 다양한 피부 상태를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 코르티코스테로이드는 히드로코르티손 유형, 아세토나이드 유형, 베타메타손 유형, 등으로 화학적으로 분류된다. 이들은 피부 표백 측정법(skin b1anching assay)이라고도 불리는 피부혈관수축 시험(Vasoconstrictor assay: VCA)에서 이들의 효능을 기초로 분류된다.
상기 VCA는, 미국 식품의약품국 산업 가이던스(U.S. Food and Drug Administration (FDA) guidance for industry)로서, 국소적으로 투여된 코르티코스테로이드의 효능을 평가하고 또 국소적으로 투여된 코르티코스테로이드의 생물학적동등성(bioequiva1ence)을 결정하기 위해 흔히 이용된다. 따라서, 코르티코스테로이드는 VCA에 의해 초 강력한(클래스 1), 고도로 강력한 (클래스 2), 중상 강도 (클래스 3), 중간 강도 (클래스 4), 저중 강도 (클래스 5), 낮은 강도 (클래스 6), 및 최저 강도 (클래스 7)로 분류될 수 있다.
초 강력한(클래스 1) 및/또는 고도로 강력한 (클래스 2)류에 속하는 일반명 "베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate)"인 약물 화합물은 화학명이 9-플루오로-11(β),17,21-트리히드록시-16(β)-메틸프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트이고 또 하기 화학식(I)으로 표시된다:
Figure 112016097664553-pct00001
화학식 I
베타메타손 디프로피오네이트는 백색 내지 크림색 분말이다. 이는 실질적으로 물에 불용성이고, 에탄올에 약간 용해되고(sparing1y so1ub1e) 또 아세톤 및 클로로포름에는 자유로이 용해될 수 있다.
에어로졸 폼, 크림, 연고, 겔, 및 로션 제형과 같은 국소용 베타메타손 투여 형태는 시중에서 입수가능하다. 베타메타손 디프로피오네이트와 칼시포트리엔 수화물 및 또한 클로트리마졸과의 조합 제형이 존재한다. 베타메타손 디프로피오네이트는 0.05% 베타메타손 베이스(base)를 포함하고 피부 환부 영역에 하루에 1회 또는 2회 적용하기 위한 DIPROLENE AF® 및 DIPROLENE®로 시판되는 상업적으로 입수가능한 제품에서 활성성분이다.
일부 국소용 코르티코스테로이드는 폐색성(occ1usive) 투여 형태로 투여되며, 각질층(stratum corneum)이 수화되게 하여 코르티코스테로이드성 약물이 피부층에 침투하는 것을 개선한다. 연고 투여 형태는 연고 베이스의 폐색 성질로 인하여 큰 흡수성을 갖지만, 환자에게 기름끼 느낌을 초래한다. 또한, 이러한 제형의 활성제가 표피에 침투하는 것을 향상시키기 위하여 상기 제형을 표적 부위로 문지르는 것을 필요로 하며, 이런 작용 자체가 자극을 초래한다. 또한, 알코올의 존재는 환자 피부에 자극/찌르는 느낌을 유발하고, 또 용액계 국소용 조성물은 활성제가 표피에 침투하기 전에 증발하는 경향이 있다. 추진제(propellant) 함유 국소용 에어로졸 조성물은 시장에서 이들의 대응물에 비하여 비교적 고가이다.
각질층(stratum corneum: SC)은 죽은 세포를 포함하는 피부의 제1층이며 피부층을 통한 약물의 흡수에서 속도 제한 단계를 제공한다. SC를 침투하는데 필요한 이화학적 특성을 보유하는 약물이 몇 가지 존재한다. 피부를 통한 흡수는 농도 구배의 영향하에서 피부 표면으로부터 각질층으로의 약물 분자의 통과 및 진피를 통과하여 각질층 및 하부 표피를 통한 약물 분자의 후속 확산을 포함한다.
국소용 조성물 중의 비히클(vehic1e)의 성질은 각질층을 통한 피부층 통과에서 약물 성분의 방출 및 전달 속도에 상당한 영향을 갖는다. 약물을 전달하기 위해 사용된 비히클은 제품의 효능 및 안정성에 도움을 줄 수 있다. 일반적으로 수성 비히클이 비자극성, 우수한 용인성(to1erabi1ity) 및 비독성으로 인하여 국소용 투여 형태에서 바람직하다. 여기서 중요한 특징은 대부분의 코르티코스테로이드 약물이 수성 비히클(vehic1e)에서 특별히 용해성이 불량하여 불안정성을 유발하는 것이다.
국소용 조성물에서 다른 중요한 특징은 활성제가 피부층을 통하여 침투하거나 확산하는 것을 돕는 성분, 즉 "피부 침투 향상제(skin penetration enhancer)"를 혼입하는 것이다. 피부 침투 향상제는 활성제가 피부층에 침투하는데 필요하다. 지방산 및 이들의 에스테르, 피롤리돈, 설폭사이드, 글리콜, 글리세라이드, 등과 같은 다양한 종류의 피부 침투 향상제가 유용하다. 그러나, 피부 침투 향상제는 서로 다른 활성제에 대하여 다르게 작용하는 것으로 알려져 있다.
통상적으로, 국소용 코르티코스테로이드 제품은 크림, 로션 및 연고로 입수할 있다. 미국 특허 번호 3,892,856호는 폴리에틸렌 글리콜에 용해되고 오일성 베이스에 유화된 코르티코스테로이드의 사용을 기재한다.
미국 특허 3,934,013호는 적어도 2개의 코르티코스테로이드, 프로필렌 글리콜, 지방 알코올 및 물을 함유하는 국소용 약학적 조성물을 기재한다. 상기 특허권자는 "지방 알코올 성분"을 16-24개 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 및 바람직하게는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 베헤닐 알코올과 같은 포화된, 일가의 일급 알코올로 기재한다.
미국 특허 4,343,798호는 코르티코스테로이드와 조합된 C5-C12 지방산을 함유하는 국소용 항균성/항-염증성 조성물을 개시한다.
PCT 출원 WO 2011/026076호는 스테로이드를 활성제로서 포함하는 약학적으로 국소용 스프레이가능한 조성물을 개시한다.
미국 특허 번호 6,126,920호 및 7,078,058호는 에탄올이 존재하는, 신속분해(quick-break) 발포제, 추진제, 및 완충제를 갖는 베타메타손 발레레이트 에어로졸을 개시한다.
미국 특허 번호 5,369,131호는 국소 적용을 위해 추진제를 갖지 않는 기계적으로 발포가능한 액체 약학적 조성물을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2008/0102039호는 프로필렌 글리콜을 포함하는 스프레이 발포성 투여 조성물을 개시한다.
미국 특허 번호 5,958,379호는 액체 액적(droplets)으로 스프레이가능하고, 4초 미만의 시간 내에 제제를 형성하는 약학적 조성물을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2006/0239929호는 활성제인 클로베타솔과 함께 에틸 알코올을 포함하는 건선 치료용의 스프레이가능한 조성물을 개시한다.
건선과 같은 피부 질병의 치료에 효과적이고 또 원하는 작용 부위에 활성제 전달을 개선하고, 불편과 자극을 감소시키며, 검체에 대한 사용 용이성을 증가시키며 작용 시간이 긴 검체 순응성(subject compliant) 국소용 제형에 대한 필요는 충족되지 않고 있다. 국소용 스프레이 조성물은 검체 용인성 및 피부 지역에서 적용 편리성으로 인하여 다른 국소용 투여 형태에 비하여 언제나 바람직하다.
국소용 코르티코스테로이드는 다양한 피부 질병에 대해 사용이 널리 허용되어 있고 또 국소용 코르티코스테로이드는 코르티코스테로이드가 물 또는 수성 용매에 불용성이라는 용해도 문제를 갖는 것으로 알려져 있다. 프로필렌 글리콜은 코르티코스테로이드를 함유하는 국소용 조성물에서 중요한 용매 및/또는 공용매이다. 프로필렌 글리콜은 코르티코스테로이드를 용해화하고 또 국소용 조성물에서 코르티코스테로이드의 용해를 용이하게 하는 공용매로서 작용하는 것으로 널리 알려져 있다. 또한 프로필렌 글리콜은 코르티코스테로이드에 대한 우수한 피부 침투 향상제로 알려져 있다. 프로필렌 글리콜은 코르티코스테로이드를 포함하는 100개 이상의 승인된 국소용 조성물에서 사용된다. 반면에 프로필렌 글리콜은 검체의 피부에 대하여 두드러진 알레르기 및 피부 자극을 초래한다.
본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물은 제형화되어 시판 제품과 동일하거나 그보다 더 우수한 효능을 달성하고 또 국소용 투여 형태의 사용시 검체 순응성의 단점도 극복한다.
발명의 요약
본 출원의 일 양태는 a) 코르티코스테로이드; b) 적어도 하나의 지방 알코올; c) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 d) 물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양태는 건선, 코르티코스테로이드 감응성 피부병, 홍반, 접촉 민감반응(contact sensitivity reaction), 및 기타 관련 질환 또는 장애를 예방, 경감, 또는 치료하기 위하여 활성제로서 코르티코스테로이드를 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물은 a) 베타메타손 화합물; b) 올레일 알코올; c) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 d) 물을 포함한다.
본 출원의 다른 양태는,
a) 유화제 및 수불혼화성(water-immiscible) 물질을 포함하는 혼합물을 가열하여 오일상(oi1y phase)을 얻는 단계;
b) 경우에 따라, 산화방지제, 보존제, 또는 이들 모두를 a)의 오일상과 혼합하는 단계;
c) 활성제를 침투 향상제와 혼합하는 단계;
d) c)의 물질을 a) 또는 b)의 혼합물과 혼합하는 단계;
e) 중합체를 물에 용해시켜 수상(aqueous phase)을 형성하는 단계; 및
f) d)의 오일상을 e)의 수상과 혼합하여 에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계를 포함하는,
수계 국소용 스프레이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 특정 베타메타손 프로피오네이트 불순물의 구조를 도시한다.
도 2는 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이의 자극 패치 시험 연구(Irritation Patch Test Study)에서 다른 비히클과 대조한 실시예 6의 평균 자극 점수(average irritation score)를 도시한다.
도 3은 실시예 1-6에 의한 개별 피부층에서 베타메타손 보유량을 도시한다.
도 4는 실시예 1-6에 의한 수령인 레벨과 대조한 피부층에서 베타메타손 보유 %를 도시한다.
도 5는 실시예 1-6에 의한 수령인 레벨에서 침투한 베타메타손의 양을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은 국소용 조성물에서 활성제의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성을 지칭하며, 약물 에세이 값 및/또는 불순물 함량에서의 변화는 25℃ 및 60% 상대습도(RH), 또는 30℃ 및 65% RH, 또는 40℃ 및 75% RH에서 3, 6, 12, 18 또는 24개월 동안 조성물을 저장하여 안정성 연구하는 동안 약 10% 미만이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "무 추진제" 또는 "추진제를 갖지 않는"은 조성물이 플루오로클로로 탄화수소, 탄화수소, 압축 가스, 등과 같은 일반적으로 사용된 에어로졸 추진제를 사용하여 전달되지 않는 것을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 갖지 않는"은 언급된 특정 물질이 전체 조성물의 10 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 나타낸다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 비발포성"은 피부 환부에 스프레이될 때 국소용 스프레이 조성물이 90% 이상의 양으로 미스트 또는 액적을 형성하는 것을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 국소용 스프레이 조성물은 피부 환부에 스프레이될 때, 95% 이상의 양으로 미스트 또는 액적을 형성한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 비자극성"은 본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물이 시험 부위에서 홍반, 구진, 뚜렷한 부종, 소포 분출 및 반 폐색성 조건에서도 시험 부위를 벗어나 퍼지는 눈에 띄는 강한 반응을 초래하지 않는 것을 나타낸다.
"피부 투과 향상제" 또는 "피부 침투 향상제" 또는 "침투 향상제"는 피부 또는 막의 불투과성을 일시적으로 감소시키는 것에 의해 피부 또는 점막을 통한 약물의 침투 속도를 향상시키기 위해 사용된 성분이다. 침투 향상제는 또한 "촉진제" 및 "흡수 증진제"라고도 불린다. 다수의 침투 향상제가 사용될 수 있다. 지방 알코올이 투과 지체 시간을 감소시킬 때 그에 의해 표피 및 진피로의 전달을 향상시킬 수 있음이 밝혀져 있다. 본 출원의 일 양태에서, 피부 침투 향상제는 어떠한 제한없이 C5-C44 지방 알코올, 바람직하게는 C5-C20 지방 알코올로부터 선택된다. 이들 지방 알코올은 장쇄 포화 지방 알코올, 불포화 사슬 지방 알코올, 분기쇄 알코올 또는 그의 조합으로 이루어진 군에 속한다.
"연화제(Emo11ient)"는 피부를 부드럽게 하고 진정시키는 물질이다. 이들은 피부의 건조 및 각질을 바로 잡기 위해 사용된다. 다양한 연화제는, 비제한적으로, 아몬드유, 코코넛유, 올리브유, 팜유, 땅콩유 등의 천연 기원의 오일, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및 스테아르산과 같은 지방산, 에틸 라우레이트, 이소프로필 라우레이트, 에틸 미리스테이트, n-프로필 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에틸 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸 팔미테이트, 메틸 스테아레이트, 에틸 스테아레이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 이소부틸 스테아레이트, 아밀 스테아레이트, 및 이소아밀 스테아레이트와 같은 지방산의 일가 알코올 에스테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 광유 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "수계"는 국소용 스프레이 조성물의 담체가 조성물 내에 다량의 물을 포함하는 것을 나타낸다. 일 양태에서, 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "수계"는 상기 국소용 스프레이 조성물이 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 약 60 %w/w 또는 적어도 약 70 %w/w의 물을 포함하는 것을 나타낸다. 용어 "담체"는 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분이며, 이와 함께 활성 성분이 조합되어 조성물의 적용을 용이하게 한다. 본 발명의 내용에서, 용어 "담체" 및 "비히클"은 서로 교환가능하게 사용된다. 용어 "담체"는, 비제한적으로, 물, 아세톤을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 실리콘 유체와 같은 물질과 조합되어 사용된다. 담체의 양은 조성물의 전체 중량의 약 5% 내지 약 99%일 수 있다. 구체예에서, 본 출원에 따른 담체는 물을 포함한다. 구체예에서, 상기 담체는 물 이외에, 천연 지방산의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 지방 에스테르, 동물 또는 식물의 트리글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드의 혼합물, 왁스, 수소화된 식물유, 및 이들의 혼합물과 같은 수불혼화성 물질을 포함할 수 있다.
용어 "보존제"는 미생물 성장에 의해 또는 바람직하지 않은 화학적 변화에 의한 분해를 방지하기 위하여 제품에 부가되는 천연 또는 합성 화학물질을 지칭한다. 보존제는 바람직하게는 유해 미생물의 성장으로부터 보호하기 위하여 조성물에 혼입될 수 있다. 미생물은 수상에서 성장하는 경향이 있는 한편, 미생물은 소수성 상 또는 오일상에서도 존재할 수 있다. 본 출원의 조성물에 적합한 보존제는, 비제한적으로, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 클로로크레졸, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리모늄 클로라이드, 소듐 에데테이트, 붕산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보존제의 양은 조성물의 전체 중량의 약 0.25% 내지 약 25%일 수 있다.
용어 "베타메타손 화합물"은, 비제한적으로, 베타메타손 베이스, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 17-프로피오네이트, 베타메타손 21-프로피오네이트, 및 베타메타손 17-프로피오네이트 21-아세테이트 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 다르게 규정하지 않는 한, 베타메타손 화합물은 그의 이성질체, 그의 대사물질, 그의 염, 그의 에스테르, 그의 유도체 또는 그의 프로드럭(prodrug)을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "베타메타손"은 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 17-프로피오네이트, 베타메타손 21-프로피오네이트, 베타메타손 베이스 및/또는 그의 혼합물을 나타낸다.
용어 "코르티코스테로이드"는 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 베이스, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 17-모노프로피오네이트, 베타메타손 21-모노프로피오네이트, 부데소나이드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론 피발레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 니코티네이트, 덱사메타손 프로피오네이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 발레레이트, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루안드레놀라이드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸 에스테르, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손 일수염, 히드로코르티손, 히드로코르티손 소듐 포스페이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 히드로코르티손-17-부티레이트-21-프로피오네이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 발레레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 프로부테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론-17-발레레이트-21-아세테이트, 트리암시놀론 아세토나이드 트리암시놀론 아세테이트, 트리암시놀론 디아세테이트, 및 프레드니카르베이트를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물을 나타낸다. 다르게 규정하지 않는 한, 코르티코스테로이드 또는 특정 화합물의 언급은 특정 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 이성질체, 대사물, 콘쥬게이트(conjugates), 유도체 또는 프로드럭을 포함하는 것으로 이해된다.
"용매"는 조성물에서 약물의 용해를 보조하는 성분을 지칭한다. 용매는 조성물에서 약물의 용액을 유지하는 역할을 한다. 일부 용매는 피부를 통한 약물의 침투를 향상시킬 수 있고 및/또는 보습제(humectants)로서 작용할 수도 있다. 코르티코스테로이드 약물의 경우, 용매는 천연 지방산의 지방 에스테르, 동물 또는 식물의 트리글리세라이드, 중쇄 트리글리세라이드, 모노-, 디- 및/또는 트리글리세라이드의 혼합물, 왁스, 수소화된 식물유, 및 그의 혼합물과 같은 수불혼화성 물질을 포함할 수 있다. 일부 특정 예는 피마자유, 라놀린유, 10-18개 탄소 원자를 갖는 시트레이트 트리이소세틸 트리글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 아마인유, 밍크의 오일, 올리브유, 팜유, 해바라기유, 너트유, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포화 파라핀유, 가벼운 또는 무거운 광유, 식물유, 글리세라이드, 등, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "적용된 투여량"은 국소용 스프레이 장치의 1회 작용시 검체 피부에 분배된 국소용 스프레이 조성물의 양을 의미한다. 예를 들어, 적용된 투여량이 약 0.05 %w/w의 베타메타손 화합물(약 0.085 mg)을 함유하는 약 170 mg이면, 피부층에서 베타메타손 화합물의 % 보유량은 0.085 mg의 베타메타손의 약 0.1% 내지 약 10%이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "피부 데포(skin depot)"는 동일 약물의 전신 노출과 비교하여 적용된 약물의 더 높은 피부 보유를 제공하는 국소용 조성물을 지칭한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "피부층"은 포유동물 피부의 각질층, 표피 및 진피를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 용어 "전신 노출"은 국소적으로 적용된 약물이 포유동물의 전신적 순환계로 들어가서, 코르티코스테로이드가 시상하부-뇌하수체-부신축 억제라는 전신적 부작용을 유발하는 것과 같이 전신적 부작용을 초래하는 경향을 포함한다.
본 출원의 다양한 양태는 코르티코스테로이드를 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 a) 코르티코스테로이드; b) 적어도 하나의 지방 알코올; c) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 d) 물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 상기 조성물 중의 지방 알코올은 피부 침투 향상제 또는 피부 투과 향상제로서 작용한다.
다른 양태에서, 상기 지방 알코올은 C5-C20 지방 알코올이다.
다른 양태에서, 이들 지방 알코올은 포화 지방 알코올, 불포화 지방 알코올, 분기쇄(branched chain) 지방 알코올 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 지방 알코올은, 비제한적으로, 엘라이딜 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 카프로익 알코올(caproic alcohol), 라우릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 올레일 알코올, 2-헵틸-1-운데칸올, 1,17-헵타데칸디올, 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 수중유(oi1-in-water) 에멀젼이다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 (C1-C4) 알코올을 실질적으로 갖지 않는다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 추진제를 갖지 않는다.
본 출원의 일 양태는 디프로렌 로션 오그멘티드, 0.05%(DIPROLENE Lotion Augmented, 0.05%)와 비교하여 피부층에서 동량 또는 더 많은 양의 코르티코스테로이드를 전달하는 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 피부에 대하여 비자극성, 비독성이고 잘 용인(well-tolerated)된다.
다른 양태에서, 상기 코르티코스테로이드는 베타메타손, 클로베타솔, 할로베타솔, 클로코르톨론, 데소나이드, 트리암시놀론, 모메타손, 알클로메타손, 및 히드로코르티손을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 코르티코스테로이드는 그의 산 또는 염기 형태, 그의 염 형태, 그의 에스테르 형태, 그의 이성질체 형태, 또는 프로드럭 형태로 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물 중에 존재하는 코르티코스테로이드는 베타메타손 화합물, 또는 그의 염, 그의 에스테르, 그의 이성질체, 그의 유도체 또는 그의 프로드럭이다.
다른 양태에서, 상기 베타메타손 화합물은 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 베타메타손 화합물은 베타메타손 디프로피오네이트 형태이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 베타메타손 발레레이트이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토나이드이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 알클로메타손 디프로피오네이트이다.
본 출원의 일 양태는 건선, 코르티코스테로이드 감응성 피부병, 홍반, 접촉 민감반응, 및 기타 관련 질환 또는 장애를 예방, 경감, 또는 치료하기 위한, 코르티코스테로이드를 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 중등정도 내지 심각한 판상 건선(plaque psoriasis)을 예방, 경감, 또는 치료하기 위한, 코르티코스테로이드를 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 중등정도의 판상 건선을 예방, 경감, 또는 치료하기 위한, 코르티코스테로이드를 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물 중의 코르티코스테로이드의 농도는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.025 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.025 중량% 내지 약 0.5 중량%이다.
본 출원의 특정 양태는 베타메타손 베이스의 중량 기준으로 약 0.025 내지 약 0.1중량%의 양의 베타메타손 화합물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양태에서, 지방 알코올은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.001중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태는 코르티코스테로이드, 피부 침투 향상제, 유화제, 중합체, 물, 및 수불혼화성 물질을 포함하고, 상기 피부 침투 향상제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.001중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 상기 피부 침투 향상제는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 12 중량%, 특히 약 3중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 출원의 다른 양태에서, 수계 국소용 스프레이 조성물은 a) 베타메타손 디프로피오네이트; b) 적어도 하나의 지방 알코올; c) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 d) 물을 포함하고, 상기 지방 알코올은 엘라이딜 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 카프로익알코올, 라우릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 올레일 알코올, 2-헵틸-1-운데칸올, 1,17-헵타데칸디올 및 그의 혼합물로부터 선택되고, 또 상기 국소용 스프레이 조성물은 (C1-C4) 알코올을 실질적으로 갖지 않고 또 추진제를 갖지 않는다.
본 출원의 다른 양태에서, 수계 국소용 스프레이 조성물은 a) 베타메타손 디프로피오네이트; b) 올레일 알코올; c) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 d) 물을 포함한다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 유화제를 더 포함한다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 어떠한 필름층도 형성하지 않는다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 수중유(oi1-in-water) 에멀젼이다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 (C1-C4)알코올을 실질적으로 갖지 않는다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 추진제를 갖지 않는다.
본 출원의 일 양태는 건선, 코르티코스테로이드 감응성 피부병, 홍반, 접촉 민감반응, 및 기타 관련 질환 또는 장애를 예방, 경감, 또는 치료하기 위한 수계 국소용 스프레이 조성물에 관한 것이다.
본 출원의 다른 양태는 중간정도의 판상 건선의 예방, 경감, 또는 치료를 위한 상기 조성물의 용도에도 관한 것이다.
본 출원의 다른 양태는
a) 유화제 및 수불혼화성 물질을 포함하는 혼합물을 가열하여 오일 상(oi1y phase)을 얻는 단계;
b) 경우에 따라, 산화방지제, 보존제(preservative), 또는 이들 모두를 a)의 오일상과 혼합하는 단계;
c) 활성제를 침투 향상제와 혼합하는 단계;
d) c)의 물질을 a) 또는 b)의 혼합물과 혼합하는 단계;
e) 중합체를 물에 용해시켜 수상을 형성하는 단계; 및
f) d)의 오일상을 e)의 수상과 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계를 포함하는,
수계 국소용 스프레이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물은 피부에 실질적으로 비자극성이고, 비독성이며 잘 용인되므로, 고도의 검체 순응성을 제공하며, 건선, 스테로이드 감응성 피부병, 홍반, 접촉 민감반응, 및 기타 관련 질환 또는 질병과 같은 피부 질환 또는 장애의 예방, 경감 또는 치료에 유용하다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 우수한 피부 침투 및 검체 편안함을 위하여 코르티코스테로이드를 서방(sustained release)하는 것에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 출원은 활성제로서 적어도 하나의 코르티코스테로이드를 포함하는 무-추진제 국소용 스프레이 조성물을 사용하는 방법을 제공하며, 이 방법은 약학적 및/또는 피부학적 유효량의 스프레이 조성물을, 치료를 요하는 검체의 피부의 환부에 직접 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 건선의 관리에 유용하며, 적용 부위에서 피부에 대하여 보습 및/또는 진정 효과를 또한 제공할 수 있다.
다른 양태에서, 상기 조성물은 피부의 판상 건선 생성에 동반하는 건조함을 감소시킨다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 건선 병반 또는 피부병에 직접 적용될 수 있고, 염증 감소, 딱지 제거, 피부 턴오버(skin turnover) 감소, 및/또는 판상의 환부 피부를 깨끗히 하는데 도움을 줄 수 있다.
피부혈관수축 시험(Vasoconstriction assay, VCA)을 이용하여 국소용 코르티코스테로이드의 피부학적 효능을 측정하며 국소용 코르티코스테로이드의 생체내 생물학적동등성을 연구하기 위한 방법으로 FDA에 의해 추천되었다(참조: Guidance for industry; Topica1 dermato1ogica1 corticosteroids : in vivo Bioequiva1ence ; Dated June 02, 1995).
VCA 연구는 생체 내에서 실시되며 결과는 2개 방법에 의해 피부의 표백 효과를 기본으로 하여 얻으며, 상기 방법의 하나는 색도계법이고 다른 하나는 시각점수법(visua1 scoring method)이다. VCA는 효능을 평가하는 것으로 흔히 생각된다. 그러나, VCA 연구의 결과는 각질층과 표피에서 약물의 농도에 따라 달라진다.
본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 피부의 진피층에서 유용한 약물을 만드므로, 시판되는 투여 형태 (DIPROLINE Lotion Augmented, 0.05%)에 비하여 동일하거나 그 이상의 강력한 효능을 나타낸다.
지방 알코올은 장쇄 탄화수소(C5-C44) 내에 적어도 하나의 일급 알코올기를 함유하며 또 천연 공급원으로부터 유도될 뿐만 아니라 지방산으로부터 합성적으로 제조된다. 지방 알코올은 국소용 약물 조성물 및 헤어 케어 제품, 콘디쇼너와 같은 화장품 제제의 제조시 화장품 및 약학 산업에 널리 사용된다. 지방 알코올은 연화제, 피부 침투 향상제, 유화제 및 증점제로서 사용된다. 불포화 지방 알코올은, 일급 알코올 기 이외에, 적어도 하나의 올레핀기를 사슬에 함유하며 또 이들은 부가적으로 사슬 내의 올레핀기에서 "Z" (시스) 및 "E" (트랜스) 구조를 갖는다. 지방 알코올의 물리적 및 화학적 특성은 사슬의 길이 및/또는 사슬 내에서 올레핀기의 존재 또는 부재에 따라서 크게 달라진다. 지방 알코올의 선택 및 유용성은 활성제의 선택에 따라 주로 달라지는데, 이는 지방 알코올이 활성제의 화학 성질로 인하여 상이한 활성제에 따라 다르게 작용하는 것으로 공지되어 있기 때문이다. 다른 양태에서, 지방 알코올은 장쇄 탄화수소 (C5-C20) 내에 적어도 하나의 일급 알코올 기를 함유한다.
본 발명의 일 양태에서, 피부 침투 향상제는 엘라이딜 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 카프로익알코올, 라우릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 올레일 알코올, 2-헵틸-1-운데칸올, 1,17-헵타데칸디올 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 출원의 다른 양태에서, 피부 침투 향상제는 2-메틸-1-펜탄올, 2-에틸-헥산올, 2-프로필-헵탄올, 2-부틸-옥탄올, 2-펜틸-1-노난올, 2-헥실-1-데칸올, 1,6-헥산디올, 1,7-헵탄디올, 1,8-옥탄디올, 1,9-노난디올, 1,10-데칸디올, 1,11-운데칸디올, 1,12-도데칸디올, 1,13-트리데칸디올, 1,14-테트라데칸디올, 1,15-펜타데칸디올, 1,16-헥사데칸디올, 1,17-헵타데칸디올, 1,18-옥타데칸디올 및 그의 혼합물로부터 선택된 분기쇄 지방 알코올이다.
다른 양태에서, 피부 침투 향상제는 불포화 지방 알코올로부터 선택된다.
다른 양태에서, 피부 침투 향상제는 지방 알코올 사슬 내에 적어도 하나의 불포화 결합을 갖고 또 "Z" 구조를 갖는 불포화 지방 알코올로부터 선택된다. 다른 양태에서, 올레일 알코올은 본 출원의 내용에서 피부 침투 향상제이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 합성, 반합성, 또는 천연적으로 얻어진 활성제를 비롯하여, 건선 및 관련 병리학적 상태에 유용한 하나 또는 그 이상의 부가적 활성제를 포함한다. 본 출원의 조성물은 약학적 및/또는 피부학적 유효량의 스프레이 조성물을 치료를 필요로 하는 검체에게 투여하는 것에 의해, 피부 질환 및 장애의 예방, 경감 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 조성물은 광요법과 같은 다른 요법과 조합되어도 유용하다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 용이하게 물로 세척할 수 있고 또 적용 부위로부터 제거될 수 있다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은, 피부에 스프레이에 의해 적용될 때, 피부에 대해 실질적으로 비폐색성이고 적용 부위에서 어떠한 필름층도 형성하지 않고/잔류물도 형성하지 않는다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 프로필렌 글리콜을 실질적으로 갖지 않는다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 (C1-C4) 알코올 및/또는 프로필렌 글리콜을 실질적으로 갖지 않으므로, 어떤 제공된 양도 두드러진 피부 자극을 유발하지 않고 또는 어떠한 바람직하지 않은 영향도 조성물에 주지 않는다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 실질적으로 비발포성이고, 프로필렌 글리콜을 갖지 않고 또 추진제를 갖지 않는다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 폐색성 조건에서도 두드러진 피부 자극을 유발하지 않는다. 본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물은 프로필렌 글리콜을 실질적으로 갖지 않고 또 40℃에서 적어도 약 6개월 동안 또는 25℃에서 적어도 24개월 동안 안정하다.
본 출원의 다른 양태는 상기 조성물을 스프레이 형태로 피부에 국소 전달하기 위한 분배 장치(dispensing device)를 제공한다. 다른 양태에서, 본 출원은 용기, 디스펜서(dispenser), 및 마개(closure)를 포함하는, 조성물이 충전되는 장치를 제공한다.
본 출원의 다른 양태는 무-추진제 국소용 조성물을 함유하는 분배 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 용기, 펌프 디스펜서, 침지관(dip tube), 측량밸브(metering valve) 및 액추에이터(actuator)를 포함하며, 상기 펌프 디스펜서는 침지관을 통하여 조성물을 측량밸브로 분배할 수 있고 또 개구(orifice)를 구비한 액추에이터를 통하여 조성물을 분배할 수 있어서, 상기 조성물은 실질적으로 균일한 스프레이 형태로 지속적으로 방출된다.
본 출원의 일 양태는 무-추진제 국소용 조성물을 함유하는 분배 장치에 관한 것으로, 상기 장치는, 조성물이 채워진 파우치 시스템(pouch system) 또는 백(bag)을 내부에 갖고, 경우에 따라 침지관을 구비한 용기, 및 밸브를 구비한 액추에이터를 포함하고, 상기 용기는 질소 가스 또는 압축된 공기와 같은 가스로 채워져서, 상기 파우치 또는 백을 둘러싼다. 상기 조성물을 상기 시스템에 도입하는 것은 시스템의 압력을 증가시킬 수 있으므로, 파우치 또는 백으로부터 조성물을 밸브를 구비한 액추에이터로 분배할 수 있고, 작동시 상기 조성물은 스프레이 형태로 방출된다.
다른 양태에서, 본 출원의 국소용 스프레이가능한 조성물의 이점은 적용 부위에 대한 무자극성, 적용의 용이성, 장기간 동안 유용성, 직물을 오염시키지 않고 또 강한 또는 거북한 냄새를 보유하지 않는 것이다. 이는 치료를 필요로 하는 검체가 규칙적 약물 적용을 유지할 수 있게 하므로, 코르티코스테로이드 조성물 적용의 갑작스런 부족을 피할 수 있게 하여, 결국 질환 상태의 공격적 재발을 방지한다.
다른 양태에서, 국소용 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드는 베타메타손 디프로피오네이트이며, 이는 약 0.001mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중의 투여량으로, 치료가 필요한 검체에게, 전형적으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 로션, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 에멀겔(emulgel), 겔, 등의 형태일 수 있다. 구체예에서, 조성물은 에멀젼 형태일 수 있다. 에멀젼은 수중유(oil-in-water) 유형의 에멀젼 또는 유중수(water-in-oi1) 유형의 에멀젼 형태일 수 있다. 수중유 에멀젼과 같은 수계 에멀젼은 흔히 다른 에멀젼 유형에 비하여 더 낮은 점도를 갖고 또 주목할만한 저장 안정성을 나타낸다. 일반적으로, 수중유 에멀젼은 피부에 적용될 때, 수성 물질과 유사한 감각을 주면서도 더 우수한 피부 감촉 특성을 갖는다. 상기 오일상이 수성 연속상 내에 액적으로 분산되면, 이는 "수중유" 유형의 에멀젼이라 불린다. 수상이 오일성 연속상 내에 액적으로 분산되면, 이는 "유중수" 유형의 에멀젼이라 불린다. 구체예에서, 소수성 상은 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%를 포함한다. 에멀젼 형태의 조성물은 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼일 수 있다. 구체예에서, 분산된 상의 액적의 평균 입경 크기는 약 500 ㎛ 미만이다. 구체예에서, 분산된 상 액적의 입경 크기는 약 2000 nm 미만이다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 오일상 또는 소수성 상, 수상 또는 친수성 상, 및 유화제를 포함하는 에멀젼으로서 제형화된다.
다른 양태에서, 본 출원의 조성물은 비제한적으로, 하나 이상의 담체, 유화제, 공유화제, 투과 또는 침투 향상제, 용매, 공용매, 연화제, 산화방지제, 보존제, 완충제, 겔화제 또는 증점제, 중합체, 계면활성제, 진정제, pH 조절제, 가용화제, 보습제, 연화제, 모이스처라이저, 오일성 베이스, 등을 비롯한, 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 출원에 사용하기에 적합한 중합체의 예는, 비제한적으로, 카르보머, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체, 메타아크릴레이트 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 부틸 메타아크릴레이트와 메틸 메타아크릴레이트 포비돈을 기본으로 하는 공중합체, 비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스, 검, 알지네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 등을 포함한다. 그 예는 Carbopo1® 제품, PEG 400, Eudragit® 100, Eudragit® RSPO, Eudragit® R1PO, Eudragit® ND40, P1asdone®, 부틸 메타아크릴레이트와 메틸 메타아크릴레이트를 기본으로 하는 공중합체(P1astoid® B), 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스아 같은 알킬 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스, 크산탄 검, 트라가칸트, 구아 검, 로쿠스트 빈 검(locust bean gum)과 같은 검, 아카시아 등을 포함한다.
유용한 다른 중합체는 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리글리콜라이드, 폴리실옥산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 설페이트 소듐 염, 폴리(메틸 에타크릴레이트), 폴리(에틸메타아크릴레이트), 폴리(부틸메타아크릴레이트), 폴리(이소부틸메타아크릴레이트), 폴리(헥실메타아크릴레이트), 폴리(이소데실메타아크릴레이트), 폴리(라우릴 메타아크릴레이트), 폴리(페닐 메타아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리스티렌 등과 그의 혼합물을 포함한다.
다른 유용한 중합체는 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리산 무수물, 폴리(오르토 에스테르), 폴리우레탄, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(카프로락톤), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(락티드-코-카프로락톤)과 같은 합성 중합체; 알지네이트 및 비제한적으로, 아라비난, 프럭탄, 푸칸, 갈락탄, 갈락투로난, 글루칸, 만난, 자일란(예를 들어, 이눌린과 같은), 레반, 푸코이단, 카라기난, 갈락토카롤로오스, 펙틴산, 펙틴, 아밀로오스, 풀루란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로오스, 덱스트란, 푸스툴란, 키틴, 아가로오스, 케라탄, 콘드로이탄, 데르마탄, 히알우론산, 알긴산, 크산탄 검, 녹말을 비롯한 기타 폴리사카라이드와 같은 천연 중합체, 및 다양한 기타 천연 동종중합체 및 헤테로중합체, 예컨대 하나 이상의 알도오스, 케토오스, 산 또는 아민, 에리쓰로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비오노오스, 자일로오스, 라이소오스, 알로오스, 알트오로스, 글루코오스, 만노오스, 굴로오스, 아이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 에리쓰룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 사이코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 말토오스, 셀로비오스, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파탐산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 글루쿠론산, 글루콘산, 글루카린산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산을 함유하는 천연 동종중합체 및 헤테로중합체, 및 덱스트란 및 셀룰로오스를 비롯한 그의 천연 산출 유도체, 콜라겐, 알부민 및 기타 친수성 단백질, 제인 및 기타 프롤라민 및 소수성 단백질, 공중합체 또는 그의 혼합물을 포함한다.
다른 양태에서, 중합체의 양은 조성물의 전체 중량 기준으로 약 0.001% w/w 내지 약 45% w/w 일 수 있다. 일 실시양태에서, 중합체의 양은 조성물의 전체 중량의 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w일 수 있다. 일 실시양태에서, 중합체의 양은 조성물의 전체 중량를 기준으로 하여 약 0.05% w/w일 수 있다.
적합한 유화제의 예는, 비제한적으로, 디소듐 코코암포 디아세테이트, 옥시에틸화 글리세릴 코코에이트 (7 EO), PEG 30 디폴리히드록시 스테아레이트 (Cithrol DPHS), 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, PEG-20 헥사데세닐 숙시네이트, PEG-15 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)-스테아릴 에테르 예컨대 PPG-11 스테아릴 에테르 및 PPG-15 스테아릴 에테르, 폴리옥시프로필렌 스테아릴 에테르 (Arlamol E), 리시놀레익 모노에탄올아미드 모노설포숙시네이트 염, 60 에틸렌 옥사이드 단위를 함유하는 옥시에틸렌화 수소화된 리시놀레익 트리글리세라이드, 예컨대 상표명 크레모퍼® RH 60 또는 크레모퍼® RH 40 (폴리옥실 40 수소화된 피마자유)로서 BASF에 의해 판매되는 제품, 폴리머 예컨대 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 폴록사머, 및 실온 (즉, 약 20 내지 35℃ 범위의 온도)에서 비고체성 지방 물질, 예컨대 참기름, 스위트 아몬드 오일, 살구씨 오일, 해바라기 오일, 옥톡시글리세릴 팔미테이트 (또는 2-에틸헥실 글리세릴 에테르 팔미테이트), 옥톡시글리세릴 베헤네이트 (또는 2-에틸헥실 글리세릴 에테르 베헤네이트), 디옥틸 아디페이트, 및 측쇄 디알코올의 타트레이트를 포함한다. 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비톨 및 그의 모노- 및 디무수물과 지방산의 부분적 에스테르의 혼합물 계열이다. 소르비탄 에스테르는 알라셀® 20, 알라셀 40, 알라셀 60, 알라셀 80, 알라셀 83, 알라셀 85, 알라셀 987, 알라셀 C, PEG-6 스테아레이트 및 글리콜 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트 (Tefose® 63), 및 PEG-6 스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트 (Tefose® 1500), 및 그의 임의의 혼합물로서 시판되는 제품을 포함한다. 스테아르산의 폴리에틸렌 글리콜 에테르가 에멀젼에 사용될 수 있는 다른 그룹의 유화제 내에 존재한다. 스테아르산의 폴리에틸렌 글리콜 에테르의 예는 스테아레스-2, 스테아레스-4, 스테아레스-6, 스테아레스-7, 스테아레스-10, 스테아레스-11, 스테아레스-13, 스테아레스-15, 스테아레스-20, 스테아릴 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (스테아레스 21), 및 그의 임의의 혼합물이다. 다른 유화제는 소듐 라우릴 설페이트, 세틸 트리알킬 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다.
비이온성 유화제는 장쇄 알코올, 예컨대 C8-30 알코올과 당 또는 전분 폴리머, 즉 글리코사이드의 축합 생성물로서 넓게 정의될 수 있는 것을 포함한다. 다양한 당은, 비제한적으로, 글루코오스, 프럭토오스, 만노오스, 및 갈락토오스를 포함하고, 다양한 장쇄 알코올은, 비제한적으로, 데실 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올 등을 포함한다.
다른 유용한 비이온성 유화제는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 예컨대 지방산의 알킬렌 옥사이드 에스테르를 포함한다. 다른 비이온성 계면활성제는 알킬렌 옥사이드와 2몰의 지방산의 축합 생성물 예컨대 지방산의 알킬렌 옥사이드 디에스테르이다.
유화제는 또한 당업계에 알려진 다양한 종류의 양이온성, 음이온성, 쯔비터, 및 양쪽성 계면활성제를 포함할 수 있다. 음이온성 유화제의 비제한적인 예는 알킬 이세티오네이트, 알킬 및 알킬 에테르 설페이트 및 그의 염, 알킬 및 알킬 에테르 포스페이트 및 그의 염, 알킬 메틸 타우레이트, 및 지방산의 비누화물(예컨대, 알칼리 금속 염 및 나트륨 또는 칼륨 염)을 포함한다.
양쪽성 및 쯔비터 유화제의 예는 지방족 라디칼이 직쇄 또는 측쇄인 지방족 2급 및 3급 아민의 유도체로서 넓게 기술된 것을 포함하고, 이때 하나의 지방족 치환기가 약 8 내지 약 22 탄소 원자를 함유하고, 음이온성 수용성 기, 예컨대 카르복시기, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트를 함유한다. 특정 예는 알킬이미노 아세테이트, 이미노디알카노에이트 및 아미노알카노에이트, 이미다졸리늄 및 암모늄 유도체를 포함한다. 다른 적합한 양쪽성 및 쯔비터 유화제는 베타인, 술타인, 히드록시술타인, 알킬 사르코시네이트, 및 알카노일 사르코시네이트를 포함한다.
실리콘 유화제는 전형적으로 유기 개질된 오가노폴리 실록산이고, 종종 실리콘 계면활성제로 지칭된다. 유용한 실리콘 유화제는 디메티콘 코폴리올을 포함한다. 이러한 물질은 폴리디메틸 실록산이고, 이는 폴리에테르 측쇄 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 사슬, 폴리프로필렌 옥사이드 사슬, 이러한 사슬의 혼합물, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌옥사이드로부터 유도되는 잔기를 함유하는 폴리에테르 사슬을 포함하도록 개질된다.
유화제의 양은 조성물의 총 중량의 약 0.25% 내지 약 45%일 수 있다.
공-유화제 또는 제2 유화제는 폴리옥실글리세라이드 예컨대 올레오일 마크로골글리세라이드 (Labrafil® M 1944CS), 리놀레오일 마크로골글리세라이드 (Labrafil® M2125CS), 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 (Labrasol®), 세틸 알코올 (및) ceteth-20 (및) 스테아레스-20 (Emulcire™ 61 WL 2659), 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-75 스테아레이트 (Gelot® 64), 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 출원의 유화제는 피부 침투 향상제로서 작용할 수 있다.
하나의 구체예에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 항산화제, 보존제, 보습제, 또는 가소제를 포함한다.
항산화제는 산화를 방지하거나 산소 또는 퍼옥사이드에 의해 촉진되는 반응을 억제하는 물질이다. 항산화제, 특히 지용성 항산화제는 산소 라디칼을 중화시키기 위해 세포 막 내로 흡수됨으로써 막을 보호할 수 있다. 본 출원의 조성물에 적합한 항산화제는, 비제한적으로, 아스코르브산 (비타민 C), 글루타티온, 리포산, 요산, 카로틴, α-토코페롤 (비타민 E), 유비퀴놀, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 소듐 벤조에이트, 프로필 갈레이트 (PG, E310), 및 3급-부틸히드로퀴논을 포함한다. 항산화제의 양은 조성물의 총 중량의 약 0.01% 내지 약 20%일 수 있다.
상술한 일부 부형제 물질은 제형 내에서 하나 이상의 기능을 가질 수 있다. 예컨대, 물질은 용매 및 침투 향상제이거나, 또는 용매 및 담체일 수 있다. 상술한 물질의 카테고리는 임의로 한정하거나 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
상기 조성물은 판상 건선 또는 피부병과 같은 피부의 환부에 직접 도포될 수 있다. 스프레이 가능한 조성물은 스프레이 될 때 환부에 액적/미스트를 형성하고, 일부 구체예에서, 활성제를 연장된 시간 동안 방출할 수 있다.
지방 알코올의 부가는 스프레이 가능한 조성물이 더 점성을 갖도록 할 수 있지만 본 출원의 수계 국소용 스프레이 조성물은 점성이 낮으며, 본 출원의 스프레이 가능한 조성물 및 수계 국소용 스프레이 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5%w/w 범위의 적어도 하나의 지방 알코올을 포함한다. 본 출원의 수계 에멀젼의 점도는 약 0.01-15 Pascal second, "Pa·s" (10-15,000 centipoise, "cP"), 약 0.1-1.5 Pa·s (100-1,500 cP), 또는 약 0.2-1 Pa·s (200-1,000 cP) 범위로 다양하다. 하나의 구체예에서, 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 브룩필드 점도계 DVII+Pro, 스핀들 LV3, 100 rpm에서 측정되었을 때 약 100 cP 내지 약 1000 cP의 점도 및 주입가능 액체형 밀도를 갖는다.
본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 하기 성분을 포함한다: a) 적어도 하나의 베타메타손 화합물; b) 엘라이딘 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 카프로익 알코올, 라우릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 올레일 알코올, 2-헵틸-l-운데칸올, 1,17-헵타데칸디올, 및 그의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된 적어도 하나의 지방 알코올; c) 적어도 하나의 유화제; d) 적어도 하나의 약학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 부형제; 및 e) 물; 이때, 상기 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 피부층 내에 베타메타손 화합물의 더 많은 보유를 제공하고, 베타메타손 화합물의 더 적은 전신 노출을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 작동 당 약 50 mg 내지 약 230 mg의 아웃풋을 제공하거나 또는 작동 당 약 160 mg 내지 약 190 mg의 아웃풋을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 적용 투여량의 약 0.1% 내지 약 20% 또는 적용 투여량의 약 0.1% 내지 약 10%로 피부층 내에 베타메타손의 유지를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 출원의 국소용 스프레이 조성물은 적용 투여량의 약 10% 미만 또는 적용 투여량의 약 5% 미만으로 베타메타손의 전신 노출을 제공한다.
다른 구체예에서, 국소용 조성물에 사용되는 침투 향상제는 약물이 체순환 내로 진입하는 것을 방지하는 것에 의해 더 많은 피부층 유지와 더 적은 전신 노출을 제공하고, 이러한 경향의 침투 향상제는 피부 데포(depot) 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 올레일 알코올이 최대 피부 보유 비율을 제공하는 본 출원의 국소용 스프레이 조성물 내에서 침투 향상제로서 사용된다. 피부 보유 비율은 하기 식을 사용하여 계산된다:
피부 보유 비율 = 피부층 내에서의 총 베타메타손 / 수령인 내에서의 총 베타메타손
다른 구체예에서, 패키징을 위해 사용되는 마개는 고-밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 저-밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 또는 수지와 같은 중합성 물질로 제조된다. 마개는 특히 디스펜서 유닛에 지지부를 제공하는 것을 지원하거나 및/또는 외부 환경으로부터 용기의 내용물을 차단하기 위하여 용기 상에 장착되는 캡(cap)의 형태이다. 다양한 용기 재료는, 비제한적으로, 주석 도금 스틸, 알루미늄, 스테인레스 스틸, 플라스틱 및 유리를 포함한다.
디스펜서의 예는 임의의 형태의 용기 상에, 예컨대 용기 상의 스레딩이 매칭되는 스레드에 의해 또는 셀프-록킹 조인트의 메이팅 부품이 캠프 동작을 가하여 일 부분이 다른 부분 상의 상승된 립을 지나 미끄러질 때까지 휘어져서, 이들간의 분리가 방지되는 셀프-록킹 조인트에 의해 고정되도록 조정될 수 있는 펌프를 포함하는 유닛이다. 펌프는 액추에이터로부터 용기 내로 연장되며 스프레이 형상으로 액추에이터 내에서 개구로부터 조성물을 방출하는 일-방향 밸브에 부착된 딥 튜브를 통하여 본 출원의 스프레이 가능한 조성물을 분배할 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 형태의 밸브는, 비제한적으로, 연속 스프레이 밸브 및 측량 밸브를 포함한다. 상기 액추에이터는 밸브의 용이한 개방 및 폐쇄를 가능하게 하며 패키지와 통합된 부분이 된다. 이것은 또한 소망하는 형태의 제품 방출을 제조하는데 도움이 된다. 다양한 형태의 액추에이터는, 비제한적으로, 스프레이 액추에이터, 폼 액추에이터, 솔리드-스트림 액추에이터, 및 특수 액추에이터를 포함한다.
다른 구체예에서, 분배 장치는 내부에 제품을 함유하는 파우치 시스템 또는 백을 갖는 용기를 포함하고, 선택적으로 밸브가 장착된 액추에이터 및 딥 튜브가 장착된 장치일 수 있고, 이때 상기 용기는 파우치 또는 백 주위를 둘러싸도록 질소 가스 또는 압축 공기로 충전된다. 용기는 알루미늄 또는 주석 플레이트로 제조될 수 있고, 상기 제품을 함유하는 파우치 시스템 또는 백은 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 및 알루미늄의 층으로 제조될 수 있다. 시스템 내로의 조성물의 도입은, 조성물이 파우치로부터 밸브가 장착된 액추에이터 내로 분배될 수 있는 시스템의 압력을 추가로 상승시켜서, 작동시 실질적으로 균일한 스프레이 형태로 지속적으로 조성물이 방출되도록 한다. 상기 파우치는 스프레이 속도를 제어하고 액적 크기를 감소시키기 위해, 액추에이터 밸브와 소통하는 딥 튜브를 내부에 가질 수 있다.
다른 구체예에서, 본 출원의 조성물을 분배하기에 유용한 분배 장치는, 조성물이 스프레이 된 피부의 환부를 적합하게 커버하는 실질적으로 균일한 투여량이 매번 분배되도록 하는 방식으로 스프레이 속도 및 스프레이 패턴을 제공한다. 펌프는 조성물이 피부 상에 균일하게 전달되도록 고안된다. 이것은 소망하는 면적의 피부를 커버하고 특정 스프레이 속도에서 예컨대, 비제한적으로, 약 20 내지 약 500 mg/작동, 또는 약 100 내지 약 200 mg/작동의 매우 정밀하고 균일한 액적을 생성한다. 상기 장치는 예컨대 적용 부위로부터의 거리에 따라, 약 0.1 내지 약 10 cm2의 면적을 커버하는 원형의 재현가능한 스프레이 패턴을 제공한다.
조성물을 재현가능하게 분배하기 위해서는 새로운 펌프에 대해 약 2-6 프라이밍 작동이 요구될 수 있다. 특정 구체예에서, 펌프의 작동 당, 약 160 μL의 제형이 분배된다. 장치는 종종 약 90%의 액적이 약 1 내지 약 500 pm 범위의 크기를 갖는 분포가 되도록, 재현가능한 액적의 분포를 제공한다. 개구는 분배된 제품의 액적 크기를 제어하기 위한 크기를 갖는다. 개구의 크기는 또한 균일한 특성의 스프레이 패턴을 제공하는데 영향을 준다.
다른 구체예에서, 건선을 치료하는데 유용한 조성물은 피부 환부에 조성물이 도포되도록 대상자 또는 의료진에 의해 기계적으로 작동될 수 있는 스프레이 펌프 마개 (즉, 펌프-형 스프레이 마개)가 장착된 병 내에 패키징될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 출원의 스프레이 조성물은 크림 및 연고가 도포되는 것 보다 더 용이하고 정확한 방법으로 도포될 수 있다. 스프레이 제품을 이용하면, 단지 제공된 부피를 스프레이 하는 것만 필요한 반면, 반-고체 제품 (예컨대, 크림)을 이용하는 것은 용이한 접근 가능성 및 크림의 양이나 연고의 양에 대한 시각적 평가가 요구된다. 또한, 본 발명의 스프레이 조성물을 이용한 넓은 표면적에서 의류의 손상 및 오염이 더 용이하게 방지될 수 있다. 상기 스프레이 조성물은, 크림 및 연고와 달리, 액체의 증발 또는 기화에 의해 신체 표면에 형성된 층이 이미 활성제의 이상적인 미세한 확산을 제공하므로 넓게 펴서 바르거나 문지를 필요가 없고; 그에 따라 본 출원의 스프레이 조성물의 국소용 제품에서는 '압통'이 발생하지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 출원의 수계 에멀젼 스프레이 가능한 조성물은 또한 단지 스프레이로만 접촉되는 적용 부위 (즉) 팔꿈치, 무릎, 두피, 및 등에 약제를 적용하는 것을 허용한다. 본 출원의 수계 에멀젼 스프레이 가능한 조성물은 스프레이로만 접촉되는 적용 부위 (즉) 팔꿈치, 무릎, 두피, 및 등(back)에 자가-투여된다.
하나의 구체예에서, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 습진, 및 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 필요한 검체의 피부 환부에 약학적으로 및/또는 피부학적으로 유효량의 국소용 스프레이 조성물을 직접 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 습진 및 건선을 치료하는 방법은 하기 단계를 포함한다: 베타메타손 화합물을 포함하는 국소용 스프레이 조성물 갖는 장치를 제공하는 단계; 및 필요한 검체의 피부 환부에 상기 조성물을 직접 스프레이 하여 전달하는 단계, 이때 상기 방법은 약 35 mm 내지 약 60 mm의 제1 축, 약 35 mm 내지 약 55 mm의 제2 축을 갖고, 및 상기 제1 및 제2 축 사이의 비율이 약 1 내지 약 1.5인, 넓은 각의 풀 콘(full cone) 스프레이 패턴의 스프레이 특성을 제공한다.
하나의 구체예에서, 투여 거리는 검체의 피부로부터 장치까지 약 20 mm 내지 약 60 mm이고, 스프레이 각은 검체의 피부에 대해 약 50 내지 약 70 도이다.
하나의 구체예에서, 국소용 스프레이 조성물을 투여하는 방법은 하기 단계를 포함한다: 코르티코스테로이드를 포함하는 국소용 스프레이 조성물을 갖는 장치를 제공하는 단계; 및 필요한 검체의 피부 환부에 상기 조성물을 직접 스프레이 하여 전달하는 단계, 이때 상기 장치는 스트로크 당 약 65 mg 내지 약 210 mg의 스프레이 조성물을 전달하고, 스프레이 카운트는 장치 내에서 조성물을 비우기 위해 약 230 내지 약 270이다.
하나의 구체예에서, 본 출원의 조성물의 국소용 제품은 폐쇄성 필름을 형성함이 없이 피부 상에 디포를 형성함으로써, 활성제 작용의 기간을 연장하면서 피부의 '호흡'을 허용한다.
본 출원의 다른 구체예는 추가로 적합한 분배 장치 내로 충전될 수 있는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 활성제 및 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 조성물을 제조하는 단계, 및
b) 분배 장치 내로 소정량의 상기 조성물을 충전하는 단계.
다른 구체예에서, 활성제로서 베타메타손 및 부형제를 포함하는 국소용 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 오일 상을 수득하기 위하여 유화제 및 용매를 포함하는 혼합물을 가열하는 단계;
b) 선택적으로, 단계 a)의 오일 상 내에 항산화제 및/또는 보존제를 혼합하는 단계;
c) 코르티코스테로이드와 침투 향상제를 혼합하는 단계;
d) 단계 a) 또는 b)의 재료와 단계 c)의 재료를 혼합하는 단계;
e) 수성 상 내에 폴리머를 용해하는 단계;
f) 단계 d)의 오일 상과 단계 e)의 수성 상을 연속 교반 하에 서서히 혼합하는 단계; 및
g) 단계 f)의 혼합물을 균질화시킨 후 냉각하는 단계.
다른 구체예에서, 본 출원의 조성물은 약 3 내지 약 7, 또는 약 3.5 내지 약 6의 pH 값을 갖는다.
다른 구체예에서, 에멀젼용 오일 상은 유화제 및 용매의 혼합물이다.
다른 구체예에서, 본 출원의 베타메타손 스프레이 조성물은 상업용 디프로렌 로션 오그멘티드, 0.05% (0.05% 베타메타손 베이스 함유), 물, 이소프로필 알코올 (30%), 히드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 소듐 포스페이트, 인산, 및 소듐 히드록사이드에 필적하는 약물 분해 프로필(profile)을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 출원의 베타메타손 프로피오네이트 조성물은 하나 이상의 불순물, 예컨대 약 5% 이하의 불순물 A (베타메타손 17-프로피오네이트), 약 2% 이하의 불순물 B (베타메타손 21-프로피오네이트), 약 1% 이하의 불순물 C (베타메타손 17-프로피오네이트 21-아세테이트), 및 약 1.0% 이하의 단일 미지의 불순물 (이러한 불순물은 도 1에 도시된 구조를 가짐), 및 실질적으로 조성물의 안정성에 악영향을 주지 않는 양의 임의의 다른 약물-관련된 불순물을 함유할 수 있다. 불순물 A 및 B가 제형의 안정성 연구가 진행되는 동안 주로 관찰되고 불순물 C는 일반적으로 약물의 합성으로부터 공정-관련된 불순물이다. 상기 불순물 한도는 조성물 내 라벨 약물 함량의 퍼센트로서 표시된다.
다른 구체예에서, 본 출원의 베타메타손 디프로피오네이트 조성물은 하나 이상의 미지의 불순물을 포함할 수 있다. 베타메타손 디프로피오네이트의 그러한 불순물 중 하나는 엔올 알데히드 불순물 (불순물 D)이다. 엔올 알데히드는 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손 등과 같이 그의 D-고리 상에 1,3-디히드록시아세톤 측쇄를 갖는 코르티코스테로이드의 분해 생성물인 것으로 알려져 있다. 측쇄로부터 물의 산-촉매화된 베타 제거를 통해 코르티코스테로이드로부터 형성된 엔올 알데히드 불순물 및 엔올 알데히드는 또한 알칼리 조건에서 코르티코스테로이드의 상응하는 17, 21-디에스테르로부터 형성될 수 있다. 엔올 알데히드 형성 또는 분해는 온도의 상승에 따라 증가되는 것으로 밝혀졌다.
베타메타손 엔올 알데히드의 E-이성질체
Figure 112016097664553-pct00002
조성물의 pH, 및 저장 조건과 같은 다양한 조건이 엔올 알데히드의 형성에 영향을 미치고, 엔올 알데히드는 2개의 상이한 이성질체 E-이성질체 및 Z-이성질체로 존재하는 것으로 알려졌다. 그러나 E 및 Z 이성질체 사이의 비율은 제형의 pH, 매질, 및 온도와 같은 조건에 따라 변경될 수 있다. E-이성질체 형성은 온도 상승에 의해 증가되는 것으로 밝혀졌다.
다른 구체예에서, 본 출원의 베타메타손 프로피오네이트 조성물은 라벨 약물 함량의 약 0.001% w/w 내지 약 1.3% w/w 양의 불순물 D를 포함할 수 있다.
놀랍게도, 하나의 구체예에서, 엔올 알데히드 불순물은 25℃에서 적어도 6 개월 동안, 또는 25℃에서 적어도 12 개월 동안, 또는 25℃에서 적어도 18 개월 동안, 또는 25℃에서 적어도 24 개월 동안 1% 이하로 제어된다.
하기 실시예는 본 출원의 특정 양상 및 구체예를 설명하기 위한 것이고 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
실시예에서, 사용되는 활성제 베타메타손 디프로피오네이트는 절반의 입자가 약 50 pm 미만의 크기를 갖고, 또 90%의 입자가 약 300 pm 미만의 크기를 갖는 입경 분포를 갖는다.
실시예: 베타메타손 스프레이 조성물:
Figure 112016097664553-pct00003
제조 방법:
i. 약물 용액 제조: 베타메타손 디프로피오네이트 및 부틸화 히드록시 툴루엔을 일정하게 교반하면서 올레일 알코올 내에서 용해시켰다;
ii. 오일 상 제조: 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 세토스테아릴 알코올 및 미네랄 오일을 70 ± 2℃ 이하에서 스테인레스 스틸 용기 내에서 가열하였다. 프로필 파라벤을 오일 상에 부가하였다;
iii. 단계 i에서 제조된 약물 용액을 교반 하에 서서히 오일 상에 부가하였다. 스테인레스 스틸 용기의 온도는 70 ± 2℃ 이하임;
iv. 수성 상 제조: 물 및 메틸 파라벤을 균질화시키고 히드록시 에틸 셀룰로오스에 부가하여 수성 상을 제조하였다;
v. 오일 상 및 수성 상을 균질화시켰다. 균질화는 2400 rpm에서 10분 동안 유지하였다.
vi. 이어서, 용기를 워터 재킷을 사용하여 250 rpm에서 교반 하에 30℃ ± 2℃로 냉각하고 주위 온도로 냉각시켰다.
실시예 6의 안정성 시험
상기에서 제조된 제형을 밀폐된 용기에 충전시키고 안정성 시험 조건에 노출시켰다: 2개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH), 30℃ 및 65% RH, 및 40℃ 및 75% RH. 모든 시료는 상 분리 없이 황백색(off-white)의 균질한 에멀젼으로 잔류하였다. 약물 에세이 값은 라벨 약물 함량의 90-110%의 특정 한계 범위 이내였다. 다양한 보존 지점에서의 연구 결과를 하기 표 1에 나타내었고, 이 값은 라벨 약물 함량의 퍼센트이다.
안정성 연구 표 1
Figure 112016097664553-pct00004
Figure 112016097664553-pct00005
실시예 17: 실시예 1-16 조성물의 국소 흡수 및 침투 연구
본 출원의 국소용 스프레이 조성물을 수직 확산 셀(vertical diffusion cells) (Franz-type)을 이용하여 한정 투여 방법에 의해 피부의 상이한 층 내로의 약물의 침투 및 수령인 상 내로의 침투에 대해 스크리닝 하였다.
방법 및 재료:
16개의 치료 그룹 (각각에 대하여 n=9 셀)을 준비하였다. 각각의 그룹은 3인의 다른 공여자로부터 수령된 3개의 피부 시료 (55세 또는 그 이하; 3 공여자 X 3 복제물)를 가졌다. 모든 시험 조성물을 실온에서 보존하였다.
피부 모델: 인체 표본 피부가 본 연구에 사용되었다. 약 350-450 ㎛의 평균 두께를 갖는 피부 분절된 인체 표본 피부 조직. 공여자 조직은 확산 셀 내에서 균일하게 분할되었다.
셍체외 경피 흡수 및 침투 연구: 실시예 1-16의 국소용 스프레이 조성물을 수직 확산 셀 (Franz-type)을 사용하여 스크리닝하였다. 피부 시료를 개별적인 확산 셀에 장착하였다. 스테이션 내의 각각의 셀은 0.503 cm2(8mm 직경)의 확산 면적을 가졌다. 각각의 개별적인 셀은 정적(static) Franz-cell 형이었다. 수령인 챔버는 0.01% 젠타마이신 설페이트가 보충된 물 내의 3.0 ml의 4% BSA로 충전하고, 급격하고 일정하게 혼합하였다. 온도를 32±0.2℃로 하였다. 상기 셀을 투여 전 1시간 동안 32℃에서 배양하였다. 배양 기간 종기에, t=0 시료로서 수령인 유체로부터 시료를 채취하였다. 32℃에서 예비-배양된 수령인 유체의 프레시 배치를 HTS 셀 내의 수령인 챔버 내로 도입하였다. 5mg/cm2에 상응하는, 셀 당 약 2.5 mg의 레벨로 조성물을 투여하였고, 양 변위(positive displacement) 피펫을 사용하여 도포하였다. 투여 부피를 각각의 조성물의 밀도를 계산하는 것에 의해 계측하였다. 시료를 0 시간, 2 시간, 6 시간, 10 시간, 12 시간 또는 24 시간 간격으로 수집하고 분석 전에 냉동고에서 보존하였다. 0, 2, 6, 10, 12 또는 24 시간에서 수집된 시료에 의해 피부 침투를 분석하고, 24 시간 이후 총 매스 밸런스(mass balance) 연구를 수행하였다.
베타메타손 디프로피오네이트 및 그의 대사물질의 총 매스 밸런스 연구는 하기 피부 위치로부터 분석하였다: 피부 표면 (미흡수 및/또는 미침투), 각질층 (테이프 스트립핑으로부터), 및 표피 (진피로부터 분리된 후 용매 추출), 진피 (표피로부터 분리된 후 용매 추출). 비흡수되고 비침투된 API (즉) 베타메타손 및 그의 대사물질를 제거하기 위해 조직 표면을 1X PBS로 적신 Q-tip으로 3회 닦았다. 각질층 (SC)을 제거하기 위해 표준 테이프-스트립핑(tape-stripping) 방법을 사용하였다. 각질층 제거 후, 잔류하는 조직을 1X PBS로 적시고, 표피 및 진피 층을 기계적으로 분리하였다.
하기 성분의 분석 방법으로서 LC-MS/MS을 이용하여 수집된 모든 시료를 분석하였다: 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 17-프로피오네이트, 베타메타손 21-프로피오네이트 및 베타메타손 베이스. 베타메타손 17-프로피오네이트, 베타메타손 21-프로피오네이트 및 베타메타손 베이스는 모계 약물 베타메타손 디프로피오네이트의 대사물질이다.
표 2:: 피부층 내에서 베타메타손 유지
Figure 112016097664553-pct00006
표 3: 피부층 내의 베타메타손 유지 및 수령인 레벨의 퍼센트
Figure 112016097664553-pct00007
표 4: 피부 유지 비율 범위 (n=9 셀)
Figure 112016097664553-pct00008
실시예 18: 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이의 자극 패치 시험 연구
총 사십(40)인의 검체를 등록하고 그 중 삼십사(34)인에 대해서 연구를 완료하였다. 본 시험은 건강한 지원자 중 반-폐쇄 조건하에서 피부에 반복적으로 도포되었을 때 자극 잠재성에 대하여 하기 성분의 랜덤화된, 이중 맹검의, 단일-중심이고, 비히클-제어된, 검체-내 대조 패치 시험 연구이다:
i. 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이 (실시예 6),
ii. 비히클 스프레이 (실시예 6의 활성제 없음),
iii. 비히클 로션 (이소프로필 알코올, 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 포스페이트 모노베이직 모노히드레이트, 프로필렌 글리콜, 인산, 소듐 히드록사이드 및 물 즉, 디프로렌 로션 오그멘티드 0.05%에 대한 비히클,
iv. 소듐 라우릴 설페이트 (SLS) 0.2% 및
v. 식염수 0.9%
모든 검체는 랜덤하게 배분된 등 위 인접 부분에서 손상되지 않은 피부에 각각의 연구 제품이 도포되도록 하였다. 평가자와 검체는 패치 시험 부위에서 연구 제품의 정보를 알지 못하게 하였다. 연구 제품은 2 cm x 2 cm 패치를 이용하여 반-폐쇄 패치 조건하에서 도포하였다. 제품을 등의 어깨 아래 부분의 한쪽 면에 도포하였다. 홍반, 부종의 정도 및 피부 자극의 다른 표시를 평가하는 시각적 스캐일을 이용하여, 이 적용 부위에서 진피 반응의 평가를 임상적으로 측정하였다.
총 21개의 패치 적용시험을 21일의 기간에 걸쳐 수행하였다. 각각의 조성물의 자극 점수를 기록하였다.
결론: 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이 부위, 비히클 스프레이 부위 및 0.9% 멸균 식염수 부위 보다 비히클 로션 부위 및 0.2% SLS 부위에서 현저하게 더 많은 자극이 관찰되었다. 비히클 로션 부위와 0.2% SLS 부위 사이의 자극에 현저한 차이가 없었고 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이 부위 및 비히클 스프레이 부위, betameth O.9% 멸균 식염수 부위 사이의 자극에 현저한 차이가 없었다. 본 연구와 같이 21일 동안 반 폐쇄 하에 연속 노출시키는 과장된 조건의 사용 하에서는, 베타메타손 디프로피오네이트 스프레이 (실시예 6) 및 그의 비히클 스프레이 (활성제 없는 실시예 6)이 현저한 자극을 나타내지 않았다. 반면, 비히클 로션 (디프로렌 로션 오그멘티드 0.05%에 대한 비히클)은 마일드 자극을 나타내었고, 비히클 로션 부위와 0.2% SLS 부위, 공지된 마일드 자극원 사이에 현저한 차이가 없었다.
실시예 19: 실시예 6 조성물의 스프레이 특성:
스프레이 패턴은 적당한 표적물 (즉) 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트 상에 충격을 가한 이후의 스프레이를 특징으로 한다. 유리 상에 실리카 겔 60, F254 (형광 지시약), 250 ㎛ 두께 층을 갖는 TLC 플레이트를 본 연구에서 표적물로 사용하였고 TLC 플레이트는 적합한 파스너로 고정하였다. 스프레이 작동을 자동화하기 위하여 자동 기압 작동 장치를 본 연구에 사용하였다. 스프레이 패턴 연구에서 상기 조성물을 펌핑하기 위하여 Mark VII® Max 펌프 (1-10)를 사용하였다. 스프레이 거리는 스프레이 노즐로부터 TLC 플레이트까지 40mm이었다. 스프레이어 (용기는 a2oz HDPE 병임)는 실시예 1의 조성물로 로딩하였고, 조성물 밀도는 0.9081 g/ml이었으며, Kern ALJ220-4NM가 각각의 스트로크로부터의 아웃풋을 측정하기 위해 사용되었다. 조성물은 프라이밍 이전에 3회 흔들었고 충분한 스트로크를 보장하기 위해 후드 내에서 펌프를 10X 프라이밍하였다. 스프레이어 및 파스너를 갖는 TLC 플레이트를 40mm 거리에서 우측 위치 내로 이동시켰다. 작동 프로필은 펌프 아웃풋이 0.16ml이고; 작동/복귀 속도가 100 mm/s이며; 작동/복귀 가속이 5700 mm/s2이고; 초기 지연이 0 ms이며; 보류 시간이 100 ms이고; 최종 지연이 0 ms이며, 인터 작동 지연이 0 ms인 것으로서 선택되었다. 스프레이한 후, TLC 플레이트를 파스너로부터 떼어내고 스프레이 패턴을 254 nm UV 광 하에서 관찰하였으며, 자외선 내에서 적합한 카메라(예컨대, 디지털 카메라)를 사용하여 촬영하고, 스프레이 패턴의 최소 및 최대 직경을 측정하였다. 이 시험을 28일(하루에 2번) 동안 반복하였고 조성물은 주간 시험 사이에는 실온에서 수평으로 바른 위치에서 보존하였다.

Claims (17)

  1. a) 코르티코스테로이드;
    b) 올레일 알코올;
    c) 유화제; 및
    d) 물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물로서,
    상기 조성물은 프로필렌 글리콜을 갖지 않고, 비발포성이며, 추진제를 갖지 않고,
    상기 코르티코스테로이드가 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 베타메타손 화합물이고, 또 상기 베타메타손 화합물은 전체 조성물의 0.025 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하고,
    상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 쯔비터이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    상기 조성물은 브룩필드 점도계 DVII+Pro, 스핀들 LV3, 100 rpm에서 측정되었을 때 100 cP 내지 1000 cP의 점도를 갖는, 수계 국소용 스프레이 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 적용 부위에서 필름층을 형성하지 않는 수계 국소용 스프레이 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 올레일 알코올이 전체 조성물의 0.001 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 수계 국소용 스프레이 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 세토스테아릴 알코올을 더 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 검체의 피부에 대하여 비자극성이고; 상기 조성물이 40℃에서 적어도 6개월간 또는 25℃에서 적어도 24개월간 안정한 수계 국소용 스프레이 조성물.
  8. a) 베타메타손 화합물;
    b) 올레일 알코올;
    c) 유화제; 및
    d) 물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물로서,
    상기 조성물은 피부 데포(skin depot)이고; 상기 조성물 중의 엔올 알데히드 불순물은 25℃에서 적어도 6개월간 1% 미만이고,
    상기 조성물은 프로필렌 글리콜을 갖지 않고, 비발포성이며, 추진제를 갖지 않고,
    상기 베타메타손 화합물이 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 상기 베타메타손 화합물은 전체 조성물의 0.025 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하고,
    상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 쯔비터이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    상기 조성물은 브룩필드 점도계 DVII+Pro, 스핀들 LV3, 100 rpm에서 측정되었을 때 100 cP 내지 1000 cP의 점도를 갖는, 수계 국소용 스프레이 조성물.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 2-8℃에서 저장될 때 적어도 12개월 기간 동안 엔올 알데히드 불순물을 갖지 않는 수계 국소용 스프레이 조성물.
  11. a) 베타메타손 화합물;
    b) 올레일 알코올;
    c) 유화제; 및
    d) 물을 포함하는 수계 국소용 스프레이 조성물로서,
    상기 조성물은 적용 투여량의 0.1% 내지 20%로 피부층 내에 베타메타손의 유지를 제공하고,
    상기 조성물은 프로필렌 글리콜을 갖지 않고, 비발포성이며, 추진제를 갖지 않고,
    상기 베타메타손 화합물이 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발레레이트 및 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되고, 또 상기 베타메타손 화합물은 전체 조성물의 0.025 중량% 내지 0.1 중량%의 양으로 존재하고,
    상기 유화제가 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 쯔비터이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    상기 조성물은 브룩필드 점도계 DVII+Pro, 스핀들 LV3, 100 rpm에서 측정되었을 때 100 cP 내지 1000 cP의 점도를 갖는, 수계 국소용 스프레이 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 적용 투여량의 0.1% 내지 10%로 피부층 내에 베타메타손의 유지를 제공하거나; 또는 상기 조성물은 적용된 투여량의 10% 미만으로 베타메타손의 전신 노출을 제공하는 수계 국소용 스프레이 조성물.
  13. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 조성물이 피부 데포 조성물인 수계 국소용 스프레이 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 수계 에멀젼 또는 수중유(oi1-in-water) 에멀젼인 수계 국소용 스프레이 조성물.
  15. a) 유화제 및 수불혼화성(water-immiscible) 물질을 포함하는 혼합물을 가열하여 오일상(oi1y phase)을 얻는 단계;
    b) 코르티코스테로이드를 올레일 알코올과 혼합하는 단계;
    c) 상기 b)의 물질을 a)의 혼합물과 혼합하는 단계;
    d) 중합체를 물에 용해시켜 수상(aqueous phase)을 형성하는 단계; 및
    e) c)의 오일상을 d)의 수상과 혼합하여 에멀젼(emulsion)을 형성하는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 수계 국소용 스프레이 조성물의 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 제15항에 있어서, 상기 단계 a)의 가열은 70±2℃ 이하이고; 또 상기 단계 e)는 2400 rpm에서 10분간 균질화하는 것을 포함하는 방법.
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