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Gebiet der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Gel zur Anwendung beim Verbinden einer Wunde und ein Verfahren
zur Herstellung eines Gels.
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Hintergrund
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Hydrogele werden bekanntermaßen für die Behandlung
von Schnitten, Schürfwunden,
Verbrennungen und ähnlichen
Wunden eingesetzt und bestehen aus einer Matrix aus Polymeren mit
einem Wassergehalt bis zu 96 %. Bekannte Hydrogelverbände weisen
geringere Anhaftungscharakteristiken auf als ideal wären und
müssen
daher mit einem zweiten Verband bedeckt werden, wobei die Permeabilität des Gels
für Fluide oder
Bakterien von der Natur des verwendeten Verbands abhängt. Hydrogele
sind absorbierend und semitransparent und können vor der Anwendung gekühlt werden,
sodass der Kühlungseffekt
zur Linderung der Schmerzen beiträgt.
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Ein Hydrogel zur Anwendung als Wundverband
ist in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 92/16245 beschrieben.
Es besteht aus einem wasserunlöslichen,
in Wasser schwellbaren vernetzten Cellulosederivat, Wasser und einer
Polyolkomponente. Das in dieser Veröffentlichung beschriebene Gel
betrifft in erster Linie die Entfernung von nekrotischem Gewebe,
da es die Notwendigkeit des Einsatzes eines chemischen Debridierungsmittels
oder chirurgischen Herausschneidens verringert. Daher betrifft das
bekannte Gel einen Verband, der die Funktionen der Debridierung
und der Reinigung vereinigt unabhängig vom Ausmaß der Nekrose.
Zudem können
mit dem Verband nekrotisches Gewebe aufgebrochen und eine resultierende
Debris aufrechterhalten werden. Ein Hydrogel zur Anwendung als Wundverband
ist in WO 97/03710 beschrieben, das ein Vorläufermaterial und Fasern enthält, die
Kationen zur Vernetzung des Gels bereitstellen.
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Jedoch besteht bei den bekannten
Hydrogelen bei der Anwendung als Wundverbund das Problem, dass deren
Haftungsvermögen
tendenziell geringer ist als es ideal wäre. Zudem haben die bekannten
Verbindungen die Neigung, sich in der Wunde zu lösen und eine Aufweichung der
Haut rund um die Wunde zu verursachen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß einer ersten Aufgabe der
vorliegenden Erfindung wird ein Gel zur Anwendung beim Verbinden einer
Wunde zur Verfügung
gestellt, das ein monovalentes Salz eines Derivats einer Polygalakturonsäure, ein weiteres
Carboxypolysaccharid und mehrwertige Ionen enthält, die ionische Vernetzung
zwischen dem monovalenten Salz und dem anderen Carboxypolysaccharid
bewirkt.
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Vorzugsweise ist das Salz des Derivats
der Polygalakturonsäure
Natriumpektat. Vorzugsweise ist das Carboxypolysaccharid ein monovalentes
Salz eines Derivats von Carboxycellulose oder ein monovalentes Salz
eines Derivats der Alginsäure.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
weisen die Salze Natrium-, Kalium- oder Ammoniumionen auf.
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Vorzugsweise ist das Carboxypolysaccharid
Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumalginsäure.
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Gemäß einer zweiten Aufgabe der
vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gels
zur Verfügung
gestellt, das folgende Stufen umfasst:
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Herstellen einer Lösung enthaltend
ein wasserlösliches
Salz eines Derivats von Polygalakturonsäure und ein wasserlösliches
Salz eines anderen Carboxypolysaccharids; Herstellen eines Vernetzungsmittels
in Form einer Lösung;
und Vermischen der Vernetzungsmittellösung mit den wasserlöslichen
Salzen um unter Ausbildung von ionischen Bindungen zwischen den
Salzen ein Gel zu erhalten.
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Kurze Beschreibung
der Figuren
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1 zeigt
einen Überblick über die
Herstellung eines Hydrogels einschließlich der Stufe der Gelherstellung;
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2 zeigt
Einzelheiten der Gelherstellungsstufe gemäß 1, einschließlich der Herstellung einer Natriumpektatlösung und
der Herstellung einer Natriumcarboxymethylcelluloselösung;
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3 zeigt
Einzelheiten eines Natriumpektatpolymers;
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4 zeigt
Einzelheiten eines Natriumcarboxymethylcellulosepolymers;
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5 zeigt
Einzelheiten eines Natriumalginsäurepolymers;
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6 illustriert
die Bildung von Vernetzungen zwischen den Polymeren, die in 3 und 4 gezeigt sind, wenn diese mit Calciumchlorid
umgesetzt werden;
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7 zeigt
die Bildung von Vernetzungen zwischen den Polymeren gemäß 3 und 5, wenn diese mit Calciumchlorid umgesetzt
werden;
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8 ist
eine zweidimensionale Darstellung eines Gelbereichs, der aus den
vernetzten Polymeren wie sie in 6 oder 7 im Detail gezeigt sind, zusammengesetzt
ist;
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9 zeigt
die Anwendung des Gels, das gemäß dem in 1 gezeigten Verfahren hergestellt
worden ist, für
die Behandlung einer Wunde.
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Ausführliche
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
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Die Endung wird nun anhand von Beispielen
beschrieben, wobei auf die vorstehend erläuterten Figuren Bezug genommen
wird.
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Ein Überblick über die Herstellung eines Hydrogels
ist in 1 gezeigt. Zu
Anfang werden Zutaten benötigt
oder in Stufe 101 einem Lager entnommen, und anschließend in
Stufe 102 ein Gel hergestellt. In Stufe 103 wird
Propan-1,2-diol dem Gel zugesetzt, um dessen physikalische Eigenschaften
zu verbessern und als Konservierungsmittel.
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Bei Bedarf können anschließend und
wie in Stufe 104 angegeben, weitere Medikamente für bestimmte Anwendungen
zugesetzt werden. In Stufe 105 wird das Gel sterilisiert,
indem es bei einer Temperatur von 121°C über eine Zeitdauer von wenigstens
20 Minuten gehalten wird. Anschließend wird das Gel in Stufe 106 für spätere Anwendungen
in medizinischer Umgebung verpackt.
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Die Herstellung des Gels gemäß Stufe 102 ist
im Einzelnen in 2 erläutert. Die
angegebenen Mengen beziehen sich auf einen typischen Ansatz und
können
selbstverständlich
während
des Herstellungsprozesses entsprechend angepasst werden, sodass
geeignete Mengen erhalten werden. Für die in 2 angegebenen Mengen werden 7,8 kg (7,5
Liter) Propan-1,2-diol zur Stufe 103 zugesetzt wie in 1 dargestellt.
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Das in Stufe 102 hergestellte
Gel besteht im Wesentlichen aus einem ersten Carboxypolysaccharid, das
mit einem zweiten Carboxypolysaccharid vernetzt ist, wobei die Vernetzung
durch Gegenwart von mehrwertigen Ionen gefördert wird. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform,
deren Herstellung in 2 dargestellt
ist, ist das erste Carboxypolysaccharid Natriumpektat und das zweite
Carboxypolysaccharid Natriumcarboxymethylcellulose. Ein für die vorliegende
Erfindung geeignetes Natriumpektat wird zum Beispiel von Citrus Coloids
Limited geliefert, das keinen bestimmten Handelsnamen hat, und die
Verbindung austauschbar Natriumpektat, Natriumpolypektat oder Nartriumpolygalakturonat
bezeichnet wird.
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Gleichermaßen wird ein geeignetes Natriumcarboxymethylcellulosepulver
von Hercules Limited unter der Handelsbezeichnung "Blanose Cellulose
Gum", Typ 7H3SXF
geliefert. 1,5 Kilogramm Natriumpektatpulver 201 werden
in entionisiertem Wasser 202 gelöst, um die Natriumpektatlösung 204 herzustellen.
Eine ähnliche Lösung wird
aus 2 Kilogramm Natriumcarboxymethylcellulosepulver 203 hergestellt,
um die Natriumcarboxymethylcelluloselösung 205 herzustellen.
Entionisiertes Wasser wird auch zu 0,5 Kilogramm Calciumchloridpulver 207 zugesetzt,
um die Calciumchloridlösung 208 herzustellen,
wobei das Gesamtgewicht an entionisiertem Wasser, das für die Lösungen 204, 205 verwendet
wird, 42,5 Kilogramm beträgt.
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Die Natriumpektatlösung 204 wird
mit der Natriumcarboxymethyl-celluloselösung 205 vermischt,
um eine homogene Lösung
herzustellen, wie in 206 gezeigt. Das Gel wird dann in 209 hergestellt,
indem in einem schrittweisen Verfahren unter kontinuierlichem Vermischen
die Calciumchloridlösung 208 zugesetzt
wird, wobei Vernetzungen erhalten werden, die durch ionische Bindungen
ausgebildet werden. Dabei werden gemäß der bevorzugten Ausführungsform
die Natriumionen des Carboxypolysaccharids von den Chloridionen
des Calciumchlorids unter Ausbildung von Natriumchlorid angezogen,
wobei die divalenten Calciumionen die Carboxygruppen von verschiedenen
und/oder gleichen Polymeren anziehen, wodurch die ionischen Vernetzungen
erhalten werden.
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Die Carboxypolysaccharidsalze sind
einwertig und können
beispielsweise Natrium, Kalium oder Ammonium sein. In der vorstehend
beschriebenen bevorzugten Ausführungsform
ist Natrium das bevorzugte Salz.
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Gemäß der vorstehenden bevorzugten
Ausführungsform
wird die Menge an Vernetzungsmittel so gewählt; dass das Gel Eigenschaften
aufweist, die es für
die Anhaftung an extrem nässende
Wunden geeignet machen. Durch Verringerung der Menge dieses Mittels
werden Gele mit sukzessiv geringerer Viskosität erhalten, die für andere
Anwendungen und Praktiken geeignet sind. Beispielsweise werden in
einigen Ländern
weniger viskose Gele zur Behandlung von tiefen extrem nässenden
Wunden bevorzugt, und entsprechend kann ein erfindungsgemäßes Gel
erhalten werden, das diesen Anforderungen entspricht, indem die
Menge an eingesetzten Vernetzungsmittel reduziert wird.
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Der Zusatz von zusätzlichen
Medikamenten wie er vorstehend beschrieben ist, wird erfindungsgemäß durch
Carboxygruppen erleichtert, die nicht an den vernetzenden ionischen
Bindungen beteiligt sind. Dies ist zusätzlich zu der einfachen Einlagerung
dieser Medikamente in die Gelmatrix. Bei diesen Medikamenten kann es
sich um ein antibakterielles Mittel, ein Mittel gegen Pilzbefall,
ein Antimycotikum, ein Anästhetikum,
ein zusätzliches
Debridierungsmittel, oder ein entzündungshemmendes Mittel handeln.
Alternativ können
andere Mittel zugesetzt werden, wie ein Wachstumsfaktor, ein Enzym
wie Lysozym oder eine Proteinase und Nahrungsbestandteile wie Vitamine,
Aminosäuren
oder Spurenelemente. Beispielsweise ist es bekannt, dass der Zusatz
von Zinkionen den Heilungsprozess unterstützen kann.
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Ein Natriumpektatpolymermolekül ist in 3 gezeigt, wobei sich die
Einheit, die durch die Klammern 301 umfasst ist, wiederholt,
sodass die Polymerkette erhalten wird, die typischerweise aus mehr
als 100 Monomereinheiten besteht. Jede Monomereinheit umfasst eine
Natriumcarboxygruppe 302 und es ist der Ersatz des Natriumatoms
dieser Gruppen, durch den eine ionisierte Komponente zur Vernetzung
mit andern Polymermolekülen
bereit gestellt wird.
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Ein Natriumcarboxymetylcellulosepolymer
ist in 4 gezeigt, wobei
das Wiederholungsmonomer wiederum durch Klammern 401 eingeschlossen
ist. Jeder Wiederholungsmonomerabschnitt umfasst zyklische Komponenten,
wobei jede dieser Komponenten eine Natriumcarboxymetylgruppe enthält, die
aus jeder zyklischen Gruppe herausragt. Wiederum werden einige der
Natriumatome entfernt, wodurch die Monomereinheiten ionisiert werden,
um die Ausbildung von Vernetzungsbindungen mit anderen Polymeren
zu fördern.
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Ein Natriumalginsäurepolymer ist in 5 gezeigt, das wiederum
Natriumcarboxygruppen aufweist, von denen ein Natriumatom entfernt
werden kann, um die Ausbildung von ionischen Querbindungen zu fördern.
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Die Ausbildung von Querbindungen
oder Bindungen zwischen einem Natriumpektatpolymer vom Typ wie in 3 gezeigt und einem Natriumcarboxymethylcellulosepolymer
vom Typ wie in 4 gezeigt,
ist in 6 dargestellt.
Natriumpektatpolymere 601 werden mit Natriumcarboxymethylcellulosepolymeren 602 in
einer Lösung
vorgelegt. Wässriges
Calciumchlorid 603 wird zugesetzt, sodass in der Lösung, die
sowohl Natriumpektat als auch Natriumcarboxymethylcellulosepolymere
enthält,
Calcium- und Chloridionen vorliegen. Die Natriumionen, die in den
ursprünglichen
Polymeren 601 und 602 vorliegen, werden von den
Chloridionen angezogen, wodurch wässriges Natriumchlorid 604 ausgebildet
wird, wobei die sich ergebenden freien Carboxygruppen der beiden
Polymere von den zweiwertigen Calciumionen angezogen werden. Da
jedoch für
jedes Calciumion zwei Carboxygruppen erforderlich sind, werden Querbindungen
zwischen benachbarten Polymersträngen
ausgebildet, wodurch die Ausbildung des vernetzten Hydrogels 605 resultiert.
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Eine ähnliche Reaktion ist in 7 gezeigt, wobei ein Natriumalginsäurepolymer 702,
das dem Polymer 602 funktionell ähnlich ist, mit einem Natriumpektatpolymer 701 reagiert.
Wiederum wird wässriges
Calciumchlorid 703 zugesetzt, wodurch eine Substitution
der einwertigen Natriumionen durch zweiwertige Calciumionen bewirkt
wird, so dass ein alternatives vernetztes Hydrogel 704 und
Natriumchlorid 705 zu erhalten.
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Ein vernetztes Hydrogel 605 ist
auch in 8 gezeigt. Wie
in 8 dargestellt, kann
jedes Polymer, wie zum Beispiel Polymer 801, eine Vielzahl
von ionischen Vernetzungen enthalten, wobei die Gesamtanzahl an
Vernetzungen (802, 803 und 804 für Polymer 801)
innerhalb des Gels die Viskosität
des Gels beeinflusst, welche, wie vorstehend ausgeführt, so
eingestellt werden kann, dass bestimmte medizinischen Anwendungen und
Anforderungen gewährleistet
sind.
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Die Reaktionen gemäß 6 und 7 bestehen
aus einem ersten Carboxypolysaccharid, das mit einem zweiten Carboxypolysaccharid
Vernetzungen ausbildet.
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Jedoch werden wie in 8 gezeigt, gleichfalls Vernetzungen zwischen
Carboxypolysacchariden vom selben Typ ausgebildet. Zwei Natriumcarboxymethylcellulosepolymere 805 und 806 zeigen
eine Querbindung 807 und ebenso zeigen zwei Natriumpektatpolymere 808 und 809 zwei
Querbindungen 810 und 811. Wie vorstehend beschrieben,
beinhaltet eine Querbindung wie Querbindung 804 ein Calciumion 812 und
zwei Carboxygruppen 813 und 814, wobei jeweils
eine Gruppe von einem Polymer zur Verfügung gestellt wird. Jedes Carboxypolysaccharid
sollte mindestens eine Bindung zu einem anderen Carboxypolysaccharid
aufweisen, wobei es nicht erforderlich ist, dass alle potentiellen
Bindungsstellen miteinbezogen werden. Zwei ungenutzte potentielle
Bindungsstellen (Natriumcarboxygruppen) zeigen beispielsweise 815
und 816. Dies wiederum erleichtert die Möglichkeit, dass anderen Gruppen
mittels eines ähnlichen
Mechanismusses verbunden werden. Jedoch sollten nicht alle Bindungsstellen
für Vernetzungen
genutzt werden, da andernfalls das Gel dazu neigt, hart und brüchig zu
werden. Das in Stufe 106 dargestellte verpackte Gel kann über einen
Zeitraum von etwa 2 Jahren gelagert werden, vorausgesetzt, dass
die Lagertemperatur 25°C
nicht übersteigt.
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Das Gel ist insbesondere nützlich zur
Behandlung von vergleichsweise tiefen Wunden von dem Typ, wie sie
in 9 dargestellt sind.
Wunden 901, in diesem Beispiel in Form einer ernsten und
tiefen dermalen Ulzeration im Arm 902 eines Patienten,
sind häufig
extrem nässend
oder trocken. Das Gel wird deshalb in die Wunde gegeben, um das
Heraussickern von Flüssigkeit
aus der Wunde zu verhindern oder wenigstens zu verringern, wenn
diese extrem nässend
ist, oder um Flüssigkeit
zuzuführen,
wenn die Wunde trocken ist, und in erster Linie um die Heilung der
Wunde zu fördern,
die Entfernung von unerwünschten
Substanzen zu unterstützen
und die Verhinderung von unerwünschter
Kontamination zu erleichtern. Andere Kategorien von Wunden, für die das
Gel angewendet werden kann, umfassen ohne darauf beschränkt zu sein,
Stufen I, II oder III Druckgeschwüre, Hautgeschwüre, Blutgeschwüre (donor
sites), Verbrennungen zweiten Grades, Schürfwunden, Blasen (blister)
und chronische Wunden.
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Vor dem Einsatz des Verbandes wird
die Wunde selbst mit steriler Kochsalzlösung benetzt, anschießend wird überschüssige Flüssigkeit
mittels eines antiseptischen Tupfers entfernt. Gel, das in einer
Tube oder einem Säckchen
etc. gelagert worden sein kann, wird mit einer Minimumtiefe von
5 mm in die Wunde gedrückt, anschließend wird
gegebenenfalls überschüssiges Gel
entfernt. Das Gel neigt dazu, an der Wunde anzuhaften, jedoch ist
es erforderlich, einen zweiten Verband anzubringen, um so eine feuchte
und infektionsfreie Umgebung aufrechtzuerhalten. Ein weiterer Vorteil
der Erfindung ist, dass das Gel seine strukturelle Integrität beibehält und,
folglich, sich nicht ohne weiteres in seine Umgebung, wie extrem
nässende
Wunden, hineinzersetzt. Die Entfernung des Verbands ist einfach
und wird durch den Umstand erleichtert, dass der Verband intakt bleibt.
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Das Gel neigt dazu, überschüssige Flüssigkeit
aus seiner Umgebung aufzusaugen, wobei es sicherstellt, dass die
Umgebung nicht austrocknet und deshalb feucht bleibt. Wenn die Wunde
trocken ist oder trocken wird, neigt das Gel dazu, Flüssigkeit
an seine Umgebung abzugeben, wodurch sicherstellt ist, dass ein Gleichgewicht
zwischen dem Gel selbst und dem Gewebe, von dem es umgeben ist,
aufrecht erhalten wird.
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Das Beispiel für die Mischungsanteile, das
bei der Beschreibung der Ausführungsform
angegeben worden ist, kann variiert werden, um besonderen Anwendungen
angepasst zu werden.
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Üblicherweise
umfassen die Carboxypolysaccharidkomponenten, wie Natriumpektat
und Natriumcarboxymethylcellulose gemäß der bevorzugten Ausführungsform,
wenigstens 0,1 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts des verpackten
Gels.
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Das Herstellungsverfahren wie es
hier beschrieben worden ist, umfasst Reaktionen und Verfahren, die bei
normaler Raumtemperatur ablaufen. Jedoch kann es für einige
Anwendungen förderlich
sein, zusätzlich
zu erwärmen
und/oder andere Methoden anzuwenden, um die Produktionszeit zu verbessern.
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Ein wichtiger Vorteil des beschriebenen
Prozesses zur Herstellung eines Gels gemäß der Erfindung liegt darin,
dass die Carboxypolysaccharide, die als Ausgangsmaterial verwendet
werden, wasserlöslich
sind. Hierdurch wird das Vermischen der Komponenten erleichtert,
wodurch sich wiederum die Kosten für eine Herstellung im großen Maßstab verringern.
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Die vorliegende Erfindung wird zusätzlich anhand
des folgenden Beispiels für
eine Synthese im Labormaßstab
erläutert.
Ein erfindungsgemäßes Gel
mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
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15 g Natriumpektat werden in 200
ml entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur gerührt bis es vollständig aufgelöst ist.
Ebenso werden 20 g Natriumcarboxymethylcellulose in 200 ml entionisiertem
Wasser bis zum völligen
Auflösen
gerührt.
Die beiden Lösungen
werden dann miteinander vermischt bis eine homogene Lösung ausgebildet
ist. 5 g Calciumchlorid werden in 25 ml entionisiertem Wasser aufgelöst und schrittweise zu
der vorstehenden Lösung
gegeben. Die Mischung wird dann vorsichtig homogenisiert, wobei
sich ein hochviskoses Gel ausbildet. Schließlich werden 75 ml Propylenglycol
unter kontinuierlichem Vermischen zu dem Gel gegeben, um sicherzustellen,
dass ein homogenes Gel ausgebildet wird. Das Gel wird dann bei 121°C 20 Minuten
lang in einem Autoklaven unter Dampf sterilisiert.
