ES2206899T3 - Vendaje con gel para heridas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un gel que se utiliza como apósito y a un procedimiento para la fabricación de un gel. El gel comprende una sal monovalente de un derivado del ácido poligalacturónico (como pectato sódico), un carboxipolisacárido (como una sal monovalente de un derivado de carboxicelulosa o una sal monovalente de un derivado del ácido algínico) e iones multivalentes que proporcionan entrecruzamientos iónicos entre la sal monovalente y el carboxipolisacárido.

Description

Vendaje con gel para heridas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un gel para uso en vendar una herida y a un proceso para preparar un gel.

Antecedentes

Los hidrogeles se conocen para el tratamiento de cortes, abrasiones, quemaduras y heridas similares y consisten en una matriz de polímeros con un contenido de agua de hasta el 96%. Los vendajes conocidos de hidrogeles exhiben unas características de adherencia menos que ideales y necesitan ser cubiertos con un vendaje secundario, y la permeabilidad del gel a fluidos o bacterias depende de la naturaleza del vendaje utilizado. Los hidrogeles son absorbentes y semitransparentes y antes de su aplicación pueden ser refrigerados, de forma que el efecto refrescante contribuye al alivio del dolor.

En la Publicación de Patente Internacional Nº WO 92/16245 se describe un hidrogel para uso como vendaje de heridas, que consiste en un derivado de celulosa reticulada insoluble en agua e hinchable con agua, agua y un componente poliol. El gel descrito en esta publicación está dirigido primeramente a la separación de tejido necrótico, pues reduce la necesidad del uso de un agente de desbridamiento químico o de una escisión quirúrgica. Así, el gel conocido proporciona un vendaje que puede combinar las acciones de desbridamiento y limpieza, independientemente de la extensión de la necrosis. Además, el vendaje es capaz de descomponer el tejido necrótico y retener las partículas esultantes. En el documento WO 97/03710 se describe un hidrogel para uso como vendaje de heridas, que contiene un material precursor y fibras que proporcionan cationes para reticular el gel.

Sin embargo, un problema con los hidrogeles conocidos, para la aplicación como vendajes de heridas, es que su adherencia tiende a ser menos que ideal. Además, hay una tendencia de estos compuestos conocidos a desintegrarse en la herida y causar la maceración de la piel que rodea la herida.

Sumario de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un gel para uso en vendar una herida, que contiene una sal monovalente de un derivado de ácido poligalacturónico, otro carboxipolisacárido e iones multivalentes que proporcionan reticulaciones iónicas entre dicha sal monovalente y dicho carboxipolisacárido diferente.

Preferiblemente, la sal del derivado de ácido poligalacturónico es pectato sódico. Preferiblemente, el carboxipolisacárido es una sal monovalente de un derivado de carboxicelulosa, o una sal monovalente de un derivado de ácido algínico.

En una realización preferida, las sales incluyen iones de sodio, potasio o amonio.

Preferiblemente, dicho carboxipolisacárido es carboximetilcelulosa sódica, o ácido algínico sódico.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un gel, que comprende las etapas de: preparar una solución que incluye una sal soluble en agua de un derivado de ácido poligalacturónico y una sal soluble en agua de otro carboxipolisacárido; preparar un agente reticulante en forma de solución; y mezclar dicha solución de agente reticulante con dichas sales solubles en agua para forma un gel llevándose a efecto la formación de enlaces iónicos entre dichas sales.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra una visión general de la preparación de un hidrogel, que incluye una etapa de preparación del gel;

la Figura 2 detalla la etapa de preparación del gel identificada en la Figura 1, que incluye la preparación de una solución de pectato sódico y la preparación de una solución de carboximetilcelulosa sódica;

la Figura 3 detalla un polímero de pectato sódico;

la Figura 4 detalla un polímero de carboximetilcelulosa sódica;

la Figura 5 detalla un polímero de ácido algínico sódico;

la Figura 6 ilustra la formación de uniones reticulantes entre los polímeros representados en las Figuras 3 y 4, cuando reaccionan con cloruro cálcico;

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la Figura 7 ilustra la formación de uniones reticulantes entre los polímeros representados en las Figuras 3 y 5, cuando reaccionan con cloruro cálcico;

la Figura 8 representa, en dos dimensiones, una porción de gel compuesto de polímeros reticulados como se detalla en la Figura 6 o la Figura 7.

La Figura 9 ilustra la aplicación del gel producido mediante el proceso mostrado en la Figura 1 aplicado a una herida.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención se describirá ahora por medio de un ejemplo sólo con referencia a los dibujos previamente identificados.

En la Figura 1 se muestra una visión general de la preparación de un hidrogel. Inicialmente, se piden los ingredientes o se toman del almacén en la etapa 101, tras lo cual se prepara un gel en la etapa 102. En la etapa 103 se añade al gel propano-1,2-diol para incrementar sus características físicas y actuar como conservante. Opcionalmente, tras ello y como se indica en la etapa 104, pueden añadirse medicamentos adicionales para aplicaciones específicas. En la etapa 105 se esteriliza el gel manteniéndolo a una temperatura de 121ºC durante un tiempo de al menos veinte minutos. Después de esto, en la etapa 106, se envasa el gel para la subsiguiente aplicación dentro de un entorno médico.

La etapa 102 de la preparación del gel se detalla en la Figura 2. Las cantidades descritas se refieren a un lote típico y se pueden escalar claramente durante el proceso de fabricación para dar lugar a las cantidades apropiadas que se estén preparando. Las cantidades ilustradas en la Figura 2 requieren 7,8 kilogramos (7,5 litros) de propano-1,2-diol que se envasa en la etapa 103, como se ilustra en la Figura 1.

El gel producido en la etapa 102 consiste esencialmente en un primer carboxipolisacárido reticulado con un segundo carboxipolisacárido, en el que la reticulación está facilitada por la presencia de iones multivalentes. En la realización preferida, la preparación de la cual se ilustra en la Figura 2, el primer carboxipolisacárido es pectato sódico y el segundo carboxipolisacárido es carboximetilcelulosa sódica. El pectato sódico adecuado para la invención es suministrado por ejemplo por Citrus Colloids Limited en el que no está disponible ningún nombre comercial, llamándose el compuesto de forma intercambiable pectato sódico, polipectato sódico o poligalacturonato sódico. De forma similar, la carboximetilcelulosa sódica en polvo adecuada es suministrada por Hercules Limited bajo el nombre comercial "Blanose Cellulose Gum", tipo 7H3SXF. Se disuelven 1,5 kilogramos de pectato sódico en polvo 201 en agua desionizada 202 para producir la solución de pectato sódico 204. Una solución similar se prepara a partir de 2 kilogramos carboximetilcelulosa sódica en polvo 203 para producir la solución de carboximetilcelulosa sódica 205. También se añade agua desionizada a 0,5 kilogramos de cloruro cálcico en polvo 207 para producir la solución de cloruro cálcico 208, donde el peso total de agua desionizada utilizada para las soluciones 204, 205 y 208 asciende a 42,5 kilogramos.

La solución de pectato sódico 204 se mezcla con la solución de carboximetilcelulosa sódica 205 para producir una solución homogénea mostrada en 206. El gel se produce entonces en 209 añadiendo, en un proceso por etapas con mezcla continua, la solución de cloruro cálcico 208, que da lugar al establecimiento de uniones reticulantes producidas mediane enlaces iónicos. Así, en la realización preferida, los iones sodio de los carboxipolisacáridos son atraídos por los iones cloruro del cloruro cálcico para producir cloruro sódico con los iones calcio bivalentes atrayendo a los grupos carboxi de polímeros diferentes y/o similares, produciendo con ello las uniones reticulantes iónicas. Las sales de los carboxipolisacáridos son monovalentes y pueden ser por ejemplo de sodio, potasio o amonio. En la realización preferida como se describió anteriormente, la de sodio es la sal preferida.

En la realización preferida anterior la cantidad utilizada de agente reticulante es tal que el gel exhibe características adecuadas para la adherencia a una herida altamente exudativa. Reducir la cantidad de dicho agente produce geles de viscosidad sucesivamente más baja que son adecuados para diferentes aplicaciones y prácticas. Por ejemplo en algunos países se prefieren los geles menos viscosos para el tratamiento de heridas profundas altamente exudativas y así se puede preparar un gel de acuerdo con la presente invención que es adecuado para estos requerimientos reduciendo la cantidad de agente reticulante utilizado.

La incorporación de medicamentos adicionales como se ha descrito está facilitada en la invención a través de grupos carboxi que no se incorporan a los enlaces iónicos reticulados. Esto es además del simple atrapamiento de dichos medicamentos en la matriz del gel. Estos medicamentos pueden consistir en un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antimicótico, un anestésico, un agente adicional de desbridamiento o un agente antiinflamatorio. Alternativamente, pueden añadirse otros agentes, tales como un factor de crecimiento, una enzima tal como la lisozima o una proteinasa y nutrientes tales como vitaminas, aminoácidos o elementos traza. Por ejemplo, se sabe que la adición de iones de cinc puede ser beneficiosa para ayudar en el proceso de cicatrización.

En la Figura 3 se ilustra una molécula de un polímero de pectato sódico, en la que la unidad enlazada mediante los fragmentos enlazadores 301 se repite para producir la cadena polimérica, que consiste típicamente en más de 100 unidades monoméricas. Cada unidad monomérica incluye un grupo carboxi sódico 302 y es el proceso de reemplazamiento de los átomos de sodio de estos grupos lo que hace que esté presente un componente ionizado para la reticulación con otras moléculas poliméricas.

En la Figura 4 se muestra un polímero de carboximetilcelulosa sódica, donde de nuevo el monómero que se repite está encerrado entre corchetes con fragmentos enlazadores 401. Cada sección de monómero repetitivo incluye componentes cíclicos con cada uno de dichos componentes incorporando un grupo carboximetilo sódico que se extiende desde cada grupo cíclico. De nuevo, algunos de los átomos de sodio son separados ionizando con ello las unidades monoméricas para facilitar la creación de enlaces reticulantes con otros polímeros.

En la Figura 5 se muestra un polímero de ácido algínico sódico, que de nuevo tiene grupos carboxi sódicos de los cuales se puede separar un átomo de sodio para facilitar la creación de los enlaces iónicos reticulantes.

La formación de enlaces o uniones reticulantes entre un polímero de pectato sódico del tipo mostrado en la Figura 3 y un polímero de carboximetilcelulosa sódica, del tipo mostrado en la Figura 4, se ilustra en la Figura 6. Los polímeros de pectato sódico 601 se colocan en solución con polímeros de carboximetilcelulosa sódica 602. Se añade el cloruro cálcico acuoso 603 situando con ello iones calcio y cloruro en la solución que contiene los polímeros tanto de pectato sódico como de carboximetilcelulosa sódica. Los iones sodio presentes dentro de los polímeros originales 601 y 602 son atraídos por los iones cloruro para producir cloruro sódico acuoso 604, siendo atraídos los grupos carboxi libres resultantes de los dos polímeros por los iones calcio bivalentes. Sin embargo, dado que se requieren dos grupos carboxi para equilibrar cada ion calcio, se forman uniones reticulantes entre cadenas de polímeros adyacentes, dando como resultado la producción del hidrogel reticulado 605.

En la Figura 7 se muestra una reacción similar en la que un polímero de ácido algínico sódico 702, funcionalmente similar al polímero 602, reacciona con un polímero de pectato sódico 701. De nuevo, se añade el cloruro cálcico acuoso 703, dando como resultado la sustitución de los iones sodio monovalentes por iones calcio bivalentes para producir un hidrogel reticulado alternativo 704 y cloruro sódico 705.

En la Figura 8 se muestra también un hidrogel reticulado 605. Como se muestra en la Figura 8, cada polímero tal como por ejemplo el polímero 801, puede incluir una pluralidad de uniones iónicas reticulantes y el número total de uniones reticulantes (802, 803 y 804 en el caso del polímero 801) dentro del gel influenciará la viscosidad del gel, que, como se estableció anteriormente, se puede ajustar para satisfacer aplicaciones médicas y preferencias específicas.

Las reacciones mostradas en la Figura 6 y la Figura 7 consisten en un primer carboxipolisacárido que forma una unión reticulante con un segundo carboxipolisacárido. Sin embargo, como se muestra en la Figura 8, también se forman uniones reticulantes entre carboxipolisacáridos del mismo tipo. Dos polímeros de carboximetilcelulosa sódica, 805 y 806 tienen una unión reticulante 807 y de forma similar dos polímeros de pectato sódico 808 y 809 tienen dos uniones reticulantes 810 y 811. Como se describió anteriormente una unión reticulante tal como la unión reticulante 804 consiste en dos iones calcio 812 y dos grupos carboxi 813 y 814, siendo aportado un grupo por cada polímero. Cada carboxipolisacárido debería tener al menos una unión con otro carboxipolisacárido y no es necesario que se exploten todos los sitios potenciales de unión. Dos sitios potenciales de unión no utilizados (grupos carboxi sódicos) incluyen 815 y 816 por ejemplo. Esto a su vez facilita la posibilidad de que se unan otros grupos utilizando un mecanismo similar. Sin embargo, no deberían explotarse todos los sitios de unión para la reticulación porque de lo contrario hay una tendencia del gel a volverse duro y quebradizo.

El gel envasado identificado en la etapa 106 debería mantenerse en almacenamiento durante un período en el intervalo de dos años, siempre y cuando las temperaturas de almacenamiento no excedan los 25ºC.

El gel es particularmente útil para la aplicación a heridas relativamente profundas, del tipo ilustrado en la Figura 9. Las heridas 901, que en este ejemplo toman la forma de una ulceración dérmica grave y profunda en el brazo 902 de un paciente a menudo son altamente exudativas o están secas. El gel se aplica por ello a la herida para prevenir o al menos reducir la cantidad de fluido que rezuma del lugar de la herida si es altamente exudativa o para ceder fluido si la herida está seca, y en primer lugar para tomar parte en la cicatrización de la herida, ayudar a la separación de la materia no deseada y para facilitar la prevención de una contaminación no deseable. Otras categorías de heridas a las que es aplicable este gel incluyen, pero no están restringidas a, úlceras por presión en el Estadio I, II o III, úlceras dérmicas, lugares de donaciones, quemaduras de segundo grado, abrasiones, ampollas y heridas crónicas.

Antes de la aplicación del vendaje, se irriga la herida misma con solución salina estéril, tras lo cual se separa el exceso de líquido mediante un hisopo antiséptico. El gel, que puede haber estado almacenado en un tubo o bolsita etc. se introduce a presión en la herida a una profundidad mínima de 5 mm, después de lo cual se descarta cualquier exceso de gel. La tendencia del gel es adherirse a la herida, pero es necesario aplicar un vendaje secundario de forma que se mantenga un ambiente húmedo, libre de infecciones. Una ventaja adicional de la invención es que el gel mantiene una integridad estructural y así no se desintegra fácilmente en entornos tales como heridas altamente exudativas. La separación del vendaje es sencilla y está facilitada por el hecho de que el vendaje se mantiene intacto.

La tendencia del gel será eliminar el exceso de líquido de su entorno aunque asegurando que el entorno no se seque y así permanezca húmedo. Si el lugar de la herida está o se vuelve seco, el gel tenderá a ceder líquido a su entorno asegurando que se mantiene el equilibrio entre el gel mismo y el tejido circundante.

El ejemplo dado en la descripción de esta realización concerniente a las proporciones de la mezcla puede variarse para adecuarse a aplicaciones concretas. En general, los componentes carboxipolisacarídicos, tales como el pectato sódico y la carboximetilcelulosa sódica de la realización preferida, suponen al menos un 0,1% en peso del peso total del gel envasado.

El proceso de producción tal como se describe en la presente memoria implica reacciones y procesos que tienen lugar a las temperaturas normales del ambiente. Sin embargo, en algunas aplicaciones, puede ser deseable aplicar al sistema un calentamiento adicional y/u otros métodos para mejorar los tiempos de producción. Una ventaja importante del proceso descrito para preparar un gel de acuerdo con la invención es que los carboxipolisacáridos utilizados como materiales de partida son solubles en agua. Esto facilita la mezcla de los componentes lo que a su vez reduce los costes en el procesamiento a gran escala.

La presente invención se ilustra además con el siguiente ejemplo de la síntesis a escala de laboratorio. Se preparó un gel de la invención que tenía la siguiente composición:

Material	Peso	% en peso
Pectato sódico	15 g	2,78
Carboximetilcelulosa sódica
(Blanose 7H3SXF)	20 g	3,70
Cloruro cálcico	5 g	0,93
Propilenglicol (propano-1,2-diol)	78 g	13,89
Agua desionizada	425 g	78,70

Se agitan 15 g de pectato sódico en 200 ml de agua desionizada a temperatura ambiente, hasta que estén disueltos por completo. De forma similar, se agitan 20 g de carboximetilcelulosa sódica en 200 ml de agua desionizada, hasta que estén disueltos por completo. Se mezclan entonces las dos soluciones hasta que se forma una solución homogénea. Se disuelven 5 g de cloruro cálcico en 25 ml de agua desionizada, y se añaden paso a paso a la solución anterior. Se homogeniza entonces la mezcla cuidadosamente dando como resultado la formación de un gel altamente viscoso. Finalmente, se añaden al gel con mezcla continua 75 ml de propilenglicol, para asegurarse de que se forma un gel homogéneo. El gel se esteriliza entonces con vapor a 121ºC durante veinte minutos en un autoclave.

Claims (17)

1. Un gel para uso en vendar una herida, conteniendo dicho gel:

(a) una sal monovalente soluble en agua de un derivado de ácido poligalacturónico;

(b) una sal monovalente soluble en agua de otro carboxipolisacárido; y

(c) iones multivalentes obteniéndose dicho gel:

(i) preparando una solución acuosa que contiene la sal monovalente (a) soluble en agua del derivado de ácido poligalacturónico y la sal monovalente (b) soluble en agua de dicho carboxipolisacárido diferente;

(ii) preparando un agente reticulante en forma de una solución que contiene iones multivalentes disueltos; y

(iii) mezclando dicha solución con dicho agente reticulante para formar un gel en el que dichos iones multivalentes forman uniones iónicas reticulantes entre dicho derivado de ácido poligalacturónico y dicho carboxipolisacárido diferente y en el que dichos iones están en una cantidad que es efectiva para conceder al gel adherencia a la piel,

sujeto a la condición de que dicho gel no incorpore fibras que proporcionen cationes para la reticulación del gel.

2. El gel de la reivindicación 1, en el que dichas sales (a) y (b) son sales de sodio, potasio o amonio.

3. El gel de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha sal monovalente (a) es pectato sódico.

4. El gel de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicha sal monovalente (b) es una sal monovalente de un derivado de carboxicelulosa.

5. El gel de la reivindicación 4, en el que dicha sal monovalente (b) es carboximetilcelulosa sódica.

6. El gel de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que dicha sal monovalente (b) es una sal monovalente de un derivado de ácido algínico.

7. El gel de la reivindicación 6, en el que dicha sal monovalente (b) es alginato sódico.

8. El gel de cualquier reivindicación precedente, en el que dichos iones multivalentes (c) de dicho agente reticulante son divalentes.

9. El gel de la reivindicación 8, en el que dichos iones divalentes son calcio o magnesio.

10. El gel de cualquier reivindicación precedente, que contiene además un diol o poliol.

11. El gel de la reivindicación 10, en el que dicho diol o poliol contiene propano-1,2-diol.

12. El gel de cualquier reivindicación precedente, en el que dicha sal de dicho derivado (a) de ácido poligalacturónico y la sal de dicho carboxipolisacárido diferente (b) suponen juntas al menos un 0,1% en peso del gel.

13. El gel de cualquier reivindicación precedente, que es estéril.

14. El gel de cualquier reivindicación precedente, que contiene además cualquiera de los siguientes componentes:

un agente antibacteriano;

un agente antifúngico;

un agente antimicótico;

un anestésico;

un agente adicional de desbridamiento;

un agente antiinflamatorio;

un factor de crecimiento;

lisozima, proteinasa u otra enzima;

uno o más de entre una vitamina, un aminoácido, cinc u otro elemento traza u otro nutriente sencillo.

15. El gel de la reivindicación 14, en el que menos de la totalidad de los grupos carboxi de los polisacáridos están incorporados a los enlaces iónicos reticulados, y uno o más de dichos componentes adicionales se une a los grupos carboxi que no están incorporados a dichas uniones reticulantes.

16. Un proceso para preparar un gel como el definido en cualquier reivindicación precedente, que comprende:

(i) preparar una solución acuosa que contiene la sal monovalente (a) soluble en agua del derivado de ácido poligalacturónico y la sal monovalente (b) soluble en agua de dicho carboxipolisacárido diferente;

(ii) preparar un agente reticulante en forma de una solución que contiene iones multivalentes disueltos; y

(iii) mezclar dicha solución con dicho agente reticulante para formar un gel en el que dichos iones multivalentes forman uniones iónicas reticulantes entre dicho derivado de ácido poligalacturónico y dicho carboxipolisacárido diferente y en el que dichos iones están en una cantidad que es efectiva para conceder al gel adherencia a la piel.

17. El proceso de la reivindicación 16, que comprende además la etapa de esterilizar el gel mediante vapor a una temperatura mayor que 100 grados centígrados.