DE1794091A1

DE1794091A1 - Chirurgischer Klebstoff

Info

Publication number: DE1794091A1
Application number: DE19681794091
Authority: DE
Inventors: Robert Rabinowitz
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1967-09-05
Filing date: 1968-09-05
Publication date: 1971-10-07
Also published as: FR1579776A; US3527224A

Description

Me Erfindung bessieht sich auf Klebstoffe fur chirurgisch« Zwecks v,nd eir. verbessertes Verfahren zu ihrer Herstellung,

ie betrifft incbssondere einen chirurgischen Klebstoff» d«?r aua einer Mischung von monomeren n-Pantyl-a-Cyanacrylat und partiell pjlynerisiertem n-Pentyl-a- oyonacrylat besteht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Masse, bei dem der monomere n-Penty!ester von α Cyanaerylaäure einer Polymerisation in Gegenwart freier Radikale unterworfen wird.

Die erfindungsgemäßen Massen zeichnen sich durch ihre ausgeglichenen Eigenschaften aus, Sie werden von lebenden Organismen Lm wesentlichen ohne Nebenwirkungen und geringen histo logiachtη Reaktionen vertragen und beeinträchtigen das Port-

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schreiten normaler Regenerierungsprozesse nicht. Sie lüden starke Bindungen, die kaum versagen. Sie können sterilisiert und dennoch leicht gehandhabt und auf dsa zu ?erbiiicende Oe v/g be aufgebracht werden. Sie weisen eine vorteilhafte Hiirtungegesohwindigkeit auf", die nicht au hoch ist, so daß das Gewebe zurecht geschoben werden kann, und nicht so gering ist, daß chirurgieche Maßnahmen verzögert werden. Sie unterscheiden eich aloo durch die Gesamtheit ihrer Eigenschaften von bekannten Massen, bei denen eine oder mehrere dieser Eigenschaften fehlen. Die zu verbindenden Teile können gleich oder verechieden sein und beispielsweise aus fleisch, Knochen, Haut, Muskel- und Nervengewebe und den Geweben funktioneller Organe, z.B. der Milz, der Niere, der Leber, Blutgefäßen und dergleichen bestehen. _φ

Ea let bekannt, Ester von α-Cyanaorylaäure, die im folgenden machaal, als "Cyanacrylate* bezeichnet werden_s als Klebstoffe au verwenden. Die Schnelligkeit, 3dt der diese Stoffe zähe Bindungen bilden, macht sie für die meinten üblichen Anwendungen und ebenso für viele unCibliche eehr geeignet. Aa bemerkenswertesten ist wohl die Breachbarkeit dieser Klebstoffe auf dem Gebiet der Hedieln» wo festgestellt WUrOe₄ daß eie übliches Hahteaterial als Mittel aua Schließen von Einschnitten»

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die "bei chirurgischen Eingriffen gemacht werfen, ersetzen Die einleuchtenden Vorteile, die sich aus aieaem Ersäta ergeben,

machen dlece Klnsae V£>n Klebstoffen besondere wertvoll.

Ixk dem Wert der Cyanaarylfitklebntoffe trägt die Leichtigkeit bei, mit der sie angewandt werden können. Man reinigt die zu verbindenden Oberflächen, trägt auf eine oder beide Flächen KlebEtoff auf und bringt die Oberflächen in Kontakt. Eine achwifc,rigkeit, die bei dieeer Yerbindungemethode auftritt, ist die inhärente niedere Viskosität von monomeren Gyanacry-Iaten und die dadurch bedingte Neigung des Materiala, sich in unerwünschte Bereiche auszubreiten, bevor te härtet.

Kin weitere» Problea ist die Geschwindigkeit, »it der άηε Monomere oolyaerisiert und eine Bindung »wischen den au verbindenen Cewöbe teilen ausbildet. Einige .iaesen härten eo rasch? daß eß achwcr i3t_t die zu verbindenden ?eile svreoht zu schiebe.;, bevor die Bindung ausgebildet wird, mit dem Ergebnis, dafl Gewebeteil· nicht richtig verbunden werden, bo daB ea nötig »ein kann, daa Verbinden zu wiederholen, um unnötige. Karben oder ?«hlfun]fctionen zu vermeiden. Ein weitere« Problem von großer Bedeutung iet äie Wechselwirkung von lebendem Gewebe mit bekannten KIebetoffen. Ein brauchbßrer Klebetoff dsrf Iceine »ignifikcnte htatologieohe Reaktion hervorrufen und den Verlauf normaler Regenerierungo-

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proeesee, durch die das Gewebe durch Gewebe, daβ bei dem natürlichen Heilungsproaeß entsteht, verbunden wird, nicht beeinträchtigen.

Ia Hinblick darauf bezweckt die Erfindung Cyaöareylstkleb-.stoffe, die erwünschte physikalische und meäiainisehe Eigen- ;' schäften aufweisen, und dadurch besonderi sie Klebstoffe sum Verbinden τοη animalischem Gewebe geeignet sind.

Überraschenderweise wurde gefunden» cfaß diese Aufgabe mit einer Mischung aus tnonomerem und polymeren! n-Pentyleyanöcrylat gelöst wird, die einen Inhibitor gegen Poljrsie riss tion durch freie Radikale, (z.B. Hydrochinon, butyllertes hydroxytoluol, (2_f5-Di«.tert.-butyl·p-cr6sol oder dergleichen) enthält. Mit dem partiell polymerisieren n-Fentylcyanacrylattlefeetoff nach die- ?er Erfindung können, wie noch genauer erlätit#rl wird, wirksame Bindungen mit hoher Zähigkeit, gerißgtr ^tigung auffl Versagen und guten hiatologischen und biologißchea Eigenschaften erzeugt werden. Vorteilhafterveiee weist dieser Klebstoff selbataterilisierende Eigenechaftes, darunter die Klhlgkeit zur Abtötung eohädlicher ^tim«, 2.B. ron B.eutrtilie awf. tfltrra sehend erweise- unterscheidet sich der partiell pelytaerieierte n-Pentylcyanacrylatklebstoff nach dieser Erfindung τοη anderen Cyanacrylatklehstoffen dadurch, iä& letetere trota

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ihrer chemischen Ähnlichkeit in physikalischer, histologischer und/oder biologischer Hinsicht einen oder mehrere Mängel aufweieen. So polymerisiert monomerer n~Pentyleyanaerylatklebstoff, wenn er- zum Schließen von Hautwunden verwendet wird, zu rasch, um ein genaues Zurechtschieben zu ermöglichen, und der gebildete Film "hat keine gleichmäßige Dicke und weis-t opake ßinsohlusee auf. Wenn das unverdickte Wonoaere zur itaastostoB« eines Blutgefäßes verwendet wird, aerflieOt es 90 atark, daß ein gleichmäßiger Auftrag des Klebstoffs unmöglich ist. Bin aus monomerem fiethylcyanacrylat hergestellter Klebstoff ist trot?, der starken Bindungen, die damit erzeugt werden können, flir medizinische Zwecke zu toxisch· Ferner fehlen ihm die selbstateriliaierenden Eigenschaften des erfindungsgemäßen · Klebstoffs. Kienstoffe aus n-i'ropyl-· oder Cyelopentylcyanacrylat aind sowohl wegen ihres schlechten BindungsYermögene eis auch wegen der histologischen und biologischen Reaktion, die sie hervorrufen, unbrauchber.

Zur Herstellung der erfindungEgenäßen IQebetoffe wird monomere* n-Pencylcyanacrylat, das frei von allen schwachbasiechen Verunreinigungen (z-5. Wasser oder einem Alkanol) und praktisch frei van allen Inhibitoren gegen Polymerisation durch fr^ie Radikale ist, jedoch gegen anion lache Polymerisation durch eine kleine Menge einer lewiseäure, z.B. SOg» BP, oder HF,

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stabilisiert ist« durch Initiierung mit freien Radikalen partioll zu einem Produkt mit einer Viskosität τ>n etwa 50 bis 50 χ 10⁵ Centipoise bei 25⁰C polymerisiert. KLe Polymerisation durch freie Radikale kann in Üblicher Weige initiiert werden , So kann man dem Monomeren, das praktisch frei von Radikal-Inhibitoren ist, einen üblichen Initiator» β.B. Peroxyd (z*B„ Benzoylpe^oxyd), eine Azoverbindung (z.B. Azobisisobutyionitrll) oder dergleichen zusetzen und die erhaltene Mischung durch Übliche Maßnahmen bis zu der gewünschten Yiskostiät partiell polymerisieren. Am zweckmäßigsten wird kein initiator zugesetzt* sondern die ra'dikalische Polymerisation» wird mit Hilfe thermischer Energie und/oder Strahlung verschiedener Art initiiert. Die thermische Energie; die zur Einleitung der Bildung freier Kadikaie erforderlich 1st, kann zweckmäßig durch Erwärmen der monomeren Mischung auf eine Temperatur über etwa 45°C sugeflihrt werden. Alternativ kann die radikalische,Polymerisation durch Bestrahlen des Monomeren mit UV-Licht, Röntgenstrahlen; 7*"*-Strahle η oder EIektronenstrahlen initiiert werden. Mit einer künstlichen Strahlungsquelle kann die gewünschte Polymerisation in annehmbarer Zeitdauer wirksam erreicht werden. _%

Der erfindungegemäße Klebstoff läßt sich in sterilem Zustand leicht für chirurgische Zwecke verwenden. Man reinigt lediglich die zu verbindenden Oberflächen und trägt den Klebstoff auf. Die Oberflächen werden miteinander in Kontakt gebracht und ea

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wirf für eine Zeit von etwa 20 bis 40 Sekunden Druck ausgeübt„ wobei der Klebstoff polyeerieiert und eine Bindung zwischen den Adhärenden erzeugt wird, Nach dieser Zeit verbleiben die Ge webeceile ohne Druck in dem gewünschten verbundenen Zustand. 'Lter erfindungsgemUße Klebstoff kann Jn Behältern verpackt se?.n» die aus Stoffen bestehen, welche frei von anioniachen Verunreinigungen sind, welche eine radikalische Polymerisation initiieren könnten.Solche Stoffe Dind Metalle wie Zinn odsr Kunststoffe wie Polyolefine (κ,Β. Polyäthylen). Der Behälter kann dann -in einer abziehbaren Kunptstoffaussenhlllle steril rer~ packt werden. Es ist ein besonders vorteilhaftes ^aerkraol der Erfindung, daß die Verdiokung und Sterilisierung dee η-Penty1-cyanacrylatprodukts uad seine Verpackung in einer Stufe gleichzeitig erfolgen kann- So kann ßtan das monomere n-Pentylcyanacrylat in eine Spritze oder Tube aus einem ^waterial wie Polyäthylen iinfüllen und die gefüllte Spritze in eins oder zwei HUlIeη der Art_e wie eie zur Aufnahme Üblichen ftahtmaterials verwendet wsrden, verpacken. Das verpackte Gut kr.nn dann wie oben beschrieben bestrahlt werden^ so daß gleich« tig die gewünschte partielle Polymerisation und die Steril*aierung erzielt warden. Wenn die zu.? Sterllieierun^ des verpackten Guts erforderliche SvrahlvngsmBnß« größer ist als diejenige, di.e von dem Cyanacrylat vertragen wird, kann die Spritze oder Tube, die das Cyanacrylat enthält, innen einen liberrufc aus einen Material aufweisen, das für die jeweils verwendete Strahlungsart partiell oder vollständig undurchlässig ia.;. Auf diese V/eise kann die Aussenseite des Behälters

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eine größere Strahlungsmenge zum Zweck der Sterilioierung and

das Innere eine kleinere enge aum Zweck der radikallaeheη Initiierung erhalten.

Andererseits ist das Produkt selbststeriliaierend» wenn die zur Verdickung angewandte Bestrahlung für eine Sterilisierung nicht auereicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, die bevorzugte /usfUhrungsformen darstellen.

B e i s ρ i e 1 1

Herstellung yon n-Pent.yl-a-C^anacrylatklebBtpff

100 ml n-Fentyl-a-Ctyanacrylat werden mit Hilfe einer G.E. BH-6 Lampe in einem Abstand von etwa 10 cm (4'5 ait UV-Licht bestraültr &"ach einer Stunde ist das monomere Material bis zu der gewünschten Viskosität (2,5 x 10* Centipoise) polymerisiert« Dann werden etwa 0,05 f« Hydrochinon zugesetzt, UB weitere .radikalische Polymerisation zu verhindern.

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B ο i 3 ρ 1 e 1

Herstellung einer sterilen Packung von partiell polycierisiertem

n-Pentyl-q-cyanacrylat

5 g n-Pentyl-cc-oyanacrylat werden in eine 14 al (O₈5 ounce) Polyäthylenschraubflasche eingefüllt, die mit einer Polyäthylenkappe mit einer Tropfmündung verschlossen ist. Das obere Ende der Kappe wird mit einer abnehmbaren Schutskappe aus Kunststoff bedeckt. Man bestrahlt etwa 5 Stunden mit einer G.E. BH-6-Lampe als UV-Lichtquelle, um die gewünschte Viskosität zu erzielen. Dann werden*0,05 g butyliertee Hydroxytoluol zugegeben, um weitere radikalische Polymerisation zu verhindern. Es wird festgestellt, daß die Masse die erwarteten Klebatoffeigenschaften aufweiat und für chirurgische Zwecke geeignet

KlebstoffherBteilung aus a-Pentyl-a-ayanacrylat mit Azoiaobutyronitr.il (Afcffl) ^a^-^s radikallschem Polymerisations-

initiator

In 1 ml n-Pentyl ft-cyanaerylat werden einige Kristalle von AIBW gegeben» Nach 2 1/2 Stunden bei 42,5ⁿC ist das n-Pentyl-α-cyanacrylat tia zu dee -gewünschten Viskostität polymerisiert Man gibt einige Kristalle von bntyliertem Hydroxytoluol zu,

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- 10 -um eine weitere radikalische Polymerisation zu unterbinden.

Beispiel 4 Anwendung für chirurgische Zweck·

A. Bin weiße» Heuseelandkaninchen «it einem Gewicht »wischen 2_fÖ und 2,3 kg (4,5 und 5 Ibe.) wird mit Satriuepentobarbital anästhetisiert. Du« Bauchhaar wird abgeschoren und die Haut wird mit einer Lösung γοη Zephiran in Wasser im Verhältnis 1 ; 1000 gefärbt. Mit einem Scalpell werden zwei Längsschnitte nit jeweils etwa 14 cm (5 1/2^M) durch die Haut auf jeder Seite der Hittellinie der Oberseite des Panniculus carnosus erzeugt. JHLe Blutung wird mit Schwämmen bekämpft. Die Haut einer Wunde wird von Hand wieder zusammengeschoben,und drei Tropfen (etwa 0,05 ml pro Tropfen) 'liner Lösung von Monomerem, durch radikalische ^ Polymerisation verdicktem n- Pentyl-a-cyanacrylat w«rd«n in gleichen Abstünden auf die Einschnittlinie aufgebracht. Der Klebstoff wird auf dem Einschnitt zu einem dünnen Film in * einer Breite von etwa 1,3 cm (1/2") verteilt,und die Heut wird durch Fingerdruck etwe 30 Sekunden zusammengehalten. In dieser Zelt ist das n^Pentyl-a-oyanacrylatmonomere zu eines sähen, flexiblen, festhaftenden durchscheinenden 911m glelchaäBiger Dicke und genügender Stärke, um die Wunde geschlossen zu halten, poly-

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merisierto Die andere Hautwunde wird in Üblicher chirurgischer Technik mit Ceidennahtfäden geschlossen.

Nach der Operation wird Jas Tier in seinen Käfig zurückgebracht, und dort 7 Tage bei Standardfutter gehalten. Nach dem vierten Tag werden die Fäden aus der Wunde entfernt. Am siebten Tag werden die beiden Wunden untersucht. Die mit Klebstoff geschlossene Wunde zeigt nur eine haarfeine Narbe, die mit Nahtfäden geschlossene Wunde zeigt eine etwas deutlichere Narbe und fällt zusammen mit den Nadelstichen stärker auf.

Das Tier wird abgetötet und die Haut wird reseziert. Im rechten Winkel zu den Einschnitten werden Hautstreifen mit einer Breite von etwa 1,3 ca (1/2") geschnitten,und die Streifen, die beide Wunden enthalten, werden getrennt. Sie Streifen werden in einen ZugfeetigkeitspruTer eingespannt und die Kraft, die zum Zerreiesen der Haut an der Einschnittlinie erforderlich ist, wird bestimmt. Zwischen der Kraft, die sum Aufreissen der mit dem Klebstoff geschlossenen Wunde und der mit Nahtfäden geschlossenen Wunde erforderlich ist, bestehI kein Unterschied.

B. Ein weiteres Tier wird in der oben beschriebenen Weise operiert. In diesem Pail wird eine Wunde mit verdicktem n-Pentyla-eyanacrylat und die andere alt dem gleichen Monomeren, das aber nicht radikalisch polymerisiert wurde, geschlossen. In jedem Fall läßt man.eine mangelhafte Annäherung der ^aaut zu, indem man

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JBADORiGiNAl

unmittelbar vor dem Auftrag dee Klebstoffe die Hautkanten sich gegeneinander ■«•erßchieben läßt. Nach dem Verteilen des Klebstoffa wird bei jedem Einschnitt versucht_f die mangelhafte Lage zu korrigieren» Bei der mit dem unverdickten Monomeren geschlossenen Wunde ist die Polymerisation so schnell erfolgt« daß eine Korrektur unmöglich ist. Bei der mit dem verdickten Monomeren geschlossenen Wunde hat man Zeit, den ^riangel zu beheben_t bevor die Polymerisation bo weit fortgesßhritten ißt„ kaß keine Korektur mehr möglio/h isto Der Terdickte Klebstoff ergibt einen PiIm mit gleichmäßiger Oberfläche der*gleichen Art wie oben beschrieben. Dagegen ergibt dae unverdickte Monomere einen ungleichmäßigen dicken Film mit lokalisierten opaken Einschlüssen. Nach 7 Tagen zeigt die mit dem rerdickten Klebstoff verschlossene Wunde die eben beschriebene haarfrsine ^arbe. Die mit; dem unverdickten Klebstoff verachloeeene Wunde klafft'an der Stelle, an der die Annäherung mangelhaft erfolgte, und weist am Übrigen Teil des Einschnitte eine breitere, weniger gleichmäßige auf.

B β i β ρ i e_l

Die vprd:icVcen Polymeren nach dieser Erfindimg sind zum Auftrag auf lebendes Gewebe von Menschen oder Tieren, das infolge traumatischer Schäden oder chirurgischer Eingriffe blutende Flächen aufweist, hervorragend geeignet» Beispielsweise war e« in Julien von L n,;zenschäden oder -krebs bis'~tr Ublich_v

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die gesamte Lunge zu entfernen, um eine Schnittlinie zu schaffen, an der leicht ein Abschluß ersieit werden konnte« Es wurde nun gefunden_t daß der geschädigte Teil entfernt und das erfindungsgemäße Terdiclcte Polymere zum Überziehen der Schnittfläche unter Bildung einer neuen Oberfläoh* verwandet werden kann» die im Laufe der Zeit durch natürliche ProBSBae heii* und in der Zwischenzeit gegen Fllissigkeitsverluste oder Gasaustritt ao wirksam geschlitzt ist, daß nur der geschädigt* Teil herauegeschni tten werden muß und der Rest durch Verwendung dieser verdickten Polymeren als Dichtungsmittel abgedichtet werden icann*

Ebenso kann man in Fall von inneren Schäden, wenn beispielsweise die Leber ader Milz einen Wundriß hat, beispielsweise durch einen Autounfall· oder aus einem anderen Grundköder wenn ein Teil mit einer Zyste oder aus anderen Grund« entfernt werden muß ^- die verbleibende Oberflache mi* dem verdickten Polymeren nach dieser Fjrfindung überziehen und so wirkeatn eine neue Oberfläche schaffen* Bisher vrar ee im allgemeinen erforderlich, die verbleibenden Teile durch Nähen einander zu nähern, was weiter* Schäden infolge dee Mnschneidens von Nahtfäden in solchaa weiches Gewebe verursacht. Durch Verwendung äet erfindungsgemäß^n verdichte.'Z Polymeren kann aan Oberflächen beliebiger Porm abdichten ,und einen hohen* Prozentsatz an funktionsfähigem Gewebe erhalten. Wenn Oberflächen abgescheuert werden, beispiels-

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weise am Körper von Unfallopfern, können beträchtliche Flächen {lurch Berührung mit der Straßendecke geschädigt werden. Sech der Üblichen Säuberung kann dl« Blutung und das Nässen des Übrigen Gewebes durch den erfindungsgeeäßeη Klebstoff beeeitig und die Infektionsgefahr .Termindert werden.

Ein überzug sub dem erfindungsgemäßen verdickten Klebstoff ermöglicht eine Erhaltung von Gewebe, das sonst entfernt werden müßte, verhindert Blutungen und FlUssigkeitsverluste und trägt allgemein zu einer vielseitigeren Anwendbarkeit chirurgischer Maßnahmen bei.

DaB verdtkte Polymere hat eine solche Viskosität, daß Blutungen aus kleinen Kapillaren sofort unterbunden werden. Bei größeren Blutgefäßen wird die Häaostasis zunächst durch Klammern erreicht. Dann trägt man den verdickten Klebstoff auf das verletzte Ende auf und läßt dem Polymeren genügend iieit zum Aushärten, bevor man die Hämoataten entfernt. *

Bsi noch größeren Gefäßen kann man das Polymere da»u verwenden, die Gefäßwände miteinander zu verbinden, Dean wird das übrig j Gewebe flir sich allein überzogen und abgedichtet. Infolge* der Viskosität des Polymeren eröffnen sich ganz new KiSgIichkeiten, da der Klebstoff ohne fiOoksicht auf die Sohwerkraft an der gewünschten Stelle aufgebracht werden kann und

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bei Berührung mit einer wässrigen Flüssigkeit, die als anionischer Polyaierisationeinitiator wirkt, auehärtet. Bei wsecer» dUnnen CyanacryInten dagegen fließt der Klebctoff von Oberflächen ab oder wird von solchen Oberflächen für eine wirksame Abdichtung au rasch abgewaschen* Die ViekoaJtat dee verdickten KXebntpffo- nach dieser Erfindung reicht aus, uci das Polymere an der gewüsscuten Stelle zu halten, bis der Klebstoff gehärtet irr: uuc¹ d&durch e'.ne stabile flu3sigktJ.tGCij.chte Oberfläche entsteht,

Ein wcißee fteuL-eelsnäkaninchen wird mit Natriumpentobarbital anästhetisiert. Me Bauchseite wird für ".an chirurgiechen Eingriff durch Abscheren des Haare und Abreiben mit einer wässrigen i : 1OOÖ Zephiranlöeung vorbereitet. Dann wird ein Schnitt längs der Hittellinie durch cie Bauchwand g€Mi-v.it und die Leber freigelegt. Ein Leberlsppen wird mit "Pinsetten hochgehoben und ran Teil wird mit einem ccharfcn Skalpeil anputjert. Die blutende Oberfläche wird mit einem Γ ■ ;:z.vall ■ tupfer ab^eaau/;t t+na die Blutung wiyd durch /nvendung von Druck gestillt« Auf die Schnittfläche w^rdin einige Tropfen ^% r.-PentylcyanacrjJat, das bis zu einei W ekosti tat von 100 000 C^niinOies verdickt iet, aufgebracht und gleichmäßig vertei M.. 1 BorUhrung mit den Blut v» rjiaacht "inc rasche ;ii ί ■;; ·.: τ» i?onoiaerer.₉und inncrl<a~.t: v^?i 30 iie.tiunden ,'! in instil -f y.-·.' -v .· -¹JM:, di-r rijf ^utui^ .-.;.; lt.,

1 V: ·

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Der Einschnitt wird Sani oh t ti» Schicht mit Catgut fad en geschlossen und der Hauteinschnitt wird durch Ztwanuaenechicbe-n der Hautkanten und Auftrag einiger Tropfen dee gleichin "firdickten fi-Pentyloyanacrylats wie oben, das auf der Wundfläche in einer Breite von etwa 1,3 cm (1/2*)rerteilt wlfd, geschlossen. Das Tier wird in seinen Käfig zurückgebracht, wo »β rasoh wieder das BewuStsein erlangt. Am folgenden Tag frißt und trinkt da« Tier normal. Be wird 50 Tage unter Beobachteng gehalten, zeigt jedoch keine'pathologiechen Symptome_%Nach 30 Tagen wird das Tier abgetötet»und die &eber wird freigelegt und untersannt. Die Schnittfläche, die alt den Cysnacrylatklebatoff behandelt wurde, zeigt deutlieh elht Schicht aus dichtem weißen faserigem Bindegewebe Über der geschädigten Stelle. Die mikroskopische Untersuchung von Schnitten aus dem Operationsgebiet zeigt den normalen Gewebeaufbau, der bei Wundheilungen auftritt, und die Entwicklung τοπ neuen Zellen, die eine Regenerierung der Leiser anaeigen.

B a i β ρ 1 e 1 6 *

von n-Pentylcyanacrylat in Vivo

Der n-Pentylcyanacrylatklebstoff nach dieser Erfindung wird mit ««deren Cyanacrylüften verglichen, um die relative Eignung der Teststoffe als Klebstoffe für chirurgische Zwecke

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zu bestimmen. Es werden folgende Methoden angewandt» 1 „ Brauchbarkeit als VTundverschluS

Dieser Test wird folgendermaßen durchgeführt. Wan bringt die beiden Wundkanten in Kontakt, trägt den Teatklebstoff auf die geschlossene Wunde auf und beobachtet, ob Pit dem a-lebstoff die Wunde 6 Tage lang erfolgreich geschlossen gehalten werden kann. Ausfälle werden in totale und halbe Ausfälle unter-: teilt. Der Prozentsatz der Wunden, die intakt bleiben, ist ein brauchbares Maß fUr Vergleichszwecke.

2· Hfatologlsche Untersuchung τοη geschlossenen coaptierten Wunden

Die in Test 1 erzeugten Wunden werden untersucht, um Art und Ausmaß der Epithelneubildung, den Grad der Gewebeentzündung, die Art der liarbe und dergleichen zu bestimmen.

3 · Implantation von Ivalonachwamm

Bei ditaem Test werden einem Tier 2 Schwämme aus inertem Materihl eingepflanzt, von denen einer den Testklebßtoff und

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der andere Salelösung (Kontrolle) enthält· Nach 14 Tagen kann .Sas AueaaS , In dem der ^lebstofX die Neubildung ion Gewebe beeinträchtigt hat, durch quantitative Bestimmung des Gewebegewichte und von Hydroxyprolin ( einer im Gewebe vorkommenden Substanz) in jedem Schwamm bestimmt werden.

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Tabelle I ZuBammenfoBsung der Ergebnisse von.WundverschlüBaen mit alpha-Gyanacrylat

naoh 7 Tagen

unverdickte alpha-Cyanacrylate HgC«C(CH)-OOOH ■■ L?	R	Zahl der Wun den	Zahl der tota len Aus fällt	Zahl der hal ben Aus fälle	Zahl der intak ten Wun den	totale Au8fäl le, #	halbe Ausfäl le, </o	intak te Wun den, ^ep	Histologie'	andere Be obachtungen	geringe bis aus gedehnte Granu lation
S Kethyl 09	15	2		12	13,3	6,7	80,0	starke JSn'fe-- ssUndung	*mum'*	rasche Polymeri sation, starke Granulation
. ■· " ■ .'/-» n-Propyl**	θ	1	1	έ	12,5	12,5	75,0	keine Ent- eUndung	rasche Poly- meriaation,kla rer Film ,	etwaβ Granu lation
IS iso-Pro- pyi	θ	2	2	4	25,0	25,0·	50,0	—	\£ I
n-Bu- ' tyl	18	6	2	10 ·	33,3	«.ι	'55,6	mäßige bis- ochwere Ent- · zlindung
O ieo-Bu-	9	2	1	6	22,2	11,1	66,7	mäßige bis Bta'rke Ent zündung
tyi^en	9	1	2 Φ	6	11,1	22,1	66,7 ,	milde bis mäßige Ent- eUndung

Tabelle I (Fortsetzung?

	Zahl Wun den	unverdickte alpha-Cyanacrylate H₂C=C	Zahl der· hal ben Aus fälle	Zahl der intak ten Wun den	totale Auefäl- Ie, 5*	halbe Ausfäl le ,#	(CN)-COOR	Histologie	andere Be obachtungen
i ^R	25	Zahl der tota len Aus-. fäiie	3	17	20,0 ·	12,0	intak te Wun den, #	mäßiges Ge webe cd em	langsame Poly-' ■meriaation-, keine Granu lation
Cycio- pentyl O	26	5	δ	15	11.5	30,8 *	68,0	mäßige bis starke Ent zündung	.erhebliche ι Granulation _M C t
^ n-Hexyl to	3	57,6

Tabelle I (Fortsetzung)

1*. >	•	Zahl Wun den	Zahl der tota len Aus fälle	3	Zahl der hal ben Aue fälle	verdickte alpha-Cyanacrylate	totale Ausfäl le, #	la Ib θ Ausfäl le, %	intak te Wun den«^	Histologie ;	■ a'lfäVzt'e Se:. ~ • öbtrohtu'ngen
P ' S3 · ,», R	-Ei; 27 •	9	10	3	Zahl der intak ten Wun den	33,3	11,1	55,0	1,8	keine bis mas sige Granula tion
n-Propyl	38	•1	11	7	15	2,6	18,4	79,0		keine bis ge~ ' ringe Granu lation t
ο g n-Butyl	18		1	30	16,7	5,6	► 78,0	2,0	¹ ι keine Granula tion
■ iso-Bu-	' 147	7	14	6,8 •	4,8	88;5	.1.6	keine bis ge ringe Granula tion
m n-Pentyl Cl O ai	48	8	130	22,9	16₉7	60,5	2,2	keine Granula tion
O 2 Gyclo- p pentyl		29

In Tabelle I einä die Ergebnisse für verdickte und unver- - dichte. c^Oyanacrylatklebatof fe susammengefa&t.

Der unrerdickte n-^entylklebstoff scheint keine günstigen Eigenschaften aufzuweisen? und sogar de· Methylhomologen hinsichtlich der Fähigkeit, geschlossene Wanden intakt au halten, unterlegen zu sein» Der B-P«ntylklebBtoff verursacht milde bis massige Gewebsentzündungp so daS er praktisch ebenso wie die meisten anderen Homologen einzustufen ist. Beim Polymerisieren des n~Pentylklebetoffs findet ferner eine gewisse Granulation statt. Hit Granulation ist ein allmählicher Übergang yon einem klaren tranepertenten Filst in einen PiIm mit unterschiedlichem Burchlfts8igkeitegrad während der Polymerisation gemeint» Die Neigung sun Grraoulieren wird hauptsächlich aus koametiachen Gr Und en als uner^iinschtea Merkmal eines, chirurgiechen Klebstoffs angesehen. Ie scheint, daS sich die Granulatneigung des n-Pentylklebstoffs nicht merklich yon derjenigen der höheren Homologen unterscheidet, obgleich wenigstens flir unverdickte Klebstoffe angenommen wird, daß mit zunehmender Länge der Kohlenstoffkette der Homologen das /usmaß der Granulation ebenfalls zunimmt. Ba der Grad der Granulation subjektiY beurteilt wird, ist es ziemlich schwierig, ausser in Extremfällen Unterschiede genau festzustellen. Zu-BaBÄeufaseei-d ergibt sich, daß das imverdickte n-Pentyl-a-oyanecryltt offenbar kein besonders guter Klebstoff 1st. Kur 67 &

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der Wunden, auf die es aufgebracht wurde, blieben intakt. Im Hinblick auf das Fehlen guter Klebstoffeigenschaften sind andere günstige Eigenschaften, die es haben mag» ohne Bedeutung.

Von den -verdichten Cyanacryleten hat der n-Pentylklebatoff offen bar sehr gute Klebeigenechaften. 86 i> aller Wunden bleiben 1 Tage lang intakt.

Zahlen, die in der Spelte "Histologie" angegeben sind, be-

* ^B

ruhen auf einer Skala νου 1 bla 3. Säbel Ist die histologiecht

Reaktion um so gUnetiger, %m kleiner die Zahl ist.

Dee Ausaafi der Granulation, die bei den verdickten Klebstoffen beobachtet wird, 1st zweifellos niedriger als sie bei den gleichen Stoffen ia tinverSlflrten Zustand festgestellt wird, woraus eich ergibt, daß eine Verdickung offer*sr den cusätzliehen Torteil einer -verminderten Granulation bietet<.

Bei dem Implantationstest wurden nur begrenzte Ergebnisse ||

erhalten. Aus diesem Seat ergab sich der SchluB« daß der Kethyleeter die Oewebeneubildung und die Bildung von Hydroxyprolin inhibiert. Γ-araus ergibt sich, daß diese Verbindung kein brauchbarer Klebstoff für chirurgische Zwecke ist.

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Claims

2. Behälter aus einem Material, das von Verunreinigungen, die eine anionische Polymerieation einleiten können, frei ist, zum Auftrag gesteuerter Mengen von riekosen, für chirurgische Zwecke geeigneten Stoffen, dgdurch gekenn-Eeichnetp daß der Behälter (a) n-Pentyl-a-cyanacrylat, das praktisch in Abwesenheit eines Inhibitors gegen radikalische Polymerisation durch Initiierung mit freiten Radikalen partiell bis zu einer Viskosität im Bereich ron etwa 50 bis 50 χ 10* Centipoise polymerisiert worden ist; (b) eine Wirksame Menge eines Inhibitors gegen radikalische Polymer!sation; und (c) einen Inhibitor gegen anionische Polymerisation in einer "enge enthält, die eine AutopolyKerisation T.ershindert.

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3~ Verfahren sur Herstellung einer Verbindung zwischen Adhürenden aus animalischem Gewebe, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Oberfläche wenigstens eines Adhärenden mit einer polyaeriaierbaren Masse überzieht, die n-Pentyla-cyanacrylat*enthält, das praktiach in Abwesenhsit eines Inhibitors gegen radikalieche PolyiQeriaation durch radikallsche Initiierung bie zu einer Viskosität im Bereich von «twa 50 bla 50 χ 10 Csntipoise gemessen bei Zimmertemperatur, partiell polyoerieiert worden JfBt, und (2) die zu ver* bindenden Gewebeflächen in Gegenwart eines anicnischen Polymerisationainitlatore in Kontakt bringt und dadurch ÄWiechen den ßewebeflachen eine -Klebererbindung erzeugt.

109341717S1

BAD ORIGINAL