CH651213A5

CH651213A5 - Heftpflaster mit antiphlogistischer und analgetischer wirkung.

Info

Publication number: CH651213A5
Application number: CH2103/81A
Authority: CH
Inventors: Hidetaka Nagai; Yasushi Wada; Ichiro Kobayashi; Mitsuru Tamada; Keiichi Ushiyama; Toshiyuki Yamamoto
Original assignee: Nitto Electric Ind Co; Kowa Co
Priority date: 1980-10-30
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1985-09-13
Also published as: SE8101992L; AT379951B; NL184999C; BE888156A; JPS5775918A; AU539237B2; GB2086224B; SE448063B; NZ196658A; ES500815A0; DE3111550C2; FR2493144B1; FR2493144A1; CA1188613A; AU6883581A; GB2086224A; ES8206183A1; US4390520A; DE3111550A1; NL8101518A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Heftpflaster mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung, das aus einem flexiblen Substrat und einer damit in enger Berührung stehenden, Indomethacin enthaltenden, druckempfindlichen Haftschicht gebildet ist, das dazu befähigt ist, bei direkter Anwendung auf die Haut durch reine Absorption des darin als aktive Komponente enthaltenen Indomethacins durch die Haut eine heilende Wirkung auf darunter befindliche Gewebeteile auszuüben.

Indomethacin ist als nicht Steroides, antiphlogistisches Mittel mit hervorragender antiphlogistischer Wirkung bekannt. Es wird angenommen, dass Indomethacin hinsichtlich der Unterdrückung von Ratten-Granulom die 85fache Wirksamkeit von Phenylbutazon, in der Ratten-Randall-Selitto-Methode die 75fache Anodynfunktion von Aspirin und an Fieber befallenen Kaninchen die 20fache antipyretische Wirkung von Phenylbutazon aufweist. Demzufolge wurde Indomethacin bisher in weitem Bereich eingesetzt für die Behandlung von Symptomen wie chronische rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Spondylosis deformans und Periarthritis humeroscapularis und dergleichen, wie auch von Entzündungen und Schmerzen nach Operationen oder äusseren Verletzungen.

Indomethacin wird im allgemeinen oral oder in Form von Suppositorien verabreicht.

Obwohl Indomethacin starke therapeutische Wirkung aufweist, erzeugt es Nebenwirkungen, wie gastro-intestinale Störungen, und ist daher besonders kontraindiziert für die Behandlung von Patienten mit Magengeschwüren. In letzter Zeit wurden zur Verminderung derartiger Nebenwirkungen Indomethacin enthaltende Salben vorgeschlagen, die direkt auf den befallenen Körperteil aufgetragen werden, um durch örtliche Absorption des Indomethacins durch die Haut eine heilende Wirkung auszuüben. Nach dieser Methode kann eine genügende Verminderung von Nebenwirkungen erwartet werden, und die vorstehend beschriebenen therapeutischen Wirkungen des Indomethacins können ohne Gefahr ausgenützt werden.

Obwohl Salben den vorstehend beschriebenen Vorteil aufweisen, zeigen sie jedoch den Nachteil, dass eine korrekte Dosierung auf dem Körper schwierig kontrollierbar ist, da auf die Körperoberfläche aufgetragene Salbe durch Kleidungsstücke abgewischt wird und ausserdem die Abgaberate des Indomethacins aus der Salbe nicht bestimmbar ist. Nebenbei werden bei derartiger Anwendung auch Kleidungsstücke beschmutzt.

In letzter Zeit wurde zur Behebung der verschiedenen Nachteile bei Anwendung der Salbe ein Produkt vorgeschla2

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gen, das durch Mischen eines Arzneimittels, beispielsweise eines Corticosteroids, mit einer druckempfindlichen Haftzubereitung und Auftragen des erhaltenen Gemischs auf Substrat zur Bildung einer beschichteten Folie erhältlich ist.

Mit Corticosteroiden enthaltenden Produkten kann die therapeutische Wirkung der Steroide aufgrund deren Eigenschaften bei klinischer Verwendung durch einfachen Kontakt der Steroide mit der Haut erzielt werden.

Im Gegensatz dazu ist die gewünschte Wirkung bei Verwendung von Indomethacin nicht durch einfache Bildung einer druckempfindlichen, Indomethacin enthaltenden Haftschicht auf einem Substrat erhältlich, da es notwendig ist, dass das Indomethacin tief unter die Haut eindringt, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.

Demzufolge ist es eine erste Aufgabe der Erfindung, eine Haftschicht mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung zu schaffen, die einen grossen Mengenanteil Indomethacin in einem haut-absorptionsfahigen Mittel enthält und dazu befähigt ist, das Indomethacin an die Haut abzugeben und tief unter die Haut eindringen zu lassen.

Eine zweite Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Haftschicht mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung zu schaffen, die während einer bestimmten Zeitdauer fest an der Haut haftet und beim Abziehen von der Haut keine Rückstände hinterlässt.

Eine dritte Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Haftschicht mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung zu schaffen, die auf der Haut keine unerwünschten Spuren zurücklässt und nach dem Aufbringen auf die Haut keine unangenehmen Spannungsgefühle erzeugt.

Diese und weitere Aufgaben werden durch das erfin-dungsgemässe, im Patentanspruch 1 definierte Heftpflaster gelöst.

Im nachstehenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnung beispielsweise erläutert.

Die Zeichnung ist ein Diagramm des Verhältnisses der Eintauchdauer der gemäss den Beispielen 1 und 2 und der Vergleichsversuche a und b hergestellten Heftpflaster in Wasser von 30 °C und der während dieser Zeitdauer freigesetzten Menge Indomethacin in Gew.%.

Die Anwendung des erfindungsgemässen Heftpflasters erfolgt durch direktes Aufkleben auf die Haut des befallenen Körperteils mittels der Haftschicht.

Es ist zu beachten, dass die vorstehend genannten, bei Anwendung einer Salbe auftretenden Nachteile durch Verwendung des erfindungsgemässen Heftpflasters vermieden werden.

Das im erfindungsgemässen Heftpflaster vorhandene flexible Substrat ist undurchlässig für die Haftschicht und verhindert somit wirksam eine Haftung der Haftschicht an Kleidungsstücken. Geeignete flexible Substrate sind beispielsweise Papier, Gewebe und Nonwovens aus Baumwolle, Kunstseide, Polyamid- und Polyesterfasern und dergleichen; geschäumte Folien einer Dicke von 200-5000 (im, vorzugsweise 200-1000 um, aus Polyäthylen, Polyurethan, Gummi, Polyvinylchlorid und dergleichen; Folien einer Dicke von 10-200 (im aus synthetischen Kunststoffen, wie Polyäthylen, Polyester, Polyamid, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Äthy-len/Vinylacetat und dergleichen; aus synthetischen Harzen und aus Naturkautschuk. Bei Verwendung von Materialien mit geringer Feuchtigkeitsdurchlässigkeit wird es bevorzugt, diesem Material durch physiochemische Behandlung eine Feuchtigkeitsdurchlässigkeit von vorzugsweise 5-2000 g/m2/ d zu verleihen, so dass durch behinderten Luftzutritt zur Haut bedingte Entzündungserscheinungen vermieden werden. Ausserdem sind die vorstehend beschriebenen Substratmaterialien vorzugsweise in mindestens einer Richtung dehnbar, um unangenehme Spannungsgefühle zu verhin651 213

dern. Ein nichtelastisches Substrat wird zweckmässig einer Vorbehandlung zur Erzielung von Elastizität unterzogen. Ein elastisches Substrat folgt nach dem Aufbringen des Heftpflasters auf den Körper der Dehnung und Zusammenziehung der Haut.

Im erfindungsgemässen Heftpflaster ist die auf dem vorstehend beschriebenen Substrat befindliche, durckempfindli-che Haftschicht zweckmässig ein Acryl-Copolymer, das bei Zimmertemperatur von 20-30 °C durch Druck aktivierbare Hafteigenschaften aufweist.

Ein zweckentsprechendes durchschnittliches numerisches Molekulargewicht für geeignete Copolymere der Komponente b) liegt im Bereich von 20 000-500 000, vorzugsweise 30 000-300 000. Dieser Molekulargewichtsbereich erfüllt die Anforderungen, dass eine hervorragende Haftwirkung an der Haut selbst dann erzielt wird, wnen ausser dem Copolymer noch andere Hilfsmittel vorhanden sind, und dass nach dem Abziehen des Heftpflasters keine Rückstände auf der Haut zurückbleiben.

Geeignete Alkylacrylate sind beispielsweise Amyl-, Bu-tyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, 2-Äthylhexyl- und Do-decyl-acrylat.

Geeignete funktionelle Monomere mit einer funktionellen Gruppe im Molekül sind beispielsweise solche mit einer allgemein bekannten funktionellen Gruppe, wie der Carb-oxyl-, Hydroxyl-, Amino-, Amido-, Epoxy-Gruppe und dergleichen. Bevorzugt werden jedoch hinsichtlich der Hafteigenschaften an der Haut, insbesondere beim Schwitzen, und hinsichtlich der Bindungseigenschaften zwei Arten von funktionellen Monomeren. Eine der bevorzugten Arten von funktionellen Monomeren sind solche mit einer Carboxyl-gruppe im Molekül, wie Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Malein-und Crotonsäure. Die andere Art von bevorzugten funktionellen Monomeren sind solche mit einer Hydroxylgruppe im Molekül, wie Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxy-propyl-, Hydroxybutyl-, Hydroxyamyl-, Hydroxyhexyl-acrylat und -methacrylat.

Der Mengenanteil dieser funktionellen Monomere mit einer funktionellen Gruppe im Molekül im Copolymer der Komponente b) beträgt vorzugsweise 0,1-20 Gew.%, insbesondere 1-10 Gew.%.

Als weiterer Bestandteil im Copolymer b) geeignete Vi-nylmonomere sind beispielsweise Vinylacetat, Acrylnitril, Vinyläther, Vinyl-pyrrolidon, Vinyl-propionat, Alkyl-methacrylat mit 1-10 C-Atomen im Alkylrest. Hinsichtlich der Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffkomponente, der Verhinderung von Hautreizungen und der Verbesserung der Hafteigenschaften an Haut wird jedoch Vinylacetat bevorzugt.

Der Mengenanteil Vinylmonomeren im Copolymer b) kann 1-50 Gew.%, vorzugsweise 20-45 Gew.%, betragen.

Bei der Herstellung von Acryl-Copolymeren der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, die bei Zimmertemperatur durch Druck aktivierbare Hafteigenschaften aufweisen, können als Polymerisationsinitiator Azoverbindungen, wie Azo-bis-isobutyronitril, oder Peroxide, wie Benzolypero-xid, in einem Mengenanteil von 0,05-1 Gewichtsteil/100 Gewichtsteile Monomer verwendet werden. Für die Polymerisation wird Lösungspolymerisation bevorzugt, wobei jedoch auch Emulsions- oder Massenpolymerisation eingesetzt werden kann.

Im erfindungsgemässen Heftpflaster beträgt der Mengenanteil Indomethacin in der Haftschicht zweckmässig 5-100 mg/g Copolymer. Dieser Mengenanteil kann jedoch in Abhängigkeit der Symptome des zu behandelnden Körperteils erhöht oder vermindert werden.

Das Indomethacin ist im allgemeinen in der druckempfindlichen Haftschicht homogen gelöst, kann jedoch ge-

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 213

wünschtenfalls auch nur in einer Oberflächenschicht, die bei Anwendung des Heftpflasters direkt mit der Haut in Berührung steht, gelöst sein, wenn die druckempfindliche Haftschicht aus mehreren Schichten aufgebaut ist.

Falls das Indomethacin im vorstehend beschriebenen Copolymer allein vorliegen würde, könnte ein bestimmtes Ausmass an therapeutischer Wirkung unmittelbar nach dem Aufbringen auf die Haut erzielt werden. Es wurde jedoch gefunden, dass der grössere Anteil des vorhandenen Indomethacins aufgrund von dessen Kristallisation nicht zur Heilung beiträgt. Ohne sich festlegen zu wollen wird angenommen, dass geringere Diffusion von Indomethacin im Copolymer auftritt und Diffusion und Eindringen von Indomethacin durch die hochvernetzte Matrix von faserförmigem Proteinmaterial in der Keratinschicht der Haut verhindert werden.

Es wurde gefunden, dass die Freisetzung von Indomethacin aus dem Copolymer und die Absorptionsfähigkeit durch die Haut bemerkenswert verbessert werden durch Zusatz eines flüssigen Materials spezifischer Eigenschaft in einem vorbestimmten Mengenanteil zu dem Gemisch vom vorstehend beschriebenen Copolymer und Indomethacin.

Dieses flüssige Material muss bewirken, dass Indomethacin in solubilisiertem Zustand im Copolymer zu erhalten und die Diffusion des Indomethacins in die Haut zu bewirken. Aufgrund dieser Eigenschaften wird diese Komponente c) als «ein die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel» bezeichnet.

Da dieses die Absorption beschleunigende Hilfsmittel zusammen mit Indomethacin im Copolymer vorliegt, muss es zweckmässig einen Löslichkeitsparameter, der mit «5» bezeichnet wird, von 11 oder weniger, vorzugsweise von 7,5 oder mehr, aufweisen. Ein Löslichkeitsparameter 6 von mehr als 11 wird daher nicht bevorzugt, weil dann die Verträglichkeit mit dem Copolymer geringer ist und dadurch die Hafteigenschaften der Haftschicht herabgesetzt werden.

Der Begriff «Löslichkeitsparameter «5» ist dem Polymerfachmann wohlbekannt und die «POLYMER HANDBOOK», 2. Ausg., Herausgeber: J. Brandrup • E.H. Immergut, S. IV-337 bis IV-340 ausführlich erläutert.

Durch weitere Versuche wurde ermittelt, dass die Differenz zwischen den Löslichkeitsparametern 5 von Indomethacin und des die Absorption beschleunigenden Hilfsmittels zweckmässig 2 oder weniger beträgt.

Wenn nämlich die Verträglichkeit von Indomethacin mit § 8,8 mit dem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel ungenügend ist, ist auch die Löslichkeit des Indomethacins in dem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel vermindert, so dass durch den Zusatz dieses Hilfsmittels keine Wirkung erzielt wird. Andererseits wird bei zu guter Verträglichkeit des Indomethacins mit dem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel die Freisetzung von Indomethacin vermindert, da das Indomethacin durch das Hilfsmittel zurückgehalten wird.

Des weiteren wird das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel zweckmässig so ausgewählt, dass die Eigenschaften des Acryl-Copolymers praktisch nicht geschädigt werden.

Geeignete flüssige Materialien zur Verwendung als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel, welche die vorstehend genannten Anforderungen erfüllen, sind beispielsweise Ester von aliphatischen Säuren, z.B. Capronsäureester, wie Äthylcaproat mit 5 10,5; Adipinsäureester, wie Diisopropyl-adipat mit 5 9,2; Dibutyladipat mit S 9,2, Dibutyldiglykol-adipat mit 5 8,6; Sebacinsäureester, wie Diisopropyl-sebacat mit 5 9,2, Diäthylsebacat mit 5 9,2. Ausserdem können auch durch Reaktion eines Polyalkohols, wie Sorbitan, mit einer aliphatischen Säure hergestellte Teilester, Polyoxyäthy-

lenglykol-polyalkohole und durch deren weitere Reaktion mit Äthylenoxid hergestellte Acylester, wie Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat mit 5 9,02, Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat mit 5 8,75 und dergleichen sowie mehrwertige Alkohole, verwendet werden.

In der Haftschicht des erfindungsgemässen Heftpflasters wird als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel c) vorzugsweise mindestens eine der vorstehend angeführten Verbindungen in einem Mengenanteil von 1-30 Gewichtsteilen, insbesondere 3-20 Gewichtsteilen, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Acryl-Copolymers b), verwendet.

Das erfindungsgemässe, vorstehend beschriebene Heftpflaster mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung enthält in der Haftschicht ein Gemisch von einem spezifischen Acryl-Copolymer b), einem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel c) und Indomethacin als Wirkstoffkomponente a), so dass Absorption eines grossen Mengenanteils des Indomethacins durch die Haut ermöglicht wird. Demzufolge zeigt das erfindungsgemässe Heftpflaster hervorragende Wirkung zur Heilung von befallenen, unter der Haut befindlichen Gewebeteilen.

Die Teilangaben (T) in den nachstehenden Beispielen und Vergleichsversuchen sind gewichtsmässig.

Beispiel 1

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Rührwerk ausgerüsteter Reaktor wurde mit 98 T 2-ÄthylhexyI-acryIat, 2 T Acrylsäure, 0,2 T Benzoylperoxid und 150 T Àthylacetat beschickt, und die Polymersation wurde unter Stickstoffatmosphäre während 8 h bei 60 °C ausgeführt. Die erhaltene Lösung eines Copolymers mit einem durchschnittlichen numerischen Molekulargewicht von 35 000 wurde mit Äthyl-acetat auf einen Festkörpergehalt von 20 Gew.% eingestellt. Der erhaltenen Lösung des Acryl-Copolymers wurden pro 100 T Festkörpergehalt 5 T Indomethacin und 10 T Diäthylsebacat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf ein Trennpapier aufgetragen und zur Bildung einer Indomethacin und Diäthylsebacat enthaltenden, druckempfindlichen Haftschicht getrocknet. Auf die erhaltene Haftschicht wurde eine durch Koronaentladung vorbehandelte Polyäthylenfolie einer Dicke von 0,08 mm gelegt und durch Andrücken befestigt, so dass ein Heftpflaster mit einem Trennpapier auf der Haftschicht erhalten wurde, dessen Haftschicht 200 \ig Indo-methacin/cm2 enthielt.

Beispiel 2

Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde ein Gemisch von 60 T 2-Äthylhexylacrylat, 40 T Vinylacetat, 0,2 T Azo-bis-isobutyronitril und 120 T Äthylacetat polymerisiert. Die erhaltene Lösung eines Copolymers mit einem durchschnittlichen numerischen Molekulargewicht von 78 000 wurde mit Äthylacetat auf einen Festkörpergehalt von 20 Gew.% gestellt.

Der erhaltenen Lösung wurden pro 100 T Festkörpergehalt 5 T Indomethacin und als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel 10 T Diäthylsebacat zugesetzt. Mit dem erhaltenen Gemisch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen ein Heftpflaster mit einem Trennpapier auf der Haftschicht hergestellt, dessen Haftschicht 200 |xg/cm2 Indomethacin enthielt.

Beispiel 3

Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde ein Gemisch von 80 T Butylacrylat, 18 T Vinylacetat, 2 T Acrylsäure, 0,2 T Benzoylperoxid und 150 T Äthylacetat polymerisiert. Die erhaltene Lösung eines Copolymers mit einem durchschnittlichen numerischen Molekulargewicht von 110 000 wurde mit Äthylacetat auf einen Festkörpergehalt von 20 Gew.% gestellt.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

651 213

Der erhaltenen Lösung wurden pro 100 T Festkörpergehalt 5 T Indomethacin und ein Gemisch von je 5 T Diisopro-pyladipat und Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel zugesetzt. Mit dem erhaltenen Gemisch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen ein Heftpflaster mit einem Trennpapier auf der Haftschicht hergestellt, dessen Haftschicht 200 ng/cm2 Indomethacin enthielt.

Beispiel 4

Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde ein Gemisch von 95 T 2-Äthylhexylacrylat, 2 T Hydroxyäthylacrylat, 3 T Meth-acrylsäure, 0,2 T Azo-bis-isobutyronitril und 150 T Äthylacetat polymerisiert. Die erhaltene Lösung eines Copolymers mit einem durchschnittlichennumerischen Molekulargewicht von 56 000 wurde mit Äthylacetat auf einen Festkörpergehalt von 20 Gew.% gestellt.

Der erhaltenen Lösung wurden pro 100 T Festkörpergehalt 5 T Indomethacin und 10 T Diisopropylsebacat als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel zugesetzt.

Mit dem erhaltenen Gemisch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen ein Heftpflaster mit einem Trennpapier hergestellt, dessen Haftschicht 200 (J.g/cm2 Indomethacin enthielt.

Vergleichsversuch a

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurde ein Heftpflaster mit einem Trennpapier mit der Ausnahme hergestellt, dass dem Gemisch für die Herstellung der Haftschicht die 10 T Diäthylsebacat als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel nicht zugesetzt wurden.

Vergleichsversuch b

Aus einem Gemisch von 70 T einer Lösung eines Styrol/ Isopren/Styrol-Blockcopolymers mit einem Styrolgehalt von 14 Gew.%, 100 T flüssigem Paraffin, 130 T eines synthetischen Polyterpenharzes und 100 T Toluol mit einem Gehalt von 5 T Indomethacin pro 105 T Festkörpergehalt wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen ein Heftpflaster mit einem Trennpapier hergestellt, dessen Haftschicht 200 p.g Indomethacin/cm2 enthielt.

Die Eigenschaften der nach den Beispielen 1-4 und Vergleichsversuchen a und b hergestellten Heftpflaster wurden folgendermassen ermittelt:

1. Für die Prüfung des Absorptionswertes wurde der Pelz auf dem Rücken von Meerschweinchen durch Scheren entfernt. Ein Tag danach wurden auf die kahlen Stellen Abschnitte einer Fläche von 4 cm2 des gemäss Beispiel 1 bzw. Vergleichsversuch a hergestellten Heftpflasters aufgeklebt und während 8 h belassen. Danach wurden die Heftpflaster abgezogen und der in der Haftschicht verbliebene Rückstand von Indomethacin bestimmt. Aus dem ursprünglichen und dem rückständigen Gehalt an Indomethacin in der jeweiligen Haftschicht wurde der Absorptionswert in Gew.% errechnet. Die erhaltenen Absorptionswerte betrugen 29,4 + 2,5 Gew.% für das erfindungsgemässe, gemäss Beispiel 1 hergestellte Heftpflaster und 12,6 + 3,7 Gew.% für das im Vergleichsversuch a hergestellte Heftpflaster.

2. Für die Ermittlung des Unterdrückungswertes von Carrageenin-induziertem intradermalem Ödem wurde eine Gruppe von 6 männlichen Wistar-Ratten von etwa 250 g Lebendgewicht eingesetzt. Vom Rücken jeder Ratte wurde der Pelz durch Scheren entfernt. Nach 15 h wurden auf der rechten und linken Seite im kahl geschorenen Bereich des Rückens jeder Ratte je ein Prüf- und Kontrollstreifen einer Fläche von 4 cm2 Heftpflaster aufgeklebt. Als Prüfstreifen wurden die nach den Beispielen 1-4 hergestellten erfindungsgemässen Heftpflaster und die nach den Vergleichsversuchen a und b hergestellten Heftpflaster verwendet. Als Kontrollstreifen wurden entsprechende Heftpflaster eingesetzt, die genau gleich, jedoch ohne Zusatz von Indomethacin hergestellt worden waren.

2 h nach dem Aufkleben wurden die Heftpflaster abgezogen, und in die freigelegten Körperstellen wurde je 0,05 ml einer physiologischen, 0,5 Gew.% Carrageenin enthaltenden Salzlösung eingespritzt. Nach 4 h wurden die Ratten getötet, und aus der Haut um die Einspritzstellen herum wurden Rondellen mit einem Durchmesser von 12 mm geschnitten und ausgewogen. Die Gewichtsdifferenz zwischen den Hautrondellen unter dem jeweiligen Prüfstreifen und dem entsprechenden Kontrollstreifen entspricht dem Gewicht des jeweiligen Ödems. Der prozentuale Unterdrückungswert des Carrageenin-induzierten intradermalen Ödems wurde dann nach der folgenden Gleichung errechnet:

% Unterdrückungswert von y _ y Carrageenin-induziertem = —- x 100 intradermalem Ödem *c worin Vc das durchschnittliche Gewicht der Hautrondellen unter dem Kontrollstreifen und Vs das durchschnittliche Gewicht der Hautrondellen unter dem Prüfstreifen bedeuten.

Die jeweils erhaltenen prozentualen Werte sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

% Unterdrük-kungswert

Beispiel 1 31,8

Vergleichsversuch a 18,9

Beispiel 2 35,5

Beispiel 3 29,6

Beispiel 4 23,2

Vergleichsversuch b 11,9

Für die Ermittlung der Freisetzung von Indomethacin in Wasser wurden aus den nach den Beispielen 1 und 2 hergestellten erfindungsgemässen und den nach den Vergleichsversuchen a und b hergestellten Heftpflastern Muster einer Fläche von je 16 cm2 geschnitten und in Wasser von 30 °C eingetaucht. Für jedes Muster wurde dann das Verhältnis zwischen Eintauchdauer in h und Freisetzung von Indomethacin in Gew.% bestimmt. Die ermittelten Resultate sind im Diagramm der Zeichnung dargestellt, in welchem die Kurven 1 und 2 den an den erfindungsgemässen, nach Beispiel 1 bzw. 2 hergestellten und die Kurven 3 und 4 den an den nach den Vergleichsversuchen a bzw. b hergestellten Heftpflastern ermittelten Resultaten entsprechen.

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden erfindungsgemässe Heftpflaster mit den Ausnahmen hergestellt, dass pro 100 T Festkörpergehalt der Copolymerlösung 5 T bzw. 15 T Diäthylsebacat als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel eingesetzt wurden.

An den erhaltenen Heftpflastern und an dem nach Beispiel 1 hergestellten Heftpflaster wurden vergleichsweise die Haftfähigkeit und die Haftbeständigkeit folgendermassen ermittelt:

Aus jedem der zu prüfenden Heftpflaster wurden Streifen einer Breite von 10 mm geschnitten.

In einem Prüfraumklima von 23 °C und 65% rei. Luftfeuchtigkeit wurden die Prüfstreifen auf eine Bakelitplatte geklebt und für die Bestimmung der Haftfähigkeit in einem Winkel von 180° mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/ min abgezogen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 213

6

Für die Bestimmung der Haftbeständigkeit wurden die Streifen mit einem Ende über eine Länge von 20 mm an eine Bakelitplatte geklebt und am anderen Ende mit einem Gewicht von 300 g belastet und die Zeitdauer bis zum Abfallen der Streifen von der Bakelitplatte gemessen.

Die ermittelten Prüfresultate sind in Tabelle 2 zusam-mengefasst.

Tabelle 2

Test Mengenanteil Diäthylsebacat

5 T

10 T*

15 T

Haftfähigkeit g/10 mm Breite

525

407

336

Haftbeständigkeit min

3,4

1,3

1,0

* gemäss Beispiel 1

Beispiel 6

Ansätzen der in Beispiel 1 beschriebenen Copolymerlösung wurden pro 100 T Festkörpergehalt 15 T Dibutyl-glykoladipat als die Absorption beschleunigendes Hilfsmittel und unterschiedliche Mengenanteile Indomethacin zugesetzt, um in der Haftschicht die unterschiedlichen, in Tabelle 3 angeführten Gehalte Indomethacin in (ig/cm2 zu erhalten.

Mit den erhaltenen erfindungsgemässen Heftpflastern wurden nach der vorstehend angeführten Prüfmethode die prozentualen Unterdrückungswerte von Carrageenin-indu-ziertem intradermalem Ödem bestimmt. Die jeweiligen Ge-5 halte an Indomethacin in der Haftschicht und die dabei erhaltenen prozentualen Unterdrückungswerte sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

10 Gehalt Indomethacin jag/cm2 % Unterdrük-

kungswert

100 23,7

200 26,1

15 400 35,3

200* 20,4

* als Vergleichsversuch wurden 80 mg eine 1 Gew.% Indomethacin enthaltenden Gels aufgetragen und mit einer Klebefolie aus «Cello-20 phan» abgedeckt.

Während die Erfindung im vorstehenden anhand von spezifischen Ausführungsformen eingehend erläutert wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass im definierten 25 Rahmen zahlreiche Änderungen und Modifikationen möglich sind.

s

1 Blatt Zeichnungen

Claims

651 213 PATENTANSPRÜCHE

1. Heftpflaster mit antiphlogistischer und analgetischer Wirkung, das aus einem flexiblen Substrat und einer damit in enger Berührung stehenden, Indomethacin enthaltenden, druckempfindlichen Haftschicht gebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftschicht ein Gemisch von a) Indomethacin,

b) einem Copolymer aus mindestens einem Alkylacrylat mit 4-11 C-Atomen im Alkylrest und ausserdem mindestens einem funktionellen Monomer mit einer funktionellen Gruppe im Molekül und/oder mindestens einem Vinyl-monomer, das bei Zimmertemperatur druckempfindliche Hafteigenschaften aufweist, und c) einem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel, welches das Indomethacin in solubilisiertem Zustand im Copolymer erhält und hautdiffundierende Eigenschaft aufweist,

umfasst.

2. Heftpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer der Komponente b) mindestens ein Alkylacrylat aus der Gruppe von Amyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und 2-Äthylhexyl-acrylat enthält.

3. Heftpflaster nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer der Komponente b) mindestens ein funktionelles, eine Carboxylgruppe aufweisendes Monomer enthält.

4. Heftpflaster nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Monomer aus der Gruppe von Acryl-, Methacryl-, Itacon-, Croton- und Maleinsäure ausgewählt ist.

5. Heftpflaster nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer der Komponente b) mindestens ein funktionelles, eine Hydroxylgruppe aufweisendes Monomer enthält.

6. Heftpflaster nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Monomer aus der Gruppe von Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hy-droxybutyl-, Hydroxyamyl- und Hydroxyhexyl-acrylat oder -methacrylat ausgewählt ist.

7. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer der Komponente b) als Vinylmonomer Vinylacetat enthält.

8. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer der Komponente b) ein durchschnittliches numerisches Molekulargewicht von 20 000-500 000 aufweist.

9. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil des funktionellen Monomers im Copolymer der Komponente b) 0,1-20 Gew.% beträgt.

10. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Mengenanteil des Vi-nylmonomers im Copolymer der Komponente b) 1-50 Gew.% beträgt.

11. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel der Komponente c) einen Löslich-keitsparameter 5 von 11 oder weniger aufweist.

12. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Differenz zwischen den Löslichkeitsparametern 5 von Indomethacin der Komponente a) und dem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel der Komponente c) 2 oder weniger beträgt.

13. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel der Komponente c) mindestens ein Ester einer aliphatischen Säure ist.

14. Heftpflaster nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel der Komponente c) ein Ester der Adipin-, Sebacin-, Ca-pronsäure oder ein Gemisch dieser Ester ist.

15. Heftpflaster nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel der Komponente c) ein Polyoxyäthylengly-kol-polyalkohol ist.

16. Heftpflaster nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass das die Absorption beschleunigende Hilfsmittel der Komponente c) ein Acylester eines Po-lyoxyäthylenglykol-polyalkohols ist.

17. Heftpflaster nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis vom Copolymer der Komponente b) zu dem die Absorption beschleunigenden Hilfsmittel der Komponente c) 1:0,01 bis 1:0,3 beträgt.