DE3111550A1

DE3111550A1 - Antiphlogistisches analgetisches klebemittel

Info

Publication number: DE3111550A1
Application number: DE19813111550
Authority: DE
Inventors: Ichiro Kobayashi; Hidetaka Hachioji Tokyo Nagai; Mitsuru Tamada; Keiichi Ushiyama; Yasushi Tachikawa Tokyo Wada; Toshiyuki Ibaraki Osaka Yamamoto
Original assignee: Kowa Co Ltd; Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd; Nitto Denko Corp
Priority date: 1980-10-30
Filing date: 1981-03-24
Publication date: 1982-05-19
Also published as: SE8101992L; AT379951B; NL184999C; BE888156A; JPS5775918A; AU539237B2; GB2086224B; SE448063B; NZ196658A; ES500815A0; CH651213A5; DE3111550C2; FR2493144B1; FR2493144A1; CA1188613A; AU6883581A; GB2086224A; ES8206183A1; US4390520A; NL8101518A

Description

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HOFFMANN - EITLE & PARTNER

P AT E N TAN W Ä LT E

DR. INC. E. HOFFMANN (1930-1976) · Dl Pl. -IN G, W. E ITlE · D R. RE R. N AT. K. H O F FM AN N · D I PL.-1 N G. W. LE H N

DIPL.-ING. K.FOCHSIE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELIASTRASSE 4 ■ D-8000 MD NCH EN 81 · TELE FON (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATH E)

34 754 o/wa

1. NITTO ELECTRIC INDUSTRIAL CO., LTD., IBARAKI/JAPAN 2 . KOWA CO.. , LTD. , NAGOYA/JAPAN

Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel

Die Erfindung betrifft ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel unter Verwendung von Indomethacin als aktivem Bestandteil und insbesondere ein neues antiphlogistisches analgetisches Klebemittel, das in der Lage ist, veränderte Teile unter der Haut beim direkten Aufbringen auf die Haut durch sichere Absorption der aktiven Bestandteile durch die Haut zu heilen.

Indomethacin ist ein nichtsteroides Antiphlogxstikum mit

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ausgezeichneter antiphlogistischer Wirkung. Man nimmt an, dass Indomethacin die 85-fache antiphlogistische Wir-■ kung von Phenylbutazon hat (rattengranulumunterbrechGnde Wirkung), dass es eine Anodynwirkung hat, die 75 mal grosser ist als die von Aspirin (Rat Randall-Silitto's Methode) und dass die antipyretische Wirkung 20 mal so gross ist wie von Phenylbutazon (Pyrogenfieber bei Kaninchen). Infolgedessen wird es derzeit in grossem Umfang für die Behandlung von Symptomen, wie chronischer rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Spondyiosisdeformans oder Periarthritis Humeroscapularis und dergleichen angewendet und darüber hinaus auch bei Entzündungen und ' Schmerzen nach.chirurgischen Eingriff oder bei äusseren Verletzungen.

Indomethacin wird im allgemeinen oral oder in Form von Suppositorien angewendet.

Trotz der starken therapeutischen Wirkung von Indomethacin weist es Nebenwirkungen auf, wie gastrointestinale Störungen; deshalb kann es bei Patienten mit Magengeschwüren nicht angewendet werden. Um diese Nebenwirkungen zu vermindern, sind in der letzten Zeit Indomethacin enthaltende Salben vorgeschlagen worden, die direkt auf den betroffenen Teil aufgetragen werden, um durch lokale Absorption von Indomethacin durch die Haut heilend zu wirken. Bei diesem Verfahren kann man eine ausreichende Verminderung der Nebenwirkungen erwarten und die vorerwähnten therapeutischen Wirkungen von Indomethacin können sicher ausgeübt· werden.

Obwohl man annimmt, dass Salben die vorerwähnten Vorteile

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haben_; haben sie.doch den Nachteil, dass eine genaue Dosierung auf den Körper nur schwierig überwacht werden kann> weil die auf die Oberfläche des Körpers aufgetragene Salbe durch die Kleidung abgewischt wird und weil die Freigabegeschwindigkeit von Indomethacin durch die Salbe nicht bestimmt ist. Ausserdem wird durch das Abwischen die Kleidung beschmutzt.

.Um'diese Nachteile bei der Anwendung von Salben zu vermeiden, hat man auch schon ein Produkt angewendet, das man·erhält, indem man ein Arzneimittel, wie ein Corticostcroid mit einem druckempfindlichen Klebemittel vermischt und das Gemisch dann auf ein Substrat unter Ausbildung eines beschichteten Films aufbringt.

Bei Corticosteroide enthaltenden Produkten, erzielt man die therapeutische Wirkung durch Berühren des Steroids mit· der Haut wegen der bei klinischer Anwendung .vorhandenen Eigenschaften.

Im Falle von Indomethacin erzielt man aber die gewünschte Wirkung.nicht nur durch Bildung einer druckempfindlichen Klebstoffschicht, die Indomethacin enthält, auf einem Substrat, weil es erforderlich ist, dass das Indomethacin tief unter die Haut eindringt, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.

Eine erste Aufgabe der Erfindung ist es., eine ahtiphlogistische analgetische Klebstoffzusammensetzung, die eine grosse Menge\lndomethacin in einem hautabsorptiven Teil enthält,, zur Verfügung zu stellen, die in der Lage ist, Indomethacin in die Haut abzugeben und das

Indomethacin tief unter die Haut zu bringen.

Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel zur Verfügung zu stellen, das fest während einer gewünschten Zeit an der Haut haftet, und bei dem beim Abnehmen keine Reste an der Haut verbleiben. Gemäss einer dritten Aufgabe der Erfindung soll ein antiphlogistisches, analgetisches Klebemittel zur Verfügung gestellt werden, das keine unerwünschten Spuren auf der Haut zurücklässt und das keine unerwünschten Spannungsgefühle bei der Anwendung auf die Haut verursacht.

Diese und weitere Ziele der Erfindung werden durch ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gelöst, das ein flexibles Substrat und

eine Indomethacin enthaltende druckempfindliche Klebstoff schicht, in engem Kontakt zu dem flexiblen Substrat, bei welcher die druckempfindliche Klebstoffschicht aus einem Gemisch aus

(a) Indomethacin,

(b) einem Copolymer aus (1) einem Alkylacrylat mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und (2) einem funktioneilen Monomer mit einer funktionellen Gruppe ira Molekül und/oder einem Vinyimonomer, wobei, das Copolymer bei Räumtemperatur druckempfindliche Eigenschaften aufweist, und

(c) einem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel,

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das das Indomethacin in dem Copolymer in löslichem Zustand hält und das in der Lage ist/ in die Haut zu diffundieren,

enthält.

Die Figur zeigt die Beziehung zwischen der Eindringungszeit und der Abgabegeschwindigkeit für Indomethacin bei dem gemäss Beispielen 1 und 2 und den Vergleichsbeispielen 1 und 2 erhaltenen Klebemitteln.

Die antphlogistischen analgetischen Klebemittel gemäss der Erfindung werden angewendet, indem man den Klebstoff direkt auf den betroffenen Teil mittels der druckempfindlichen Klebstoffschicht aufbringt.

Durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung¹ werden die vorerwähnten Nachteile,die bei Verwendung von Salben auftreten, vermieden.

Das erfindungsgemäss verwendete flexible Substrat ist ein Substrat, welches die druckempfindliche Klebstoffschicht daran hindert hindurchzuwandern und das wirksam das Anhaften der Klebstoffschicht an der Kleidung verhindert. Geeignete flexible Substrate sind z.B. Papier, gewebte und nichtgewebte Stoffe aus Baumwolle, Rayon, Polyamiden, Polyestern und dergleichen, geschäumte Stoffe mit einer Dicke von etwa 200 bis etwa 5.000 um , vorzugsweise etwa 200 bis etwa 1.000 um,' die man aus Polyethylen, Urethan, Kautschuk, Polyvinylchlorid und dergleichen erhält, und synthetische Harzfilme mit einer Dicke von etwa 10 bis etwa 200 um, die man aus

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Polyethylen, Polyester, Polyamid, Polyvinylchlorid, Kautschuk, Polyurethan, Ethylen/Vinylacetat und anderen synthetischen Harzen erhält. Bei Materialien mit einer niedrigen Feuchtigkeitsdurchlässigkeit stattet man vorzugsweise diese Materialien mit einer Feuchtigkeits-

2 durchlässigkeit (vorzugsweise 5 bis 2.000 g/m /24 std) t' /uiwcsjiduiiij VUIi J-hyiii kuuhflii i tit'lioi! V"i ΓπΙιΐ'Ίΐ,

damit Spuren, durch welche Ausschläge und dergleichen verursacht werden und die durch beschränkten Luftzugang verursacht werden, bei der Haut vermieden werden. Ausserderti haben die vorher erwähnten Substrate vorzugsweise die Eigenschaft, wenigstens in einer Richtung dehnbaj: zu sein, um ein unerwünschtes Spannungsgefühl zu vermeiden. Bei einem nichtelastischen Substrat wird eine geeignete Behandlung, durch welche Elastizität bewirkt wird, durchgeführt. Wenn das Substrat elastisch ist, folge das Substrat der Expansion und Kontraktion der . Haut, wenn es auf den Körper aufgebracht wird.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wendet man als Klebstoffkomponente in dem druckempfindlichen Klebstoffma- . terial, das auf dem vorerwähnten Substrat aufgebracht ist, Acryl-Copolymere mit druckempfindlichen Klebstoffeigenschaften bei Raumtemperatur (d.h. bie etwa 20 bis etwa 30°C) an.

Geeignete Acryl-Copolymere mit druckempfindlichen-Klebstoffeigenschaften bei Raumtemperatur enthalten als wesentliche Komponente ein Alkylacrylat mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und ein funktionelles Monomer mit ainer funktioneilen Gruppe im Molekül und/oder ein Vinylmonomer.

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Ein geeignetes Zahlendurchschnittsmolekulargewicht für die vorerwähnten Copolymeren ist etwa 20.000 bis etwa 500.000 und vorzugsweise 30.000 bis 300.000. Diese Molekulargewichtsbereich entspricht der Erfordernis, dass man sehr gute Klebstoffeigenschaften an der Haut erhält, auch wenn andere Additive im Copölymer vorhanden sind, und wobei weiterhin nach dem Abziehen kein Rückstand auf der Haut zurückbleibt.

Beispiele für geeignete Alkylacrylate sind Amylacrylat, Butylacrylat, Hexylacrylat, Heptylacrylat, Octylacrylat, Nonylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat und Dodecylacrylat.

Geeignete funktionelle Monomere mit einer funktioneilen ■ Gruppe sind solche, die eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Epoxygruppe und derglei- · chen enthalten. Die folgenden beiden Arten"von funktionellen Monomeren werden aber hinsichtlich der Klebeeigen-•s.chaften an der Haut (insbesondere beim Schwitzen) und der Kohäsionseigenschaften bevorzugt.

Ein bevorzugtes funktionelles Monomer hat Carboxylgruppen im Molekül, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Itakonsäure, Mn J ο 1 iitaMin ts nuß K-iciLf lflfJ Hu r ο ,

Das andere bevorzugte funktionelle Monomer enthält eine ■Hydroxylgruppe im Molekül, wie Hydroxymethylacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat,

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Hydroxyamylacrylat, Hydroxyamylmethacrylat, Hydroxyhexylacrylat, und Hydroxyhexylmethacrylat.

Diese funktioneilen Monomere haben eine funktionelle Gruppe im Molekül, und werden in das Copolymer in einer Menge von etwa 0,1 bis 20 Gew.% und vorzugsweise 1 bis 10 Gew.% eingebracht.

Geeignete anwendbare Vinylmonomere sind Vinylacetat, Acrylnitril, Cinylether, Vinylpyrrolidon, Vinylpropionat oder Alky!methacrylate, mit 1 bis 1O Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. Die Verwendung von Vinylacetat wird unter dem Gesichtspunkt der Freigabeeigenschaften für den aktiven Bestandteil, der Sicherheit hinsichtlich einer Haut- · Stimulierung und -der Verbesserung der Klebstoffeigenschaften gegenüber der Haut bevorzugt.

Diese Vinylmonomere werden in das Copolymer in einer Menge von etwa 1 bis etwa 50Gew.% und vorzugsweise 20 bis 45 Gew.% eingebracht.

Bei der Herstellung von Acryl-Copolymeren mit druckempfindlichen Eigenschaften bei Raumtemperatur aus den vorerwähnten Zusammensetzungen ist es möglich, eine geeignete Menge (z.B. etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.-Teil pro 100 Gew.-Teile des Monomeren) an Azoverbindungen, wie Azoisobutyronitril oder Peroxiden, wie Benzoylperoxid, als Polymerisationsinitiator zu verwenden. Als Polymerisation wird eine Lösungspolymerisation bevorzugt, jedoch kann man auch eine Emulsionspolymerisation oder eine Substanzpolymerisation anwenden.

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Bei der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge an Indomethacin, die in" die vorerwähnte druckempfindliche Klebstoffschicht eingebracht wird, etwa 5 bis etwa 100 mg pro g des Copolymeren. Die Menge kann jedoch auch grosser oder kleiner sein als der vorerwähnte Bereich, je nach den zu behandelnden Symptomen auf dem betroffenen Teil. · .-

■ Indomethacin wird im allgemeinen homogen in der druckempfindlichen Klebstoffschicht gelöst, aber es kann gewünschtenfalls■auch nur in einer Oberflächenschicht, welche mit der Haut in Berührung kommt und wobei die druck-

' empfindliche Kienstoffschicht aus einer Vielzahl von Schichten, z.B. aus zwei Schichten, besteht, gelöst werden.

Wird Indomethacin allein in das vorerwähnte Copolymer eingebracht, so erzielt man eine gewisse therapeutische Wirkung schon direkt nach Aufbringung auf die Haut. Es wurde jedoch festgestellt, dass der grössere Teil des vorhandenen Indomethacins nicht heilend auf den betroffe- ■ non Toil· wirkt.., wui.1 das Indomethacin kristallisiert ist. ' . ■

Der Grund hierfür liegt vermutlich darin, dass die Diffu- · sion von Indomethacin in dem Copolymer geringer ist und dass die Diffusion und die Durchdringung des Indomethacins von einer hochvernetzten Matrix von Proteinfasermaterialien in der Keratinschicht der Haut- verhindert wird.

Es wurde nun gefunden, dass man die Freigäbe von Indomethacin aus dem Copolymer und die Absorptionsfähigkeit

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durch die Haut beträchtlich verbessern kann, indem man. ein flüssiges Material, das eine spezifische Eigenschaft aufweist, in einer bestimmten Menge zu dem System aus dem vorerwähnten Copolymer und Indomethacin zugibt.

Dieses flüssige Material fungiert, indem es das Indomethacin in einem löslichen Zustand in dem Copolymer hält und bewirkt, dass Indomethacin in die Haut diffundiert. Wegen dieser Eigenschaft wird dieses flüssige Material hier als ein "absorptionsbeschleunigendes Hilfsmittel" bezeichnet.

Da man das absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel in das Copolymer zusammen mit Indomethacin einbringt, muss es ein Löslichkeitsparameter (im allgemeinen als SP-Wert bezeichnet) von 11 oder weniger und vorzugsweise 7,5 oder mehr haben. Ein Löslichkeitsparameter von mehr als 11 wird nicht bevorzugt, weil die Verträglichkeit mit dem Copolymer dann verschlechtert wird aufgrund der sogenannten Verschlechterung der Klebstoff- . eigenschaften durch das absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel.

Aufgrund von weiteren Untersuchungen wurde festgestellt, dass der Unterschied in dem SP-Wert zwischen Indomethacin und dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel 2 oder weniger sein soll.

Wenn die Verträglichkeit von Indomethacin (SP-Wert 8,8) mit dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel nicht ausreicht, so ist die Löslichkeit von Indomethacin

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in dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel nicht •ausreichend und die Wirkung der Zugabe des absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittels kommt nicht zum Tragen. Wenn andererseits die Verträglichkeit von Indomethacin mit dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel zu gut ist/ nimmt die Freigabe von Indomethacin ab, weil Indomethacin in dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel zurückgehalten wird.

Das absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel wird so gewählt, dass die Eigenschaften des Acryl-Copolymeren nicht wesentlich verschlechtert werden.

Geeignete Beispiele für flüssige Materialien, die als absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel geeignet sind und die den vorerwähnten Erfordernissen genügen, sind aliphatische Säureester, z.B. Kapronsäureester, wie Ethylkaproat (SP-Wert 10,5) und dergleichen, Adipinsäureester, wie Diisopropyladipat (SP-Wert 9,2), Dibutyladipat (SP-Wert 9,2) oder Dibutyldiglykoladipat (SP-Wert 8,6), sowie Sebacinsäureester, wie Diisopropylsebacat (SP-Wert 9,2) oder Diethylsebacat (SP-Wert 9,2). Weiterhin sind Teilester, die durch Umsetzung von mehrwertigen Alkoholen, wie Sorbit, mit einer aliphatischen Säure oder Polyoxyethylenglykol-mehrwertiger'Alkohol-Acylester, die hergestellt wurden durch Umsetzen dieser mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitmonooleat (SP-Wert 9,2) oder Polyoxyethylensorbitmonolaurat .(SP-Wert 8,75) und dergleichen geeignet, sowie auch mehrwertige Alkohole.

•Wenigstens ein absorptionsbeschleunigendes Hilfsmittel

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wird in einer Menge von etwa 1 bis 30 Gew.-Teilen', vorzugsweise 3 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf 1.00 Gew.-Teile des Acryl-Cöpolymeren verwendet, um ein druckempfindliches Klebematerial, wie es erfindungsgemäss verwendet wird, herzustellen.

Die antiphlogistischen analgetischen Klebematerialien gemäss der Erfindung stellen eine Kombination eines spezifischen Acryl-Copolymers, dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel und Indomethacin dar, wobei eine grosse Menge an Indomethacin durch die Haut absorbiert wird. Infolgedessen bewirken die antiphlogistischen analgetischen Klebemittel gemäss der Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung, indem siedie befallenen Teile unter der Haut heilen.

Die vorliegende Erfindung wird ausführlich in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Alle Teile sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1 ·

In einem mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Reaktor wurden 98 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 2 Teile ■ Acrylsäure,;0,2 Teile Benzoylperoxid und 150 Teile Ethylacetat vorgelegt und die Polymerisation wurde bei 60 C während 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die erhaltene Lösung des Copolymers mit einem Zahlendurchschnittsmolekulargewicht von 35.000 wurde mit Ethylacetat bis zu einem Feststoffgehalt von

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20 % nach dem Trocknen verdünnt.

Zu der Lösung des Acryl-Copolymers wurden 5 Teile Indomethacin und 10 Teile Diethylsebacat, bezogen auf 100

Gew.-Teile des Peststoffgehaltes der Lösung, ..gegeben.

Diese Mischung wurde auf ein Trennpapier aufgegeben und getrocknet, unter Bildung einer druckempfindlichen Klebstoff schicht, die Indomethacin und Diethylsebacat enthielt. Dann wurde ein Polyethylenfilru mit einer Dicke von 0,08 mm, dessen Oberfläche einer Koronaentladungsbehandlung unterworfen worden war, auf die vorerwähnte Klebstoff s.chicht aufgelegt, so dass die behandelte Oberfläche dieKlebstoffschicht berührt und durch Pressen angeklebt, unter Ausbildung eines antiphlogistischen analgetischen Klebstoffes mit einem Trennpapier. Die Klebstoffschicht des erhaltenen Klebemittels enthielt 200 ug Indo-■

methacin/cm .

Beispiel 2

In einem mit Rückflusskühler und Rührer' ausgerüsteten Reaktor wurden 60 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 4O Teile Vinylacetat, 0,2 Teile Azobisisobutyronitril und 120 Teile Ethylacetat vorgelegt und die Polymerisation wurde 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C durchgeführt. Die erhaltene Copolymerlösung mit einem Zahlendurchschnittsmolekulargewicht von'78.0OO wurde mit Ethylacetat bis zu einem Feststoffgehalt von 20 % nach dem Trocknen verdünnt.

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Zu der erhaltenen Lösung des Acryl-Copolymers wurden 5 Teile Indomethacin und als absorptionsbeschleunigendes Mittel 10 Teile Diethylsebacat, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Feststoffgehaltes der Lösung, gegeben. Diese Mischung wurde auf ein Trennpapier gegeben und unter Ausbildung einer druckempfindlichen Klebstoffschicht, die Indomethacin und den vorerwähnten absorptionsbeschleunigenden Hilfsstoff enthielt, getrocknet. Dann wurde ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel, das mit dem Trennpapier verbunden war, in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Klebstoffschicht des KIebemittels enthielt 200 ug Indomethacin/cm .

Beispiel 3

In einem mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Reaktor wurden 80 Teile Butylacrylat, 18 Teile Vinylacetat, 2 Teile Acrylsäure, 0,2 Teile Benzoylperoxid und 150 Teile Ethylacetat vorgelegt und die Polymerisation wurde 8 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60 C durchgeführt. Die erhaltene Copolymerlösung mit einem Zahlendurchschnittsmolekulargewicht von 110.000 wurde mit Ethylacetat verdünnt bis zu einem Feststoffgehalt von 20 % nach dem Trocknen.

Zu der erhaltenen Acryl-Copolymerlösung wurden 5 Teile Indomethacin, 5 Teile Diisopropyladipat (absorptionsbeschleunigendes Mittel) und 5 Teile Polyoxyethylensorbitmonooleat (absorptionsbeschleunigendes Mittel), bezogen auf 100 Gew.-Teile des Feststoffgehaltes der

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Lösung gegeben. Die Mischung wurde auf ein Trennpapier aufgebracht und getrocknet unter Bildung einer druckempfindlichen Klebstoffschicht mit einem Gehalt an Indomethacin und den vorerwähnten zwei absorptionsbeschleunigenden Hilfsmitteln. Dann wurde der antiphlogistische analgetische Kleber mit einem Trennpapier nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 versehen. Die Klebstoffschicht in dein gebildeten Klebemittel enthielt 200 ug

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Indomethacin/cm .

Beispiel 4

In einem mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Reaktor wurden 95 Teile 2-Ethylhexylacrylat, 2 Teile Hydroxyethylacrylat, 3 Teile Methacrylsäure, ·'0, 2 Teile Azobisisobutyronitril und 150 Teile Ethylacetat vorgelegt und die Polymerisation wurde unter einem Stickstoffdruck 8 Stunden bei 60°C vorgenommen. Die erhaltene Vopolymerlösung mit einem Zahlendurchschnittsmolekulargewicht von 46.000 wurde mit Ethylacetat bis zu einem Feststoffgehalt von 20 % nach dem Trocknen verdünnt.

Zu der erhaltenen Acryl-Copolymerlösung wurden 5 Teile Indomethacin und 10 Teile Diisopropylsebacat, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Feststoffgehaltes der Lösung, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf ein Trennpapier gegeben und getrocknet unter Ausbildung einer druckempfindlichen Klebstoffschicht, enthaltend Indomethacin und Diisopropylsebacat. Dann wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ein antiphlogistisches, änalgetisches Klebemittel

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mit einem Trennpapier ausgerüstet. Die Klebeschicht in dem gebildeten Klebemittel enthielt 200 ug Indomethacin/cm^.

Vergleichsbeispie'l 1

Ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel, das mit einem Trennpapier versehen wurde, wurde nach dem · Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei jedoch keine 10 Teile Diethylsebacat zugegeben wurden.

Vergleichsbeispiel 2

Zu einer Klebstofflösung aus 70 Teilen Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Styrolgehalt 14 Gew.%) wurden 100 Gew.-Teile flüssiges Paraffin, 130 Gew.-Teile synthetisches Polyterpenharz und 100 Teile Toluol gegeben und dann wurde Indomethacin in einer Menge entsprechend 5 Teilen bezogen auf 105 Teile des Peststoffgehaltes nach dem Trocknen zugegeben und die erhaltene Mischung wurde auf ein Trennpapier aufgebracht und getrocknet. Man erhielt ein antiphlogistisches analgetisches Klebemittel, das mit einem Trennpapier ausgeüstet war, nach dem Verfahren des Beispiels 1. Die Klebeschicht des gebildeten Klebstoffs enthielt 200 ug Indomethacin/cm².

Die Eigenschaften der Klebemittel gemäss Beispiele 1 bis 4 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 wurden wie

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folgt bestimmt:

(i) Absorptionstest

Der Rücken von Meerschweinchen wurde rasiert. Nach einem .Tag wurden die vorerwähnten Klebstoffe von Beispiel i bzw. von Vergleichsbeispiel 1 auf eine Fläche einer Grosse von 4 cm auf der Haut während 8 Stunden aufgebracht. Anschliessend wurde der Klebstoff abgezogen und die Menge an Indomethacin in der druckempfindlichen Klebstoffschicht wurde gemessen durch Bestimmung des Indomethacinabsorp- · tionswertes (%)·, der durch einen Vergleich mit dem Anfangsindomethacingehalt berechnet wurde. In Beispiel 1 erhielt man als'Ergebnis 29,4 + 2,5 % und im Vergleichsbeispiel 1 12,6 + 3,7 %.

(2) Y§E§>ü£?2__zur _Bestimmun2_der_Unterdrückung_von

6 männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 g wurden als Gruppe verwendet. Der Rücken der Ratten wurde rasiert. Nach·15 stündiger Verweilzeit wurde ein Probestreifen sowie ein Kontrollstreifen links und rechts auf dem Rücken aufgetragen. Die Klebemittel von Beispielen 1 bis 4 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2, die auf

eine Grosse von 4 cm geschnitten worden waren, wurden als Probestreifen verwendet. Dann wurden Klebemittel in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 und den Vergleichsbeispilen 1 und 2 hergestellt, wobei aber Indomethacin oder .das absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel nicht zugegeben wurden und diese wurden als Kontroll-

streifen verwendet, die auf eine Grosse von 4 cm geschnitten worden .waren.

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„31.1155α

Nach Ablauf von 2 Stunden nach der Anwendung wurden die Probestreifen abgezogen und 0,05 ml einer 0,5 %-igen carrageenin-physiologischen Kochsalzlösung wurden in die Stellen injiziert, auf denen die Streifen aufgebracht ■waren. Nach 4 Stunden wurden die Ratten getötet. Die Teile der Haut, wo das Irritationsmittel injiziert worden war, wurden abgetrennt und die ödemfläche wurde in einem Durchmesser von 12 mm geschnitten. Das Gewicht der abgeschnittenen Haut wurde gemessen und der Unterschied in dem Gewicht zwischen der Fläche, auf welcher der Probestreifen aufgebracht worden war und der Fläche, auf welcher der Kontrollstreifen aufgebracht worden war, wurde als Ödemgewicht berechnet. Der Unterdrückungswert für carrageenininduzierte Intradermalöderne wurde nach folgender Formel berechnet:

Unterdrückungswert von V - V

carrageenininduziertem «= -: χ 100 (%)

Intradermalödem c

wobei V und V jeweils das Durchschnittsgewicht'von intradermalen Ödemen bedeuten bei einer Gruppe von Ratten, bei denen ein Kontrollstreifen aufgebracht war (V_c) und einer Gruppe von Ratten, bei denen die Probestreifen aufgebracht waren (V). Die Ergebnisse des Versuches werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

	Unterdrückungswert von carra- geenininduzierten intradermalen Ödemen .(%)'.
Beispiel 1 .	31 ,8
Vergleichsbeispiel 1	18,9
Beispiel 2	35,5
Beispiel 3	29,6
Beispiel 4 ·	23,2
.Vergleichsbeispiel 2	11,9

Die Klebemittel der Beispiele 1 und 2 und der Vergleichs-

beispiele T und 2 wurden auf eine Grosse von 16 cm geschnitten. Sie wurden dann in Wasser von 3O°C eingetaucht und die Beziehung zwischen der Eintauchzeit und der Freigaberate (%) für Indomethacin wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Figur gezeigt. In der Zeichnung bedeutet Kurve 1 das Ergebnis von Beispiel 1-, Kurve 2 das Ergebnis von" Beispiel 2, Kurve 3 das Ergebnis von Vergleichsbeispiel 1 und Kurve 4 das Ergebnis von Vergleichs2.

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Beispiel 5

Antiphlogistische analgetische Klebemittel wurden unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethylsebacat in einer Menge von von 5 Teilen bzw. 15 Teilen pro 100. Teilen· de:; Copolymers zugegeben wurden. Die Klebefostigkeit und die Ablösekraft des Klebemittels wurden bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

I	Klebefestigkeit (g/10 mm Breite)	Zugegebene Menge	10 Teile*	15 Teile
	Zurückhaltungs- kraft (Minute)	5 Teile	407	336
525	1,3	1,0
3,4

* Beispiel 1

Die Messung in Tabelle 2 erfolgte wie folgt:

Eine Probe mit einer Breite von 10 mm wurde auf eine Bakelit-Platte geklebt. Die Klebefestigkeit wurde gemessen, indem man die Probe mit einem Winkel von 180° mit einer Ziehgeschwindigkeit von 300 mm/min abriss (Bedingungen: 23°C χ 65 % relative Feuchtigkeit). .

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An einem Ende einer Bakelit-Platte wurde ein Ende der Probe · in einer Breite von 10 min angeklebt, so dass das angeklebte Ende 20 mm lang war; Das andere Ende der Probe wurde mit einem Gewicht von 300 g belastet und die Zeit bis die Probe von der Bakelit-Platte abgelöst war, wurde gemessen.

Beispiel 6

Zu einer Lösung- eines Copolymeren gemäss Beispiel 1 .wurde Indomethacin in einer Menge, die in Tabelle 3 ange-

2
geben wird, pro cm sowie 15 Gew.-Teile Dibutylglykoladipat, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Lösung, als absorptionsbeschleunigendes Hilfsmittel zugegeben, unter Ausbildung eines antiphlogistischen analgetischen Klebemittels . Die Ergebnisse des Anwendungstestes während 2 Stunden werden in Tabelle 3 gezeigt

Tabelle 3

zugegebene Menge ug/cm	Unterdrückungswert für carrageeninindu- zierte intradermale Ödeme (%)
10.0 200 400 · 200*	23,7 26,1 35,3 20,4

* -80 mg eines Gels enthaltend 1 Gew.% Indomethacin wurden aufgegeben und mit einem Zellophanklebeblatt bedeckt,

Claims

HOFFMANN · EITLE et PARTNER PATENTANWALT!? DR. ING. E. HOFFMANN (1930-197«) . D I P L.-l N G. W. EIT I E ■ D R. R E R. NAT. K. HO FFMAN N · D I PL.-1 N G. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · 0-800OMONCHENSi · TELEFON (OB?) V11087 - TELEX 05-2961? (PATH E) 34 754 o/wa

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Äntiphlogistisches analgetisches Klebemittel

PATENTANSPRÜCHE

1. Äntiphlogistisches analgetisches Klebemittel, dadurch gekennzeichnet , dass es

ein flexibles Substrat, und

eine indomethacinhaltige, druckempfindliche Klebstoff schicht in engem Kontakt zu dem flexiblen Substrat, bei welcher die druckempfindliche Klebstoff schicht aus einem Gemisch aus

(a) Indomethacin,

(b) einem Copolymer aus (1) einem Alkylacrylat mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und (2) einem funktionellen Monomer mit einer funktionellen Gruppe im Molekül und/oder einem Vinylmonomer, wobei das Copolymer bei Raumtemperatur druckempfindliche Eigenschaften aufweist, und "

(c) einem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel, das das Indomethacin in dem Copolymer in löslichem Zustand hält und das in der Lage ist,, in die Haut zu diffundieren, besteht,

enthält.

2. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylacrylat wenigstens ein Acrylat aus der Gruppe Amylacrylat, Butylacrylat, Hexylacrylat, Heptylacrylat, Octylacrylat, Nonylacrylat und 2-Ethylhexylacrylat ist.

3. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t , dass das funktioneile· Monomer ein Monomer mit einer Carboxygruppe ist.

.4. -Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass das funktionelle Monomer mit einer Carboxygruppe wenigstens ein Monomer aμs der Gruppe Acrylsäure, Methacrylsäure, Itakonsäure, Maleinsäureanhydrid und Krotonsäure ist.

5. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, dass das funktioneile Monomer ein Monomer mit einer Hydroxygruppe ist.

6. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel'ge-

mäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Monomer mit einer Hydroxylgruppe ein Monomer aus der Gruppe Hydroxymethylacrylat, Hydroxyraethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, HydroxyethyImethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylacrylat, HydroxybutyImethacrylat, Hydroxyamylacrylat, HydroxyamyImethacrylat, Hydroxyhexylacrylat, -hydroxyhexylmethacrylat ist.

7. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vinylmonomer Vinylacetat ist.

6. ' Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das durchschnittliche Zahlenmole-, kulargewicht des Comonomers etwa 20.000 bis etwa 500.000 beträgt.

9. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an funktionellem Monomer in dem Copolymer etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.% beträgt.

10. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel geraäss Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Vinylmonomeren in dem Copolymer etwa 1 bis etwa 50 Gew.% beträgt.

11. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Löslichkeitsparameter des absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittels 11 oder weniger beträgt.

12. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Unterschied in den Löslichkeitsparametern zwischen dem Indomethacin und dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel 2 oder weniger beträgt.

13. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Ansprüchen 1, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , dass das absorptionsbeschleunigende Hilfsmittel ein aliphatischer Säureester ist.

14. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel geraäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der aliphatische Säureester wenigstens .ein aliphatischer Säureester aus der Gruppe Adipinsäureester, Sebacinsäureester und Capronsäure— ester ist.

15. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss Ansprüchen 1, 11 oder 12, dadurch· g e k e η η zeichnet , dass das absorptionsbeschleunigende

Hilfsmittel Polyoxyethylenglykol von mehrwertigen Alkoholen ist.

16. Antiphlogistisches analgetisches .Klebemittel gelnäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichn e f., dass das absorptionsbeschleunxgende Hilfsmittel Polyoxyethylenglykol-mehrwertiger Alkohol ist.

17. Antiphlogistisches analgetisches Klebemittel gemäss einem der Ansprüche 1, 8, 11 oder· 12, .dadurch gekennzeichnet , dass das Gewichtsverhältnis des Copolymer zu dem absorptionsbeschleunigenden Hilfsmittel etwa 1:0,01 bis etwa 1:0,3 ist.