JPS6059210B2 - 真菌症治療貼付剤の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は真菌症治療貼付剤の製造法に関する。

皮膚科領域における真菌症としては、白癖症、カンジタ
症、廠風、スポロトリクム症、ノカルジア症、黒色分芽
症等があり、いずれも真菌即ちカビによつて発生する。
一般細菌に比して真菌はキチン質の厚い菌膜によつて保
護されており、薬剤に対する抵抗力が強く、又角質内部
に寄生している場合には、薬剤が皮膚内部に滲透せねば
その効力が発揮されにくい。真苗症治療剤として、古く
から知られている薬剤には、イオウ剤、水銀剤、タール
剤、サルチル酸剤、クレゾール、ホルマリン、チモール
、安息香酸、各種色素剤等があるが、現在広く使用され
ている治療剤としては、次のような類がある。

即ち、（１）脂肪酸類：ウンデシレン酸、ウンデシレン
酸亜鉛、フエニルー１１−ヨードー１０−ウンデシノエ
ート等。

（２）フェノール類：ペンタクロロフエノール、ペンタ
クロロフェノール・ナトリウム塩、トリクロルフェノー
ル脂肪酸エステル、トリブロモフェノール脂肪酸エステ
ル、ハロブロジン等。

（３）逆性石ケン類：ラウリルトリフエニルホスホニウ
ムプロマイド、塩化ベンザルコニウム、臭化ドミフエン
、塩酸デカリウム、酢酸デカリウム、セバクロンなどの
第４級アンモニウム塩類。（４）有機イオウ化合物類：
ロダン酢酸エチル、パラアセチルアミノフエニルロダン
、ロダンナフトール、ジスルフイラム、ジクロロチオシ
アニリンナフチオメート、Ｎ）ナフチオメート。

Ｔ）塩酸ジアンタゾール、チアントール、フエザチオン
等。（５）抗生物質類：トリコマイシン、ナイスタチン
、パリオチン、オーレオスリシン、グリセオフルピン、
ハマイシン、ピマリシン、シツカニン、アンホテリシン
等。

（６）その他：３−ノニル●ピラゾール、バラニトロベ
ンゾイルアセト酢酸エチルエステル、ヒノキチオール、
サルビゾール、ピロールニトリン、クリサロピン、セバ
クロン、ニモラゾール、ゲンチアナ紫、ピロールニトリ
ン、クリサロピン、５−フッ化サイトシン等。一方、皮
膚科領域において特に多発する真菌症としては、（１）
黄、白？菌による感染症：これは黄白？菌属類（Ｄｅｒ
ｍａｔＯｐｈｙｔｅｓ）によつて惹起される症例で、浅
在性の症例では黄解（Ｔｈｌ皮性白解）（Ｔｉｎｅａｆ
ｉｃＯｓａ）頭部白溶（しらくも）（Ｔｉｎｅａｃａｐ
ｉｔｉｓ）、小水庖斑状白解（ぜにたむし）（Ｖｅｓｉ
ｃｕｌａｒｔｉｒｌｅａｍａｃｕｌＯｓｕｓ）頑？（た
むし）（Ｔｉｎｅａｔｒ′ＩｃｈＯｐｈｙｔｉａ）、汗
庖状白Ｎ（みずむし）（ＴｉｎｅａｐＯｍｐｈａｌｙｘ
）、爪白解（Ｔｉｎｅａｕｒｌｇｕ■ｍ）があり、又深
在性の症例ではチエルズス禿瘉（ＣｅｌＳＬｌＳ″Ｋｅ
ｒｉＯｎ）、白？性禿瘉（Ｔｒ′ＩｃＯｐｈｙｔｉｃｋ
ｅｒｉＯｎ）、白痒性肉芽腫（ＴｒｉｃｈＯｐｈｙｔｉ
ｃｇｒａｎｕｌＯｍａ）、渦状解（Ｔｉｎｅａｉｍｂｒ
ｉｃａｔａ）がある。

治療法としてはグリゼオフルピンの内服があるが、４〜
６ヶ月の連用が必要なことや、副作用としての胃腸障害
、光線過敏症、薬疹などがあつて好ましくなく、外用療
法としては、ナフチオメート・Ｔ１グリゼオフルピン、
バリオチン、ピロールニトリン、トリコマイシン、ウン
デシレン酸、フェニル●１１●ヨード●１０●ウンデシ
ノエート、シツカニン等を塗布する方法が用いられてい
るが、それらの治療剤が効果をもたらす為には角層内に
潜在している病巣に薬剤を到達せしめる事が必要である
。（２）皮膚カンジダ症：これはカンジタ属．（Ｃａｎ
ｄｉｄａｓｐ）特に（Ｅａｒｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ
）によつて惹起される症例で、カンジダ性指址間度爛症
（ＣａｎｄｊｄａｅｒＯｓｉＯｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａ
ｌｌｓ）、カンジタ性間擦疹（Ｃａｎｄｉｄａｉｎｔｅ
ｒｔｒｉｇＯ）、乳児酵母菌性紅斑（Ｅｒｙｔｈｅｍａ
ｂｌａｓｔＯｍｙｃｅｔｉｃｕｎｌ−Ｉｎｆａｎｔｉｌ
ｅ）、口角麿爛症（ＡｎｇｕｌａｒｓｔＯｍａｔｉｔｉ
ｓ）、カンジタ性爪囲●爪母炎（Ｃａｎｄｉｄａｐａｒ
Ｏｎｙｃｈｉａ，ｃ．ｍａｔｒｉｘｉｔｉｓ）、陰のう
カンジダ症（ＳｃｒＯｔａｌｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ）
、汎発性皮膚カンジダ症（ＤｅｒｍａｔＯｃａｎｄｉｄ
ｒａｓｉｓｕｎｉｕｅｒｓａｌｌｓ）、カンジダ性肉芽
腫（ＣａｎｄｉｄａｇｒａｎｕＩＯｍａ）などがあり、
外用剤としてゲンチアナ紫等の色素剤、トリコマイシン
、ナイスタチン、アンホテリシン、ピマリシン、５−フ
ッ化サイトシンなどが使用されている。

（３） 撮風（なまず）（ＴｉｎｅａｖｅｒｓｉｃＯｌ
Ｏｒ） ：これはＭａｌａｓｓｅｇｉａｆｕｒｆｕｒの
寄生によつて生ずるもので抗白？剤の外用が効果がある
。

″（４） その他 （ａ）スポロトリクム症（ＳｐＯｒ
ＯｔｒｉｃｈＯｓｉｓ）これはスポロトリクム属（Ｓｐ
ＯｒＯｔｒｉｃｈｕｒｎｓｃｈｅｎｃｋｕ）によつて発
生する。

（ｂ）ノカルジア症（ＲＫ）ＣａｒｄｉＯｓｉｓ）；こ
れはノカルジア属（ＮＯｃａｒｄｉａａｓｔｅｒＯｉｄ
ｅｓ）によつて発生する。

（ｃ）黒色分芽症（ＣｈｒＯｍＯｆｌａｓｔＯｍｙｃＯ
ｓｉｅ） ；これはトルク属（ＴＯｒｕＩａｓｐ）その
他の数種の真菌によつて発生する。

これらも外用抗真菌剤によつて治療が行われる。

外用に使用する場合には、投与形態は液剤、ローシヨン
剤、軟膏剤、クリーム剤、散布剤、エアゾール剤が多い
。

又ゴムと酸化亜鉛末等よりなる膏剤にこれらの真菌症治
療剤ご添加する方法も知られている（実用昭４８−７４
８８１号公報及び実用昭４８−７６２８？公報参照）し
かしながら、これらの外用剤は塗布、散布もしくは吹き
つけられた場合、皮膚に浸透する以前に衣服等にふれて
失われたり、衣服を汚す等の欠点があり、これを防ぐた
めにはホウタイのごときもので薬剤を覆う必要があり、
取扱いがやつかいである。又、一方ゴム膏剤に薬剤を添
加した場合には上記の欠点は除去されるものの皮膚刺激
性の強いゴム膏剤に薬剤を添加した場合にはさ皮膚刺激
性の強いゴム膏剤によつて生ずる皮膚のムレやカブレな
どの問題を併発するので好ましくないし、又ゴム膏剤を
はがしたあとに多量の膏剤が皮膚に附着してのこり、こ
れを除去するのがやつかいであると云う欠点がある。我
々はこれらの欠点のない、しかも皮膚吸収性のすぐれた
真菌症治療用貼付剤について検討し、鋭意研究の結果、
皮膚刺激性の少ない粘着剤の製造に成功し、本発明の真
菌症治療用貼布剤を開発するに至つた。即ち、紙、不織
布、織布又は高分子フィルム若しくはシートによつて作
られる基材の上に、粘着剤としてポリアクリル酸アルキ
ルエステル類を主成分とする高分子共重合体に上記の真
菌治療薬剤より選ばれた少くとも１種の真菌症治療剤を
有効量添加し、均一に分散もしくは溶解せしめたものを
、薄く実質的に均一な厚さに塗布してた薬剤接着層と基
材とよりなる貼付剤である。基材の選定には通気性大な
る紙、不織布、若しくは目のあらい織布類が好ましく、
乾性の炎症や高度の皮膚浸透性を要求される密封棚帯法
（０ｃｃＩｕｓｉｒｅｄｒｅｓｓｉｎｇｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ）を実施する場合には通気性の小さい高分子フィル
ムを使用するのが好ましい。又必要に応じて高分子フィ
ルムに小孔をうがつて通気性を向上させた基材を使用す
ることも可能である。本発明におけるポリアクリル酸ア
ルキルエステルを主成分とする高分子共重合体とは、（
１）アルキル基の平均炭素数が４以上のアクリル酸アル
キルエステルの少なくとも１種を７８〜８８モル％；（
２）メタクリル酸メチル又は酢酸ビニルを１０〜１５モ
ル％；（３）アクリル酸及び／又はメタクリル酸を２〜
６モル％；及び （４）上記（１），（２），（３）成分と共重合可能な
炭素一炭素間二重結合を１分子中に２個以上含有する多
官能性化合物を０．０２〜０．０５モル％；共重合せし
めてなる感圧性接着剤である。

必要に応じて透湿性を高めるために全量の１〜１呼量％
のヒドロキシエチルセルロースを添加したものも用いら
れる。

更に真菌治療剤以外に、皮膚浸透性を高める目的で従来
知られている角質溶解作用をもつ物質、たとえばアラン
トイン、尿素、イオウ、セレン、サリチル酸又はそのエ
ステル等を必要に応じ適宜添加してもよい。このように
して得られる感圧接着剤に前記の群よりえらばれた少く
とも一種の真菌症治療剤を必要量添加し、均一に分散又
は溶解せしめ、基材上に薄く均一の厚さで塗布して薬剤
接着層を形成せしめ真菌症治療貼付剤を得たが、テープ
ロールの形でも、又切断して、シート状の貼付剤として
用いることもでき、適当な手段を用いて減菌処理し、無
菌包装中に使用まで保存する形態として用いることもで
きる。このようにして得られた真菌症治療貼付剤を実際
の真菌症の治療に使用すると前記の治療剤と粘着剤との
単なる組合せ以上に顕著な治療効果を発揮することが認
められた。

これはひとつにはチンキ剤とか軟膏、クリーム剤などに
おいては、塗布された薬剤の大部分が実際に有効に用い
られず失なわれてしまうこと、又前述のゴム膏に薬剤を
混じて使用する場合には絆創膏皮膚炎を起して、長期の
使用に耐えないという欠点を示すのに対し、本発明の貼
付剤にはかかる欠点がないことによると思われるが、予
測される以上の著効を発揮することが明らかにされてい
る。以下、真菌症治療剤としてよく知られているナフチ
オメートを例として更に詳細に説明を加えるが、本発明
はこれによつて制限をうけるものではない。

貼布剤の基材として使用されるのは、紙、特に高級薄葉
紙と称せられる薄くてしなやかで、しかも丈夫な紙が特
に好ましく用いられる。次いで、短繊維若しくは長繊維
をからみ合せて製する不織布、特にレーヨン短繊維を原
料として用いた不織布は通気性、風合、強度共に好まし
い範囲があり、広く使用される。又特別に強力な基材を
必要とする場合には、ナイロン、ポリエステル等の繊維
を用いるとよい。高分子重合体素材を用いるフィルム若
しくはシート、特にポリエチレン、ポリプロピレン、ハ
ロゲン化ビニル、酢酸ビニル、酢化セルロース、セロフ
ァン、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリカーボネー
ト、ポリイミド類等の単独、若しくは共重合体、又はこ
れらのラミネート、コーティングによる積層構造品も又
非常に有用である。これらのフィルム、シートに各種の
方法で通気孔を設けてもよい。又、フィルム、及びシー
トの表面に対して放電加工、サンデイング、エンボス加
工を施して粘着剤との親和性を高めたり、印刷性を向上
せしめたり、又外観を変更したりすることもよく行なわ
れる。織布、又は編み布も又有用な貼布剤の基剤てある
。天然繊維及身び化合繊糸より作られる。これらの布帛
は強度も高く、適度の吸湿性をもち、使用素材又は織編
の方法によつては適度のゴム弾性をもたせることも可能
で、粘着テープを屈曲部に適用するのに好都合である。
貼布剤の接着剤として使用されるポリアクリル酸アルキ
ルエステル共重合体は感圧性接着剤てあり、適度の粘着
性、接着性と高度の内部凝集力を有し、しかも耐溶剤性
、耐水性にすぐれたものである。即ち単純なポリアルキ
ルアクリレートでは内部凝集力が不足で接着剤層の凝集
破壊を起し易く、又これを防止するためにアクリル酸又
はメタクリル酸のごとき極性ポリマーを多量に添加する
と皮膚刺激性を増やして好ましくない。最も好適な組成
として前記の組成が選定された。又このような接着剤を
用いた貼布剤と皮膚に貼付した場合、その呼吸を一般的
には阻害することが知られているが、ヒドロキシエチル
セルロースを少量添加することによつて接着剤の呼吸許
容性を著しく増大させることが可能である。このような
貼布剤の使用により、皮膚に貼付した場合のムレ、カブ
レなどの副作用をきわめて少くすることが可能である。
抗白？菌剤として知られているナフチオメートは２−Ｎ
ａｐｈｔｈｙｌ−Ｎ−Ｍｅｔｌｌｙｌ−Ｎ−Ａｒｙｌｔ
ｈｉＯｎＯｃａｒｂａｍａｔｅ構造を有する一連の化合
物であるが、特にナフチオメートーＮとして知られる２
−Ｎａｐｈｔｈｙ−Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ（１−Ｒｌａ
ｐｈｔｈｙｌ）−ＴｈｉＯｎＯｃａｒｂａｍａｔｅ及び
ナフチオメートーＴとして知られる２−Ｎａｐｈｔｈｙ
ｌ−Ｎ一Ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（３−ＴＯＩｙｌ）Ｔｈｉ
ＯｎＯｃａｒｂａｎｌａｔｅは白？菌、特にＴｒｉｃｈ
ＯｐｈｙｔＯｎ属に選択的に効力をもつことが知られ非
常に有用な化合物である。

貼付剤を製造する場合には、ナフチオメート化合物の少
くとも１種をアルコール、メチル・エチルケトン、酢酸
エチル、あるいはそれらの混合物のごとき溶剤に溶解し
、前記の接着剤を同様の溶媒にて希釈したものに所要量
を添加し、充分に混和し、塗布装置により基材上に塗布
、乾燥して溶媒と除去し、薄い均一なナフチオメートを
含有する薬剤接着剤層を基材上に形成させ、ロール状に
捲きとる。そして更に必要に応じて貼付剤として適切な
大さ、型に切断して包装する。このようにして得られた
ナフチオメート含有貼付剤の薬効は次のようにして検定
した。

即ち、体重３５０〜４５０ｇの雄性モルモツトの背部約
２ｄづつを５〜７ケ所抜毛し、直径約５ｍ７７！の針の
束を用いて白？菌液を接種する。この白Ｈ菌液は動物か
ら逆培養した２代目のＴｒｉｃｈＯｐｈｙｔＯｎｍｅｎ
ｔａｇｒＯｐｈｙｔｅｓｖａｒ．ａｓｔｅｒＯｉｄｅｓ
を２０日培養した菌を生理食塩水に懸法させ、１ｍ１中
に１σ個の胞子を含有する液である。菌を接種してから
３日目から上記ナフチオメートを０．５％含有する貼付
剤を患部に貼布し、毎日貼りかえて菌接種後１１Ｅ］目
にクロロホルム麻酔でモルモツトを死亡させ各接種部位
から４個の皮膚片を採取し、ストレプトマイシン１ｙ１
ペニシリン２０００００ｔｔ１シクロヘキシイミド０．
５ｙを１ｅ中に含有するサプロー培地に含有した寒天培
地に培養し２ｒＣで１０日間培養後の白解菌の有無を検
してその治療効果を１０紛率で示した。（検体数１４〜
１５）。治療率（％）＝（逆培養陰性部位／塗布部位）
×１００この値はナフチオメート●Ｔについては１００
％であつた。

上記と同様の試験をナフチオメート・Ｔを含有するチン
キ剤を用いて実施した。

上記貼付剤と同様の効果を発揮するためにはこのチンキ
剤は約２％のナフチオメート・Ｔを含有している必要が
あつた。又、ナフチオメートＴを含有するゴム膏材を木
綿の織布上に塗布して作られた貼付剤を用いて全く同様
の試験を行つた。

その結果はチンキ剤よりはや）良好であつたが、本発明
の貼布剤の効果には及ばず、０．５％のナフチオメート
・Ｔの含有率では治療率は約９０％であつた。以下実施
例により説明する。実施例中、部は重量部を示す。実施
例１ ２−エチルヘキシルアクリレート９０』部メタクリル酸
メチル７．４部、メタクリル酸２５部、ポリエチレング
リコール（重合度１４）ジメチクリレート０．１部、過
酸化ベンゾイル０．２部及び酢酸エチル１０娼を還流冷
却器、及びかきませ機を有する反応器に仕込み、窒素ガ
ス雰囲気の下に６０℃にてゆつくりとかきまぜながら１
叫間重合反応行なつた。

この間に得られる重合体の収率は９９．９％であつた。
得られた混合物を精製して得られたもの１（１）部にあ
らためて酢酸エチル７２１部にナフチオメートーＴを０
．５部混合したものを添加し、よく混和して粘着剤のド
ープを作つた。このドープ１００部に対しヒドロキシル
エチル●セルロースの１．８重量％水溶液４１部を加え
、充分にかきまぜて全国型分中のヒドロキシエチルセル
ロース量が５重量％であるように調節した。このドープ
を市販のポリエチレン、加工紙上に乾燥後の厚みが２５
μになるように塗布し、酢酸エチルを乾燥により除去し
薬剤接着剤層を作つた。この層上にレーヨン不織布を重
ね合せて圧着転写させ再度加温処理してから、ポリエチ
レン加工紙を取り除くとレーヨン不織布を基材とするナ
フチオメート含有貼付剤を得た。この貼付剤のインスト
ロンによつて測定した接着力は１３５ｙ／Ｃｍで凝集力
は２９６０ｙ／ｄでＪＩＳ−カップ法により測定した透
湿速度は１８．１ｍ９／ｄ・Ｈｒであつた。

この貼付剤の一定量をとり、サプロー寒天培地で培養し
た白解菌（ＴｒｉｃｈＯｐｈｙｔＯｎ属）の胞子液（濃
度５×１０７個／ｍｌ）の０．１ｍ１を含む４重量％グ
リコース・ブイヨン培地９．５ｍ１に加えて成育阻止効
果をしらべた。貼布剤中のナフチオメート・Ｔの含有量
から換算して最小発育阻止濃度は０．１２５μダ／ｍｌ
以下であつた。又モルモツトによる白？症の治療率は１
００％であつた。比較例１ 下記表に示す処方でナフチオメート・Ｔのチンキ剤３種
を作つた。

一方、ゴム及び局方亜鉛華に粘着附与剤としてロジン、
酸化防止剤として、２，５−ジターシヤリーブチルハイ
ドロキノンを配合した膏材１００部に対してチフチオメ
ートを各々０．５％、及び１％添加してベンゼン溶剤と
共に攪拌し、カレンダー法により木綿の織布上に塗布し
て、乾燥、切断して貼付剤とした。

これらの薬用をモルモツトを用いる実験により実施例１
の貼付剤と比較した。実施例１の貼付剤（ホフチオメー
ト０．５％含有） ：治
療率１００％チンキ剤（ナフチオメート０．５％含有）
：治療率羽％チンキ剤
（ナフチオメート１．０％含有）
：治療率９０％チンキ剤（ナフチオメート２
．０％含有） ：治療率
１００％ゴム膏材（ナフチオメート０．５％含有）実施
例２ 実施例１と同様の単量体混合比でメタクリル酸の代りに
アクリル酸を用い酢酸エチルの代りにイオン交換水２１
娼、過酸化ベンゾイル化の代りに過硫酸カリ０２部及び
ラウリル硫酸ソーダ１．娼を使用して６０℃にて窒素ガ
ス雰囲気下に攪拌を５時ｋ間つづけて収率９７％で共重
合体を得た。

この共重合体をメタノールを用いて再沈澱精製を行う。
得られた共重合体１００ｍに対し酢酸エチル３８嘲とウ
ンデシレン酸５部を加えてよく混和した。得られたドー
プを実施例−１の方法と同様の方法で艷消しポリエチレ
ンフィルム上に塗布、乾燥し、貼付剤を製造した。この
貼付剤の接着力は１９５ｙ／α、凝集力は９２００ｙ／
Ｃ７ｌであつた。黄？菌及びカンジガに対する発育阻止
テストにより効力を検定することが出来た。黄解菌（Ａ
ｃｈＯｒｉＯｎ゛ＳｃｈＯｕｌｅｉｍ）に対しては約１
１６００００の阻止作用があつた力幼ンジダ（Ｃａｎｄ
ｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）に対しては約１１６０００で
あつた。実施例３ 実施例１の方法と同様の方法を用いて得られた重合体１
０娼に対して酢酸エチル３８唱とチアントール１ＣＢを
加え、充分混和して、塩化ビニルのフィルム上に途布、
乾燥して貼付剤と製造した。

試験管法により真菌の発育阻止効果を確認した。実施例
４実施例２の方法と同様の方法を用いて得られた重合体
の１０娼を用い酢酸エチル４（１）部、ナフチオメート
ＴＯ．５部、サリチル酸メチル１部を混合して高級薄葉
紙上に塗布、乾燥して貼付剤を製造した。

雄性モルモツトを使用したＴｖｉｃｈＯｐｈｙｔＯｎ属
の治療試験によればナフチオメートＴ鍾量％を含むチン
キ剤と同等の効果と示した。実施例５ 実施例１の方法と同様の方法で作られた重合体１（１）
部を用い、酢酸エチル４（１）部、塩化ベンザルコニウ
ム０．１部を混合してアセテート織布上に塗布乾燥して
貼布剤を製造した。

実施例６ 実施例２の方法と同様にして得られた重合体を使用し、
ポリエチレン・フィルム上に塗布した時１イ当り７５０
００単位となるようにパリオチン酢酸エチルを混合して
、塗布、乾燥して貼付剤を製造した。

真菌発育阻止効果はカップ法に準じて実施しその効力を
確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アルキル基の平均炭素数が４以上のアクリル酸アル
   キルエステルの少なくとも１種を７８〜８８モル％；２
   メタクリル酸メチル又は酢酸ビニルを１０〜１５モル
   ％；３ アクリル酸及び／又はメタクリル酸を２〜６モ
   ル％；及び ４ 上記１、２、３成分と共重合可能な炭素−炭素間二
   重結合を１分子中に２個以上含有する多官能性化合物を
   ０．０２〜０．０５モル％：共重合せしめてなる感圧性
   接着剤に真菌症治療薬の少なくとも１種を含有せしめて
   薬剤接着層を得、次いで該薬剤接着層を基剤に塗布する
   ことを特徴とする真菌症治療貼付剤の製造法。