KR20050078679A

KR20050078679A - 록소프로펜 이나 록소프로펜 나트륨염을 함유한 진통제의카타플라스마제 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20050078679A
Application number: KR1020040006405A
Authority: KR
Inventors: 김철준
Original assignee: 주식회사 티디에스팜
Priority date: 2004-01-31
Filing date: 2004-01-31
Publication date: 2005-08-08
Also published as: KR100648445B1

Abstract

본 발명은 록소프로펜 이나 록소프로펜 나트륨염을 함유한 소염·진통제의 카타플라스마제 조성물, 그로부터 제조되는 카타플라스마제 및 그 제조방법에 관한것으로서, 본 발명에 따른 카타플라스마제(Cataplasm)는 다량의 수분을 함유함으로서 피부자극을 완화시키고, 최적의 약물방출성 및 경피흡수성을 가짐으로써 피부에 적용시 목적하는 약물이 피하조직까지 효과적으로 도달할 수 있으므로 경구투여시 와 동등한 진통·소염 효과를 나타내며, 약리학적으로 유용하며, 경구투여시에 나타나는 전신성 부작용 및 위장관에의 자극을 경감시킬 수 있을 뿐 아니라, 조제가 용이하며 전연후 절단, 포장할 수 있어 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있다.

Description

록소프로펜 이나 록소프로펜 나트륨염을 함유한 진통제의 카타플라스마제 조성물 및 그 제조방법{Cataplasm composition of the Loxoprofen containing and manufacturing method thereof}

본 발명은 록소프로펜 이나 록소프로펜 나트륨염을 함유한 진통·소염제의 카타플라스마제(Cataplasm) 조성물에 관한 것 으로서, 더욱 상세하게는 록소프로펜 이나 록소프로펜 나트륨염을 주성분으로 하고 그 외에 수용성고분자, 보습제, 정제수, 흡수촉진제, 용해보조제, 기타부형제, 자극완화제, 약효보조제 및 pH조정제를 함유하여 진통소염효과를 나타내는 카타플라스마제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

비스테로이드성 진통·소염 약물(NASIDs)중의 하나인 록소프로펜 염은 통증 유발물질인 프로스글라린의 생합성에 필요한 생화학적 반응경로를 억제함으로 써 치료효과를 나타낸다.

록소프로펜 나트륨 (Sodium(±)-2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl) phenyl] propionate)은 2-Phenyl-Propionate계 비스테로이성 항염증제(NSAID)로서 만성관절류마티스, 변형성관절증, 요통, 견관절주위염, 경견완후증후군, 발치 후, 외상 후 및 수술후 의 소염진통에 폭넓게 적용되지만, 경구로 장기간 투여하게 되면 소화성 궤양을 유발하고 출혈에 의한 빈혈등의 부작용을 유발한다. 이러한 경구제제의 가장 큰 문제점인 위장장애의 부작용을 줄이기 위하여 경피투여제로 제형화 하는 연구가 활발하게 이루어지고 있는데, 이러한 연구는 다음에서 설명한 바와 같이 바르는 국소용제제와 붙이는 카타플라스마제(Catapiasm)로 구분된다.

바르는 국소작용제제(Topical dosage form)에 관한 기술은 미국특허 제 4,537,776호 제 5,350,769호 제 5,422,102호, 유럽특허 공개 제 0,428,352 A1호, 국제특허 공개 WO 92/20377호 등에 게시되어 있다. 상기특허에 제시된 기술들을 주로 겔, 에멀젼, 연고 등의 조성에 관련된 것으로 이러한 제제는 피부에 직접적으로 도포되어 유효조성성분을 밀봉시켜주는 약물보호용(Backing Layer) 없이 사용되므로 사용자의 옷에 묻거나 일회도포시 적용량이 일정하지 않으며, 냄새가 나고 하루에 여러번 도포해야 하는 등의 불편함을 주는 단점을 갖고 있다.

이에 반하여, 카타플라스마제(Cataplasm)은 부착시 1매의 적용량이 일정하며 약물이 옷에 묻거나 하루에 여러번 부착해야 하는 불편함 점을 갖고 있지 아니하다. 또한, 대한민국 특허 공개 제2000-0024792호 에는 록소프로펜 과 록소프로펜 염을 함유한 매트릭스형 진통·소염 경피투여 제가 계시되어 있으며, 그러나 상기 매트릭스형 진통소염경피투여제는 수분을 함유하지 않는 제제이므로 다량의 수분을 함유하는 카타플라스마제 (Cataplasm)에 비해 피부자극성을 나타내는 등의 문제점을 갖는다.

상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적을 카타플라스마제의 장점인 다량의 수분을 함유함으로서 피부자극을 완화시키고, 최적의 약물 방출성 및 경피흡수성을 가짐으로써 피부적용시 약물이 목적하는 피하조직 까지 효과적으로 도달할 수 있으므로 경구투여시 와 대등한 진통·소염효과를 나타내고, 약리학적으로 유용하며, 경구투여시에 나타나는 전신성 부작용 및 위장관에의 자극을 경감 시킬뿐 아니라 , 조제가 용이하며 전연후 절단, 포장할수 있어 보다 간편한 방법으로 제조될수 있는 카타플라스마제를 제공하기 위한것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

상기 목적을 위하여, 본 발명자들은 록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염을 각각 주성분으로 하며 그 외에 수용성 고분자, 보습제, 물, 흡수촉진제, 기타부형제, 자극 완화제 및 pH 조정제를 함유하며 진통·소염 효과를 나타내는 알로에 카타플라스마제를 제공한다.

먼저, 본 발명에서 사용하는 진통·소염 효과를 나타내는 유효성분인 록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염을 사용하였다.

상기 약효성분인 록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염의 카타플라스마제의 총량에 대한 배합비율은 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 중량%이며, 이들의 배합비율은 약효발현성이란 점에서 크게 영향을 미친다.

기제성분인 수용성고분자로는 천연고분자, 반합성고분자 혹은 합성고분자로부터 선택된다.

천연 고분자로는 젤라틴(gelatin)·히알루론산(hyaluronic acid) 또는 그의 염, 콜라겐(collagen), 잔사 고무, 아카시아 고무, 구어 고무, 카라기산, 아르긴산(alginic acid), 아르긴산나트륨(sodium alginate), 한천(agar), 아라비아 고무, 토라간 고무, 카라야 고무, 펙틴(pectin) 및 녹말 등이 사용될 수 있다.

또한, 반합성 고분자로는 메틸셀룰로스(methyl cellulose), 에틸셀룰로스 (ethyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로스(hydroxy ethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로스나트륨(sodium carboxy methyl cellulose), 가용성 녹말(soluble starch), 카르복시메틸녹말(carboxylmethyl starch) 및 디알데히드 녹말 (dialdehyde starch)등이 사용될 수 있고, 합성 고분자로는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrollidone), 폴리비닐아크릴레이트(polyacrylate), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리아크릴산나트륨 (sodium polyacrylate), 폴리아크릴산 공중합체(polyacrylic acid copolymer, 카르복시비닐폴리 등), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 메틸비닐에테르-무수말레산 공중합체(methyl vinylether-anhydrousmaleic acid copolymer) 및 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체(iosbutylene-anhydrousmaleic acid copolymer), 메타아크릴산-아크릴산부칠 공중합체, 메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체 등이 사용될 수 있다. 물론, 상기의 수용성 고분자에는 공지의 가교제 또는 중합체로 처리된 것도 포함된다.

아울러, 상기의 수용성 고분자는 처방에 따라서 1종 또는 2종 이상 배합할 수가 있고, 특히 젤라틴 과 폴리비닐알코올 , 젤라틴 과 폴리아크릴산나트륨 젤라틴, 폴리비닐알코올 및 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 젤라틴, 폴리비닐알코올,폴리비닐피롤리돈 과 폴리아크랄산나트륨을 배합하여 사용하는 것이 바람직하다.

수용성 고분자의 배합량은 카타플라스마제의 총량에 대해서 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량%이며, 상기와 같은 수용성 고분자의 배합처방 및 비율에서는 특히, 수분 함량의 유지 및 안정성이 향상되고, 경피(피부)에 대한 부착성이 개선된다. 또한, 기제에 있어서의 끈적거림이나 늘어짐을 방지할 수 있으며 피부로부터 습포제의 박리시 통증을 완화시키고 기제가 피부에 잔류하는 것을 방지할 수 있다.

보습제로는 글리세린(glycerine), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 소르비톨(sorbitol), 에틸렌글리콜(ethylene glycol), 디에틸렌글리콜(diethylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리프로필렌글리콜 (polypropylene glycol) 및 1,3-부틸렌글리콜(1,3-butylene glycol) 등이 사용될 수 있으며, 처방에 따라 상기 재료를 1종 또는 2종 이상 배합하여 사용한다. 이때, 보습제의 배합량은 카타플라스마제의 총량에 대해서 3 내지 60 중량 %가 바람직하고, 5 내지 50 중량 %가 보다 바람직하며, 10 내지 45 중량 %가 더욱 바람직하다. 이러한 범위에 있어서, 록소프로펜 및 록소프로펜염 함유 카타플라스마제는 적당한 습윤상태를 유지하게 되고 냉각의 지속적인 유지 및 수분의 휘산성이 향상된다.

또한, 카타플라스마제기제로서 불가결한 물(정제수)의 배합량은 카타플라스마제의 총량에 대해서 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 65 중량%이며, 이 물(정제수)의 배합비율에 의해서 카타플라스마기제의 안정성, 냉각효과, 약효성분의 기제속으로부터의 방출성 및 경피흡수성이 향상된다.

아울러, 본 발명의 카타플라스마제는 흡수촉진제를 적당히 배합함으로써 경피에의 흡수촉진 또는 약효의 지속작용 등이 향상된 카타플라스마제를 얻을 수 있다.

이러한 흡수촉진제로 디이소프로필아디페이트(diisopropyladipate), 폴리에틸렌글리콜(polyethlene glycol), 레시틴(recitin), 디메틸술폭시드 (dimethylsulfoxide), 미리스트산이소프로필, N-메칠피롤리돈, 스쿠왈렌, 말기름, 크로타미톤, n-옥틸-β-D-글루코시드(OG), n-옥틸-β-D-티오글루코시드(OTG), 에이존,트란스키톨, 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온(HPE-｜0｜로 약칭함), 1-멘톤, 1-멘톨(mentol), 박하유, 유칼리유 1-리모넨, d-리모넨, d1-리모넨 또는 기타의 정유, 혹은 계면활성제, 예를 들면, 글리세린지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 프로필렌글리콜 모노라우릴에테르. 모노올레산폴리옥시에틸렌(20EO)소르비탄(상품명 : 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌(POE로 약칭함), 경화피마자유, POE소르비탄모노라우레이트, POE노닐페닐에테르, POE라우릴에테르, POE(40)스테아레이트, POE(20)모노스테아레이트, 라우르산 디에탄올아미드, 라우릴황산나트륨, 라우로마크로골 또는 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노올리에이트. 글리세릴 모노라우릴에테르 소비탄 모노올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 아이소프로필미리스테이트, 크로타미톤, 등 또는 기타공지의 흡수촉진제가 사용된다. 상기의 흡수촉진제는 동상의 것 중에서 선택된 1종 이상을 배합한다.

흡수촉진제의 배합량은 카타플라스마제의 총량에 대해서 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5 중량%의 범위내에서 사용되고, 이 비율에서 경피에의 흡수촉진 또는 약효의 지속작용 등이 향상된 카타플라스마제를 얻을 수 있다.

본 발명의 카타프라스마제는 필요에 따라서 부형제, 용해보조제,자극완화제, 약효보조제 및 pH 조정제 등을 배합할 수 있다.

먼저, 부형제로서, 고령토, 황토, 숯, 산화아연, 티탄, 활석, 벤토나이트 및 함수규산 알루미늄 등의 충진제; 치몰(thimol), 메틸파라벤(methylparabene), 염화벤자르코늄(benzalkonium chloride) 및 에틸파라벤(ethylparabene) 등의 방부제; 아스코르빈산(ascorbic acid), 스테아르산에스테르, 피로아황산나트륨, 에테르산2나트륨, 디부틸히드록시 톨루엔(dibutylhydroxy toluene), 부틸히드록시아리솔 (butylhydroxy arisol) 및 몰식자산에스테르 등의 항산화제; 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에텔린알킬에테르 등의 유화제; 살리실산페닐, 살리실산글리콜, 파라아미노벤조산메틸, 2-히드록시-4-메톡시벤조페놀, 2.2'-디히드록시-4.4'-디메톡시벤조페논 및 2-히드록시-4-메톡시벤조페놀-5-술폰산 등의 자외선 흡수제; 염화칼슘·탄산칼슘·염화마그네슘 등의 알카리토류금속, 칼리명반·암모니아명반, 다가금속염, 예를들면·수산화알루미늄,황산알루미늄,아세트산알루미늄,규산알루미늄 등의 알루미늄 화합물, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘 등과 같은 마그네슘 화합물, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 판토텐산칼슘 등의 칼슘화합물, 알루미늄 마그네슘 규소화합물, 황산알루미늄 칼륨 또는 기타 칼슘, 마그네슘, 알루미늄과 같은 중금속을 함유하는 제산제, 포르말린·글리옥사졸·글루타르알데히드 디알레히드녹말의 알데하이드류, 에폭시화합물, 이소시아네이트화합물 등의 가교제 또는 중합제; 또는 폴리부텐, 천연라텍스, 아세트산비닐 에멀젼 및 폴리아크릴산 에스테르 에멀젼 등의 점착부여제 등이 사용될 수 있고, 상기의 각종 부형제는 적당히 1종 또는 2종 이상 배합함으로써 보다 뛰어난 카타플라스마제를 개발할 수 있다.

또한, 카타플라스마제의 피부자극을 완화시키기 위하여 염산디펜히드라민, 타닌산디펜히드라민, d1-말레산클로로페닐아민, d-말레산클로로페닐아민, 말레산클로로페닐아민 등의 항히스타민제; 안렉사녹스, 이브시라스트, 아젤라스틴, 옥사토미드, 크로모글리크산나트륨, 타자노라스트, 테르페나딘, 토라니라스트, 푸마르산케토티펜, 레피리나스토 등의 항알레르기제, 또는 스테로이드제; 기타 글리틸리틴산, 글리틸레틴산, α, β, γ의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린으로부터 유도되는 화합물 등의 자극완화제를 적당히 배합함으로써 피부에 대한 부작용을 억제할 수 있다.

또한 유효약물의 농도를 높이기 위해서 용해보조제를 첨가한다. 용해보조제로는 트리아세틴, 아이소프로필알코올, 프로필렌글리콜, 디메틸아세트아미드, 프로필렌카보네이트,디에틸에탄올아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모포린 및 벤즈암모늄 클로라이드 중에서 선택된 1종이상을 사용하며 카타플라스마제의 총량에 대해서 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5 중량%의 범위내에서 사용되고, 이 비율에서 유효농도가 향상된 카타플라스마제를 얻을 수 있다.

아울러, 약효보조제로서 1-멘톨(mentol), 캄파(camphor), 유칼리유, 고추엑스, 캅사이신, 비타민 E, 플라토닌, 로트엑스, 황백나무분말, 서양칠엽수엑스, 베라돈나엑스, 노닐산와닐아미드, 테레빈유 또는 니코틴산벤질 등을 적당히 배합할 수 있으며, 상기와 같이 1-멘톨이나 유칼리유는 흡수촉진제로서도 기능한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 약효보조제로서 캄파(camphor), 멘톨(mentol) 및 토코페롤(tocopherol)을 사용하였다.

마지막으로, pH 조정제로서 시트르산(citric acid)·주석산·아세트산 (acetic acid)·말산(malic acid)·숙신산(succinic acid)·타르타르산(tartaric acid)의 유기산, 트리에탄올아민(triethanol amine)·디이소프로판올아민 (diisopropanol amine) 또는 디에탄올아민(diethanol amine)의 수용성 유기아민류 등을 사용하여 카타플라스마제의 pH를 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 5 내지 6.5의 범위로 조정함으로써 피부자극성의 완화, 기제로부터의 약물방출성, 경피에 대한 흡수성, 기제의 안정성의 향상 또는 점착성의 유지를 도모할 수 있으며, pH 조정제의 배합량은 pH의 농도에 따라서 적당히 사용한다.

한편, 기재층은 소정의 통기성 및 가요성(유연성)을 갖추는 것이 바람직한데, 이를 위하여 다공성 재료를 사용한다. 다공성 재료는 비섬유성 또는 섬유성 다공성 재료로 나뉘는데, 비섬유성 다공성 재료로는 막질필터(membrane filter), 발포체(발포 폴리프로필렌(polypropylene), 발포 폴리에틸렌, 또는 발포 폴리우레탄 등), 각 종 다공성 필름 및 메시(mesh) 등이 사용될 수 있고, 섬유성 다공성 재료로는 직편물, 부직포, 종이류 및 단섬유의 집합체 등이 사용될 수 있다. 여기서, 직편물이란 직포와 같은 직물이나 편물 또는 이것에 필적하는 것을 포함하며, 직물 조직은 실용으로 제공되고 있는 모든 종류의 것, 예를 들면 평직, 사문직(斜文織) 및 주자직(朱子織) 등이 사용될 수 있다. 또한, 편물조직에 대해서도 특별히 한정된 것은 없으며, 횡편(weft knit, 평면), 종편(warp knit, 트리콧[tricot]), 환편(round braid), 평직(falt barid) 및 메리야스 뜨기 등이 사용될 수 있다. 부직포를 이용하는 경우에도 섬유의 충전밀도(부피밀도)가 특별히 한정되지 않으며, 종이류도 통상의 종이재(서양종이, 일본종이) 또는 그 적충체 또는 각종 잡성종이가 사용될 수 있다.

상기와 같은 섬유성 다공성 재료를 구성하는 섬유는 예컨대, 셀룰로오스섬유(cellulose fiber), 면, 린터(linter), 카복(kapok), 아마, 대마, 모시(ramie), 큐프라(cupra), 아세테이트(acetate), 비닐론, 아크릴(acryl), 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, 폴리에스테르) 및 폴리프로필렌 등의 화학섬유 또는 이들 천연 및 화학섬유 중 2종 이상을 조합한 혼방 등이 사용될 수 있다. 또한, 이들 섬유의 굵기는 그 종류에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 5.0 데니어(denier)정도인 것이 바람직하다. 기재층의 두께는 그 재질등에 따라서 적절하게 결정되지만, 통상은 0.05 내지 1 mm 정도인 것이 바람직하고, 0.1 내지 0.5 mm 정도인 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명은 록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염을 각각 함유 카타플라스마제의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은

ⅰ) 록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염을 각각 필요에 따라서 흡수촉진제,계면활성제 및 물(정제수)에 혼합하여 균일하게 제조하는 단계 ;

ⅱ) 수용성 고분자를 물(정제수)과 보습제로 용해 및 혼합분산한 후 필요에 따라 부형제 및 기타의 첨가제를 첨가하여 균일한 연합물로 제조하는 단계 ;

ⅲ) 단계 ⅰ)의 혼합물에 단계 ⅱ)의 혼합물을 첨가하여 균일한 연합물을 제조하는 단계 ; 및

ⅳ) 상기 연합물을 통상의 방법으로 기재층 위에 얇게 바른 후 그 위에 박리피복물을 붙이는 단계로 구성된다.

상기 제조법에 있어서 각 약제, 약효성분 또는 기타성분을 배합하는 순서는 그 일례를 설명한데 지나지 않으며 본 발명의 카타플라스마제의 제조방법이 상기 배합순서에 한정되는 것은 아니다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

록소프로펜 과 록소프로펜 나트륨염을 물(정제수)에 용해시키고 여기에 흡수촉진제글리세릴 모노올리에이트 및 약효보조제인 엘-멘톨, 박하유를 가하여 용액을 제조하였다. 또한 고분자성 기제 젤라틴, 폴리비닐알코올, 항산화제 피로아황산나트륨, 에데트산2나트륨을 정제수 내에서 가열(60-80℃)하여 용해시키고 여기에 보습제인 글리세린에 분산된 고분자성 기제 폴리아크릴산나트륨 및 가교제인 디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트을 가한다음 미리 식힌 정제수에 용해시킨 고분자성 기제 폴리비닐피롤리돈를 가하고 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물에 상기에서 제조한 용액과 pH조절제인 주석산 및 부형제인 산화티탄, 카올린을 혼합하여 균질한 혼합물을 얻었다.

폴리에스테르 섬유로 이루어진 부직포를 기재층으로 사용하여 상기와 같은 조성의 카타플라스마제 액을 140㎠당 10g이 되도록 전사코탕 방법에 의해 부직포에 도포한후 폴리프로필렌필름으로 씌우고 , 냉동드럼과 냉동실을 통과시켜 냉각시킨후 10×14㎠당 10g 크기로 절단하여 제품화 하였다.

( 카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.18

글리세릴 모노올리레이트 0.2

프로필렌글리콜 0.17

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.02

카올린 0.06

젤라틴 0.3

폴리비닐알코올 0.3

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5

(실시예2)

실시예1에서, 카타플라스마제의 각 성분의 함량을 다르게 한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 상기 조성의 록소프로펜 나트륨염 의 카타플라스마제를 얻었다.

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.18

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.2

폴리옥시에틸렌 라우릴에테르 0.17

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.02

카올린 0.06

젤라틴 0.3

폴리비닐알코올 0.3

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5

(실시예3)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

트란스키톨 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예4)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

N-메칠피롤리돈 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예5)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

N-메칠피롤리돈 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예6)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.18

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.2

폴리옥시에틸렌 라우릴에테르 0.17

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.02

카올린 0.06

젤라틴 0.3

폴리비닐알코올 0.3

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5

(실시예7)

실시예1에서, 카타플라스마제의 각 성분의 함량을 다르게 한 것을 제외하고는 실질적으로 동일하게 실시하여 상기 조성의 록소프로펜 나트륨 염의 카타플라스마제를 얻었다.

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

트란스키톨 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예8)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

N-메칠피롤리돈 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예9)

(카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.09

프로필렌글리콜 모노라우레이트 0.12

소비탄 모노올리에이트 0.15

N-메칠피롤리돈 0.1

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

메톡시에틸렌 무수말레인산 공중합체 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.08

젤라틴 0.25

폴리비닐알코올 0.25

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.19

(실시예10)

( 카타플라스마제 1매당 g 수)

록소프로펜 나트륨 0.14

글리세릴 모노올리레이트 0.2

프로필렌글리콜 0.17

엘-멘톨 0.02

박하유 0.04

폴리아크릴산나트륨 0.3

디히드록시 알루미늄 아미노아세데이트 0.007

글리세린 3

폴리비닐피롤리돈 0.35

주석산 0.04

산화티탄 0.02

카올린 0.06

젤라틴 0.3

폴리비닐알코올 0.3

에데트산2나트륨 0.01

피로아황산나트륨 0.03

정제수 5.08

[실험예]

실시예 1-10에서 제조한 록소프로펜염 카타플라스마제를 털을 깍은 130g 전후의 전후의 위스터계 스프라그 라우레의 랫트의 등부위(30㎠)에 붙이고 투여전 및 투여후 2,4,6,8 시간에 경정맥에 삽입한 캐뉼러에 의해 채혈하고 HPLC(Millipore Waters HPLC)로 혈장중의 록소프로펜 농도를 정량하여 록소프로펜 혈장중 농도 추이를 관찰했다. 그 결과를 제 1도에 나타냈다.

본 발명에 따른 록소프로펜염 카타플라스마제는 다량의 수분을 함유함 으로써 피부자극을 완화시키고, 최적의 약물방출성 및 경피흡수성을 가짐으로써 피부에 적용시 목적하는 약물이 피하조직까지 효과적으로 도달할수 있다.

도 1은 혈장중의 록소프로펜농도를 정량하여 록소프로펜 혈장중의 농도추이를 나타낸 도면

Claims

록소프로펜 및 록소프로펜 나트륨 염을 유효성분으로 함유하는 습포제(cataplasm).
제 1항에 있어서,

록소프로펜염 습포제(카타플라스마) 총량에 대한 배합비율은 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 1항에 있어서,

수용성 고분자, 보습제, 수분, 흡수촉진제, 부형제, 자극완화제, 약효보조제 및 pH 조정제로 구성되는 군에서 하나 이상 선택되는 것이 더 함유되는 것을 특징으로 하는 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

수용성 고분자는 젤라틴(gelatin)·히알루론산(hyaluronic acid) 또는 그의 염, 콜라겐(collagen), 잔사 고무, 아카시아 고무, 구어 고무, 카라기산, 아르긴산(alginic acid), 아르긴산나트륨(sodium alginate), 한천(agar), 아라비아 고무, 토라간 고무, 카라야 고무, 펙틴(pectin) 및 녹말 중에서 선택되는 천연 고분자; 메틸셀룰로스(methyl cellulose), 에틸셀룰로스(ethyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로스(hydroxy ethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로스나트륨(sodium carboxy methyl cellulose), 가용성 녹말(soluble starch), 카르복시메틸녹말 (carboxylmethyl starch) 및 디알데히드 녹말(dialdehyde starch) 중에서 선택되는 반합성 고분자; 또는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrollidone), 폴리비닐아크릴레이트(polyacrylate), 폴리아크릴산 (polyacrylic acid), 폴리아크릴산나트륨(sodium polyacrylate), 폴리아크릴산 공중합체(polyacrylic acid copolymer, 카르복시비닐폴리 등), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 메틸비닐에테르-무수말레산 공중합체(methyl vinylether-anhydrousmaleic acid copolymer) 및 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체(iosbutylene-anhydrousmaleic acid copolymer),메타아크릴산-아크릴산부틸 공중합체, 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체 중에서 선택되는 합성 고분자인 것을 특징으로 하는 디클로페낙염 함유 습포제(카타플라스마).
제 4항에 있어서,

수용성 고분자는 습포제(카타플라스마)의 총량에 대해서 1 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

보습제는 글리세린(glycerine), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 소르비톨(sorbitol), 에틸렌글리콜(ethylene glycol), 디에틸렌글리콜(diethylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리프로필렌글리콜 (polypropylene glycol) 및 1,3-부틸렌글리콜(1,3-butylene glycol)이 단독 또는 2종 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 록소프로펜 염 함유 습포제(카타플라스마).
제 6항에 있어서,

보습제는 습포제(카타플라스마)의 총량에 대해서 3 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

수분(정제수)은 습포제(카타플라스마)의 총량에 대해서 10 내지 80 중량%인 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

부형제는 고령토, 황토, 숯, 산화아연, 티탄, 활석, 벤토나이트 및 함수규산 알루미늄으로 이루어진 충진제 그룹으로부터 선택되거나; 치몰(thimol), 메틸파라벤(methylparabene), 염화벤자르코늄(benzalkonium chloride) 및 에틸파라벤(ethylparabene)으로 이루어진 방부제 그룹으로부터 선택되거나; 아스코르빈산(ascorbic acid), 스테아르산에스테르, 에테르산2나트륨,피로아황산나트륨, 디부틸히드록시 톨루엔(dibutylhydroxy toluene), 부틸히드록시아리솔 (butylhydroxy arisol) 및 몰식자산에스테르으로 이루어진 항산화제 그룹으로부터 선택되거나; 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에텔린알킬에테르로 이루어진 유화제 그룹으로부터 선택되거나; 살리실산페닐, 살리실산글리콜, 파라아미노벤조산메틸, 2-히드록시-4-메톡시벤조페놀, 2.2'-디히드록시-4.4'-디메톡시벤조페논 및 2-히드록시-4-메톡시벤조페놀-5-술폰산으로 이루어진 자외선 흡수제 그룹으로부터 선택되거나; 염화칼슘·탄산칼슘·염화마그네슘 등의 알카리토류금속, 칼리명반·암모니아명반·,다가금속염, 예를들면·수산화알루미늄,황산알루미늄,아세트산알루미늄,규산알루미늄 등의 알루미늄 화합물, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘 등과 같은 마그네슘 화합물, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 판토텐산칼슘 등의 칼슘화합물, 알루미늄 마그네슘 규소화합물, 황산알루미늄 칼륨 또는 기타 칼슘, 마그네슘, 알루미늄과 같은 중금속을 함유하는 제산제, 포르말린·글리옥사졸·글루타르알데히드 디알레히드녹말의 알데하이드류, 에폭시화합물, 이소시아네이트화합물로 이루어진 가교제 또는 중합제 그룹으로부터 선택되거나; 또는 폴리부텐, 천연라텍스, 아세트산비닐 에멀젼 및 폴리아크릴산 에스테르 에멀젼으로 이루어진 점착부여제 그룹으로부터 선택되거나, 상기 그룹들로부터 2종 이상 혼합되는 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

pH 조정제는 습포제의 pH가 4 내지 8로 유지되도록 하며, 시트르산(citric acid)·주석산·아세트산(acetic acid)·말산(malic acid)·숙신산(succinic acid)·타르타르산(tartaric acid)의 유기산, 트리에탄올아민(triethanol amine)·디이소프로판올아민(diisopropanol amine) 또는 디에탄올아민(diethanol amine)의 수용성 유기아민류가 단독 또는 2종 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

흡수촉진제는 디이소프로필아디페이트(diisopropyladipate), 폴리에틸렌글리콜(polyethlene glycol), 레시틴(recitin), 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide), 미리스트산이소프로필, 스쿠왈렌, 말기름, 크로타미톤, n-옥틸-β-D-글루코시드(OG), n-옥틸-β-D-티오글루코시드(OTG), 에이존, 1-[2-(데실티오)에틸] 아자시클로펜탄-2-온(HPE-｜0｜로 약칭함), 1-멘톤, 1-멘톨(mentol), 박하유, 유칼리유, 1-리모넨, d-리모넨, d1-리모넨 또는 기타의 정유, 혹은 계면활성제, 예를 들면, 글리세린지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르,프로필렌글리콜 모노라우릴에테르. 모노올레산폴리옥시에틸렌 (20EO)소르비탄(상품명 : 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌(POE로 약칭함), 경화피마자유, POE소르비탄모노라우레이트, POE노닐페닐에테르, POE라우릴에테르, POE(40)스테아레이트, POE(20)모노스테아레이트, 라우르산 디에탄올아미드, 라우릴황산나트륨, 라우로마크로골 또는 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜,글리세릴 모노올리에이트. 글리세릴 모노라우릴에테르' 소비탄 모노올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 아이소프로필미리스테이트, 이 단독 또는 2종 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 11항에 있어서,

흡수촉진제는 습포제(카타플라스마)의 총량에 대해서0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

자극완화제는 염산디펜히드라민, 타닌산디펜히드라민, d1-말레산클로로페닐아민, d-말레산클로로페닐아민, 말레산클로로페닐아민 등의 항히스타민제; 안렉사녹스, 이브시라스트, 아젤라스틴, 옥사토미드, 크로모글리크산나트륨, 타자노라스트, 테르페나딘, 토라니라스트, 푸마르산케토티펜, 레피리나스토 등의 항알레르기제, 또는 스테로이드제; 기타 글리틸리틴산, 글리틸레틴산, α, β, γ의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린으로부터 유도되는 화합물이 단독 또는 2종 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
제 3항에 있어서,

약효보조제(NSAID ; Non-steroidal Anti-inflammatory Drug)는 1-멘톨 (mentol), 캄파(camphor), 유칼리유, 고추엑스, 캅사이신, 비타민 E, 플라토닌, 로트엑스, 황백나무분말, 서양칠엽수엑스, 베라돈나엑스, 노닐산와닐아미드, 테레빈유 또는 니코틴산벤질이 단독 또는 2종 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마).
ⅰ) 록소프로펜과 록소프로펜 나트륨염을 각각 필요에 따라서 흡수촉진제,계면활성제 및 물(정제수)에 혼합하여 균일하게 제조하는 단계 ;

ⅱ) 수용성 고분자를 물(정제수)과 보습제로 용해 및 혼합분산한 후 필요에 따라 부형제 및 기타의 첨가제를 첨가하여 균일한 연합물로 제조하는 단계 ;

ⅲ) 단계 ⅰ)의 혼합물에 단계 ⅱ)의 혼합물을 첨가하여 균일한 연합물을 제조하는 단계 ; 및

ⅳ) 상기 연합물을 통상의 방법으로 기재층 위에 얇게 바른 후 그 위에 박리피복물을 붙이는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 록소프로펜염 함유 습포제(카타플라스마)의 제조방법.