KR102279312B1 - 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법 - Google Patents
록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겔 형성제로서 폴리아크릴산 부분 중화물; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제와 산과의 조합; 및 5 ∼ 25 중량%의 물을 포함하는 하이드로겔을 가온 처리한 다음, 특정 조건으로 숙성시키는 단계를 포함하는, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 겔 형성제, 가교화제, 산, 및 5 ∼ 25 중량%의 물을 포함하는 하이드로겔을 가온 처리한 다음, 특정 조건으로 숙성시키는 단계를 포함하는, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법에 관한 것이다.
첩부제(통상 '패치제'로 지칭된다)는 수분이 함유된 습포제의 형태를 가진 카타플라스마제와 고형제제인 플라스타제로 구분된다. 카타플라스마제는 제제의 특성상 약물이 함유된 점착층 외에 신축율이 낮은 밀착포를 따로 포함한다. 아크릴계 수지 등을 함유하는 플라스타제는 수분을 함유하지 않은 제제이므로 카타플라스마제에 비해 피부 자극성을 나타내는 단점이 있다. 이에 비하여, 카타플라스마제는 플라스타제에 비해 피부 자극성은 적으나, 약물의 경피투과율이 낮아지는 단점이 있다.
종래의 카타플라스마제 및 플라스타제의 단점을 극복하기 위한 경피흡수제제로서, 하이드로겔 첩부제가 연구되고 있다. 하이드로겔 형성을 위해, 다양한 가교화가 시도되고 있으며, 예를 들어 금속 착이온 결합에 의한 가교, 합성 고분자인 폴리비닐알콜 수용액과 포름알데히드, 그루타르알데히드 등에 의한 가교, 냉동/해동의 반복에 의한 가교 등이 시도된 바 있다. 그러나, 일반적으로 상용화되어 시판되고 있는 종래의 하이드로겔 제제에서 사용되는 금속 착이온 결합에 의한 가교는 완전한 가교가 이루어지기까지 최소 2주 이상의 오랜 기간이 필요할 뿐만 아니라, 점착력과 젤 강도를 조절하기가 곤란한 문제가 있다. 냉동/해동의 반복에 의한 가교 또한 가교 시간이 매우 길어 제조공정에 적용하기가 곤란하고 제품 단가가 높아지는 단점이 있다. 또한, 알데히드류를 사용한 가교는 가교제(알데히드류) 및 비반응의 개시제의 잔류로 인한 독성 문제가 있다. 또한, 숙성 기간을 단축시키기 위한 시도로서, 냉동 드럼 및 냉동실을 통과시켜 냉각하는 공정을 수행하는 방법이 제안된 바 있으나, 별도의 냉각 설비를 필요로 하므로 비용이 상승할 뿐만 아니라 제조 현장에서 적용이 어려운 문제점이 있다.
본 발명자들은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치를 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔을 특정 조건하에서 가온 처리 및 숙성시킬 경우, 신속한(약 4일) 숙성을 달성할 수 있을 뿐만 아니라 냉각 공정의 수행을 회피할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 특정 겔 형성제 및 가교화제를 조합하여 하이드로겔 패치 형태를 갖는 경피흡수제제를 설계함으로써, 종래의 카타플라스마제와 플라스타제의 단점, 예를 들어 피부자극의 문제, 잔류 용매 및/또는 미반응의 단량체로 인한 독성문제를 근본적으로 회피할 수 있음을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 하이드로겔 패치 형태를 갖는 경피흡수제제가 제조시 및 보관시에 결정 석출 등의 문제점 발생 없이 우수한 경피투과도를 나타내면서, 고농도의 약물을 균일하게 분포시킬 수 있고, 조제 및 작업성이 용이한 점도를 갖도록 할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겔 형성제로서 폴리아크릴산 부분 중화물; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제와 산과의 조합; 및 5 ∼ 25 중량%의 물을 포함하는 하이드로겔을 제조하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 2분 ∼ 10분 동안 60℃ ∼ 100℃의 온도로 가온하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 20℃ ∼ 30℃의 온도에서 4일 내지 6일 동안 보관하여 숙성시키는 단계를 포함하는, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 3분 ∼ 5분 동안 80℃ ∼ 100℃의 온도로 가온함으로써 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 약 3분 동안 약 100℃의 온도로 가온함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 단계(c)는 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 상온(약 25±3 ℃)에서 4일 내지 5일 동안 보관하여 숙성시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 폴리아크릴산 부분 중화물은 25 ∼ 70 몰%의 중화도를 가질 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 2 ∼ 8 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 가교화제는 건조 수산화알루미늄 겔, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 아세트산알루미늄, 규산알루미늄, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 및 판토텐산칼슘으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.3 ∼ 3.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 산은 주석산, 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 카프로산, 카프릴산, 젖산, 말레인산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 및 부탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 5.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔은 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 분산제는 조성물 총 중량에 대하여 15 ∼ 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 단계(a)의 하이드로겔은 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 용해보조제는 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 단계(a)의 하이드로겔은 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 누출방지제는 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔은 투과 촉진제, 점도 조절제, 킬레이트화제, 및 방향제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 투과 촉진제는 이소프로필 미스트레이트, 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산, 스테아린산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며; 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 점도 조절제는 젤라틴, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며; 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 5.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 킬레이트화제는 에데트산 또는 이의 염일 수 있으며; 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 3 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 방향제는 L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 및 페퍼민트 오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며; 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 4 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로겔 패치의 제조방법은 특정 조건하에서의 가온 처리 즉, 2분 ∼ 10분 동안 60℃ ∼ 100℃의 온도로 가온 처리하는 공정을 포함함으로써, 종래의 최소 2주의 숙성 기간을 약 4일로 단축시킬 수 있다. 또한, 상온을 포함한 통상의 온도(예를 들어, 20℃ ∼ 30℃의 온도)에서 숙성을 진행할 수 있으므로, 냉각 드럼 및 냉동실을 통과시키는 냉각 공정의 수행을 회피할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 하이드로겔 패치의 제조방법은 시간적 및 경제적인 비용을 효과적으로 절감할 수 있으며, 제조 현장에서 용이하게 적용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 얻어진 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물은 종래의 카타플라스마제와 플라스타제의 단점, 예를 들어 피부자극의 문제, 잔류 용매 및/또는 미반응의 단량체로 인한 독성문제를 근본적으로 회피할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 얻어진 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물은 제조시 및 보관시에 결정 석출 등의 문제점 발생 없이 우수한 경피투과도를 나타내면서, 고농도의 약물을 균일하게 분포시킬 수 있다. 또한, 종래의 카타플라스마제에 비해 조제액의 점도가 낮아(를 예를 들어, 약 28,000∼33,000 cPs 범위의 점도를 가지므로) 콤마 커터(comma coater)를 사용한 제조가 용이하므로, 조제 및 작업성이 우수하다.
도 1은 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 1일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 2일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 3일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 4일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 2일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 3일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 100℃에서 약 3분간 가온한 다음, 4일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치에 대한 팽윤 시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 (a) 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겔 형성제로서 폴리아크릴산 부분 중화물; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제와 산과의 조합; 및 5 ∼ 25 중량%의 물을 포함하는 하이드로겔을 제조하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 2분 ∼ 10분 동안 60℃ ∼ 100℃의 온도로 가온하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 20℃ ∼ 30℃의 온도에서 4일 내지 6일 동안 보관하여 숙성시키는 단계를 포함하는, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의해, 특정 조건하에서의 가온 처리하는 공정을 포함함으로써, 종래의 최소 2주의 숙성 기간을 약 4일로 단축시킬 수 있으며, 상온을 포함한 통상의 온도에서 숙성을 진행할 수 있으므로, 냉각 드럼 및 냉동실을 통과시키는 냉각 공정의 수행을 회피할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 가온 처리하는 공정, 즉 단계(b)는 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 2분 ∼ 10분 동안 60℃ ∼ 100℃의 온도로 가온함으로써 수행된다. 바람직하게는 단계(b)는 상기 이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 3분 ∼ 5분 동안 80℃ ∼ 100℃의 온도로 가온함으로써 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3분 동안 100℃의 온도로 가온함으로써 수행될 수 있다. 상기 박리필름은 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 캐스트 폴리프로필렌, 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다.
상기 숙성 공정, 즉 단계(c)는 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 20℃ ∼ 30℃의 온도에서 4일 내지 6일 동안 보관하여 숙성시킴으로써 수행된다. 바람직하게는 단계(c)는 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 상온(약 25±3 ℃)에서 4일 내지 5일 동안 보관하여 숙성시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)은 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 부직포, 폴리우레탄을 도포한 부직포, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 단계(c)에서 얻어지는 제제는 적절한 크기 예를 들어 70cm2/1매, 140cm2/1매 등의 크기로 절단하여 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로겔 패치의 제조방법은 약학적 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredient, API)로서 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 록소프로펜 나트륨염 또는 이의 수화물)을 사용한다. 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)로 사용될 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물은 약 70cm2의 단위 제제당 약 56.7 mg의 록소프로펜 나트륨 수화물을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물 총 중량에 대하여 1.5 ∼ 5.5 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔은 겔 형성제로서 폴리아크릴산 부분 중화물[partially neutralized poly(acrylic acid)]을 포함한다. 겔 형성제로서 폴리아크릴산 부분 중화물을 사용할 경우, 하이드로겔로부터 약학적 활성성분이 석출되지 않고 장기간 보존시에도 우수한 안정성을 제공할 수 있다. 상기 폴리아크릴산 부분 중화물은 바람직하게는 25 ∼ 70 몰%의 중화도, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 50 몰%의 중화도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 범위의 중화도을 갖는 폴리아크릴산 부분 중화물은 약 500 ∼ 10,000 (mPa·s)의 점도를 제공할 수 있으므로, 우수한 물성을 갖는 하이드로겔을 제조할 수 있다. 상기 범위의 중화도를 갖는 폴리아크릴산 부분 중화물로는, 상업적으로 구입가능한 폴리아크릴산 부분 중화물 즉, Viscomate NP-600TM(SHOWA DENKO K.K.), Viscomate NP-700TM(SHOWA DENKO K.K.), Viscomate NP-800TM(SHOWA DENKO K.K.) 등을 사용할 수 있다. 상기 폴리아크릴산 부분 중화물은 조성물 총 중량에 대하여 2 ∼ 8 중량%, 바람직하게는 3.3 ∼ 7.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔은 상기 겔 형성제를 가교화시키는 가교화제로서 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 다가금속염을 포함한다. 예를 들어, 상기 가교화제는 건조 수산화알루미늄 겔, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 아세트산알루미늄, 규산알루미늄, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 및 판토텐산칼슘으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 가교화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.3 ∼ 3.0 중량%, 바람직하게는 0.4 ∼ 1.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 산은 통상의 유기산 또는 무기산을 포함하며, 예를 들어, 주석산, 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 카프로산, 카프릴산, 젖산, 말레인산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 및 부탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 산은 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 5.0 중량%, 바람직하게는 0.7 ∼ 2.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
단계(a)의 하이드로겔은 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 분산제는 조성물 총 중량에 대하여 15 ∼ 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
단계(a)의 하이드로겔은 또한 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 등), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르(예를 들어, 알파-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르 등)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 용해보조제는 약물을 수성 매질에 효과적으로 용해시킬 수 있을 뿐만 아니라, 하이드로겔로부터 약물이 석출되는 것을 방지할 수 있다. 상기 용해보조제는 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 30 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 1.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 용해보조제의 함량이 30 중량%를 초과할 경우 가교화가 방해되어 하이드로겔 형성이 곤란할 수 있다.
단계(a)의 하이드로겔은 또한 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 누출방지제는 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 1.3 ∼ 10.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계(a)의 하이드로겔은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1.5 ∼ 5.5 중량%; 폴리아크릴산 부분 중화물 2 ∼ 8 중량%; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제 0.3 ∼ 3.0 중량%; 산 0.5 ∼ 5.0 중량%; 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제 15 ∼ 70 중량%; 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제 1 ∼ 30 중량%; 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제 1 ∼ 15 중량%; 및 물 5 ∼ 25 중량%를 포함한다.
단계(a)의 하이드로겔은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 단계(a)의 하이드로겔은 투과 촉진제, 점도 조절제, 킬레이트화제, 및 방향제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 투과 촉진제는 약물을 함유하는 경피흡수제제에 사용되는 통상의 투과촉진제를 포함한다. 특정 투과 촉진제 즉, 이소프로필 미스트레이트, 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산, 스테아린산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및/또는 이소스테아릴 글리세릴 에테르가 약학적 활성성분의 피부 투과를 유의성 있게 높일 수 있으며, 피부자극을 거의 야기하지 않는다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 상기 투과 촉진제는 이소프로필 미스트레이트, 라우릴알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[polyoxyethylene lauryl ether, 예를 들어 BL2TM (주)동남합성) 등], 프로필렌 글리콜 모노라우레이트[propylene glycol monolaurate, PGML], 올레인산, 스테아린산, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[diethylene glycol mono ehtyl ether, DGME], 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르[isostearyl glyceryl ether, 예를 들어 GE-ISTM (Kao Corporation) 등]로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 투과 촉진제는 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 점도 조절제는 젤라틴, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 점도 조절제는 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 4.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 점도 조절제의 양이 5 중량%를 초과할 경우 약물의 경피 투과율이 낮아질 수 있으며 또한 피부에 대한 점착력이 낮아질 수 있다.
상기 킬레이트화제는 에데트산 또는 이의 염(예를 들어, 에데트산 나트륨, 에데트산 칼슘 등)일 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 3 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 방향제는 L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 페퍼민트 오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 4 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 단계(a)의 하이드로겔은 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1.5 ∼ 5.5 중량%; 폴리아크릴산 부분 중화물 2 ∼ 8 중량%; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제 0.3 ∼ 3.0 중량%; 산 0.5 ∼ 5.0 중량%; 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제 15 ∼ 70 중량%; 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제 1 ∼ 30 중량%; 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제 1 ∼ 15 중량%; 이소프로필 미스트레이트, 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산, 스테아린산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 투과 촉진제 0.5 ∼ 20 중량%; 젤라틴, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 점도 조절제 0.2 ∼ 5.0 중량%; 에데트산 또는 이의 염 0.2 ∼ 3 중량%; L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 및 페퍼민트 오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방향제 0.1 ∼ 4 중량%; 및 물 5 ∼ 25 중량%를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔은 통상의 방법에 따라 상기한 성분을 적절히 혼합함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 단계(a)의 하이드로겔은 (i) 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 투과 촉진제를, 선택적으로 방향제와 함께, 용해보조제에 용해시켜 제1 용액을 제조하는 단계; (ii) 산, 킬레이트화제 및 점도 조절제를 물에 용해시켜 제2 용액을 제조하는 단계; (iii) 폴리아크릴산 부분 중화물, 가교화제, 및 누출방지제를 분산제에 분산시켜 분산액을 제조하는 단계; (iv) 상기 제1 용액, 제2 용액, 및 분산액을 혼합하는 단계; 및 (v) pH 조절제(예를 들어, 디이소프로판올아민 등)을 가하여 pH 5.0∼5.7로 조절하여 하이드로겔을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계(i), 단계(ii), 및 단계(iii)가 반드시 순차적으로 행하여질 필요가 없다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 단계(i)의 상기 용해는 가온하에서 수행되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 단계(i)의 상기 용해는 50-55℃에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 단계(ii)의 상기 용해 또한 가온하에서 수행되는 것이 바람직하며, 예를 들어 약 40℃에서 교반함으로써 수행될 수 있다. 단계(iv)의 상기 혼합은 예를 들어, 제1 용액 및 제2 용액을 혼합한 다음, 분산액을 추가로 혼합함으로써 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 내지 5:
하이드로겔
및 이를 함유하는 패치의 제조 및 평가
(1) 하이드로겔 및 이를 함유하는 패치의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 하이드로겔을 제조하였다. 표 1의 함량은 하이드로겔 중 각 성분의 중량%를 나타낸다. 록소프로펜 나트륨염 수화물, 투과촉진제[이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 또는 이소프로필 미스트레이트], 및 L-멘톨을 용해보조제[디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트80, 및/또는 소르비탄 올레에이트(Span80TM)]에 첨가하고, 50-55℃에서 교반하여 용해시켰다(용액 A). 주석산, 에데트산나트륨, 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 정제수에 첨가하고, 약 40℃에서 교반하여 용해시켰다(용액 B). 폴리아크릴산 부분 중화물(Viscomate NP-800TM, SHOWA DENKO K.K) 및 가교화제[수산화알루미늄 및/또는 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트], 누출방지제[폴리아크릴산 및/또는 카올린]를 분산제(글리세린 및/또는 폴리에틸렌글리콜]에 분산시켰다(분산액 C). 상기 용액 A 및 용액 B를 혼합한 다음, 분산액 C를 혼합하였다. 얻어진 혼합액을 pH 조절제로서 디이소프로판올아민을 가하여 약 pH 5.5로 조절한 후, 폴리에틸렌테레프탈레이트 세파레이터 필름에 도포하고, 100℃에서 약 3분간 가온한 다음 지지체로서 부직포를 합지하여 상온에서 1 내지 4일 동안 숙성하였다. 4일 동안의 숙성완료 후, 절단(70cm2/1매)하여 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물을 제조하였다. 표 1에서 물(정제수) 함량은 숙성 후 절단하여 얻어진 조성물 중의 함량(중량%)를 나타낸다.
| 성분 | 실시예 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 주성분 | 록소프로펜나트륨수화물 | 3.78 | 3.78 | 3.78 | 3.78 | 3.78 |
| 겔 형성제 | 폴리아크릴산 부분 중화물 | 4.67 | 4.67 | 4.67 | 4.67 | 4.67 |
| 분산제 | 글리세린 | 52.52 | 22.52 | 52.52 | 52.52 | 52.52 |
| 폴리에틸렌글리콜 | - | 30.00 | - | |||
| 가교화제 | 건조수산화알루미늄겔 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 |
| 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | |
| 주석산 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | |
| 투과 촉진제 | 이소스테아릴 글리세릴 에테르 | - | - | 1.3 | 1.3 | - |
| 올레인산 | 1.3 | 1.3 | - | - | - | |
| 이소프로필 미스트레이트 | - | - | - | - | 1.3 | |
| 용해보조제 | 디프로필렌글리콜 | 9.99 | 9.99 | 9.99 | 9.99 | 9.99 |
| 폴리소르베이트80 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | - | 0.67 | |
| 소르비탄 올레에이트 | - | - | - | 0.67 | - | |
| 점도 조절제 | 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 킬레이트화제 | 에데트산나트륨 | 1.13 | 1.13 | 1.13 | 1.13 | 1.13 |
| 방향제 | L-멘톨 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | 0.67 | 0.67 |
| 누출 방지제 | 폴리아크릴산 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 카올린 | 0.74 | 0.74 | 0.74 | 0.74 | 0.74 | |
| pH조절제 | 디이소프로판올아민 | 1.21 | 1.21 | 1.21 | 1.21 | 1.21 |
| 물 | 정제수 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
(2) 팽윤 시험(Swelling test)을 통한 하이드로겔 패치의 평가
상기 (1)에서 각각 1일, 2일, 3일, 및 4일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치를 정제수에 상온에서 1시간 동안 팽윤시킨 다음, 상온에서 10분간 방치하였다. 각각의 얻어진 제제의 성상은 도 1(1일 동안 숙성), 도 2(2일 동안 숙성), 도 3(3일 동안 숙성), 및 도 4(4일 동안 숙성)와 같다.
도 1 및 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 1일 또는 2일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치는 표면의 강도가 약하여 흐물거리고 끈적이는(mushy and sticky) 성상을 나타내었다. 도 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 3일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치는 상대적으로 강도가 증가하였으나 여전히 약간의 흐물거리는(mushy) 성상을 나타내었다. 이에 반하여, 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 4일 동안 숙성시킨 후 제조한 하이드로겔 패치는 단단하게 굳어 우수한 강도를 나타내었으며, 완전한 가교화가 진행된 성상을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 별도의 냉각 설비를 필요로 하지 않고, 신속하고 경제적으로 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
시험예
1.
경피투과시험
실시예 1 내지 5에서 제조한 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물에 대한 경피투과시험을 하기 조건하에서 프란쯔 셀(Franz cell)을 사용하여 수행하였다.
<경피투과시험 조건>
- 무모 마우스 피부(Hairless mouse skin, female 6주령), 각 군당 3마리
- 온도/교반속도: 32℃/600 rpm
- 완충액: pH 7.4
상기 경피투과시험 결과는 하기 표2와 같다.
| 경피투과속도 (㎍/cm2/hr) |
누적경피투과량 (㎍/cm2) | ||
| 6시간 | 12시간 | ||
| 실시예 1 | 19.78 | 128.88 | 236.23 |
| 실시예 2 | 14.8 | 90.2 | 154.5 |
| 실시예 3 | 22.8 | 148.25 | 253.25 |
| 실시예 4 | 18.36 | 110.35 | 225.29 |
| 실시예 5 | 19.69 | 125.52 | 235.98 |
상기 표 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 하이드로겔 패치 형태의 약학 조성물은 우수한 피부 투과도를 나타냄을 알 수 있다.
시험예 2. 피부자극성 평가
실시예 1 내지 5에서 제조한 하이드로겔 패치 제제에 대하여 피부자극을 평가하였다. 비교예로서 시판되고 있는 록소나TM 첩부제(대화제약 주식회사)를 각각 사용하였다. 각각의 제제를 건강한 성인 남성 5명의 팔에 부착시킨 후, 30분 후에 피부 자극을 평가하였다. 피부자극의 평가는 색차계(CHROMA METER CR400, KONICA MINOLTA)를 사용하여 부착전과 탈찰후의 피부 색상(홍반, a 값)을 확인하여 홍반(redness)의 정도를 분석하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다. 표 3의 홍반값은 각 시험군의 평균치이다.
| 피부 자극 스코어 (Skin irritation score) |
홍반(redness) [a값] |
| 록소나 첩부제 | 5.52 |
| 실시예 1 | 2.2 |
| 실시예 2 | 2.52 |
| 실시예 3 | 2.84 |
| 실시예 4 | 2.41 |
| 실시예 5 | 2.87 |
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 종래의 패치 제제(비교예)에 비하여 본 발명에 따른 하이드로겔 패치 제제가 피부자극이 유의성 있게 감소하였다.
시험예
3.
하이드로젤
조성물의 점도 측정
실시예 1 내지 5에서 제조한 하이드로겔 패치 조성물을 2시간 동안 실온에서 방치하고, 각각의 점도를 브룩필드 RV 점도계, Spindle 6을 이용하여 20℃ 및 10 rpm의 조건으로 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 4와 같다.
| 점도 (cPs) | |
| 실시예 1 | 30,000 |
| 실시예 2 | 32,000 |
| 실시예 3 | 29,000 |
| 실시예 4 | 33,000 |
| 실시예 5 | 28,600 |
상기 표 4의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 패치 형태의 약학 조성물은 2시간이 지나도록 28,000∼33,000 cPs 범위의 점도를 유지하였으며, 이는 예를 들어 콤마 커터(comma coater)를 사용한 제조가 용이하여 조제 및 작업성이 우수할 뿐만 아니라 도포시에 용이하게 도포될 수 있음을 의미한다.
Claims (20)
- (a) 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겔 형성제로서 25 ∼ 70 몰%의 중화도를 갖는 폴리아크릴산 부분 중화물; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제와 산과의 조합; 및 5 ∼ 25 중량%의 물을 포함하는 하이드로겔을 제조하는 단계;
(b) 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 2분 ∼ 10분 동안 60℃ ∼ 100℃의 온도로 가온하는 단계; 및
(c) 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 20℃ ∼ 30℃의 온도에서 4일 내지 6일 동안 보관하여, 냉각 공정의 수행 없이 숙성시키는 단계
를 포함하는, 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하이드로겔 패치의 제조방법. - 제1항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 3분 ∼ 5분 동안 80℃ ∼ 100℃의 온도로 가온함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 얻어진 하이드로겔을 박리필름 상에 도포한 후, 3분 동안 100℃의 온도로 가온함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(c)가 단계(b)에서 얻어진 박리필름 상에 도포된 하이드로겔에 지지체를 합지한 후, 상온에서 4일 내지 5일 동안 보관하여 숙성시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 폴리아크릴산 부분 중화물이 조성물 총 중량에 대하여 2 ∼ 8 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교화제가 건조 수산화알루미늄 겔, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 아세트산알루미늄, 규산알루미늄, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 초산마그네슘, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 및 판토텐산칼슘으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.3 ∼ 3.0 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산이 주석산, 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 카프로산, 카프릴산, 젖산, 말레인산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 및 부탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제를 추가로 포함하고, 상기 분산제가 조성물 총 중량에 대하여 15 ∼ 70 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제를 추가로 포함하고, 상기 용해보조제가 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 30 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제를 추가로 포함하고, 상기 누출방지제가 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 15 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1.5 ∼ 5.5 중량%; 25 ∼ 70 몰%의 중화도를 갖는 폴리아크릴산 부분 중화물 2 ∼ 8 중량%; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제 0.3 ∼ 3.0 중량%; 산 0.5 ∼ 5.0 중량%; 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제 15 ∼ 70 중량%; 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제 1 ∼ 30 중량%; 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제 1 ∼ 15 중량%; 및 물 5 ∼ 25 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 투과 촉진제, 점도 조절제, 킬레이트화제, 및 방향제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 투과 촉진제가 이소프로필 미스트레이트, 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산, 스테아린산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고; 조성물 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 20 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 점도 조절제가 젤라틴, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고; 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에데트산 또는 이의 염이고; 조성물 총 중량에 대하여 0.2 ∼ 3 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 방향제가 L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 및 페퍼민트 오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고; 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ∼ 4 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제15항에 있어서, 단계(a)의 하이드로겔이 록소프로펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1.5 ∼ 5.5 중량%; 25 ∼ 70 몰%의 중화도를 갖는 폴리아크릴산 부분 중화물 2 ∼ 8 중량%; 알루미늄염, 마그네슘염, 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 가교화제 0.3 ∼ 3.0 중량%; 산 0.5 ∼ 5.0 중량%; 글리세린, D-소르비톨, 폴리에틸렌글리콜, 및 부틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 분산제 15 ∼ 70 중량%; 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 용해보조제 1 ∼ 30 중량%; 폴리아크릴산 및 카올린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 누출방지제 1 ∼ 15 중량%; 이소프로필 미스트레이트, 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 올레인산, 스테아린산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이소스테아릴 글리세릴 에테르로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 투과 촉진제 0.5 ∼ 20 중량%; 젤라틴, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 점도 조절제 0.2 ∼ 5.0 중량%; 에데트산 또는 이의 염 0.2 ∼ 3 중량%; L-멘톨, DL-캄파, 유칼립톨, 및 페퍼민트 오일로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 방향제 0.1 ∼ 4 중량%; 및 물 5 ∼ 25 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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