KR20110095385A - 5－메틸-1－페닐-2－(1ｈ)－피리돈 함유 첩부제 - Google Patents

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리도 케미칼 가부시키가이샤
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Abstract

5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제를 제공한다.
유효 약효 성분 함유층을 갖는 첩부제에 있어서, 상기 유효 약효 성분 함유층이 유성 기제, 용해제(단, 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드를 제외함), 및 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 그 의학적으로 허용되는 염류를 함유하는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.

Description

5－메틸-1－페닐-2－(1Ｈ)－피리돈 함유 첩부제{Adhesive material containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1Ｈ)-pyridone}
본 발명은, 피부 질환, 예를 들면, 비후성 반흔, 켈로이드, 접촉성 피부염, 전염성 우췌(사마귀), 장적 농포증 또는 섬유성 피부 질환 등의 예방 및 치료에 효과적인 유효 약효 성분 함유층을 함유하는 첩부제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 유효 약효 성분으로서 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈(일반명：피르페니돈(pirfenidone)) 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 고농도로 함유하는 것에 있어서, 용해제로서 특정 화합물을 사용한 것을 특징으로 하는 유성형의 첩부제에 관한 것이다.
5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈(이하, PFD로 표기함)은 섬유성 질환, 예를 들면, 폐선유증, 전립선의 선유화 비대, 신장 경화증 등의 예방 및 치료에 유용하다고 알려져 있으며, 지금까지 폐선유증을 치료하기 위한 약제로서 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 주약으로서 함유하는 정제(특허 문헌 1 참조), 및 섬유성 피부 질환의 치료를 위한 다른 제형의 약제로서 용액형태 의약 조성물(특허 문헌 2 참조)이 제안되고 있었다.
그러나 유효 약효 성분으로서 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 사용한 피부 질환 예방 또는 치료용의 첩부제에 대해서는 알려지지 않았었다.
WO 2002-060446 팜플렛 JP 2004-203795 A
따라서, 본 출원인은 선 특허출원(일본 특허출원 제2007－139653호)에서, 유효 약효 성분으로서 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해, 0.1∼30 중량% 함유하는 첩부제를 제안하고 있다.
그러나 이 제안된 PFD 함유 첩부제에서는 보다 효과적인 피부 질환의 예방 및 치료를 가능하게 하기 위해서, 유효 약효 성분의 피부 투과성 및 그 약효 지속성의 점에 대한 개량이 더욱 요구되고 있었다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구한 결과, 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 고농도로 용해하는 유성형의 PFD 함유 첩부제에 있어서, 유성 기제와 함께, 특정의 용해제, 즉 글리세린 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드(triglyceride) 이외의 것을 사용함으로써, 유효 약효 성분의 피부 투과 효과 및 그 약효의 지속 효과를 높일 수 있는 것, 또한, 용해제로서 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌, 미리스트산 이소프로필, 크로타미톤(crotamiton) 및 아디핀산 디이소프로필, 특히 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필을 사용하면, 이러한 효과를 더욱 높일 수 있다는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명의 제1 형태는, 유효 약효 성분 함유층을 갖는 첩부제에 있어서, 상기 유효 약효 성분 함유층이 유성 기제, 용해제(단, 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드를 제외함), 및 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 함유하는 것을 특징으로 하는, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제에 관한 것이다.
또, 본 발명의 제2 형태는 제1 형태에 있어서, 상기 용해제가 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌, 미리스트산 이소프로필, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필로 이루어지는 군에서부터 선택되는 메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제에 관한 것이다.
또, 본 발명의 제３ 형태는 제2 형태에 있어서, 상기 용해제가 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필로 이루어지는 군에서부터 선택되는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제에 관한 것이다.
또, 본 발명의 제４ 형태는 제1 형태 내지 제3 형태 중 어느 한 형태에 있어서, 유효 약효 성분 함유층이 투과 촉진제를 더욱 함유하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제에 관한 것이다.
또, 본 발명의 제５ 형태는 제1 형태 내지 제3 형태 중 어느 한 형태에 있어서, 유효 약효 성분 함유층의 총량에 대해, 3 내지 20 중량%의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 함유하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제에 관한 것이다.
본 발명의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제는, 유성 기제에 대해서 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 고농도로, 특히 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 3 내지 20 중량% 양으로 용해하는 조건하에서, 용해제로서 특정의 것, 즉, 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드 이외의 것을 사용함으로써 유효 약효 성분의 피부 투과성에 대해 높은 효과를 갖는다.
이 유효 약효 성분의 피부 투과성의 향상 효과에 대해서는, 특히, 용해제로서 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌, 미리스트산 이소프로필, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필을 사용함으로써 더욱 높은 효과가 얻어진다.
또한, 이러한 용해제 중에서도, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필을 사용함으로써 유효 약효 성분의 피부 투과성을 비약적으로 높일 수 있다.
또, 본 발명의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제는, 기제 중에서, 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 고농도로 함유함으로써, 피부 투과에 의해 유효 약효 성분의 일부가 소비되고, 기제 중의 유효 약효 성분의 양이 감소하였다고 하여도, 고형 상태(분말)에 있는 유효 약효 성분이 차례로 용해함으로써 유효 약효 성분의 포화 상태를 유지할 수 있는 상황이 되는 것이라고 생각되며, 결과적으로 장시간에 걸쳐 그 약효가 지속하는 효과를 갖는다는 점이 판명되었다.
따라서, 본 발명의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제를 사용함으로써 비후성 반흔, 켈로이드, 접촉성 피부염, 전염성 우췌(사마귀), 장적농포증 또는 섬유성 피부 질환 등의 피부 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제는, 상기 특정의 용해제와 함께, 투과 촉진제를 병용함으로써, 유효 약효 성분의 피부 투과성을 보다 높일 수 있다.
도 1은 실시예 1∼4의 PFD 함유 첩부제를 쥐(rat) 피부에 붙인 후의 경과시간과 PFD의 누적 투과량과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1∼4의 PFD 함유 첩부제를 쥐 피부에 붙인 후의 경과시간과 피부 투과 속도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 5∼10 및 비교예 1∼3의 PFD 함유 첩부제를 쥐 피부에 붙인 후의 경과시간과 PFD의 누적 투과량과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1, 5∼10 및 비교예 1∼3의 PFD를 쥐 피부에 붙인 후의 경과시간과 피부 투과 속도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 1 및 실시예 11의 PFD 함유 첩부제를 쥐 피부에 붙인 후의 경과시간과 PFD의 누적 투과량과의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 1 및 실시예 11의 PFD 함유 첩부제를 쥐 피부에 붙인 후의 경과 시간과 피부 투과 속도와의 관계를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 첩부제의 유효 약효 성분은, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈이다.
또, 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈은 이의 의학적으로 허용되는 염류일 수 있다.
이러한 염류로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 파라톨루엔설폰산, 메탄 설폰산 등의 산과의 산부가염, 또는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리와의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서, 유효 약효 성분의 배합량은 처방에 따라 다르지만, 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해, 3 내지 20 중량%으로 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부제에서 사용되는 용해제는, 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드를 제외한, 유성 기제에 대해 일반적으로 사용되는 것, 바람직하게는 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌, 미리스트산 이소프로필, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필, 가장 바람직하게는 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필로 이루어지는 군에서부터 선택된다.
이들 용해제는, 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 용해제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.1∼20 중량%이다.
본 발명의 첩부제의 기제는 유성 기제이다. 유성 기제로서는, 예를 들면, 성분 1)： 유성 고분자, 성분 2)： 가소제, 성분 3)： 점착 부여제를 혼합해서 이루어지는 것을 사용할 수 있다.
성분 1)의 유성 고분자의 예로서는, 스티렌 이소프렌 스티렌 블록 공중합체, 스티렌 부타디엔 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 생고무, 폴리 이소프렌, 폴리부 텐 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 유성 고분자는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 유성 고분자의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 10∼50 중량%이다.
성분 2)의 가소제의 예로서는, 유동 파라핀, 식물유, 동물유, 폴리부텐, 저분자 폴리이소부틸렌, 바셀린, 라놀린(lanoline), 고급 지방족 에스테르 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또, 이들 가소제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 가소제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해, 약 10∼50 중량%이다.
성분 3)의 점착 부여제의 예로서는, 석유 수지, 로진계 수지, 수소 첨가 로진, 로진 에스테르, 테르펜 수지, 변성 테르펜 수지, 방향족 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 점착 부여제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 점착 부여제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해, 약 5∼50 중량%이다.
바람직하게는, 유성 기제는 그 총량에 의해 유성 고분자를 10∼40 중량%, 가소제를 10∼40 중량%, 점착 부여제를 5∼40 중량% 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 첩부제의 유효 약효 성분 함유층에는 유효 약효 성분의 피부 투과성을 더욱 높이기 위해서, 상기 특정 용해제와 함께 투과 촉진제가 배합된다.
투과 촉진제의 예로서는, 종래의 경피흡수 제제에 대해 관용의 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 에테르, 유산 에스테르, 초산 에스테르, 테르펜계 화합물, 피롤리돈 유도체, 유기산, 유기산 에스테르, 정유, 탄화수소, 탄화 프로필렌, 에이존(Azone) 또는 이의 유도체 등을 들 수 있다.
더욱 구체적으로는, 투과 촉진제로서 에탄올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸알코올, 시클로 덱스트린, 티오 글리콜산칼슘, 유산 에틸, 유산 세틸, 유산, 요소, 1－멘톨, d－리모넨, dl－캠퍼(kamfer) 등을 들 수 있다.
이들 투과 촉진제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 투과 촉진제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.1∼20 중량%이다.
본 발명의 첩부제의 유효 약효 성분 함유층에는 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용될 수 있는 염류, 용해제 및 유성 기제 외에, 필요에 따라 다른 여러 가지 첨가제, 예를 들면, 종래의 경피흡수 제제에 대해 관용의 점착 부여제, 연화제, 산화 방지제, 노화 방지제, 보존제, 착향제, pH조정제, 유화제, 분산제, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 배합할 수도 있다.
점착 부여제의 예로서는, 실리콘 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 아크릴 고무, 천연 유성 접착성 물질 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 점착 부여제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 점착 부여제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해, 약 5∼50 중량%이다.
연화제의 예로서는, 유동 파라핀, 폴리부텐, 피마자기름, 면실유, 팜유, 야자유, 프로세스 오일 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 연화제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 연화제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 1∼50 중량%이다.
산화 방지제의 예로서는, 아스코르빈산, 팔미틴산 아스코르빈산, 아황산 수소 나트륨, 에데트산나트륨, 에데트산 사나트륨, 건조 아황산 나트륨, 구연산, 구연산 나트륨, 초산 토코페롤, dl－α－토코페롤, 디클로로이소시아눌산칼륨, 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸 히드록시 아니솔, 대두 레시틴, 피로 아황산 나트륨, 벤조트리아졸, 펜타에리스리톨 테트라키스［3－(3, 5－디-t－부틸-4－히드록시 페닐) 프로피오네이트］, 몰식자산 프로필, 2－메르캅토 벤즈 이미다졸 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 산화 방지제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 산화 방지제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.005∼20 중량%이다.
노화 방지제의 예로서는, 글리신, 프로인, 히드록시 프로인, 로이신, 알라닌,γ－아미노 낙산,ε－아미노프론산 등의 아미노산류, 레티놀, 티아민, 리보플라빈, 염산 피리독신, 판토텐산 등의 비타민류, 글리콜산, 유산, 살리실산 등의 히드록시산류, 타닌, 후라보노이드, 사포닌, 알라토인, 및 카밀러, 감초, 로마 카밀러, 당근, 쌀 등의 식물 유래의 성분, 엑기스 및 정유 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 노화 방지제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 노화 방지제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.005∼20 중량%이다.
보존제의 예로서는, 파라히드록시 안식향산메틸, 파라히드록시 안식향산에틸, 파라히드록시 안식향산프로필, 클로로 부탄올, 벤질 알코올 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 보존제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 보존제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.005∼5 중량%이다.
착향제의 예로서는, 벤질, 초산리나릴(linalyl acetate), 초산아밀, 벤즈 알데히드, 계피 알데히드, 시트로네랄, 멘톨, 시트랄, 시스쟈스몬 등의 향료 물질 및 살리실산 메틸, 강심제, 크레졸 등의 약효 물질을 들 수 있다. 이들 착향제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 착향제의 배합량은, 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.05∼5 중량%이다.
pH조정제로서는, 종래의 경피흡수 제제에 대해 관용의 것이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 인산 등의 무기산 또는 이들 염, 초산, 호박산, 프말산, 사과산, 슈우산, 유산, 글루타르산, 살리실산, 주석산 등의 유기산 또는 이의 염, 팔티민산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산 등의 지방산 또는 이의 염, 및 수산화 나트륨, 수산화 칼슘 등의 무기 염기, 암모니아, 디이소프로판올아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 이들 pH조정제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 pH조정제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.05∼10 중량%이다.
유화제의 예로서는, 솔비탄 모노올레이트, 폴리 아크릴산, 폴리 아크릴 아미드, 폴리 N－비닐 피롤리돈, 키틴, 키토산, 셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 유화제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 유화제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.05∼10 중량%이다.
분산제의 예로서는, 유효 약효 성분 함유층안의 제성분의 분산성을 높이는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 합성 규산 알루미늄, 함수 규산 알루미늄, 수산화 알루미늄, 규산 마그네슘, 산화 아연, 산화 티탄, 스테아린산 금속 염 등의 지방산 금속염 등을 들 수 있다. 이들 분산제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 분산제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.5∼50 중량%이다.
안정화제로서는, 예를 들면, 상기에서 pH조정제로서 예시한 것을 이용할 수 있다. 또한, 안정화제로서는, 아황산 수소 나트륨, 아스코르빈산, 아스코르빈산나트륨, 부틸 히드록시 아니솔, 디부틸 히드록시 톨루엔, 몰식자산 프로필, 초산 토코페롤, D－α－토코페롤 등을 이용할 수도 있다. 이들 안정화제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 안정화제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.005∼20 중량%이다.
방부제의 예로서는, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 페녹시 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 방부제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 방부제의 배합량은 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.005∼5 중량%이다.
부형제의 예로서는, 글루코오스, 플럭토오스(fructose), 갈락토오스, 맨노스, 팔라티노오스(palatinose), 슈크로스(sucrose), 말토오스(maltose), 락토스, 트레할로스(trehalose), 올리고당류, 덱스트린 등의 당류, 결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 염, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 부형제는 1종만을 이용할 수 있고, 또는 2종 이상을 적절히 혼합하여 이용할 수도 있다. 이들 부형제의 배합량은, 유효 약효 성분 함유층의 총량에 의해 약 0.1∼40 중량%이다.
본 발명의 첩부제는, 용도에 따라 예를 들면 PAP제, 플라스터제(plaster), 테이프제 등의 각종 첩부제의 형태일 수 있다. 본 발명의 첩부제는 예를 들면, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 및 용해제를 유성 기제에 소정량 첨가한 것(경피흡수 제제)를 적당한 지지체에 소정의 두께로 발라 유효 약효 성분 함유층을 형성하고, 다시 소정의 라이너로 피복하여 이것을 원하는 크기에 재단함으로써 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 첩부제는 그 제조 방법에 따라서는 예를 들면, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 및 용해제를 함유하는 기제(경피흡수 제제)를 우선 라이너에 발라 유효 약효 성분 함유층을 형성하고, 그 후 지지체로 피복하고, 상기 유효 약효 성분 함유층을 상기 지지체상에 전사함으로써 형성할 수도 있다.
또, 본 발명의 첩부제는, 환부에 직접 접촉하는 것이므로, 상술한 것처럼 제조한 후, 멸균 처리를 가하는 것이 바람직하다. 멸균 방법으로서는, 종래의 약제의 멸균에 대해 관용의 방법이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면,γ선 멸균법, 전자선 멸균법, 고압 증기 멸균법, 에틸렌 옥사이드 가스 멸균법 등이 사용된다.
본 발명의 첩부제에서 사용되는 지지체는 특별히 한정되지 않고, 첩부제의 지지체로서 관용의 재료를 사용할 수 있다. 이들 지지체로서는, 예를 들면, 천연 또는 합성 고분자의 직포, 부직포, 시트, 필름 또는 이들 적층체, 바람직하게는, 염화 비닐 필름, 폴리에틸렌계 필름, 에틸렌 공중합 필름, 폴리프로필렌계 필름, 폴리우레탄, 또한 직포 및 부직포 및 이들과 플라스틱과의 적층체가 이용된다. 또, 이들 지지체의 크기, 형상, 두께 등은 적절히 선택된다.
본 발명의 첩부제에서 사용되는 라이너는 특별히 한정되지 않고, 첩부제의 라이너로서 관용의 재료를 사용할 수 있다. 이들 라이너로서는, 예를 들면, 천연 또는 합성 고분자의 시트, 필름 또는 이들 적층체, 바람직하게는, 박리하기 쉽게 하기 위한 처리(예를 들면, 합성 고분자의 코팅)를 실시한 박리지나, 세로판, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리 염화 비닐리덴 등의 시트, 필름 또는 이들 적층체를 들 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 유용성에 대해 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 기재가 없는 한, 부는 중량에 근거하는 것으로 한다.
(실시예)
실시예 1
폴리이소부틸렌 10부, 스티렌 이소프렌 스티렌 블록 공중합체 20부, 디부틸 히드록시 톨루엔 0.5부, 유동 파라핀 18부, 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르 11.5부를 유효 약효 성분 함유층의 총량과 등량(100부 상당)의 헥산으로 용해하였다(A액). 유효 약효 성분으로서 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 20부를 유동 파라핀 10부, 1, 3－부틸렌 글리콜 10부(용해제)에 혼합하였다(B액). A액에 B액을 더해 균일하게 혼합하고, 이 혼합물을 실리콘 처리를 실시한 폴리에스테르제 필름(라이너) 상에 전연하고, 헥산을 휘발 제거하여 유효 약효 성분 함유층을 형성한 후, 그 후 폴리에스테르제 부직포(지지체)로 피복하였다. 이것을 원하는 크기로 재단하여 실시예 1의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 2
유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 양을 3부로 한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(그 외의 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 2의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 3% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 3
유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 양을 5부로 한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(그 외의 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 3의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 5% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 4
유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 양을 10부로 한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(그 외의 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 4의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 10% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 5
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 폴리에틸렌 글리콜 400을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 5의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 6
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 N－메틸-피롤리돈을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 6의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 7
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 탄산 프로필렌을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 7의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 8
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 미리스트산 이소프로필을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 8의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 9
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 크로타미톤을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 9의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 10
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 아디핀산디이소프로필을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 10의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
실시예 11
용해제에 부가하여, 다시, 투과 촉진제로서 1－멘톨 4부를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 실시예 11의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
비교예 1
용해제를 사용하지 않았던 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 비교예 1의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
비교예 2
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜에 대신하여 짙은 글리세린을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 비교예 2의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
비교예 3
용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜을 대신하여 중쇄지방산 트리글리세라이드를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 거의 동일하게 하여(각 성분의 양에 대해서는, 하기 표 1 참조.), 비교예 3의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 20% 함유하는 첩부제를 얻었다.
Figure pct00001
시험예 1：inｖitro 피부 투과성 시험
1) 시험 방법
펜토바르비탈나트륨 마취하, 헤어레스(Hairless) 쥐(HWY/Slc, 웅성, 7주령)의 복부 피부를 잘라내어 피부 진피측의 지방을 주의 깊게 제거하였다. 미리 37℃의 물을 순환시킨 세로형 확산 셀에 진피측을 아래로 하여 피부를 붙이고, 그 중앙부에 직경 1㎝로 구멍 뚫은 실시예 1∼11 및 비교예 1∼3으로 제조한 첩부제를 붙인 후, 고정용 셀에 끼워 클램프로 고정하였다. 이어서 37℃의 항온조에 보온되고 있던 리시버액(생리 식염수)을 진피 측에 넣어 리시버액을 마그네틱 교반기(magnetic stirrer )에서 교반하고, 그 후, 경시적으로 일정량의 리시버액을 채취하여 동량의 리시버액을 보충하였다. 채취한 샘플 중의 유효 약효 성분(5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈)의 양을, 이하에 나타낸 조건을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량하여, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 누적 피부 투과량 및 피부 투과 속도를 산출하였다. 그 결과를, 각각 도 1∼도 6에 나타낸다.
또한, 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 피부 투과 속도는 리시버액의 채취 시간의 사이(단위시간)에 피부를 투과한 PFD의 양을, 단위시간으로 나눔으로써 산출하였다.
요컨데, PFD의 피부 투과 속도는 리시버액의 채취 시간을 t1, t2(t2＞t1)로 하고, t1 및 t2에 있어서의 누적 피부 투과량을 각각, R1 및 R2로 하면, 이하의 산출식에 의해 구할 수 있다.
(PFD의 피부 투과 속도)=(R2－R1)/(t2－t1)
＜HPLC 조건＞
컬럼：Hypersil gold 4.6×150㎜ 5㎛
컬럼 온도：40℃
유속：1㎖/분
검출 파장：318㎚
주입량：10㎕
이동상：0.1% 포름산/아세트니트릴(17：8)
2) 결과
(1) 유효 약효 성분(5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈)의 함유량의 차이에 의한 누적 피부 투과량의 변화
도 1로부터 실시예 1의 첩부제, 실시예 4의 첩부제, 실시예 3의 첩부제 및 실시예 2의 첩부제의 순서로, 즉 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈의 함유량이 많은 첩부제만큼, 누적 피부 투과량이 보다 많아진다는 것을 알 수 있다.
이것으로부터, 본 발명의 특정의 용해제를 사용한 PFD 함유 첩부제는 유효 약효 성분인 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 고농도로 함유하는 만큼, 피부 투과성이 높고, 장시간에 걸쳐 그 약효가 지속적이라고 할 수 있다.
또한, 이 피부 투과성 및 그 약효의 지속성에 관한 뛰어난 효과는, 기제에 대한 용해성이 낮은 PFD를 고농도로 배합한 것의 본 발명의 PFD 함유 첩부제에서는 기제 중에 PFD의 일부가 용해하지 않고 고형 상태로 존재하기 때문에, 피부 투과에 의해 PFD가 소비되어 기제 중의 PFD의 양이 감소하였다고 해도, 고체상태에 있는 PFD가 차례대로 용해함으로써 기제 중에 있어서의 PFD의 농도를 항상 포화 상태로 유지할 수 있다는 것에 따른 것이라고 생각된다.
(2) 유효 약효 성분(5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈)의 함유량의 차이에 의한 피부 투과 속도의 변화
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 첩부제, 실시예 4의 첩부제, 실시예 3의 첩부제 및 실시예 2의 첩부제의 순서에, 즉, 유효 약효 성분의 함유량이 많은 첩부제만큼, 유효 약효 성분의 피부 투과 속도는 빨랐다.
이것으로부터, 기제에 대한 용해성이 낮은 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈을 고농도로 배합하고, 또한 특정 용해제를 사용한 본 발명의 PFD 함유 첩부제는 유효 약효 성분인 PFD를 고농도로 함유하는 만큼, 속효성이 기대된다.
(3) 사용하는 용해제의 종류의 차이에 의한 누적 피부 투과량의 변화
도 3에 나타낸 바와 같이, 용해제를 포함하지 않는 비교예 1의 PFD 함유 첩부제 및, 용해제로서 본 발명의 용해제 이외의 것, 즉 글리세린 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드를 사용한 비교예 2 및 비교예 3의 PFD 함유 첩부제와 비교하여, 용해제로서 1, 3－부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌 및 미리스트산 이소프로필을 각각 사용한 실시예 1∼8의 본 발명의 PFD 함유 첩부제는, 피부에 붙이고 나서 반나절 또는 1일간의 유효 약효 성분의 누적 피부 투과량이 약 2배나 많았다.
또한, 용해제로서 크로타미톤 및 아디핀산디이소프로필을 각각 사용한 실시예 9 및 10의 본 발명의 PFD 함유 첩부제는, 실시예 1∼8의 본 발명의 PFD 함유 첩부제와 비교하여도, 피부에 붙이고 나서 반나절 또는 1일간의 유효 약효 성분의 누적 피부 투과량이 현격히 많았다.
이것으로부터, 유효 약효 성분의 피부 투과성 및 그 약효의 지속성의 향상에 관해 유성형의 첩부제에서 사용되는 수많은 용해제 중, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌 및 미리스트산 이소프로필은, 높은 효과를 갖는 것, 및 크로타미톤 및 아디핀산디이소프로필은 더욱 높은 효과를 갖는 다는 것을 알았다.
(4) 사용하는 용해제의 종류의 차이에 의한 피부 투과 속도의 변화
도 4에 나타낸 바와 같이, 용해제를 포함하지 않는 비교예 1의 첩부제, 및, 용해제로서 본 발명의 용해제 이외의 것, 즉 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드를 사용한 비교예 2 및 비교예 3의 첩부제와 비교하여 용해제로서 본 발명의 용해제인 1, 3－부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌 및 미리스트산 이소프로필을 각각 사용한 실시예 1∼8의 첩부제는 피부 투과 속도가 빠르고, 또한, 본 발명의 용해제인 크로타미톤 및 아디핀산디이소프로필을 각각 사용한 실시예 9 및 10의 첩부제는 피부 투과 속도가 보다 빨랐다.
이것으로부터, 약제(유효 약효 성분)의 속효성의 향상에서, 유성형의 첩부제에서 사용되는 수많은 용해제 중, 본 발명의 용해제인 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌 및 미리스트산 이소프로필은 높은 효과를 갖는 것 및 특히, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필은 더욱 높은 효과를 갖는다는 것을 알았다.
(5) 투과 촉진제의 사용에 의한 누적 피부 투과량의 변화
도 5로부터 투과 촉진제를 포함하지 않는 실시예 1의 첩부제와 비교하여 본 발명의 용해제에 더하고, 투과 촉진제를 사용한 실시예 11의 첩부제는 누적 피부 투과량이 보다 많아진다는 것을 알 수 있다.
이것으로부터, 본 발명의 용해별로 투과 촉진제를 병용함으로써 유효 약효 성분의 피부 투과성 및 그 약효의 지속성을 더욱 높일 수 있다는 것을 알 수 있다.
(6) 투과 촉진제의 사용에 의한 피부 투과 속도의 변화
도 6에 나타낸 것처럼, 투과 촉진제를 포함하지 않는 실시예 1의 첩부제와 비교하여 본 발명의 용해제에 대해 투과 촉진제를 사용한 실시예 11의 첩부제는 피부 투과 속도가 빨랐다.
이것으로부터, 본 발명의 특정의 용해별로 투과 촉진제를 병용함으로써 약제(유효 약효 성분)의 속효성을 더욱 높이는 것이 기대된다.

Claims (5)

  1. 유효 약효 성분 함유층을 갖는 첩부제에 있어서,
    상기 유효 약효 성분 함유층이 유성 기제, 용해제(단, 글리세린 및 중쇄지방산 트리글리세라이드를 제외함), 및 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 이의 의학적으로 허용되는 염류를 함유하는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 용해제가 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N－메틸-피롤리돈, 탄산 프로필렌, 미리스트산 이소프로필, 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필로 이루어지는 군에서부터 선택되는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 용해제가 크로타미톤 및 아디핀산 디이소프로필로 이루어지는 군에서부터 선택되는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유효 약효 성분 함유층이 투과 촉진제를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    유효 약효 성분 함유층의 총량에 대해, 3 내지 20 중량%의 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 또는 그 의학적으로 허용되는 염류를 함유하는 것을 특징으로 하는 5－메틸-1－페닐-2－(1H)－피리돈 함유 첩부제.
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