CZ307615B6 - Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití - Google Patents

Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ307615B6
CZ307615B6 CZ2017-320A CZ2017320A CZ307615B6 CZ 307615 B6 CZ307615 B6 CZ 307615B6 CZ 2017320 A CZ2017320 A CZ 2017320A CZ 307615 B6 CZ307615 B6 CZ 307615B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
stabilizer
triiodide
composition
preparation
Prior art date
Application number
CZ2017-320A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2017320A3 (cs
Inventor
Radovan Buffa
Veronika Štěpánková
Ivana Basarabová
Josef CHMELAŘ
Kateřina Mairychová
Vojtěch Zápotocký
Tomáš Pitucha
Kateřina Knotková
Luboš Sobotka
Kristýna Lipenská
Vladimír Velebný
Original Assignee
Contipro A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Contipro A.S. filed Critical Contipro A.S.
Priority to CZ2017-320A priority Critical patent/CZ307615B6/cs
Priority to PCT/CZ2018/050028 priority patent/WO2018224060A1/en
Priority to BR112019023060-2A priority patent/BR112019023060A2/pt
Priority to RU2019138593A priority patent/RU2019138593A/ru
Priority to US16/619,402 priority patent/US20200179445A1/en
Priority to JP2019566595A priority patent/JP2020522507A/ja
Priority to KR1020197034144A priority patent/KR20200013651A/ko
Priority to EP18737144.8A priority patent/EP3634128A1/en
Publication of CZ2017320A3 publication Critical patent/CZ2017320A3/cs
Publication of CZ307615B6 publication Critical patent/CZ307615B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing ingredients stabilising the active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/46—Deodorants or malodour counteractants, e.g. to inhibit the formation of ammonia or bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/106—Halogens or compounds thereof, e.g. iodine, chlorite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Abstract

Řešení se týká tuhých forem s antimikrobiálním účinkem obsahujících polysacharid, stabilizátor podle vzorce X a trijodid, kde je díky přítomnosti stabilizátoru podle vzorce X významně potlačený rozpad trijodidu na jodid a těkavý jod, dále jejich přípravy a použití. V porovnání s kapalnými formami obsahujícími trijodid lze stabilizované pevné formy díky jejich tvarové stálosti a výrazně menšímu objemu (hmotnosti) celkového materiálu, používat pro daleko širší škálu aplikací.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid nebo jeho derivát nebo směs polysacharidů a/nebo jejich derivátů, stabilizátor a trijodid sodný nebo draselný. Složení kompozice má za následek stabilizaci různých typů pevných forem obsahujících polysacharid a/nebo jeho chemicky modifikovaný derivát, a/nebo jejich směs, a jód ve formě trijodidového aniontu (I3 _). Jako stabilizátory výrazně potlačující rozpad trijodidového aniontu na jod (I2) a jodid (Γ) jsou úspěšně použity heterocyklické sloučeniny kationické povahy obecného vzorce X,
¥ vzorec (X), kde R je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů
R1 je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30 volitelně s obsahem N nebo O atomů, nebo -H, přičemž R1 ve sloučenině podle vzorce X jsou nezávisle na sobě stejné nebo odlišné, a Y je chloridový, bromidový nebo jodidový aniont.
Dále se vynález týká způsobu přípravy pevných forem, kde lze použít dva postupy.
Postup 1: Trijodid a stabilizátor jsou sorbovány na povrch již hotové finální formy.
Postup 2: Trijodid a stabilizátor jsou přidány do systému před vytvořením finální formy.
Rozdíl mezi Postupy 1 a 2 tkví v tom, že v Postupu 2 je trijodidový aniont se stabilizátorem distribuován v objemu materiálu homogenněji, zatímco v Postupu 1 je trijodidový aniont se stabilizátorem distribuován přednostně na povrchu příslušné formy.
Pod pojmem forma se rozumí typy materiálů jako například tenký film, lyofilizát, vrstva ze staplových vláken, nekonečné vlákno, tkanina, splétaná textilie nebo nanovlákenná vrstva.
Dále se vynález týká aplikací připravených pevných forem pro oblasti, kde je vyžadován biokompatibilní a biodegradovatelný materiál s antiseptickým účinkem. Tyto oblasti zahrnují kryty ran nebo implantabilní zdravotnické prostředky.
Dosavadní stav techniky
Alginát sodný je anionický polysacharid se širokou škálou biomedicínských aplikací. Jeho hlavní výhodou je biokompatibilita a schopnost tvořit gely, proto se často používá při přípravě hydrogelů, v oblasti hojení ran a v tkáňovém inženýrství (Lee K. Y. a David J. Mooney D. J., Progress in Polymer Science 37, 1, 106-126, 2012).
Karboxymethyl celulóza je anionický polysacharid používaný hlavně v potravinářství k zahušťování a stabilizaci emulzí. U nepotravinářských výrobků našel uplatnění například u
- 1 CZ 307615 B6 lubrikantů, nátěrových hmot, projímadel a čisticích prostředků. Tento polysacharid se hojně používá i v oblasti hojení ran, kde je asi největší výhodou cena a zajímavé mechanické vlastnosti (Ramli A., Wong T. W., International Journal of Pharmaceutics, 403, 7, 73-82, 2011).
Oxycelulóza je celulóza oxidovaná v poloze 6 cyklu na karboxylovou kyselinu. Jedná se tedy o anionický polysacharid, který je známý hlavně svými hemostatickými účinky, a proto se hojně používá pro celou řadu medicínských a farmaceutických aplikací. Jednou z nich je i hojení ran, kde je kromě hemostatických vlastností velkou výhodou také biodegradovatelnost a sorpční vlastnosti (Bajerová M. a kol, Advances in polymer technology, 28,199-208, 2009).
Hydroxyethyl celulóza je derivát celulózy modifikovaný na některých OH skupinách -CH2-CH2OH skupinou. Není až tak dobře rozpustná v protických systémech jako například oxycelulóza, ale díky svým gelačním vlastnostem je široce používána v kosmetice, roztocích na čištění a lubrikantech. Pro hojení ran se používá hlavně v kombinaci s jinými polysacharidy jako gellanová guma (Schmidt R. a Winter G., EP 1888134 A2)
Kyselina hyaluronová je nesulfatovaný glykosaminoglykan, skládající se ze dvou opakujících se jednotek D-glukuronové kyseliny a A-acetyl-D-glukosaminu.
OH
ROOC /
OH NHAc kde
R1 je H nebo Na.
Tento hydrofilní polysacharid s molekulovou hmotností v rozsahu 5.103 až 1.106 g.moP1 tvoří součást kůže, pojivových tkání, synoviální tekutiny kloubů a hraje významnou roli v řadě biologických procesů jako je organizace proteoglykanů, hydratace a diferenciace buněk (Balazs E., Structural Chemistry, 20, 341-349, 2009; Aya K. L. a Stern R. Wound Repair and Regeneration 22, 579-593, 2014). Vzhledem k tomu, že se jedná o polymer tělu vlastní a tudíž biodegradovatelný, je vhodným substrátem pro tkáňové inženýrství, nebo jako nosič biologicky aktivních látek (Mortisen D. a kol. Biomacromolecules, 11(5), 1261-1272, 2011; Collins Μ. N. a Birkinshaw C, Carbohydrate Polymers, 92, 1262-79, 2013). Velmi známá je například injekční aplikace kyseliny hyaluronové do osteoartritických kloubů, kde bylo pozorováno výrazné zlepšení jejich funkčnosti (Muzzarelli R. A. a kol., Review: Carbohydrate Polymers, 89, 723739, 2012). Tento polymer je také známý tím, že díky svým biologickým vlastnostem významně podporuje proces hojení ran (Nyman E. a kol. ./. Plast. Surg. Hand Surg. 47(2), 89-92,2013)
Chemické modifikace kyseliny hyaluronové a její formy
Je známo mnoho způsobů, jak chemicky modifikovat kyselinu hyaluronovou za účelem změny jejích fyzikálních a biologických vlastností (Burdick J. A. a Prestwich G. D. Adv. Mater. 23, 4156, 2011). V případě, že je pro určitou aplikaci žádaná zásadní změna v rozpustnosti, nejčastější řešení je kovalentní spojení hydrofobního řetězce formou biodegradovatelné esterové vazby na strukturu polymeru (Kettou a spol. PV 2009-399, Buffa a kol. WO 2010/105582). Z takto modifikovaných materiálů lze pak vytvářet různé formy, jako jsou například vlákna (Sčudlová a kol. EP 2925916 AI), pleteniny a splétané textilie (Pitucha a kol., CZ 306354), samonosné filmy (Foglarová a kol. PV 2015-166; Foglarová M. a kol. Carbohydrate Polymers 2016, 144, 68-75) nebo vrstvy z nanovláken (Růžičková J. a kol. PV 2013-913). Netkané textilie jsou tvořeny spojením staplových mikrovláken, která jsou připravována metodou mokrého zvlákňování v nestacionární koagulační lázni. Koagulační lázeň je tvořena 100% alkoholem Ci-C3. Vysrážená
-2CZ 307615 B6 vlákna jsou pak mletím krácena, zfiltrována na substrát, sušena a lisována. Takto je možné připravit netkané textilie z HA s molekulovou hmotností 60 až 3000 kg.moF1. Výsledná vrstva může zůstat přilnuta na substrát anebo být ze substrátu oddělena jako samonosná vrstva s plošnou hmotností vyšší než 5 g.m 2.
Kyselina hyaluronová a trijodid
Formy jodu s vyšším oxidačním stupněm než -1 (Γ) jsou dobře známy jako biokompatibilní antiseptické a dezinfekční látky. Jednou z nejrozšířenějších forem je trijodid (oxidační stupeň 1/3), který podléhá vratnému rozpadu na molekulární jod (I2) a jodid (Γ). Molekulární jod přechází do plynného skupenství, tudíž tuhé materiály s obsahem trijodidu postupně ztrácejí své oxidační schopnosti právě díky sublimaci I2. Z tohoto důvodu se trijodid nejvíc používá ve formě roztoků. Příkladem je takzvaný Lugolův roztok - trijodid draselný ve vodě, který je díky své biokompatibilitě a účinnosti vhodný pro širokou škálu aplikací spojených s antiseptickým nebo dezinfekčním účinkem. Jeho mírnou nevýhodou je, že může způsobovat tvorbu jizev a taky dočasně změnit barvu kůže. Tyto nedostatky byly překonány přídavkem kyseliny hyaluronové, která výrazně potlačuje tvorbu jizev a obecně významně napomáhá procesu hojení. Spis CZ 12015 popisuje přípravek pro prevenci adheze bandáže, který obsahuje lyziologicky přijatelnou sůl kyseliny hyaluronové o molekulové hmotnosti 200 000 až 2 500 000, jód a jodid draselný. Přípravek je ve formě sterilního vodného roztoku nebo gelu a je schopen urychlit hojení rány. Toto použití roztoku kyseliny hyaluronové a trijodidu draselného (pod komerčním názvem Hyiodine®) pro topické aplikace na hojení ran bylo publikováno i v několika pracích (Bezděková B. a kol. Veterinářství 54, 516-519, 2004; Franková J. a kol. Joumal of Materials Science: Materials in Medicíně 17, 891-898, 2006; Slavkovský R. a kol. Clinical and Experimental Dermatology 35, 4, 373-379, 2010). Autoři získali výborné výsledky právě díky unikátní kombinaci biokompatibilního a antimikrobiálního trijodidu a podporou hojícího procesu způsobenou přítomností biokompatibilní kyseliny hyaluronové.
Z hlediska skladování, transportu a možných dalších aplikací in šitu je ale významným omezením použití trijodidu s polysacharidem ve formě roztoku. Jednak objem materiálu (roztoku) je výrazně větší než objem analogické pevné formy a také jiné možnosti použití in šitu jsou díky tvarové nestálosti roztoku (jeho roztečení) značně limitované. Navíc je kapalná forma omezená formou obalu, kde díky oxidační aktivitě trijodidu je velmi obtížné používat pro delší skladování jiné typy obalových materiálů než standardní, ale křehké silikátové sklo. Snaha připravit materiál s obsahem polysacharidu a trijodidu v pevné formě nebyla úspěšná z důvodu nestability samotného trijodidu v nepřítomnosti rozpouštědla. Přítomnost rozpouštědla brzdí proces sublimace molekulárního I2 a umožňuje jeho zpětné vázání s Γ na formu trijodidu I3. Proto samotný Lugolův roztok při odpařování rozpouštědla rychle ztrácí aktivní složku (I2), která sublimuje z pevného materiálu, což z pohledu dlouhodobějšího skladování nějaké finální formy s obsahem trijodidu je problém zcela zásadní.
Spis CZ 22394 popisuje antimikrobiální směs pro podporu hojení ran a kryt pro podporu hojení ran s antimikrobiálním účinkem. Uvedená směs obsahuje fyziologicky aktivní sůl kyseliny hyaluronové, případně další polysacharidy a látky s antimikrobiální aktivitou, a dále elektrolyt, např. jodid draselný. Směs může být ve formě chemické nebo fyzikální směsi, přičemž chemickou směsí je s výhodou vodný roztok a lyzikální směsí je s výhodou vrstva polysacharidových vláken, která ve své struktuře obsahují antimikrobiální látku. Kryt je vhodný pro hojení povrchových ran. Nevýhodou tohoto řešení je zejména nezbytná přítomnost antimikrobiální látky jiné než trijodid, což s sebou nese riziko lokálního podráždění pokožky, toxicity nebo alergické reakce.
Výše uvedené nedostatky odstraňuje řešení popsané v tomto vynálezu, které popisuje přípravu pevných forem obsahujících polysacharid, trijodid a stabilizátor, který významně zpomaluje sublimaci aktivního jodu z pevného materiálu. Toto řešení umožňuje daleko širší možnosti aplikace než samotný vodný roztok polysacharidu a trijodidu.
-3CZ 307615 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou formulace obsahující polysacharid a/nebo jeho chemicky modifikovaný derivát nebo směs polysacharidů a/nebo derivátů polysacharidů, trijodid sodný nebo draselný a stabilizátor obecného vzorce X,
vzorec (X), kde R je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů,
R1 je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů, nebo vodík, přičemž R1 ve sloučenině podle vzorce X jsou nezávisle na sobě stejné nebo odlišné, a Y je chloridový, bromidový nebo jodidový aniont.
Finální materiály jsou připravené v podobě různých pevných forem jako například samonosné filmy, lyofilizát, vrstva ze staplových vláken (netkaná textilie), nekonečné vlákno, tkanina, pletenina, splétaná textilie nebo vrstva nanovláken.
Použitý polysacharid nebo jeho chemicky modifikovaný derivát mají molekulovou hmotnost v rozmezí 5.103 až 1.106 g.mol-1, zdrojem trijodidového aniontu je jodid draselný nebo sodný a molekulární jod I2.
Polysacharid zahrnuje například:
- kyselinu hyaluronovou, alginát sodný, oxycelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, nebo chemicky modifikovaný derivát kyseliny hyaluronové, který má některé -OH skupiny nahrazeny skupinou -O-CO-R2, a/nebo -CO-OH skupiny nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je - lineární nebo aromatický řetězec s obsahem uhlíků C3 - Ci5,
- nebo směsi různých polysacharidů a/nebo derivátů polysacharidů s volitelným poměrem jednotlivých složek. Mimoto kompozice nebo finální zdravotnický prostředek může obsahovat i další látky, například (ale nejen) polyethylenoxid, kyselinu octovou atd.
Dále se vynález týká způsobu přípravy, kde lze na zavedení stabilizovaného trijodidu použít dva přístupy.
Postup 1 - nános: Prvním přístupem je příprava roztoku stabilizátoru podle obecného vzorce X a trijodidu sodného nebo draselného ve směsi rozpouštědel etanol/voda, načež se tento roztok aplikuje na hotovou formu zdravotnického prostředku na bázi polysacharidů nebo jeho derivátu a/nebo směsi polysacharidů a/nebo jejich derivátů. Doba aplikace je s výhodou v rozmezí 10 minut až 72 hodin při teplotě v rozmezí 5 až 40 °C. Aplikace se s výhodou může provést buď nástřikem roztoku na zdravotnický prostředek, nebo ponořením zdravotnického prostředku do roztoku, s výhodou na 5 až 15 hodin. Konkrétněji lze postup provést tak, že se 0,2 až 10% roztok (w/w) trijodidu a stabilizátoru X v molámím poměru 1/1 až 1/5, s výhodou 1/1,1 ve směsi rozpouštědel etanol / voda v objemovém poměru 3/1 až 9/1, aplikuje na povrch již hotové finální formy polysacharidů nebo jeho derivátu nebo směsi polysacharidů, a to s výhodou buď sprejovým nástřikem roztoku trijodidu a stabilizátoru, nebo ponořením finální formy
-4CZ 307615 B6 polysacharidu nebo jeho derivátu nebo směsi polysacharidů a/nebo derivátů do roztoku trijodidu a stabilizátoru.
Postup 2: Druhý přístup spočívá ve vytvoření směsi obsahující systém polysacharidu a/nebo derivátu polysacharidu a/nebo jejich směsi, trijodid draselný nebo sodný a stabilizátor obecného vzorce X, načež se ze směsi vytvoří finální forma kompozice. Konkrétněji se postupuje tak, že se trijodid v koncentraci 0,2 až 10 % (počítáno na celkovou hmotnost všech polysacharidů a/nebo jejich derivátů) a stabilizátor X v molámím poměru trijodid/stabilizátor v rozsahu 1/1 až 1/5, s výhodou 1/1,1, přidají do 0,2 až 6% (w/w) roztoku polysacharidu nebo jeho derivátu nebo směsi polysacharidů a/nebo derivátů ve vodě a kyselině octové v objemovém poměru 20/1 až 200/1 s výhodou 100/1. Po důkladné homogenizaci a případně po přídavku dalších látek se vytvoří finální forma kompozice.
Aplikací Postupu 2 vzniká materiál, kde je trijodidový aniont se stabilizátorem homogenněji distribuován v celém objemu materiálu. Tento postup lze použít například pro přípravu materiálu ve formě lyofilizátu.
Aplikací Postupu 1 vzniká materiál, kde je trijodidový aniont se stabilizátorem hlavně na nebo v blízkosti povrchu příslušné formy. Tento postup lze použít pro rozmanité formy: samonosné filmy, lyofilizát, vrstva ze staplových vláken (netkané textilie), nekonečné vlákno, tkanina, pletenina, splétaná textilie nebo vrstva nanovláken.
Jako stabilizátory obecného vzorce X mohou být použity například tyto chemické sloučeniny: Thiamin Bl, oxythiamin hydrochlorid OB1, 5-(2-hydroxyethyl)-3,4-dimethylthiazolium jodid TH a 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium bromid BTH.
(ΓΗ)
(BTH) vzorec (Bl), (ΤΗ), (OB1), (BTH)
Účinnost stabilizátorů byla jasně prokázána při pokusech o přípravu lyofilizátů s obsahem I3 bez přítomnosti thiazoliových solí. Obsah aktivního jodu po procesu lyofilizace (vysoké vakuum) byl řádově lOOkrát nižší než u analogických lyofilizátů, které stabilizátor obsahovaly.
Vynález se také týká zdravotnického prostředku, který obsahuje antimikrobiální kompozici definovanou výše a je ve formě krytu ran nebo implantovatelného zdravotnického prostředku.
-5CZ 307615 B6
Objasnění výkresů
Obr. 1, 2 - Porovnání antimikrobiální aktivity lyofilizátů na bázi hyaluronové kyseliny (HA) připravených Postupem 2 (trijodid a stabilizátor distribuovány homogenněji). Jako kontroly byly testovány materiály bez trijodidu (HA-TH, HA-BTH, HA-B1 a HA), které nevykázaly inhibiční aktivitu. Materiály s antimikrobiální látkou trijodid (ΗΑ-ΊΉ-Ι3, HA-BTH-I3 a HA-BI-I3) inhibovaly růst mikroorganismů. Všechny materiály byly testovány pro kmeny Escherichia coli (obr. 1) a Staphylococcus aureiis (obr. 2).
Obr. 3 - Porovnání hojícího účinku lyofilizátů HA-vitamin Bl-trijodid připraveného v příkladu 13 (v obrázku je část rány hojená tímto přípravkem označená jako HyB ) a lyofilizátů na bázi hyaluronanu s obsahem antimikrobiálního oktenidinu (v obrázku označený jako SL) v časech 0, 2 a 5 dnů na pacientovi s otevřenou ranou na dolní končetině (postup popsaný v příkladu 42). Obrázek ukazuje srovnatelnou účinnost obou materiálů.
Příklady uskutečnění vynálezu
DS = stupeň substituce polysacharidu = 100% * (molámí množství modifikované jednotky polysacharidu) / (molámí množství opakujících se jednotek polysacharidu)
Zde používaný výraz ekvivalent (ekv) se vztahuje na opakující se jednotku příslušného polysacharidu, není-li uvedeno jinak.
Procenta se uvádějí jako hmotnostní procenta, pokud není uvedeno jinak.
Množství aktivního jodu v % - vyjadřuje ekvivalent míry oxidační aktivity materiálu, která je ekvivalentní oxidační aktivitě materiálu s příslušným hmotnostním procentem I2. Stanoveno standardní redoxní titrací s thiosíranem sodným.
Molekulová hmotnost polysacharidů je hmotnostně střední stanovená pomocí metody SECMALLS.
Příklad 1
Příprava ethylesteru hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (1 g, 300 kg.mor1) ve 40 ml vody se přidal NaOH až do pH = 9. Pak se přidalo 20 ml dimethylsulfoxidu a 0,08 ml ethyljodidu a směs se míchala 3 dny při 45 °C. Výsledná směs pak byla srážena 140 ml 100% isopropanolu, odfiltrovaná tuhá látka byla promyta isopropanolem a sušena ve vakuu. Produkt (897 mg) byl analyzován pomocí NMR. DS esteru 6 % (stanoveno NMR, lit. Kettou a kol. PV 2009-399).
Příklad 2
Příprava benzylesteru hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (1 g, 300 kg.mor1) ve 40 ml vody se přidal NaOH až do pH = 9. Pak se přidalo 20 ml dimethylsulfoxidu a 0,08 ml benzylbromidu a směs se míchala 4 dny při 20 °C. Výsledná směs pak byla srážena 140 ml 100% isopropanolu, odfiltrovaná tuhá látka byla promyta isopropanolem a sušena ve vakuu. Produkt (920 mg) byl analyzován pomocí NMR. DS esteru 3 % (stanoveno NMR, lit. Kettou a kol. PV 2009-399).
-6CZ 307615 B6
Příklad 3
Příprava lauroyl hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (5 g, 250 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody bylo přidáno 70 ml tetrahydrofuranu, 4 ekvivalenty triethylaminu a 0,1 ekvivalentu 4-dimetylaminopyridinu. Paralelně byla rozpuštěna kyselina laurová (4 ekvivalenty) v 30 ml tetrahydrofuranu a 7 ml triethylaminu a do tohoto roztoku bylo přidáno 4,8 ml ethyl-chloroformiátu při 0 až 5°C po dobu 15 minut. Vniklá suspenze byla přefiltrována do roztoku hyaluronanu a reakce byla míchána 5 hodin při 20 °C. Výsledný roztok byl pak srážen přídavkem 400 ml 100% isopropanolu, promyt 80% isopropanolem, pak 100% isopropanolem. Sraženina byla pak sušena při 40 °C 2 dny. Stupeň substituce byl stanoven z NMR na 37 %.
Příklad 4
Příprava palmitoyl hyaluronanu
Do roztoku hyaluronanu (10 g, 250 kg.mor1) v 300 ml destilované vody bylo přidáno 300 ml tetrahydrofuranu. Poté bylo do roztoku přidáno 2,5 ekvivalentů triethylaminu, 0,04 ekvivalentu 4-dimetylaminopyridinu a 2 ekvivalenty anhydridu kyseliny palmitové. Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 3 hodiny. Roztok byl pak srážen 1 litrem 100% isopropanolu, promyt 80% isopropanolem a sušen při 40 °C 2 dny. Stupeň substituce byl 30 % (stanoveno NMR).
Příklad 5
Příprava roztoku thiamin-KI3 v etanol/voda 3/1
150 mg I2 a 225 mg KI bylo rozpuštěno v 21 ml ethanolu. 210 mg thiamin hydrochloridu bylo rozpuštěno v 7 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 6
Příprava roztoku thiamin-KI3 v etanol/voda 6/1
150 mg I2 a 225 mg KI bylo rozpuštěno v 25,7 ml ethanolu. 210 mg thiamin-hydrochloridu bylo rozpuštěno v 4,3 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 7
Příprava roztoku thiamin-KI3 v etanol/voda 9/1
150 mg I2 a 225 mg KI bylo rozpuštěno v 27 ml ethanolu. 210 mg thiamin-hydrochloridu bylo rozpuštěno v 3 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 8
Příprava roztoku thiamin-NaI3 v etanol/voda 3/1
150 mg I2 a 203 mg Nal bylo rozpuštěno v 21 ml ethanolu. 210 mg thiamin-hydrochloridu bylo rozpuštěno v 7 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 9
Příprava roztoku thiamin-NaI3 v etanol/voda 6/1
150 mg I2 a 203 mg Nal bylo rozpuštěno v 25,7 ml ethanolu. 210 mg thiamin-hydrochloridu bylo rozpuštěno v 4,3 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 10
Příprava roztoku thiamin-NaI3 v etanol/voda 9/1
150 mg I2 a 203 mg Nal bylo rozpuštěno v 27 ml ethanolu. 210 mg thiamin-hydrochloridu bylo rozpuštěno v 3 ml destilované vody. Oba roztoky byly smíchány při teplotě 20 °C a skladovány při teplotě 0 až 5 °C.
Příklad 11
Příprava lyofilizátů ethylester hyaluronanu-thiamin-I3 (HA-B1-I3)
Do roztoku derivátu hyaluronanu připraveného podle příkladu 1 (0,4 g) ve 100 ml destilované vody a 0,5 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4,2 %.
Příklad 12
Příprava lyofilizátů benzylester hyaluronanu-thiamin-I3 (HA-B1-I3)
Do roztoku derivátu hyaluronanu připraveného podle příkladu 2 (0,4 g) v 100 ml destilované vody a 5 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg b a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4%.
Příklad 13
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-13 (HA-B1-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) v 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4 %.
Příklad 14
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) v 200 ml destilované vody a 2 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 179 mg thiamin-hydrochloridu v 3 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 3,5 %.
Příklad 15
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-BI-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) v 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 36 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 3,5 %.
Příklad 16
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 80 kg.mor1) v 20 ml destilované vody a 0,1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 36 mg thiamin hydrochloridu v 1 ml destilované vody a směs byla po homogenizaci hned zamražena na -50 °C a lyofilizována. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 2 %.
Příklad 17
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-BI-I3) nános
Hyaluronan ve formě lyofilizátů byl úplně ponořen do roztoku Nal3 v etanol/voda 3/1 (příklad 8) na 24 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl lyofilizát ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen přiložením filtračního papíru z obou stran materiálu. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1,5 %.
-9CZ 307615 B6
Příklad 18
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Hyaluronan ve formě lyofilizátů byl úplně ponořen do roztoku Nal3 v etanol/voda 9/1 (příklad 10) na 24 hodin při teplotě 40 °C. Pak byl lyofilizát ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen přiložením filtračního papíru z obou stran materiálu. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 2 %.
Příklad 19
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Hyaluronan ve formě lyofilizátů byl úplně ponořen do roztoku KI3 v etanol/voda 6/1 (příklad 6) na 10 minut při teplotě 40 °C. Pak byl lyofilizát ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen přiložením filtračního papíru z obou stran materiálu. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1,5 %.
Příklad 20
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Hyaluronan ve formě lyofilizátů byl úplně ponořen do roztoku KI3 v etanol/voda 9/1 (příklad 7) na 48 hodin při teplotě 5 °C. Pak byl lyofilizát ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen přiložením filtračního papíru z obou stran materiálu. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 2 %.
Příklad 21
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Hyaluronan ve formě lyofilizátů byl úplně ponořen do roztoku KI3 v etanol/voda 3/1 (příklad 5) na 10 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl lyofilizát ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen přiložením filtračního papíru z obou stran materiálu. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1 %.
Příklad 22
Příprava lyofilizátů hyaluronan-thiazolium jodid-I3 (HA-TH-I3).
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg b a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 35 mg 5-(2-hydroxyethyl)-3,4-dimethylthiazolium jodidu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 3 %.
- 10CZ 307615 B6
Příklad 23
Příprava lyofilizátů hyaluronan-benzylthiazolium bromid-I3 (HA-BTH-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 37 mg 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium bromidu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 3,5 %.
Příklad 24
Příprava lyofilizátů hyaluronan-oxythiamin-I3 (HA-OB1-I3)
Do roztoku hyaluronanu (0,4 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 4,0 mg KI a 2,7 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 45 mg oxythiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,5 %.
Příklad 25
Příprava netkané textilie ze staplových vláken hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
1% vodný roztok HA byl vytlačen skrz trysku s vnitřním průměrem 0,6 mm do nestacionární koagulační lázně tvořené 100% isopropanolem o pokojové teplotě obtékající trysku rychlostí 3 in.s '. Roztok je vysrážen do podoby vláken o délce 3 až 4 cm. Surová vlákna jsou krácena v mixéru po dobu 30 s při poměru 1 g vláken na 1 1 koagulační lázně. Výsledná vlákenná disperze s délkou vláken 3 až 4 mm je zfiltrována přes substrát tvořený PAD pleteninou a vysušena na sušicí desce umožňující tvarovou fixaci vzniklé textilie v průběhu sušení. Výsledná vrstva byla ze substrátu oddělena jako samonosná vrstva. Takto vzniklá textilie byla zformátována na požadovanou velikost a ponořena do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 9/1 (příklad 10). Textilie byla umístěna na třepačku a vystavena působení roztoku Nal3 + B1 60 minut při teplotě 20 °C a otáčkách třepačky 80 kmitů.min Takto upravená textilie je vysušena při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1,8 %.
Příklad 26
Příprava netkané textilie ze staplových vláken z palmitoyl hyaluronanu-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
1% roztok palmitoylu HA (příprava popsána v příkladu 4) rozpuštěného ve směsi vody a isopropanolu s objemovým poměrem 1:1 byl vytlačen skrz trysku s vnitřním průměrem 0,6 mm do nestacionární koagulační lázně tvořené 90% isopropanolem o pokojové teplotě obtékající trysku rychlostí 3 m/s. Roztok je vysrážen do podoby vláken o délce 3 až 4 cm. Surová vlákna jsou dále dehydratována ve 100% acetonu a krácena v mixéru po dobu 10 sekund při poměru 0,9 g vláken na 1 1 100% isopropanolu. Výsledná vlákenná disperze s délkou vláken 3 až 4 mm je zfiltrována přes substrát tvořený PAD pleteninou a vysušena při teplotě 40 °C na sušicí desce umožňující tvarovou fixaci vzniklé textilie v průběhu sušení. Výsledná vrstva byla ze substrátu oddělena jako samonosná vrstva. Takto vzniklá textilie byla zformátována na požadovanou
- 11 CZ 307615 B6 velikost a ponořena do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 9/1 (příklad 10). Textilie byla umístěna na třepačku a vystavena působení roztoku Nal3 + B1 70 minut při teplotě 20 °C a otáčkách třepačky 80 kmitů/min. Takto upravená textilie je vysušena při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1,5 %.
Příklad 27
Příprava nanovlákenné vrstvy hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Pro přípravu nanovlákenné vrstvy s obsahem kyseliny hyaluronové byl připraven vodný roztok s následujícím složením. Koncentrace HA o molekulové hmotnosti 82 kg.mol v sušině byla 80 %, polyethylenoxid o molekulové hmotnosti 400 kg.mol tvořil 5 %, polyvinylalkohol o molekulové hmotnosti 200 kg.mor1 tvořil 15 %, celková koncentrace sušiny byla 6 %. Roztok byl naplněn do stříkačky a elektrostaticky zvlákněn na deskový kolektor za použití bezjehlové lineární trysky, napětí 45 kV a vzdálenosti 18 cm mezi emitorem a kolektorem Vlákna mají rozměr 110 ± 27 nm. Tento materiál byl úplně ponořen do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 6/1 (příklad 9) na 48 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 8 %.
Příklad 28
Příprava samonosného filmu z hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Příprava filmu probíhala ve specializovaném sušicím zařízení, kde byl film sušen v uzavřeném prostoru. Zařízení je vybaveno spodní a horní deskou s regulovatelnou teplotou.
Zařízení je blíže popsáno v (Foglarová a kol. PV2015-166; Foglarová M. a kol. Carbohydrate Polymers 2016, 144, 68-75). Navážka 240 mg hyaluronanu sodného o molekulové hmotnosti 330 kg.mor1 byla rozpuštěna ve 24 ml demi-vody a ponechána míchat minimálně 18 hodin. Poté byl roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 20 °C. Doba sušení byla 20 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 6/1 (příklad 9) na 72 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,1 %.
Příklad 29
Příprava samonosného filmu z palmitoyl hyaluronanu-thiamin-I3 (palmHA-Bl-I3) nános
Zařízení pro přípravu filmů je popsáno v příkladu 27. Navážka 240 mg palmitoyl derivátu hyaluronanu sodného popsaného v příkladu 4 byla rozpuštěna ve 24 ml vodného roztoku 2propanolu (50% w/w) a nechána míchat minimálně 18 hodin. Poté byl roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 40 °C. Doba sušení byla 20 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku Nal3 + B1 v etanoFvoda 6/1 (příklad 9) na 72 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,2 %.
- 12CZ 307615 B6
Příklad 30
Příprava samonosného filmu z lauroyl hyaluronanu-thiamin-13 (laurHA-Bl-I3) nános
Zařízení pro přípravu filmuje popsáno v příkladu 27. Navážka 240 mg lauroyl derivátu hyaluronanu sodného popsaného v příkladu 3 byla rozpuštěna ve 24 ml vodného roztoku 2propanolu (50% w/w) a nechána míchat minimálně 18 hodin. Poté byl roztok nadávkován do sušicího zařízení na podložku (hydrofobizované sklo) a usušen v uzavřeném prostoru při teplotě spodní desky 50 °C a teplotě horní desky 40 °C. Doba sušení byla 20 hodin. Po usušení byl film sejmut z podložky a uchován pro další použití. Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 6/1 (příklad 9) na 24 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,3 %.
Příklad 31
Příprava vrstvy ze staplových vláken hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Netkaná textilie byla vytvořena spojením staplových mikrovláken, která jsou připravována metodou mokrého zvlákňování v nestacionární koagulační lázni. Byla použita kyselina hyaluronová o molekulové hmotnosti 1000 kg.moP1. Koagulační lázeň je tvořena isopropanolem. Vysrážená vlákna byla pak mletím krácená, zfiltrována na substrát, sušena a lisována. Výsledná vrstva byla ze substrátu oddělena jako samonosná vrstva. Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku Nal3 + B1 v etanol/voda 9/1 (příklad 10) na 1 hodinu při teplotě 20 °C. Pak byl vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 1,8 %.
Příklad 32
Příprava pleteniny z vláken hyaluronan-thiamin-I3 (HA-B1-I3) nános
Pro tvorbu pleteniny bylo použito nekonečné vlákno z hyaluronanu o molekulové hmotnosti 600 kg.moP1 jemnost vlákna byla 10 tex, pevnost 1,1 N a tažnost 9,8 %. Tři vlákna byla sdružena a zakroucena na prstencovém stroji při podávání 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min výsledný zákrut měl hodnotu 300 m Z nití byla na dvoulůžkovém osnovním pletacím stroji vyrobena oboulícní pletenina v trikotové vazbě s uzavřenými očky. Pletenina byla následně vyprána v ethanolu při teplotě 40 °C po dobu 20 min. Výsledný pruh pleteniny měl šířku 11 mm, plošnou hmotnost 99 g.m 2 a hustotu oček 36 cm ; Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku KI3 + B1 v etanol/voda 6/1 (příklad 6) na 24 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,1 %.
Příklad 33
Příprava pleteniny z vláken palmitoyl hyaluronan-thiamin-I3 (palmHA-Bl-I3) nános
Pro tvorbu pleteniny bylo použito nekonečné vlákno z palmitoyl hyaluronanu o molekulové hmotnosti 320 kg.moP1 a stupni substituce 30 % (stanoveno pomocí NMR); jemnost vlákna byla 9 tex, pevnost 0,6 N a tažnost 21 %. Tři vlákna byla sdružena a zakroucena na prstencovém stroji při podávání 10 m/min a otáčkách vřetene 3000 min výsledný zákrut měl hodnotu 300 ni '. Z nití byla na dvoulůžkovém osnovním pletacím stroji vyrobena oboulícní pletenina v trikotové vazbě s uzavřenými očky. Pletenina byla následně vyprána v ethanolu při teplotě 40 °C po dobu
- 13 CZ 307615 B6 min. Výsledný pruh pleteniny měl šířku 11 mm, plošnou hmotnost 91 g.m 2 a hustotu oček 36 cm Tento materiál byl pak úplně ponořen do roztoku KI3 + B1 v etanol/voda 9/1 (příklad 7) na 15 hodin při teplotě 20 °C. Pak byl vybrán a ponořen do isopropanolu na 2 sekundy, vybrán a vysušen při laboratorní teplotě. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 0,3 %.
Příklad 34
Příprava lyofilizátů alginát-thiamin-I3
Do roztoku alginátu sodného (0,4 g, 400 kg.mol ) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4,4 %.
Příklad 35
Příprava lyofilizátů oxycelulóza-thiamin-I3
Do roztoku oxycelulózy (0,4 g, 50 kg.mol ) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 3,3 %.
Příklad 36
Příprava lyofilizátů hydroxyethylcelulóza-thiamin-I3
Do roztoku hydroxyethylcelulózy (0,4 g, 720 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 6,1 %.
Příklad 37
Příprava lyofilizátů karboxymethylcelulóza-thiamin-I3
Do roztoku karboxymethylcelulózy (0,4 g, 250 kg.mol ) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4,6 %.
- 14CZ 307615 B6
Příklad 38
Příprava lyofilizátů oxycelulóza/hyaluronan-thiamin-I3
Do roztoku oxycelulózy (0,3 g, 50 kg.mor1) a kyseliny hyaluronové (0,1 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4 %.
Příklad 39
Příprava lyofilizátů alginát/hyaluronan-thiamin-I3
Do roztoku alginátu sodného (0,3 g, 400 kg.mol ) a kyseliny hyaluronové (0,1 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4,3 %.
Příklad 40
Příprava lyofilizátů karboxymethylcelulóza/hyaluronan-thiamin-I3
Do roztoku karboxymethyl celulózy (0,3 g, 250 kg.mor1) a kyseliny hyaluronové (0,1 g, 500 kg.mor1) ve 100 ml destilované vody a 1 ml kyseliny octové se přidalo 40 mg KI a 27 mg I2 a směs se míchala 24 hodin při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku byl pak přidán roztok 38 mg thiamin-hydrochloridu v 1 ml destilované vody a roztok byl po homogenizaci hned zamražen na -50 °C a lyofilizován. Množství aktivního jodu bylo stanoveno pomocí reduktivní titrace s thiosíranem sodným na 4,2 %.
Příklad 41
Testování antimikrobiální aktivity in vitro (obrázek 1 a 2):
Suspenze jednotlivých testovaných mikroorganismů byly připraveny o přibližné koncentraci 105 CFU/ml. Na povrch trypton sojového agaru v Petriho miskách bylo vyočkováno 100 μΐ suspenze (přibližný počet mikroorganismů aplikovaných na misku byl 104 CFU). Suspenze byla rovnoměrně rozetřena po povrchu celé misky sterilní kličkou. Po vsáknutí suspenze do agaru byly na jeho povrch sterilně přeneseny testované vzorky ve formě čtverečků. Misky s testovacími kmeny bakterií byly uloženy ke kultivaci při 37 °C na dobu 24 hodin. Byly testovány lyofilizáty s antimikrobiální látkou HA-B1-I3, HA-TH-I3 a HA-BTH-I3, (připraveny podle příkladů 13,22,23), přičemž jako kontroly byly použity analogické lyofilizáty bez aktivní látky HA-TH, HA-BTH a samotná HA. Byly připraveny čtverečky o hmotnosti 15 až 20 mg a přibližných rozměrech 15x15x2 mm s obsahem trijodidu draselného 0,7 až 1,3 mg nebo bez jeho obsahu. Pro testování účinnosti byla zvolena difuzní plotnová metoda (2D uspořádání). Ke kultivaci byla použita neselektivní půda (trypton-sojový agar). Vzorky čtverečků byly testovány na 2 mikroorganismech - Escherichia coli (G- tyčinka) a Staphylococcus aureus (G+ koky). Z Obrázků 1 a 2 je jasně patrná výrazně vyšší účinnost lyofilizátů podle vynálezu ve srovnání s lyofilizáty bez trijodidu, resp. se samotnou HA.
- 15 CZ 307615 B6
Příklad 42
Testování snášenlivosti a vlivu na hojení rány (obrázek 3).
Cílem jednotýdenního sledování bylo porovnání efektu lyofilizátů HA-B1-I3 (připraven podle příkladu 13) na průběh hojení rány. Studie byla zaměřena především na toleranci preparátu a srovnání jeho efektivity se standardním prostředkem pro hojení ran s prokázaným účinkem, což je krytí obsahující aktivní vrstvu, která je kombinací hyaluronanu a antimikrobiální látky oktenidinu (HA-oktenidin). Pro testování byla použita bandáž totožného složení jako u krytí HA-oktenidin, ale aktivní vrstva byla nahrazena lyofilizátem HA-BI-I3. Studie byla provedena na nemocném, kde polovina rány byla vždy ošetřena bandáží obsahující lyofilizát HA-B1-I3, (v obrázku 3 označena jako HyBí) druhá polovina pak standardním krytím HA-oktenidin.
U pacienta byla bandáž tolerována bez negativních subjektivních i objektivních problémů. Průběh hojení během sledovaného týdenního období byl srovnatelný s hojením při použití preparátu HA-oktenidin. Známky infekčních nebo zánětlivých komplikací nebyly na ranách krytých preparátem HA-oktenidin i lyofilizátem HA-B1-I3 zaznamenány. Je tedy možné konstatovat, že vliv nového komplexu HA-BI-I3 je srovnatelný se standardně používaným krytím HA-oktenidin. Přípravek podle vynálezu je ve srovnání s přípravkem s oktenidinem výhodný zejména proto, že jód je ve srovnání s oktenidinem podstatně biokompatibilnější, a tudíž mnohem vhodnější např. pro implantovatelné materiály.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Antimikrobiální kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
jeden nebo více polysacharidů a/nebo jeden nebo více chemicky modifikovaných derivátů polysacharidů, stabilizátor obecného vzorce X, vzorec (X), kde R je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů,
R1 je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů, nebo -H, přičemž R1 ve stabilizátoru jsou nezávisle na sobě stejné nebo odlišné, a Y je chloridový, bromidový nebo jodidový aniont, a trijodid sodný nebo draselný.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharid nebo jeho chemicky modifikovaný derivát mají molekulovou hmotnost v rozmezí 5.103 až 1.106g.moT1 a jsou vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu hyaluronovou, alginát sodný, oxycelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu nebo modifikovanou
- 16CZ 307615 B6 kyselinu hyaluronovou, která má některé -OH skupiny nahrazeny skupinou -O-COR2 a/nebo některé -CO-OH skupiny nahrazeny skupinou -CO-OR2, kde R2 je lineární nebo aromatický řetězec s obsahem uhlíků Ci - C15 nebo jejich směs.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je vybrán ze skupiny zahrnující thiamin, oxythiamin-hydrochlorid, 5-(2-hydroxyethy 1)-3,4dimethylthiazolium j odid a 3-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium bromid.
4. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je v pevné formě vybrané ze skupiny zahrnující lyofilizát, samonosný film, netkanou textilii, nekonečné vlákno, tkaninu, pleteninu, splétanou textilii nebo vrstvu nanovláken.
5. Způsob přípravy kompozice definované v kterémkoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že stabilizátor obecného vzorce X ¥
vzorec (X), kde R je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů
R1 je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec C3 -C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů, nebo - H, přičemž R1 ve stabilizátoru jsou nezávisle na sobě stejné nebo odlišné, a Y je chloridový, bromidový nebo jodidový aniont, a trijodid sodný nebo draselný se přidají do systému obsahujícího polysacharid a/nebo jeho chemicky modifikovaný derivát a/nebo směs polysacharidů a/nebo derivátů polysacharidů, načež se vytvoří finální forma kompozice.
6. Způsob přípravy kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že trijodid sodný nebo draselný v koncentraci 0,2 až 10 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti všech polysacharidů a jejich derivátů, a stabilizátor obecného vzorce X, kde molámí poměr stabilizátor/trijodid je v rozsahu 1/1 až 5/1, s výhodou 1,1/1, jsou přidány do 0,2 až 6 % hmotn. roztoku polysacharidů a/nebo jeho chemicky modifikovaného derivátu a/nebo směsi polysacharidů a/nebo jejich derivátů ve směsi rozpouštědel voda/kyselina octová v objemovém poměru 20/1 až 200/1 s výhodou 100/1, a ze vzniklé směsi je pak připravena příslušná finální forma kompozice.
7. Způsob přípravy kompozice definované v kterémkoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že stabilizátor obecného vzorce X
- 17 CZ 307615 B6 vzorec (X), kde R je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec Ci - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů,
R1 je - alkylový, aromatický, heteroaromatický, lineární nebo rozvětvený řetězec C3 - C30, volitelně s obsahem N nebo O atomů, nebo -H, přičemž R1 ve stabilizátoru jsou nezávisle na sobě stejné nebo odlišné, a Y je chloridový, bromidový nebo jodidový aniont, a trijodid sodný nebo draselný se aplikují ve formě roztoku ve směsi rozpouštědel etanol/voda na hotovou formu zdravotnického prostředku na bázi polysacharidů nebo jeho chemicky modifikovaného derivátu nebo směsi polysacharidů a/nebo jejich derivátů.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že doba aplikace je 10 minut až 72 hodin a teplota je v rozmezí 5 až 40 °C.
9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že aplikace se provede sprej ovým nástřikem roztoku nebo ponořením do roztoku na 5 až 15 hodin.
10. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že trijodid je v roztoku v koncentraci 0,2 až 10 % hmota., molámí poměr stabilizátor/trijodid je v rozsahu 1/1 až 5/1, s výhodou 1,1/1, a objemový poměr ethanol/voda je v rozsahu 3/1 až 9/1.
11. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoli z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že finální forma kompozice zahrnuje lyofilizát, samonosný film, nanovlákennou vrstvu, netkanou textilii, vlákno, pleteninu, tkaninu a splétanou textilii.
12. Zdravotnický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje antimikrobiální kompozici definovanou v kterémkoli z nároků 1 až 4 a že je ve formě krytu ran nebo implantabilního zdravotnického prostředku.
13. Použití kompozice definované v nárocích 1 až 4 pro přípravu krytů ran.
14. Použití kompozice definované v nárocích 1 až 4 pro přípravu implantabilních zdravotnických prostředků.
CZ2017-320A 2017-06-05 2017-06-05 Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití CZ307615B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-320A CZ307615B6 (cs) 2017-06-05 2017-06-05 Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití
PCT/CZ2018/050028 WO2018224060A1 (en) 2017-06-05 2018-06-01 Antimicrobial composition comprising a polysaccharide, a stabilizing agent and triiodide, method of preparation thereof and use thereof
BR112019023060-2A BR112019023060A2 (pt) 2017-06-05 2018-06-01 Composição antimicrobiana, método de preparação da composição, dispositivo médico e uso da composição
RU2019138593A RU2019138593A (ru) 2017-06-05 2018-06-01 Антимикробная композиция, содержащая полисахарид, стабилизирующий агент и трийодид, способ её получения и применение
US16/619,402 US20200179445A1 (en) 2017-06-05 2018-06-01 Antimicrobial composition comprising a polysaccharide, a stabilizing agent and triiodide, method of preparation thereof and use thereof
JP2019566595A JP2020522507A (ja) 2017-06-05 2018-06-01 多糖類，安定化剤及び三ヨウ化物を含む抗菌性組成物，その調製法及びその使用
KR1020197034144A KR20200013651A (ko) 2017-06-05 2018-06-01 다당류, 안정제 및 삼요오드화물을 포함하는 항미생물성 조성물 및 이의 제조 방법과 그 용도
EP18737144.8A EP3634128A1 (en) 2017-06-05 2018-06-01 Antimicrobial composition comprising a polysaccharide, a stabilizing agent and triiodide, method of preparation thereof and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-320A CZ307615B6 (cs) 2017-06-05 2017-06-05 Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2017320A3 CZ2017320A3 (cs) 2019-01-16
CZ307615B6 true CZ307615B6 (cs) 2019-01-16

Family

ID=71778781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-320A CZ307615B6 (cs) 2017-06-05 2017-06-05 Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200179445A1 (cs)
EP (1) EP3634128A1 (cs)
JP (1) JP2020522507A (cs)
KR (1) KR20200013651A (cs)
BR (1) BR112019023060A2 (cs)
CZ (1) CZ307615B6 (cs)
RU (1) RU2019138593A (cs)
WO (1) WO2018224060A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024042337A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Convatec Limited Wound dressings

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
WO2009043319A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Cpn Spol. S.R.O. Preparation for wound healing and prevention of bandage adhesion to the wound, containing chitosan-glucan
CZ22394U1 (cs) * 2011-03-11 2011-06-20 Contipro C, A.S. Antimikrobiální smes a kryt pro podporu hojení ran s antimikrobiálním úcinkem

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303548B6 (cs) * 2011-01-05 2012-11-28 Contipro Pharma A.S. Zdravotní prípravek tvorící jód, zpusob jeho prípravy a bandáž, která jej obsahuje

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ12015U1 (cs) * 2002-01-18 2002-02-25 Cpn Spol. S R.O. Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu
WO2009043319A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Cpn Spol. S.R.O. Preparation for wound healing and prevention of bandage adhesion to the wound, containing chitosan-glucan
CZ22394U1 (cs) * 2011-03-11 2011-06-20 Contipro C, A.S. Antimikrobiální smes a kryt pro podporu hojení ran s antimikrobiálním úcinkem

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cutting, K. F. "Wound healing through synergy of hyaluronan and an iodine complex." Journal of wound care 20.9 (2011): 424-426 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2017320A3 (cs) 2019-01-16
US20200179445A1 (en) 2020-06-11
RU2019138593A (ru) 2021-07-09
EP3634128A1 (en) 2020-04-15
JP2020522507A (ja) 2020-07-30
KR20200013651A (ko) 2020-02-07
BR112019023060A2 (pt) 2020-06-09
WO2018224060A1 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mehrabani et al. Chitin/silk fibroin/TiO2 bio-nanocomposite as a biocompatible wound dressing bandage with strong antimicrobial activity
Sulaeva et al. Bacterial cellulose as a material for wound treatment: Properties and modifications. A review
Sultana et al. Multi-functional nanocellulose-chitosan dressing loaded with antibacterial lawsone for rapid hemostasis and cutaneous wound healing
Fan et al. Nano-TiO2/collagen-chitosan porous scaffold for wound repairing
CN110448722B (zh) 一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用
US11168183B2 (en) Method for the production of hydrogel comprising chitosan and negatively charged polyelectrolytes, and cellular, porous material resulting from said hydrogel
RU2468129C2 (ru) Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран
Tang et al. Application of chitosan and its derivatives in medical materials
RU2487701C2 (ru) Раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана
CN110876815A (zh) 一种负载富血小板血浆和抗菌肽的水凝胶及其制备方法和应用
Xie et al. Biocompatible, antibacterial and anti-inflammatory zinc ion cross-linked quaternized cellulose‑sodium alginate composite sponges for accelerated wound healing
Xie et al. Functionalized biomimetic composite nanfibrous scaffolds with antibacterial and hemostatic efficacy for facilitating wound healing
Chopra et al. Bacterial nanocellulose based wound dressings: current and future prospects
Wei et al. Quaternized chitosan/cellulose composites as enhanced hemostatic and antibacterial sponges for wound healing
Meng et al. Recent advances in bacterial cellulose-based antibacterial composites for infected wound therapy
Long et al. Microfibrillated cellulose-enhanced carboxymethyl chitosan/oxidized starch sponge for chronic diabetic wound repair
Shakiba et al. Development of an antibacterial and antioxidative nanofibrous membrane using curcumin-loaded halloysite nanotubes for smart wound healing: In vitro and in vivo studies
Cestari et al. Silk fibroin nanofibers containing chondroitin sulfate and silver sulfadiazine for wound healing treatment
ur Rehman et al. Citric acid crosslinked biocompatible silk fibroin-mediated porous chitosan films for sustained drug release application
Lu et al. Antibacterial cellulose nanocrystal-incorporated hydrogels with satisfactory vascularization for enhancing skin regeneration
Xu et al. Engineering a naturally-derived wound dressing based on bio-ionic liquid conjugation
Leong et al. Current advances of nanocellulose application in biomedical field
Mao et al. A novel chitosan-hyaluronic acid-pullulan composite film wound dressing for effectively inhibiting bacteria and accelerating wound healing
CZ307615B6 (cs) Antimikrobiální kompozice obsahující polysacharid, stabilizátor a trijodid, způsob její přípravy a použití
KR20210049110A (ko) 히알루론산의 염소화 유도체, 그 제조 방법, 유도체를 포함하는 조성물 및 그 용도