KR20200013651A - 다당류, 안정제 및 삼요오드화물을 포함하는 항미생물성 조성물 및 이의 제조 방법과 그 용도 - Google Patents

다당류, 안정제 및 삼요오드화물을 포함하는 항미생물성 조성물 및 이의 제조 방법과 그 용도 Download PDF

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보이테흐 자포토키
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블라디미르 벨레브니
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Abstract

본 발명은 다당류 및 삼요오드화물을 포함하며, 삼요오드화물이 요오드로 분해되고 휘발성 요오드가 안정제의 존재에 의해 현저하게 억제되는, 항미생물 활성을 가진 고체 형태에 관한 것이며, 또한 본 발명은 이의 제조 및 용도에 관한 것이다. 삼요오드화물을 포함하는 액체 형태와 비교해, 안정화된 고체 형태는 이의 형태 안정성과 전체 물질의 현저하게 작은 부피 (중량)으로 인해 훨씬 광범위한 용도로 사용될 수 있다.
Figure pct00008

식에서, 다당류는 히알루론산 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체, 알긴산나트륨, 옥시셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스를 포함하며, R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 직쇄 또는 분지쇄이고, R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족, 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 안정제에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하다.

Description

다당류, 안정제 및 삼요오드화물을 포함하는 항미생물성 조성물 및 이의 제조 방법과 그 용도
본 발명은 다당류 또는 이의 유도체 또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물, 안정제 및 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨을 포함하는 항미생물성 조성물 (antimicrobial composition)에 관한 것이다. 본 조성물의 조성은 다당류 및/또는 이의 화학적으로 변형된 유도체 및/또는 이들의 혼합물 및 삼요오드화물 음이온 (I3 -) 형태의 요오드를 포함하는 다양한 유형의 고체 형태의 안정화를 달성한다. 삼요오드화물 음이온의 요오드 (I2) 및 요오드화물 (I-)로의 분해를 현저하게 억제하는 안정제 또는 안정화제 (stabilizer)로서, 일반식 X의 양이온성 헤테로사이클릭 화합물이 성공적으로 사용된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이고,
R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 식 X의 화합물에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하며,
Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 음이온이다.
또한, 본 발명은 2가지 공정이 사용될 수 있는 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
공정 1: 삼요오드화물 및 안정제를 완성된 최종 형태의 표면에 부착시킨다.
공정 2: 삼요오드화물 및 안정제를 최종 형태의 제조 전에 시스템에 첨가한다.
공정 1과 2의 차이는, 공정 2의 경우 삼요오드화물 음이온이 안정제와 함께 벌크 물질에 보다 균일하게 분산되는 방면, 공정 1의 경우에는 삼요오드화물 음이온이 안정제와 함께 각각의 형태의 표면 상에 우선적으로 분산된다는 것이다.
본원에서 용어 "형태"는 박막, 동결건조물, 스테이플 섬유 층 (staple fiber layer), 엔드리스 섬유 (endless fiber), 직포 (wovenfabric), 플레이티드 직물 (plaited fabric) 또는 나노섬유 층과 같은 물질 타입들을 지칭한다.
또한, 본 발명은, 방부 효과를 가진 생체적합한 생분해성 물질이 요구되는 분야에서의 제조된 고체 형태의 용도에 관한 것이다. 이러한 분야로는 상처 봉합제 또는 이식가능한 의료 디바이스 분야 등이 있다.
알긴산나트륨은 광범위한 생체의학적 용도를 가진 음이온성 다당류이다. 이의 주된 장점은 생체적합성과 겔 형성력으로, 따라서 주로 하이드로겔 제제로 상처 치유 및 조직 공학 분야에 사용된다 (Lee K. Y. and David J. Mooney D. J., Progress in Polymer Science 37, 1, 106-126, 2012).
카르복시메틸 셀룰로스는 식품 분야에서 에멀젼의 점성을 높이고 안정화를 위해 주로 사용되는 음이온성 다당류이다. 비-식품 제품에서는, 예를 들어, 윤활제, 페인트, 완하제 (laxatives) 및 디터전트에 사용된다. 이 다당류는 단가 및 흥미로운 기계적 특징이 가장 유익할 수 있는 상처 치유 분야에서 널리 사용된다 (Ramli A., Wong T. W., International Journal of Pharmaceutics, 403, 7, 73-82, 2011).
옥시셀룰로스는 사이클의 6번 위치가 카르복시산으로 산화된 셀룰로스이다. 즉, 이는 음이온성 다당류로서, 특히 지혈 효과가 알려져 있어, 다양한 의학 및 약학 용도, 예를 들어, 지혈 특성과 더불어 생분해성 및 흡착 특성이 특히 유익한 상처 치유 분야에서 널리 사용된다 (Bajerova M. et al., Advances in polymer technology, 28, 199-208, 2009).
하이드록시에틸 셀룰로스는 특정 OH 기가 -CH2-CH2-OH 기로 변형된 셀룰로스 유도체이다. 이 화합물은 옥시셀룰로스처럼 양성자성 시스템에 잘 용해되지 않지만, 이의 겔화 특성으로 인해 화장품, 클리닝 용액 및 윤활제에 널리 사용된다. 상처 치유의 경우, 특히 겔란 검과 같은 다른 다당류와 함께 사용된다 (Schmidt R. and Winter G., EP1888134 A2).
히알루론산은 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민 유닛 2개의 반복으로 구성된 비-황산화 글리코스아미노글리칸이다.
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 H 또는 Na이다.
분자량 범위가 5x103 내지 1x106인 이 친수성 다당류는 피부, 결합 조직, 윤활 관절액의 일부를 구성하며, 프로테오글리칸의 조직화, 세포 수화 (cell hydration) 및 분화와 같은 여러가지 생물학적 과정에 중요한 역할을 담당한다 (Balazs E., Structural Chemistry, 20, 341-349, 2009; Aya K. L. and Stern R. Wound Repair and Regeneration 22, 579-593, 2014). 이 화합물은 인체에 천연적이며, 따라서 생분해성이라는 점으로 인해, 조직 공학용 기질 또는 생물학적 활성 물질의 담체로서 적합하다 (Mortisen D. et al., Biomacromolecules, 11 (5), 1261-1272, 2011; Collins M. N. and Birkinshaw C., Carbohydrate Polymers, 92, 1262-79, 2013). 예를 들어, 히알루론산을 골관절염성 관절에 주사 적용하는 것은 잘 알려져 있으며, 이 경우 관절 기능성의 현저한 개선이 관찰된 바 있다 (Muzzarelli R. A. et al., Review: Carbohydrate Polymers, 89, 723-739, 2012). 이 폴리머는 또한 생물학적 특성으로 인해 상처 치유 과정을 뒷받침하는 것으로 알려져 있다 (Nyman E. et al., J. Plast . Surg . Hand Surg . 47 (2), 89-92, 2013).
히알루론산의 화학적 변형 및 이의 형태들
히알루론산의 물성 및 생물학적 특성을 바꾸기 위한 다수의 화학적 변형 방법들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다 (Burdick J. A. and Prestwich G. D. Adv . Mater. 23, 41-56, 2011). 특정 용도에서 상당한 용해성 변경이 요망되는 경우, 가장 일반적인 해법은 폴리머 구조에 생분해성 에스테르 연결 형태로 소수성 체인을 공유 결합시키는 것이다 (Kettou et al. PV 2009-399, Buffa et al. WO2010105582). 이러한 변형된 물질들로부터 다양한 형태들, 예를 들어 섬유 (Scudlova et al. EP2925916 A1), 편직물 (knitted fabric) 및 플레이티드 직물 (plaited fabric) (Pitucha et al., CZ 306354), 자체-지지형 필름 (Foglarova et al. PV2015-166; Foglarova M. et al. Carbohydrate Polymers 2016, 144, 68-75) 또는 나노섬유 층 (Ruzickova J. et al. PV2013-913)이 제작될 수 있다. 부직포는 비-정상 응고욕 (non-stationary coagulation bath)에서 습식 방사에 의해 제조된 스테이플 극세사 (staple microfiber)로부터 만들어진다. 응고욕은 100% C1-C3 알코올로 구성된다. 침전된 섬유를 그라인딩, 기판에의 여과, 건조 및 압축하여 짧게 만든다. 이런 방식으로, 부직포를 분자량 60 - 3,000 kg.mol-1의 HA로부터 제조할 수 있다. 제조된 층은 기판에 부착된 채 유지시키거나 또는 면적 중량 (area weight) >5 g.m-2의 자체-지지형 필름으로서 기판으로부터 분리할 수 있다.
히알루론산 및 삼요오드화물
산화 상태가 -1 (I-) 보다 높은 요오드의 형태들은 생체적합한 방부제 및 살균제로서 잘 알려져 있다. 가장 널리 공지된 형태들 중 하나는 삼요오드화물 (산화 등급 -1/3)이며, 요오드 분자 (I2)와 요오드화물 (I-)로 가역적으로 분해되는 물질이다. 요오드 분자는 기체 상태로 전환되므로, 삼요오드화물이 함유된 고체는 I2 기화로 인해 산화력을 점차적으로 잃게 된다. 이런 이유로, 삼요오드화물은 특히 용액 형태로 사용된다. 그 예가 소위 루골 (Lugol) 용액 - 삼요오드화칼륨 수용액 - 인데, 이의 생체적합성 및 효능으로 인해 방부 및 살균 작용과 관련된 다양한 범위에 적합하다. 이의 일부 단점은, 흉터를 남길 수 있으며, 또한 일시적인 피부색 변화를 유발할 수 있다는 것이다. 이런 문제점은 흉터를 상당히 억제하고 일반적으로 치유 과정에 크게 기여하는 히알루론산을 첨가함으로써 해결되었다. 문헌 CZ 12015는, 분자량 200,000 - 2,500,000의 생리학적으로 허용가능한 히알루론산 염, 요오드 및 요오드화칼륨을 포함하는 붕대 유착 방지용 제제를 개시하고 있다. 이 제제는 멸균 수용액 또는 젤 형태이며, 상처 치유를 빠르게 할 수 있다. 국소 상처 치유 용도로 히알루론산 및 요오드화칼륨 (Hyiodine®) 용액을 사용하는 이러한 방법들은 몇몇 문헌들에서도 발표된 바 있다 (Bezdekova B. et al. Veterinarstvi 54, 516-519, 2004; Frankova J. et al. Journal of Materials Science: Materials in Medicine 17, 891-898, 2006; Slavkovsky R. et al. Clinical and Experimental Dermatology 35, 4, 373-379, 2010). 문헌의 저자는, 생체적합한 항미생물성 삼요오드화물의 독특한 조합과, 상처 치유를 뒷받침하는 생체적합한 히알루론산의 함유로 인해, 우수한 결과를 수득하였다.
보관, 이송 및 가능하게는 그외 인 시추 적용 측면에서, 용액 형태로 삼요오드화물과 다당류를 사용하는 것은 상당한 한계가 있다. 이 물질 (용액)은 비슷한 고체 형태에 비해 부피가 더 크고, 용액 형태의 불안정성 (유동성)으로 인해 또 다른 인 시추 사용 가능성을 상당히 제한한다. 또한, 액체 형태는, 삼요오드화물의 산화 활성 때문에, 깨지기 쉬운 표준 실리케이트 유리 이외의 장기 보관을 위한 다른 타입의 포장 물질을 사용하기 매우 어려운, 포장 형태 측면에서도 제한적이다. 다당류 및 삼요오드화물을 포함하는 고체 물질을 제조하고자 하는 시도는 삼요오드화물이 용매 부재시 불안정한 이유로 성공하지 못하였다. 용매는 분자 I2의 기화 과정을 억제하여, I-와 삼요오드화물 I3 - 형태로 재결합시킬 수 있다. 즉, 용매 증발시, 루골 용액은 고체 물질로부터 기화되는 활성 성분 (I2)를 빠르게 잃게 되므로, 일부 삼요오드화물-함유 최종 형태들을 장기 보관하는 관점에서는, 이는 중대한 문제이다.
문헌 CZ 22394는 상처 치유 보조용 항미생물성 혼합물 및 항미생물성 효과를 가진 치유 보조용 상처 봉합제를 개시하고 있다. 이 혼합물은 생리학적으로 활성인 히알루론산 염, 대안적으로 다른 다당류 및 항미생물 활성을 가진 물질을 포함하며, 추가적으로 전해질, 예를 들어 요오드화칼륨을 포함한다. 이 혼합물은 화학적 또는 물리적 혼합물 형태일 수 있는데, 화학적 혼합물은 바람직하게는 수용액이고, 물리적 혼합물은 바람직하게는 구조 내에 항미생물성 물질을 함유한 다당류 섬유 층이다. 봉합제는 표면 상처를 치유하는데 적합하다. 이 용액의 단점은 특히 삼요오드화물 이외의 다른 항미생물성 물질이 기본적으로 존재한다는 것인데, 이 물질은 국소 피부 자극, 독성 또는 알레르기 반응 위험성을 수반한다.
전술한 문제들은 고체 물질로부터 활성 요오드의 기화를 현저하게 느리게 하는 다당류, 삼요오드화물 및 안정제를 포함하는 고체 형태의 제제를 기술한 본 발명에 의해 해소된다. 이 해법은 다당류 및 삼요오드화물 단독 수용액 보다 훨씬 광범위한 적용 가능성을 허용한다.
본 발명의 대상 과제는 다당류 및/또는 화학적으로 변형된 이의 유도체 또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물, 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨 및 일반식 X의 안정제를 포함하는 제형이다.
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이고,
R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 식 X의 화합물에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하며,
Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 음이온이다.
최종 물질은 자체-지지형 필름, 동결건조물, 스테이플 섬유층 (부직포), 엔드리스 섬유, 직포, 니티드 직물 (knitted fabric), 플레이티드 직물 (plaited fabric) 또는 나노섬유 층과 같은 다양한 고체 형태로 제조된다.
사용되는, 다당류 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체는, 분자량 5x103 - 1x106 g.mol-1의 범위를 가지며, 삼요오드화물 음이온의 소스는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨 및 요오드 분자 I2이다.
다당류는, 예를 들어:
- 히알루론산, 알긴산나트륨, 옥시셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 일부 -OH 기가 -O-CO-R 2 기로 치환되거나 및/또는 -CO-OH 기가 -CO-OR 2 기로 치환되고 R 2 가 탄소 원자 C1 - C15의 선형 또는 방향족 체인인, 화학적으로 변형된 히알루론산 유도체,
- 다양한 다당류 및/또는 다당류 유도체가 개별 성분의 선택 비율로 혼합된 혼합물을 포함한다. 또한, 조성물 또는 최종 의료 디바이스는 다른 물질, 비-제한적인 예로 폴리에틸렌 옥사이드, 아세트산 등을 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명은 안정화된 삼요오드화물을 도입하는 2가지 방법을 사용할 수 있는, 제조 방법에 관한 것이다.
공정 1 - 코팅: 첫번째 방법은 일반식 (X)의 안정제 및 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨의 에탄올/물 용매 혼합물 중의 용액을 제조하고, 이 용액을 다당류 또는 이의 유도체 및/또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물을 기반으로 하는 의료 디바이스의 최종 형태에 적용하는 것이다. 적용 시간은 바람직하게는 5 내지 40℃의 온도 범위에서 10분 내지 72시간의 범위이다. 바람직하게는, 용액은 분무하거나 또는 의료 디바이스를 용액에, 바람직하게는 5 내지 15시간 동안 침지함으로써 의료 디바이스 상에 적용할 수 있다. 보다 구체적으로, 이 과정은, 3/1 내지 9/1 부피 비의 에탄올/물 용매 혼합물 중의, 1/1 내지 1/5, 바람직하게는 1/1 몰 비의 삼요오드화물 및 안정제 X의 0.2 내지 10% (w/w) 용액을, 다당류 또는 이의 유도체 또는 다당류의 혼합물의 완성된 최종 형태의 표면에, 바람직하게는 삼요오드화물 및 안정제의 용액의 분무에 의해 또는 다당류 또는 이의 유도체 또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물로 된 최종 형태를 삼요오드화물 및 안정제의 용액의 용액에 침지함으로써, 적용하여 수행할 수 있다.
공정 2: 2번째 방식에서는, 다당류 및/또는 이의 다당류 유도체 및/또는 이의 혼합물, 삼요오드화칼륨 또는 삼요오드화나트륨 및 일반식 X의 안정제로 된 시스템을 포함하는 혼합물을 제조하고, 이로써 조성물의 제조 형태가 형성된다. 보다 구체적으로, (모든 다당류 및/또는 이의 유도체의 총 중량을 기준으로) 0.2 내지 10% 농도의 삼요오드화물, 및 안정제 X를 삼요오드화물/안정제의 몰 비 1/1 내지 1/5, 바람직하게는 1/1.1 범위로, 20/1 내지 200/1, 바람직하게는 100/1 부피 비의 물 및 아세트산 중의, 다당류 또는 이의 유도체 또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물의 0.2 내지 6% (w/w) 용액에 첨가한다. 충분히 균질화하고, 최종적으로 다른 물질을 첨가한 후, 조성물의 최종 형태를 형성된다.
공정 2를 적용함으로써, 삼요오드화물 음이온과 안정제가 물질 벌크 전체에 보다 균일하게 분산된 물질이 제조된다. 이 공정은, 예를 들어, 동결건조물 형태로 물질을 제조하기 위해 이용할 수 있다.
공정 1을 적용함으로써, 삼요오드화물 음이온과 안정제가 각각의 형태의 표면에 또는 주변에 주로 존재하는 물질을 제조한다. 이 공정은 다양한 형태에 사용될 수 있다: 자체-지지형 필름, 동결건조물, 스테이플 섬유 층 (부직포), 엔드리스 섬유, 직포, 니티드 직물, 플레이티드 직물 또는 나노섬유 층.
아래 화학적 화합물은 일반식 X의 안정화로서 사용할 수 있다: 티아민 (B1), 옥시티아민 하이드로클로라이드 (OB1), 5-(2-하이드록시에틸)-3,4-다이메틸티아졸륨 아이오다이드 (TH), 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 (BTH).
Figure pct00004
안정제의 효과는, 티아졸 염의 부재시 I3 -를 함유한 동결건조물을 제조하고자 하였을 때, 명백하게 입증되었다. 동결건조 (고 진공) 후 활성 요오드의 함량은 안정제를 함유한 비슷한 동결건조물과 비교해 100배 더 낮았다.
또한, 본 발명은 전술한 항미생물성 조성물을 포함하는 상처 봉합제 또는 이식가능한 의료 디바이스 형태의 의료 디바이스에 관한 것이다.
도 1, 2 - 공정 2 (삼요오드화물과 안정제가 보다 균일하게 분산됨)에 의해 제조된 히알루론산 (HA) 기반의 동결건조물의 항미생물 활성 비교. 삼요오드화물-무첨가 물질 (HA- TH , HA- BTH, HA-B1 a HA)을 대조군으로 검사하였으며, 저해 활성은 관찰되지 않았다. 항미생물성 삼요오드화물 (HA- TH -I 3 , HA- BTH -I 3 a HA-B1-I 3 ) 첨가 물질은 미생물 증식을 저해하였다. 물질들 모두 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)(도 1) 및 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (도 2) 균주에서 검사하였다.
도 3 - (실시예 42에 기술된 과정) 환자의 다리 개방 창상에서 0일, 2일 및 5일째, 실시예 13에서 제조된 HA-비타민 B1-삼요오드화물 동결건조물 (도에서 이 제제에 의해 치유된 상처 부위는 HyB1으로 표시됨) 및 히알루로난 기반의 항미생물성 옥테니딘-함유 동결건조물 (도에서 SL로 표시됨)의 상처 치유 효과 비교. 도는 2종의 물질의 비교 효과를 보여준다.
DS = 다당류 치환도 = 100 % * (변형된 다당류 유닛의 몰량) / (다당류 반복 유닛의 몰량)
본원에 사용되는 용어 당량 (equiv)은 달리 언급되지 않은 한 각 다당류의 반복 유닛을 지칭한다.
퍼센트는 달리 언급되지 않은 한 중량 %로 기록된다.
활성 요오드 함량 %는 물질의 산화 활성 비율의 당량을 의미하며, I2의 대응되는 중량%를 가진 물질의 산화 활성 비율과 등가이다. 소듐 티오설페이트를 이용한 표준 산화환원 타이트레이션에 의해 결정한다.
다당류의 분자량은 SEC-MALLS 방법에 의해 측정된 중량 평균 분자량이다.
실시예 1
히알루로난 에틸 에스테르의 제조
물 40 mL 중의 히알루로난 (1 g, 300 kg.mol-1) 용액에, NaOH를 pH = 9가 될 때까지 첨가하였다. 그런 후, 다이메틸 설폭사이드 20 mL 및 에틸 아이오다이드 0.08 mL을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 3일간 교반하였다. 이후, 제조된 혼합물을 100% 이소프로판올 140 mL에 의해 석출시키고, 고형물을 여과 수득하여, 이소프로판올로 세척 및 진공 건조하였다. 생성물 (897 mg)을 NMR로 분석하였다.
에스테르 DS 6% (NMR에 의해 측정, ref. Kettou et al. PV 2009-399).
실시예 2
히알루로난 벤질 에스테르의 제조
물 40 mL 중의 히알루로난 (1 g, 300 kg.mol-1) 용액에, NaOH를 pH = 9가 될 때까지 첨가하였다. 그런 후, 다이메틸 설폭사이드 20 mL 및 벤질 브로마이드 0.08 mL을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4일간 교반하였다. 이후, 제조된 혼합물을 100% 이소프로판올 140 mL에 의해 석출시키고, 고형물을 여과 수득하여, 이소프로판올로 세척 및 진공 건조하였다. 생성물 (920 mg)을 NMR로 분석하였다.
에스테르의 DS 3% (NMR에 의해 측정, ref. Kettou et al. PV 2009-399).
실시예 3
라우로일 히알루로난의 제조
증류수 100 mL 중의 히알루로난 (5 g, 250 kg.mol-1) 용액에, 테트라하이드로푸란 70 mL, 트리에틸아민 4 당량 및 4-다이메틸아미노피리딘 0.1 당량을 첨가하였다. 동시에, 라우르산 (4 당량)을 테트라하이드로푸란 30 mL 및 트리에틸아민 7 mL에 용해하고, 이 용액에 에틸-클로로포르메이트 4.8 mL을 0-5℃에서 15분내에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 히알루로난 용액으로 여과하여 넣고, 반응물을 20℃에서 5시간 교반하였다. 그런 후, 제조된 용액에 100% 이소프로판올 400 mL을 첨가하여 석출시키고, 이를 80% 이소프로판올 및 100% 이소프로판올로 순차적으로 헹구었다. 석출물을 40℃에서 2일간 건조하였다. 치환도를 NMR에 의해 37%임을 측정하였다.
실시예 4
팔미토일 히알루로난의 제조
증류수 300 mL 중의 히알루로난 (10 g, 250 kg.mol-1) 용액에, 테트라하이드로푸란 300 mL을 첨가하였다. 그런 후, 2.5 당량의 트리에틸아민, 0.04 당량의 4-다이메틸아미노피리딘 및 2 당량의 팔미트산 무수물을 이 용액에 첨가하였다. 제조된 용액을 실험실 온도에서 3시간 교반한 다음 100% 이소프로판올 1 L로 석출시키고, 80% 이소프로판올로 헹군 후 2일간 40℃에서 건조하였다. 치환도는 30% (NMR에 의해 측정)이었다.
실시예 5
에탄올/물 3/1 중의 티아민-KI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 KI 225 mg을 에탄올 21 mL에 용해하였다. 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 증류수 7 mL에 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 6
에탄올/물 6/1 중의 티아민-KI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 KI 225 mg을 에탄올 25.7 mL에 용해하였다. 증류수 4.3 mL 중에, 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 7
에탄올/물 9/1 중의 티아민-KI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 KI 225 mg을 에탄올 27 mL에 용해하였다. 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 증류수 3 mL에 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 8
에탄올/물 3/1 중의 티아민- NaI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 NaI 203 mg을 에탄올 21 mL에 용해하였다. 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 증류수 7 mL에 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 9
에탄올/물 6/1 중의 티아민- NaI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 NaI 203 mg을 에탄올 25.7 mL에 용해하였다. 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 증류수 4.3 mL에 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 10
에탄올/물 9/1 중의 티아민- NaI 3 용액의 제조
I2 150 mg 및 NaI 203 mg을 에탄올 27 mL에 용해하였다. 티아민 하이드로클로라이드 210 mg을 증류수 3 mL에 용해하였다. 2가지 용액을 20℃에서 혼합하여, 0-5℃에서 보관하였다.
실시예 11
히알루로난 에틸 에스테르-티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을, 증류수 100 mL 및 아세트산 0.5 mL 중의, 실시예 1 (0.4 g)에 따라 제조한 히알루로난 유도체 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4.2%임을 측정하였다.
실시예 12
히알루로난 벤질 에스테르-티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을, 증류수 100 mL 및 아세트산 0.5 mL 중의, 실시예 2에 따라 제조한 히알루로난 유도체의 용액 (0.4 g)에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4%임을 측정하였다.
실시예 13
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 히알루론산 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4%임을 측정하였다.
실시예 14
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 200 mL 및 아세트산 2 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 179 mg의 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 3.5%임을 측정하였다.
실시예 15
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 36 mg 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 3.5%임을 측정하였다.
실시예 16
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 20 mL 및 아세트산 0.1 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 80 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 36 mg 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 2%임을 측정하였다.
실시예 17
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조 - 코팅
동결건조물 형태의 히알루로난을 에탄올/물 3/1 중의 NaI3 용액 (실시예 8)에 24시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 동결건조물을 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하고, 물질의 양쪽면에 여과지를 적용하여 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1.5%임을 측정하였다.
실시예 18
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조- 코팅
동결건조물 형태의 히알루로난을 에탄올/물 9/1 중의 NaI3 용액 (실시예 10)에 24시간 동안 40℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 동결건조물을 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하고, 물질의 양쪽면에 여과지를 적용하여 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 2%임을 측정하였다.
실시예 19
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조- 코팅
동결건조물 형태의 히알루로난을 에탄올/물 6/1 중의 KI3 (실시예 6) 용액에 10분간 40℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 동결건조물을 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하고, 물질의 양쪽면에 여과지를 적용하여 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1.5%임을 측정하였다.
실시예 20
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조- 코팅
동결건조물 형태의 히알루로난을 에탄올/물 9/1 중의 KI3 용액 (실시예 7)에 48시간 동안 5℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 동결건조물을 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하고, 물질의 양쪽면에 여과지를 적용하여 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 2%임을 측정하였다.
실시예 21
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 동결건조물의 제조- 코팅
동결건조물 형태의 히알루로난을 에탄올/물 3/1 중의 KI3 (실시예 5) 용액에 10시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 동결건조물을 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하고, 물질의 양쪽면에 여과지를 적용하여 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1 %임을 측정하였다.
실시예 22
히알루로난 - 티아졸륨 아이오다이드 -I 3 (HA- TH -I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 5-(2-하이드록시에틸)-3,4-다이메틸 티아졸륨 아이오다이드 35 mg 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 3%임을 측정하였다.
실시예 23
히알루로난 - 벤질 티아졸륨 브로마이드-I 3 (HA- BTH -I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드 37 mg 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 3.5%임을 측정하였다.
실시예 24
히알루로난 - 옥시티아민 -I 3 (HA-OB1-I 3 ) 동결건조물의 제조
KI 4.0 mg 및 I2 2.7 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 히알루로난 (0.4 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 옥시티아민 하이드로클로라이드 45 mg 용액을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.5%임을 측정하였다.
실시예 25
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 스테이플 섬유로부터 부직포 제조 - 코팅
1% HA 수용액을 내경 0.6 mm인 노즐을 통해 100% 이소프로판올로 구성된 비-정상 응고욕으로 실온에서 노즐 속도 (circumfluent) 3 m.s-1로 압출시켰다. 이 용액을 3-4 cm 길이의 섬유로 침전시켰다. 조 섬유를 블렌더에서 30초간 응고욕 1 L 당 섬유 1 g의 비율로 짧게 잘랐다. 섬유 길이가 3-4 mm인 제조된 섬유 분산물을 PAD 니티드 직물로 구성된 기판을 통해 여과하고, 건조 플레이트 상에서 건조하여, 건조 중에 제조되는 직물의 형태를 고정시켰다. 제조된 층을 기판으로부터 자체-지지형 층으로서 분리하였다. 형성된 직물을 원하는 크기로 재단하여, 에탄올/물 9/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 10) 용액에 침지하였다. 직물을 교반기에 배치하고, 20℃에서 60분간 NaI3 + B1 용액에 노출시키고, 분당 80회의 진동 속도로 교반하였다. 처리한 직물을 실험실 온도에서 건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1.8%임을 측정하였다.
실시예 26
팔미토일 히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 )로부터 유래된 스테이플 섬유로부터 부직포 제조 - 코팅
1:1 부피 비의 물 및 이소프로판올 혼합물에 용해한 1% 팔미토일 HA 용액 (실시예 4에 따라 제조)을, 내경 0.6 mm인 노즐을 통해 90% 이소프로판올로 구성된 비-정상 응고욕으로 실온에서 노즐 속도 (circumfluent) 3 m.s-1로 압출시켰다. 이 용액을 3-4 cm 길이의 섬유로 침전시켰다. 조 섬유를 100% 아세톤 중에 탈수 처리하고, 블렌더에서 10초간 100% 이소프로판올 1 L 당 섬유 0.9 g의 비율로 짧게 잘랐다. 섬유 길이가 3-4 mm인 제조된 섬유 분산물을 PAD 니티드 직물로 구성된 기판을 통해 여과하고, 건조 플레이트 상에서 40℃에서 건조하여, 건조 중에 제조되는 직물의 형태를 고정시켰다. 제조된 층을 기판으로부터 자체-지지형 층으로서 분리하였다. 형성된 직물을 원하는 크기로 재단하여, 에탄올/물 9/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 10) 용액에 침지하였다. 직물을 교반기에 배치하고, 20℃에서 70분간 NaI3 + B1 용액에 노출시키고, 분당 80회의 진동 속도로 교반하였다. 처리한 직물을 실험실 온도에서 건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1.5%임을 측정하였다.
실시예 27
히알루로난 -티아민-I3 (HA-B1-I 3 )의 나노섬유 층 제조 - 코팅
히알루론산 함유 나노섬유 층을 제조하기 위해 하기 조성의 수용액을 준비하였다. 분자량 82 kg.mol-1 및 건조물 함량 80%인 HA의 농도는 80%였으며, 분자량 400 kg.mol-1의 폴리에틸렌 옥사이드의 농도는 5%, 분자량 200 kg.mol-1의 폴리비닐 알코올의 농도는 15%였으며, 전체 건조물의 농도는 6%이었다. 용액을 시린지에 충전하고, 무침-선형 노즐 (needle-free linear nozzle), 전압 45 kV 및 방출기와 수집기 사이 거리 18 cm를 적용해, 플레이트 수집기에 정전기적으로 방사하였다. 섬유의 직경은 110 ± 27 nm이었다. 이 물질을 에탄올/물 6/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 9) 용액에 48시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 물질을 회수하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 회수하여 실험실 온도에서 건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 8%임을 측정하였다.
실시예 28
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1- I 3 )로부터 자체-지지형 필름의 제조 - 코팅
필름의 제조는 필름을 밀폐된 공간에서 건조하는 특수 건조 장치에서 수행하였다. 장치에 하단 플레이트와 상단 플레이트를 장착하였으며, 온도 조정가능하다. 이 장치에 대해서는 (Foglarova et al., PV2015-166, Foglarova M. et al., Carbohydrate Polymers 2016, 144, 68-75)에 추가로 기술되어 있다. 분자량 330 kg.mol-1의 히알루론산나트륨 240 mg을 탈염수 24 mL에 용해하고, 혼합물을 18시간 이상 교반하였다. 그런 후, 용액을 건조 장치의 패드 (소수성 유리) 상에 충전하고, 하단 플레이트 온도 50℃ 및 상단 플레이트 온도 20℃인 밀폐된 공간에서 건조시켰다. 건조 시간은 20시간이었다. 건조 후, 패드에서 필름을 회수하고, 향후 사용을 위해 보관하였다. 그런 후, 이 물질을 에탄올/물 6/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 9) 용액에 20℃에서 72시간 동안 완전히 침지하였다. 이후, 물질을 수집하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 수집하여 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.1%임을 측정하였다.
실시예 29
팔미토일 히알루로난 -티아민-I 3 ( palmHA -B1-I 3 )로부터 자체-지지형 필름의 제조 - 코팅
필름 제조 장치는 실시예 28에 기술된다. 실시예 4의 소듐 히알루로난의 팔미토일 유도체 240 mg을 2-프로판올 수용액 (50% w/w) 24 mL에 용해하고, 혼합물을 18시간 이상 교반하였다. 그런 후, 용액을 건조 장치의 패드 (소수성 유리) 상에 배치하고, 하단 플레이트 온도 50℃ 및 상단 플레이트 온도 40℃인 밀폐된 공간에서 건조시켰다. 건조 시간은 20시간이었다. 건조 후, 패드에서 필름을 회수하고, 향후 사용을 위해 보관하였다. 그런 후, 이 물질을 에탄올/물 6/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 9) 용액에 20℃에서 72시간 동안 완전히 침지하였다. 이후, 물질을 수집하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 수집하여 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.2%임을 측정하였다.
실시예 30
라우로일 히알루로난 -티아민-I 3 ( laurHA -B1-I 3 )로부터 자체-지지형 필름의 제조 - 코팅
필름 제조 장치는 실시예 28에 기술된다. 실시예 3의 소듐 히알루로난의 라우로일 유도체 240 mg을 2-프로판올 수용액 (50% w/w) 24 mL에 용해하고, 혼합물을 18시간 이상 교반하였다. 그런 후, 용액을 건조 장치의 패드 (소수성 유리) 상에 배치하고, 하단 플레이트 온도 50℃ 및 상단 플레이트 온도 40℃인 밀폐된 공간에서 건조시켰다. 건조 시간은 20시간이었다. 건조 후, 패드에서 필름을 회수하고, 향후 사용을 위해 보관하였다. 그런 후, 이 물질을 에탄올/물 6/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 9) 용액에 20℃에서 24시간 동안 완전히 침지하였다. 이후, 물질을 수집하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 수집하여 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.3%임을 측정하였다.
실시예 31
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 ) 스테이플 섬유 층의 제조 - 코팅
비-정상 응고욕에서 습식 방사 방법에 의해 제조한 스테이플 극세사를 조합하여 부직포를 제조하였다. 분자량 1,000 kg.mol-1의 히알루론산을 사용하였다. 응고욕은 이소프로판올로 구성된다. 침전된 섬유를 이후 그라인딩에 의해 짧게 자르고, 기판으로 여과한 다음 건조 및 압착하였다. 제조된 층을 기판으로부터 자체-지지형 층으로서 분리하였다. 그런 후, 이 물질을 에탄올/물 9/1 중의 NaI3 + B1 (실시예 10) 용액에 1시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그 후, 이를 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 1.8%임을 측정하였다.
실시예 32
히알루로난 -티아민-I 3 (HA-B1-I 3 )로부터 니티드 직물의 제조 - 코팅
분자량이 600 kDa인 히알루로난의 엔드리스 섬유를 사용해 니티드 직물을 제조하였으며; 섬유 섬도는 10 tex였으며, 강도는 1.1 N, 연성 (ductility)은 9.8%였다. 섬유 3개를 링 머신에서 공급 속도 10 m/min 및 스핀들 속도 (spindle speed) 3,000 min- 1으로 꼬았으며; 형성되는 꼬임 (twist)의 값은 300 m-1이었다. 클로즈드 스티치 (closed stitch)를 가진 양-면 트리코 니티드 직물 (two-sided tricot knitted fabric)을 더블 베드 랩 니팅 기계 (double bed warp knitting machine)에서 실로부터 직조하였다. 니티드 직물을 이후 에탄올에서 20분간 40℃에서 헹구었다. 제조된 니티드 직물 스트립은 폭 11 mm, 단위 면적 당 무게 99 g.m-2 및 땀수 (stitches density) 36 cm-2이었다. 이후, 이 물질을 에탄올/물 6/1 중의 KI3 + B1 (실시예 6) 용액에 24시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 물질을 수집하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 수집하여 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.1%임을 측정하였다.
실시예 33
팔미토일 히알루로난 -티아민-I 3 ( palmHA -B1-I 3 ) 섬유로부터 니티드 직물의 제조 - 코팅
분자량 320 kDa 및 치환도 30% (NMR에 의해 측정)인 팔미토일 히알루로난의 엔드리스 섬유를 사용해 니티드 직물을 제조하였으며; 섬유 섬도는 9 tex, 강도는 0.6 N 및 연성은 21%였다. 섬유 3개를 링 머신에서 공급 속도 10 m/min 및 스핀들 속도 3,000 min- 1으로 꼬았으며; 형성되는 꼬임의 값은 300 m-1이었다. 클로즈드 스티치를 가진 양-면 트리코 니티드 직물을 더블 베드 랩 니팅 기계에서 실로부터 직조하였다. 니티드 직물을 이후 에탄올에서 20분간 40℃에서 헹구었다. 제조된 니티드 직물 스트립은 폭 11 mm, 단위 면적 당 무게 91 g.m-2 및 땀수 36 cm-2이었다. 이후, 이 물질을 에탄올/물 9/1 중의 KI3 + B1 (실시예 7) 용액에 15시간 동안 20℃에서 완전히 침지하였다. 그런 후, 물질을 수집하여, 2초간 이소프로판올에 침지한 다음 수집하여 실험실 온도에서 건조시켰다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 0.3%임을 측정하였다.
실시예 34
알기네이트 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 알긴산나트륨 (0.4 g, Mw 400 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 24시간 동안 실험실 온도에서 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4.4%임을 측정하였다.
실시예 35
옥시셀룰로스 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 옥시셀룰로스 (0.4 g, Mw 50 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 3.3%임을 측정하였다.
실시예 36
하이드록시에틸 셀룰로스-티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 하이드록시에틸 셀룰로스 (0.4 g, Mw 720 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 6.1%임을 측정하였다.
실시예 37
카르복시메틸 셀룰로스 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 카르복시메틸 셀룰로스 (0.4 g, Mw 250 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4.6%임을 측정하였다.
실시예 38
옥시셀룰로스 / 히알루로난 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 옥시셀룰로스 (0.3 g, Mw 50 kg.mol-1) 및 히알루론산 (0.1 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4%임을 측정하였다.
실시예 39
알기네이트 / 히알루로난 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 알긴산나트륨 (0.3 g, Mw 400 kg.mol-1) 및 히알루론산 (0.1 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4.3%임을 측정하였다.
실시예 40
카르복시메틸 셀룰로스 / 히알루로난 -티아민-I 3 동결건조물의 제조
KI 40 mg 및 I2 27 mg을 증류수 100 mL 및 아세트산 1 mL 중의 카르복시메틸 셀룰로스 (0.3 g, Mw 250 kg.mol-1) 및 히알루론산 (0.1 g, Mw 500 kg.mol-1) 용액에 첨가하고, 제조된 혼합물을 실험실 온도에서 24시간 교반하였다. 증류수 1 mL 중의 티아민 하이드로클로라이드 38 mg을 첨가하고, 제조된 용액을 균질화한 다음, 즉시 -50℃에서 냉동시켜 동결건조하였다. 활성 요오드의 함량을 소듐 티오설페이트로 환원 적정하여 4.2%임을 측정하였다.
실시예 41
시험관내 항미생물 활성 분석 (도 1 및 2):
개별 검사 미생물의 현탁물을 약 105 CFU/mL 농도로 준비하였다. 페트리 디쉬에서 트립톤 소야 (tryptone soya) 아가의 표면에 현탁물 100 ㎕ (미생물 약 104 CFU/디쉬)을 첨가하였다. 현탁물을 멸균 루프를 사용해 디쉬 전체 표면으로 균일하게 도포하였다. 현탁물을 아가에 흡수시킨 후, 검사 샘플을 무균 방식으로 아가 표면에 사각형 형태로 두었다. 박테리아 검사 균주가 든 샘플을 37℃에서 24시간 배양하였다. 항미생물 물질 HA-B1-I3, HA-TH-I3 및 HA-BTH-I3 (실시예 13, 22, 23에 따라 제조됨)이 첨가된 동결건조물을 검사하였으며, 활성 물질 HA-TH, HA-BTH이 첨가되지 않은 비슷한 동결건조물 및 HA 단독 첨가된 동결건조물을 대조군으로 사용하였다. 무게 15-20 mg 및 대략적인 크기 15 x 15 x 2 mm의 사각형 조각을 준비하였으며, 여기에 삼요오드화칼륨 0.7-1.3 mg을 첨가하거나 또는 첨가하지 않았다. 효능 검사를 위해, 확산 플레이트 방법 (2D 레이아웃)을 선택하였다. 비-선택 배지 (트립톤 소야 아가)를 배양에 사용하였다. 사각형 샘플에서 미생물 2종 - 에스케리키아 콜라이 (G-rod) 및 스타필로코커스 아우레우스 (G + coccus)를 검사하였다. 도 1 및 2는, 삼요오드화물 비-첨가 또는 HA 첨가된 동결건조물과 비교해, 본 발명의 동결건조물의 상당히 높은 효과를 명확하게 보여준다.
실시예 42
상처 치유 효과 및 허용성 (tolerance) 검사 (도 3).
1-주 분석을 수행하여, 상처 치유 코스에서 (실시예 13에 따라 제조된) HA-B1-I3 동결건조물의 효과를 비교하였다. 본 실험은 주로 효과가 입증된, 히알루로난 및 항미생물 물질 옥테니딘 (HA-옥테니딘)의 조합인 활성 층을 함유한 봉합제로서 표준 상처 치유 물질과의 효과 비교 및 제제 허용성에 집중하였다. 검사를 위해, HA-옥테니딘 봉합제와 동일 조성의 붕대를 사용하였으며, 단 활성 층은 HA-B1-I3 동결건조물로 대체하였다. 실험은 항상 상처 절반만 HA-B1-I3 동결건조물 붕대로 치료하고, 나머지 절반은 표준 HA-옥테니딘 봉합제 (도 3에서, HyB1으로 표시됨)으로 치료한 환자에서, 수행하였다.
환자에서, 붕대는 임의의 부정적인 주관적인 또는 객관적인 문제없이 허용적이었다. 관찰 1주일 동안 상처 치유 코스는, HA-옥테니딘 제제를 사용한 치유와 비슷하였다. HA-옥테니딘 및 HA-B1-I3 동결건조물로 덮인 상처에서는, 감염성 또는 염증성 복합증 신호가 기록되지 않았다. 따라서, 새로운 HA-B1-I3 복합체의 효과가 HA-옥테니딘 표준 봉합제와 비슷한 것으로 결론 내릴 수 있었다. 본 발명에 따른 제제는, 특히 요오드가 옥테니딘 보다 현저하게 생체적합하며, 따라서 예를 들어 이식용 물질에 훨씬 더 적합하므로, 옥테니딘 제제와 비교해 유리하다.

Claims (14)

  1. 항미생물성 조성물 (antimicrobial composition)로서,
    하나 이상의 다당류 및/또는 이의 하나 이상의 화학적으로 변형된 유도체;
    일반식 X의 안정제; 및
    삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    Figure pct00005

    상기 식 X에서,
    R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이고,
    R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 상기 안정제에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하며,
    Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 음이온임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다당류 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체가 5x103 내지 1x106 g.mol-1 범위의 분자량을 가지며, 히알루론산, 알긴산나트륨, 옥시셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 일부 -OH 기가 -O-CO-R 2 기로 치환되거나 및/또는 일부 -CO-OH 기가 -CO-OR 2 기로 치환되고 R 2 가 탄소 원자 C1 - C15의 선형 또는 방향족 체인인, 변형된 히알루론산을 포함하는 군으로부터 선택되거나 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 안정제가 티아민, 옥시티아민 하이드로클로라이드, 5-(2-하이드록시에틸)-3,4-다이메틸 티아졸륨 아이오다이드 및 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 동결건조물 (lyophilizate), 자체-지지형 필름 (self-supporting film), 부직포 (non-woven fabric), 엔드리스 섬유 (endless fiber), 직포 (woven fabric), 니티드 직물 (knitted fabric), 플레이티드 직물 (plaited fabric) 또는 나노섬유 층을 포함하는 군으로부터 선택되는 고체 형태인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 일반식 X의 안정제 및 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨을, 다당류 및/또는 이의 화학적으로 변형된 유도체 및/또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물을 포함하는 시스템에 첨가하고, 상기 조성물의 최종 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는, 방법:
    Figure pct00006

    상기 식 X에서,
    R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이고,
    R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 상기 안정제에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하며,
    Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 음이온임.
  6. 제5항에 있어서,
    모든 다당류 및 이의 유도체의 총 중량에 대해 0.2 내지 10 중량% 농도의 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨, 및 일반식 X의 안정제를 안정제/삼요오드화물의 몰 비 1/1 내지 5/1, 바람직하게는 1.1/1 범위로, 20/1 내지 200/1, 바람직하게는 100/1의 부피 비의 물/아세트산 용매 혼합물 중의, 다당류 및/또는 이의 화학적으로 변형된 유도체 및/또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물 0.2 내지 6 중량% 용액에 첨가한 다음, 제조된 혼합물로부터 조성물의 각각의 최종 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서,
    일반식 X의 안정제 및 삼요오드화나트륨 또는 삼요오드화칼륨을, 에탄올/물의 용매 혼합물 중의 용액 형태로, 다당류 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체 및/또는 다당류 및/또는 이의 유도체의 혼합물을 기반으로 한 의료 디바이스의 최종 형태에, 적용하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
    Figure pct00007

    상기 식 X에서,
    R은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이고,
    R 1 은 선택적으로 N 또는 O 원자를 함유한, C1 - C30의 알킬, 방향족, 헤테로방향족 직쇄 또는 분지쇄이거나, 또는 -H이며, 상기 안정제에서 R1은 독립적으로 동일하거나 또는 상이하며,
    Y는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 음이온임.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 적용 시간이 10분 내지 72시간이고, 온도가 5 내지 40℃의 범위인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 적용이 용액 분무에 의해 또는 5 내지 15시간 동안 용액 중의 침지에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 삼요오드화물이 0.2 내지 10 중량% 농도의 용액 형태이고, 상기 안정제/삼요오드화물의 몰비가 1/1 내지 5/1, 바람직하게는 1.1/1이고, 에탄올/물의 부피비가 3/1 내지 9/1 범위인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 최종 형태가 동결건조물, 자체-지지형 필름, 나노섬유 층, 부직포, 섬유, 니티드 직물, 직포 및 플레이티드 직물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항미생물성 조성물을 포함하며,
    상처 봉합제 또는 이식가능한 의료 디바이스 형태인 것을 특징으로 하는, 의료 디바이스 (medical device).
  13. 상처 봉합제의 제조에 있어 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  14. 이식가능한 의료 디바이스의 제조에 있어 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
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