TW201402153A - 菸鹼醯胺粉末和其製備方法及裝置 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種製備菸鹼醯胺粉末之方法，其包含提供菸鹼醯胺之水溶液及將該溶液噴霧乾燥之步驟。本發明亦係關於菸鹼醯胺粉末、其製備裝置及用途。

Description

菸鹼醯胺粉末和其製備方法及裝置
本發明係關於一種菸鹼醯胺粉末、其製備方法、以及與製備菸鹼醯胺粉末相關之裝置及用途。
菸鹼醯胺(菸醯胺；菸鹼酸醯胺，NSA，CAS編號98-92-0)為菸鹼酸(維生素B3)之醯胺。其為一種水溶性維生素且為維生素B群之一部分。因此，其由於為輔酶NAD+及NADP+之一部分而在人類及動物體中執行重要功能。人類中之菸鹼醯胺不足會導致各種症狀，包括重量損失、記憶障礙、睡眠病症及皮膚疾病糙皮病(pellagra)，其全部皆可藉由投予菸鹼醯胺加以治療。
菸鹼醯胺用作食品添加劑及醫藥。其通常用作與其他組分，尤其其他維生素之混合組成物之一部分。菸鹼醯胺或包含菸鹼醯胺之組成物之常見劑型為錠劑。對於此等應用，通常在第一步驟中製備預混合物，其為菸鹼醯胺與其他維生素及非活性成分(諸如加工助劑)之混合物。接著將預混合物壓成錠劑。
合乎需要的是藉由直接壓製來自預混合物製備此等錠劑。在製備錠劑之直接壓製方法中，乾燥成分經充分混合且接著壓製成錠劑。此 消除與濕式粒化方法相關之乾燥步驟。其亦降低包括設備、勞動力、時間、製程驗證及能量消耗增加之濕式粒化中涉及之較高成本。然而，直接壓製需要菸鹼醯胺粉末或包含菸鹼醯胺之粉末組成物具有特殊性質。
直接壓製僅可在獲得穩定錠劑時適用。對於直接壓製，菸鹼醯胺粉末應用相對較低力量丸粒化(pelletized)，同時所得錠劑應具有相對較高斷裂力(breaking force)。
在工業錠劑製備中，各種性質為良好及穩定可加工性所需。在此等性質之中，重要的是菸鹼醯胺粉末具有良好流動性。流動性對於此等粉末之各種應用，諸如包裝、運輸、儲存及混合而言為重要的。流動性亦為用工業丸粒化機器自粉末製備錠劑所必需。
此外，當儲存粉末時，流動性應加以保持。此項技術中已知之菸鹼醯胺粉末傾向於結塊(caking)、塊集(lumping)及凝聚。藉此，向丸粒化裝置中之流動受限制，可能在機器中形成沈積物且生產能力降低。若粒子之水含量較低且避免結塊，則流動性通常較高。
粉末粒子應具有較高均質性。舉例而言，此對於均一混合及在消耗之後由個體均一吸收而言為重要的。此外，若粉末不包含導致成塵之精細粒子，則對可加工性有利。
總之，將需要具有良好流動性及低結塊傾向以及良好直接可壓製性之菸鹼醯胺粉末。至少部分地，此等性質為恰恰相反的，因為高流動性及低結塊性通常需要高粉末乾燥性，而可壓製性通常由某一水分含量促進。
因此，在直接壓製中，此項技術中已知之菸鹼醯胺粉末未兼 備高流動性及低結塊性與足夠可壓製性。通常，若此等粉末具有良好流動性，則其由於錠劑強度較低而不適於直接壓製。
用於合成菸鹼醯胺之各種途徑在此項技術中為已知的。最常見途徑為經由化學或酶促催化水解3-氰基吡啶。已知合成方法之共同之處在於獲得菸鹼醯胺之溶液。已描述自此等溶液獲得菸鹼醯胺粉末之各種方法。
一種自水溶液回收固體菸鹼醯胺之常見方法為結晶，隨後進行固體-液體分離，如DE 30 14 160中所揭露。固體菸鹼醯胺係以針形晶體形式獲得，粉末具有不規則粒子尺寸分佈，傾向於成塵且具有不良流動性。以此方式製備之菸鹼醯胺對於直接壓製之適合性不足。
用於加工此等晶體之另一已知方法包含藉由輥壓及分類來將固體結晶菸鹼醯胺壓緊及丸粒化。此程序之主要缺點在於所得粉末顆粒具有次佳性質且需要其他加工步驟。
JP 03-157131 A及CN 101569840 A揭露用於獲得菸鹼醯胺粉末之方法，其中固體菸鹼醯胺經熔融及噴霧乾燥。此方法之一缺點在於熔點為131℃之熱產物熔融物中之菸鹼醯胺發生熱分解。此外，儘管乾燥產物通常具有良好流動性，但直接壓製由於錠劑強度較低而不可行。
因此，對克服以上提及之問題之菸鹼醯胺粉末及其製備方法是需要的。具體言之，對具有高流動性及低結塊傾向之可直接、易於及高效壓製成具有高強度之錠劑的菸鹼醯胺粉末是需要的。
在本發明下之根本問題
在本發明下之根本問題在於提供克服以上提及問題之菸鹼醯胺粉末、其製備方法、裝置及用途。
具體言之，將提供一種菸鹼醯胺粉末，其具有良好流動性、低結塊傾向且其可直接壓製及丸粒化，藉此產生具有高穩定性之錠劑。粒子將為高度均質的，具有均一尺寸分佈及規則形狀。粉末中之粉塵之量將較低。
方法將在工業規模下連續執行。方法將在高產率下製備菸鹼醯胺且是環境友善的，尤其需要盡可能少之能量且避免產生廢物。
發明之揭露內容
驚人地，在本發明下之根本問題係藉由根據申請專利範圍之菸鹼醯胺粉末、方法、裝置及用途加以解決。其他本發明具體實例遍及描述加以揭露。
本發明之主題在於一種製備菸鹼醯胺粉末之方法，其包含以下步驟：(a)提供菸鹼醯胺之水溶液，及(b)將該水溶液噴霧乾燥。
藉由本發明方法，獲得固體菸鹼醯胺粉末。本發明之方法亦為一種乾燥菸鹼醯胺之方法及/或一種製備乾燥菸鹼醯胺粉末之方法。
噴霧乾燥之特徵在於在組合噴霧及乾燥之單一步驟中自液體形成固體粉末粒子。溶液經加熱且經由噴霧嘴(通常為噴霧器)分散。自噴嘴分散之精細小滴即刻經受乾燥。其被噴入乾燥腔室中，在乾燥腔室中，其接觸加熱氣流。通常，乾燥腔室位於噴霧器以下。在熱氣流中，溶 劑自小滴快速抽離且形成固體粒子。通常，溶劑移除係如此快速以致剩餘固體粒子之尺寸及形狀類似於小滴之尺寸及形狀。固體粒子之尺寸、形狀及殘餘水分含量可藉由各種參數控制，該等參數諸如溶液及氣流之溫度及噴霧器尺寸。噴霧乾燥不同於僅噴霧液體溶液之其他噴霧製程。
在本發明方法中，較佳全部菸鹼醯胺皆經噴霧乾燥。並不必需藉由其他方法，例如藉由噴霧額外菸鹼醯胺溶液來將額外菸鹼醯胺水溶液引入製程中以支持粒化。並不必需藉由其他方法，例如藉由噴霧額外菸鹼醯胺溶液來將額外菸鹼醯胺水溶液引入製程中以支持粒化。因此，為水蒸發所需之總體水消耗及能量可保持較低。
在噴霧乾燥之後，較佳對產物進行熱處理。在本發明之一較佳具體實例中，方法包含以下額外步驟：(c)在流體化床中使經噴霧乾燥的菸鹼醯胺流體化。
在流體化床中，將固體顆粒物質置放在會使固體如同流體一般表現之條件下。此係藉由穿過顆粒介質之流體化氣流達成。因此，顆粒介質具有正常流體之性質及特徵，諸如能夠在重力影響下自由流動，或能夠使用流體技術進行泵送。
在較佳方法中，使自噴霧乾燥步驟獲得之菸鹼醯胺粉末流體化。流體化床使經噴霧乾燥的菸鹼醯胺粒子乾燥。更重要地，其支持經噴霧乾燥的菸鹼醯胺粒子凝聚。低重量粒子由流體化氣流吹出流體化床。其自流體化床釋放且再進入噴霧乾燥腔室，在噴霧乾燥腔室中，其與自噴霧乾燥器釋放之小滴一起或與具有足夠水分之其他固體粒子一起凝聚。粒子凝聚亦可發生在流體化床內。總之，僅具有最小尺寸及重量之凝聚物保留 在流體化床中。流體化氣流亦確保凝聚物不為大團塊。根據本發明，發現當組合噴霧乾燥與在流體化床中使產物流體化時，所得粉末具有良好流動性及直接可壓製性，但結塊傾向相對較低。
在本發明之一較佳具體實例中，在流體化噴霧乾燥器中進行步驟(b)及(c)。在本發明之一較佳具體實例中，流體化噴霧乾燥器包含：(A)中心乾燥腔室，(B)位於該中心乾燥腔室以上之噴霧乾燥裝置，(C)位於該中心乾燥腔室以下之流體化床，及(D)位於該中心乾燥腔室以下之用於抽離菸鹼醯胺粉末之裝置。
流體化噴霧乾燥器以單一設備形式組合用於噴霧乾燥之裝置與流體化床(內部流體化床)。流體化噴霧乾燥器包含中心乾燥腔室，在該中心乾燥腔室中，噴霧小滴及出現之固體粒子在熱氣流中經乾燥。流體化床位於噴霧乾燥器以下。藉由噴霧乾燥製備之固體粒子下降且進入流體化床。用於操作流體化床之氣流將粉塵及輕粒子轉移出流體化床且將其再引入乾燥腔室中。藉此，僅重量在限定範圍內之粒子保留在流體化床內。自流體化床釋放之粉塵及輕粒子與噴霧乾燥小滴及濕粒子混合且形成凝聚物。總之，僅具有某一尺寸及重量之凝聚物維持在流體化床中。凝聚物在流體化床中經乾燥。調整在流體化床中之平均滯留時間以便獲得具有所要水分含量之粒子。
較佳地，乾燥腔室之形狀支持粒子向下沈降入流體化床中。較佳地，乾燥腔室之下部為錐形以支持粒子向下滑入流體化床中。乾燥腔室之上部可為圓筒形。
固體菸鹼醯胺粉末自較佳在中心乾燥腔室以下之位置處之流體化噴霧乾燥器抽離。用於抽離之裝置通常與流體化噴霧乾燥器連接。較佳地，產物藉由溢流自流體化床抽離。抽離之流體化粒子可能仍然具有低殘餘水含量，例如在0.05%至1%(w/w)之範圍內。
原則上，流體化噴霧乾燥器在此項技術中為已知的。舉例而言，可適用於本發明方法中之流體化噴霧乾燥器描述於WO 00/74835中。流體化噴霧乾燥器可在商標FSD下自美國Niro集團(Niro Group)購得。
在本發明之較佳具體實例中，步驟(a)中之水溶液包含40%至90%、較佳60%至90%、更佳75%至85%(w/w)菸鹼醯胺。較佳地，溶液中之菸鹼醯胺為純或實質上純的，亦即其不包含大量其他固體成分。較佳地，基於所有固體之總量，溶液中之菸鹼醯胺之量大於95%、較佳大於99%或大於99.9%(w/w)。在本發明之一較佳具體實例中，菸鹼醯胺溶液為先前製程之反應產物，在該製程中，藉由有機合成較佳自3-氰基吡啶製備菸鹼醯胺。在一較佳具體實例中，在本發明方法之前，例如藉由水蒸發來濃縮反應產物。
較佳地，在噴霧之前加熱水溶液。舉例而言，可將水溶液加熱至50℃與100℃之間、較佳75℃與95℃之間或70℃與90℃之間的溫度。當需要高濃度菸鹼醯胺時，溫度應足夠高。舉例而言，對於80%(w/w)菸鹼醯胺之水溶液，溫度應為至少80℃。
噴霧較佳用一或多個噴霧器進行。噴霧器包含產生壓降所處之狹窄段。較佳地，噴霧器為單物質壓力噴霧器。然而，可使用此項技術中已知之其他噴霧器裝置，諸如旋轉噴霧器、氣動噴霧器或推進噴霧器。 噴霧乾燥係在例如0.2MPa(2巴(bar))與15MPa(150巴)之間、較佳1.5MPa(15巴)與5MPa(50巴)之間的壓力下進行。噴霧器及其使用例如描述於Peter Walzel,「Spraying and Atomizing of Liquids」,Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,Wiley-VCH,2010,DOI：10.1002/14356007.b02_06.pub2中。
自噴霧器出現之小滴在氣流中經乾燥。噴霧乾燥噴霧器位於氣流附近。根據本發明，氣流較佳為同向氣流，其在與噴霧乾燥產物相同之方向上流動。氣流碰撞自噴霧器釋放之噴霧雲。當接觸熱氣流時，由於小滴之總表面積巨大，小滴使水分快速蒸發。氣體較佳為空氣，其較佳為乾燥的。可藉由冷凝來對氣體進行初步乾燥。
較佳地，將用於噴霧乾燥之氣流，較佳為同向氣流加熱至100℃與180℃之間、更佳100℃與150℃之間的溫度。在進入乾燥腔室中後，離開噴霧乾燥器之小滴之水含量快速降低。在離開噴霧乾燥器之後，乾燥製程中之粒子與小滴彼此凝聚，或與乾燥腔室中之粉塵粒子或低重量粒子凝聚。乾燥且凝聚粒子因重力而向乾燥腔室之下部下降且進入流體化床。因為製程中製備之粒子為多個較小粒子之凝聚物，所以形狀為近似球形。通常不獲得具有尖銳邊緣或細長結構之不規則形狀。
流體化床之溫度係藉由流體化氣流加以至少部分控制。氣體較佳為空氣，其較佳為乾燥的。流體化氣流及流體化床較佳使噴霧乾燥粒子冷卻。較佳地，流體化氣流之溫度低於用於噴霧乾燥之氣流之溫度及/或乾燥腔室之溫度。較佳地，溫差為至少20℃或至少50℃。在本發明之一較佳具體實例中，流體化氣流之溫度在30℃與90℃之間、較佳在40℃與70℃ 之間。
在本發明方法之一較佳具體實例中，自粉末移除精細粉塵。精細粉塵部分可尤其包含直徑低於75μm、低於50μm或低於25μm之粒子。不合乎需要的是在產物中獲得精細粉塵部分。精細粉塵會降低均質性及可加工性且對許多應用不利。
較佳地，菸鹼醯胺精細粉塵係自流體化噴霧乾燥器抽離，菸鹼醯胺精細粉塵接著在較佳包含至少一個旋風器及/或過濾器之累積裝置中累積，且將由此累積之菸鹼醯胺精細粉塵再引入流體化噴霧乾燥器中。將粉塵再引入乾燥腔室中，在乾燥腔室中，其可與自噴霧乾燥器釋放之其他粒子及小滴凝聚。當相應地處置時，菸鹼醯胺粉塵經再循環且整合入菸鹼醯胺產物中。較佳地，精細粉塵連同排出空氣一起經抽離。菸鹼醯胺精細粉塵可與排出空氣一起在相對較高以使較大凝聚物不被抽離之位置處自流體化噴霧乾燥器抽離。較佳地，排出空氣之溫度不過高，以使粉塵粒子不經完全乾燥而保持殘餘水分含量。舉例而言，自流體化噴霧乾燥器排出之空氣之溫度可低於90℃，或在60℃與90℃之間。根據本發明，發現當在粉塵中維持某一殘餘水分含量時，精細粉塵隨後在乾燥腔室中之凝聚可得以改善。
用於累積粉塵之方法及裝置在此項技術中為已知的。在一較佳具體實例中，粉塵在旋風器或兩個或兩個以上串聯旋風器之組合中累積(粉碎)。旋風器藉由使用旋轉效應及重力進行渦旋分離來自氣體回收固體粒子。在另一較佳具體實例中，用至少一個過濾器，諸如袋式過濾器累積粉塵。過濾器有利於回收甚至極精細粉塵粒子。旋風器及/或過濾器之使用 為有利的，因為粉塵以粉碎形式累積以供進一步使用。粉塵之粉碎會防止黏著於再循環裝置及連接件。將粉碎菸鹼醯胺再引入流體化噴霧中，在流體化噴霧中，其可與其他粒子凝聚。總之，菸鹼醯胺粉塵經再循環。精細粉塵可幾乎定量回收且併入產物中，以便達成菸鹼醯胺之高產率。可獲得最終產物，其不包含精細粉塵或至少不大量精細粉塵且因此具有良好可加工性。
較佳地，凝聚粒子自流體化床連續抽離。較佳地，粒子藉由溢流自流體化床移除。移除量及/或時間點可藉由流體化床之指示床中之粒子量已達到臨界值的壓降控制。舉例而言，若達到臨界值，則出口可自動打開以釋放粒子。
粒子在流體化噴霧乾燥器中及在流體化床中之滯留時間應足夠高以確保均質產物性質。舉例而言，粒子在流體化床噴霧器中之平均滯留時間可在1分鐘與1小時之間、較佳在2分鐘與20分鐘之間。
總之，具有限定尺寸及重量分佈之凝聚粒子可用流體化噴霧乾燥器製備。藉此，有可能獲得高度均一粒子尺寸分佈。根據本發明，發現可自流體化噴霧乾燥器獲得具有出色的流動性、出色的直接可壓製性及低結塊傾向之均一粉末。
自流體化噴霧乾燥器釋放之固體菸鹼醯胺粉末可包含殘餘水分。在本發明之一較佳具體實例中，自流體化噴霧乾燥器獲得之菸鹼醯胺粉末經受額外乾燥步驟。此額外乾燥步驟較佳藉由不為流體化噴霧乾燥器內部構件之外部裝置進行。根據本發明，物品之水含量藉由額外乾燥步驟進一步減小。藉此，固體產物之凝聚及結塊傾向可進一步減小。然而， 額外乾燥步驟為視情況選用的。自流體化噴霧乾燥器釋放之菸鹼醯胺粉末已具有用於許多應用之有利性質及足夠乾燥性。
在本發明之一較佳具體實例中，額外乾燥步驟係用至少一個外部流體化床進行。額外流體化床使粉末進一步乾燥，亦即水含量進一步降低。其亦增強產物之均質性且提供低顆粒磨損。根據本發明，發現額外外部流體化床處理使產物之結塊傾向進一步減小。較佳地，外部流體化床包含溫度在50℃與100℃之間的流體化氣流。氣體較佳為乾燥空氣。當持續限定時間範圍維持粒子在流體化床中時，產物之均一性增加。在外部流體化床中之平均滯留時間較佳在30分鐘與6小時之間、更佳在2小時與4小時之間。
在本發明之一較佳具體實例中，使用兩個或兩個以上粉末所穿過之外部流體化床，例如2、3、4、5、6或6個以上外部流體化床。因此，多個流體化床係串聯安置。或者，外部流體化床可包含多個區段。當使粒子穿過多個流體化床時，粒子之平均滯留時間經協調。因此，產物之均一性得以改善，例如就水分含量及內部水分分佈而言。
在一較佳具體實例中，使用至少兩個具有不同溫度之外部流體化床。在此具體實例中，一或多個流體化床具有用於乾燥粒子之較高溫度，而另一流體化床具有用於冷卻粒子之較低溫度。較佳地，用於乾燥之溫度在50℃與120℃之間、較佳在60℃與100℃之間。較佳地，用於冷卻之溫度在0℃與50℃之間、更佳在5℃與25℃之間。冷卻步驟係在乾燥步驟之後進行且調整粉末溫度以供隨後應用，諸如包裝。
在一較佳具體實例中，兩個以上流體化床用於乾燥且一個隨 後流體化床用於冷卻。較佳地，使用三個在60℃與100℃之間的溫度下操作之連續流體化床及一個在5℃與25℃之間的溫度下操作之隨後流體化床。在此配置中，額外外部乾燥裝置為具有四個連續流體化床之系列。
當使用多個外部流體化床時，可改適總滯留時間，且其可經確保使所有粒子皆已經受足夠乾燥處理。在外部流體化床中之平均滯留時間較佳在30分鐘與6小時之間、更佳在2小時與4小時之間。
在一較佳具體實例中，精細粉塵自外部流體化床排出，經收集且再引入製程中。較佳地，將其再引入流體化噴霧乾燥器中。在再引入之前，其可與製程及/或累積裝置(尤其旋風器及/或過濾器)中累積之另一菸鹼醯胺精細粉塵部分組合。較佳地，合併流體化噴霧乾燥器及外部流體化床之精細粉塵回收裝置。
在一較佳具體實例中，總製程為連續製程。換言之，饋料及氣流之引入、流體化床之操作及產物之抽離係實質上連續進行。在連續製程中，流體化噴霧乾燥器中之條件基本上處於平衡。
自總製程獲得之產物較佳經冷卻。其可經篩分或經受其他最後加工步驟。產物可接著經包裝、劃分等。
根據本發明，獲得乾燥菸鹼醯胺粉末。直接自流體化噴霧乾燥器獲得之產物之水含量可低於1%(w/w)或低於0.5%(w/w)，例如在0.01%與1%(w/w)之間或在0.02%與0.4%(w/w)之間。當例如用額外流體化床進行額外乾燥步驟時，水含量可進一步降低例如10%以上或50%以上(基於額外乾燥步驟之前的水含量)。則菸鹼醯胺粉末之絕對水含量可低於0.2%或低於0.1%(w/w)。在本發明之一較佳具體實例中，在額外乾燥步驟(尤 其額外流體化床)之後獲得之菸鹼醯胺粉末之水分含量在0.005%與0.2%(w/w)之間，具體言之在0.01%與0.1%之間。此等範圍內之殘餘水含量可對組合良好流動性、低結塊性及良好直接可壓製性有利。
本發明之主題亦為一種可藉由本發明方法獲得之菸鹼醯胺粉末。驚人地，發現根據本發明方法製備之菸鹼醯胺粉末具有不藉由此項技術中已知之菸鹼醯胺粉末達成之獨特性質。一方面，本發明產物為乾燥的，具有良好流動性且不傾向於結塊及塊集。因此，其可經方便地包裝、運輸及儲存且具有良好可加工性。另一方面，粉末適於直接壓製及丸粒化，藉此獲得高強度錠劑及丸粒。此為出乎意料的，因為具有良好流動性之一般乾燥粉末通常由於水分含量較低而不適於直接壓製。在不受理論束縛下，本發明粉末粒子之水分分佈及內部結構可有利於錠劑或丸粒內之內部鍵結強度。
本發明之主題亦為一種菸鹼醯胺粉末，其具有：-在50μm與500μm之間的平均粒子直徑，-低於40°之靜止角，及-高於150N、較佳高於175N之錠劑斷裂力，該錠劑斷裂力係在以衝壓力10kN將330mg菸鹼醯胺直接壓製成直徑9mm之標準凸形錠劑之後所獲得；及/或拉伸強度至少2.5N/mm2、更佳至少3.0N/mm2，該拉伸強度係對於藉由以壓製壓力157N/mm2進行直接壓製獲得之錠劑而言。
錠劑性質可如實施例中所概述加以測定。
較佳地，對於藉由以壓製壓力157N/mm2進行直接壓製獲得之錠劑，拉伸強度為至少2.5N/mm2、更佳至少3.0N/mm2。較佳地，如實施 例中所概述來製備錠劑。拉伸強度可根據Jeckel,P.S.,「Bestimmung wesentlicher Tabletteneigenschaften mit Hilfe der Nahinfrarot-Spektroskopie」,Dissertation 2008,Universitat Bonn來測定。
較佳地，Jenike流動函數高於30、高於40或高於50。較佳地，在平衡相對濕度(ERH)下時間壓密24小時(20℃)之後，Jenike流動函數為至少8、更佳至少10。可根據標準方法D6128(ASTM,2000)，或如實施例中所概述來測定Jenike流動函數。
較佳地，粉末之總體密度(bulk density)在0.4g/cm3與0.6g/cm3之間、更佳在0.45g/cm3與0.55g/cm3之間。平均粒子直徑可在50μm與500μm之間、較佳在80μm與250μm之間。
菸鹼醯胺粉末之性質(諸如乾燥性、粒子尺寸及粒子尺寸分佈)可藉由本發明方法加以控制。性質受各種參數影響。舉例而言，水溶液中之菸鹼醯胺濃度對自噴霧乾燥小滴獲得之一次粒子之尺寸有影響，藉此水溶液中之低菸鹼醯胺濃度會產生較小一次粒子，然而，其更易於凝聚。粒子尺寸亦受噴霧乾燥中之噴嘴類型、溫度及壓力影響。選擇噴嘴類型及尺寸以獲得具有所要尺寸之小滴。高噴嘴壓力提供較小小滴，但裝置中之精細粉塵之量增加。調整噴霧乾燥氣流之溫度不過高，以使殘餘水將保持結合在粒子中以達成凝聚。此外，氣體流動速率會影響乾燥，藉此增加流動速率通常使乾燥加速。控制內部流體化床之溫度以使殘餘乾燥性得以維持以達成尤其自流體化床排出之小粒子之凝聚。調整流體化氣流之壓力以維持具有所要尺寸之凝聚物在床內，同時將較小粒子向回排入乾燥腔室中。調整外部流體化床之溫度以達成乾燥至所要最終水分含量。
另一重要因素為粒子在總製程中之滯留時間。總之，粒子應具有足夠高之滯留時間以移除結合在粒子內之殘餘水分。發現尤其藉由改適流體化床內之滯留時間來使總製程中之滯留時間足夠以防止結塊。結塊通常歸因於藉由菸鹼醯胺顆粒表面處或附近之殘餘過飽和溶液之結晶達成的結晶間橋接。可能此結晶及因此結塊之最常見原因為由於出現溫度梯度及濕度差異，水分自菸鹼醯胺之主體中之某一區域遷移。在不受理論束縛下，推測尤其額外乾燥步驟中之足夠滯留時間不僅有利於使粒子乾燥，而且亦有利於形成有利內部結構，尤其就內部水分分佈而言。在額外乾燥步驟中形成均一粒子由自流體化噴霧乾燥器獲得之粒子之已均一尺寸分佈支持。
本發明之另一主題為一種可藉由直接壓製本發明菸鹼醯胺粉末或包含本發明菸鹼醯胺粉末之粉末組成物獲得之包含菸鹼醯胺的錠劑、丸粒或顆粒。組成物可包含常見添加劑，尤其賦形劑及潤滑劑；及/或其他活性成分，諸如其他維生素。在較佳具體實例中，錠劑、丸粒或顆粒包含至少20%、50%、80%、90%、95%或98%(w/w)菸鹼醯胺。在一較佳具體實例中，錠劑由菸鹼醯胺組成。
本發明之另一主題為流體化噴霧乾燥器製備菸鹼醯胺粉末及/或乾燥菸鹼醯胺之用途。
本發明之另一主題為一種用於製備菸鹼醯胺粉末之裝置，其包含：(i)流體化噴霧乾燥器，(ii)用於進一步乾燥自該流體化噴霧乾燥器移除之菸鹼醯胺粉末之額 外(外部)流體化床，(iii)用於自該流體化噴霧乾燥器抽離菸鹼醯胺精細粉塵之裝置，(iv)用於累積菸鹼醯胺精細粉塵之累積裝置，該等累積裝置較佳包含旋風器及/或過濾器，及(v)用於將累積菸鹼醯胺精細粉塵再引入該流體化噴霧乾燥器中之裝置。
裝置用於本發明方法中。較佳地，裝置包含菸鹼醯胺。
圖1以示意及示範形式說明本發明之用於執行本發明之方法的裝置。該裝置包含流體化噴霧乾燥器1，其包含噴霧乾燥裝置2(諸如噴嘴)、乾燥腔室3及流體化床4。噴霧乾燥裝置2位於中心乾燥腔室3以 上。流體化床4位於中心乾燥腔室以下。用於饋入噴霧乾燥裝置2中之水溶液在槽5中經加熱。水溶液經由連接件6(諸如管或軟管)轉移至噴霧乾燥裝置2中，其中轉移可藉由泵7介導。將並流氣流8經由入口9饋入流體化噴霧乾燥器中，以使氣流在與自噴霧乾燥裝置釋放之噴霧乾燥小滴相同之方向上流動。將流體化氣流10經由在裝置底部之某一位置處之入口11饋入流體化噴霧乾燥器中，以使產生流體化床4。自噴嘴2釋放之小滴穿過乾燥腔室3，且在凝聚至足夠尺寸及重量之後進入流體化床4。粉末粒子經由溢流自流體化床移除且經由出口12自流體化噴霧乾燥器抽離。產物經由連接件13轉移至在流體化噴霧乾燥器外部之額外流體化床30中。或者，可使用具有多個連續外部流體化床之系列，例如具有三個用於乾燥之流體化床及一個用於冷卻之流體化床之系列。外部流體化床係用經由入口33進入之流體化氣流32產生。流體化床可包含經由入口35進入之額外冷卻氣流34。具有所要粒子尺寸及乾燥性之菸鹼醯胺粉末係經由出口31獲得。用於噴霧乾燥及操作流體化床之所有氣流皆可為乾燥空氣。
裝置可包含用於收集及再循環精細粉塵之裝置。精細粉塵可經由出口20在流體化床裝置之上區段處收集且引入累積裝置21、22中。累積裝置為旋風器。兩個或兩個以上累積裝置可串聯組合，例如兩個旋風器。多個累積裝置經由連接件26連接。將在累積裝置中累積之精細粉塵以粉碎形式經由連接件23再引入流體化噴霧乾燥器中。再引入可由例如呈氣動輸送系統形式之氣流24支持。自其移除精細粉塵之殘餘氣體可經由可包含過濾器之排氣連接件25轉移。此外，在第二流體化床30中出現之精細粉塵可經由連接件36轉移入再循環製程中。因此，確保總精細粉塵自產物移除， 再循環且藉由凝聚整合入產物中。總裝置包含適當連接件，諸如管及軟管。氣流及粉末之流動由適當裝置，諸如氣動輸送裝置及/或泵(例如在連接件8、10、23、24、31、24及7中)支持。
本發明方法及菸鹼醯胺粉末解決在本發明下之根本問題。本發明方法允許製備具有有利性質之出乎意料及新穎組合之菸鹼醯胺粉末。具體言之，菸鹼醯胺粉末具有高流動性及低結塊及塊集傾向，而同時其適於直接壓製及丸粒化。粉末不包含粉塵粒子且因此在加工時不釋放粉塵。該等性質有利於包裝、運輸及例如在製錠機器中加工。就粒子尺寸分佈及形狀而言，粉末高度均質。以預混合物形式與其他組分混合為均質的且分離傾向較低。此對於在大規模下儲存、運輸及加工之產品(諸如維生素)尤其重要。總製備過程可自水溶液起始連續且相對便利地進行。
當再循環精細粉塵時，菸鹼醯胺之總回收率接近100%，且因此避免產生廢物。此外，該方法可自包含約80%(w/w)菸鹼醯胺之水溶液起始高效執行。因此，僅約20%(w/w)水必須蒸發且因此總能量消耗可保持較低。因此，相較於將較高量之水引入製程中之其他噴霧製程(諸如濕式粒化)，該方法為有利的。
1‧‧‧流體化噴霧乾燥器
2‧‧‧噴霧乾燥裝置
3‧‧‧乾燥腔室
4‧‧‧流體化床
5‧‧‧槽
6‧‧‧連接件
7‧‧‧泵
8‧‧‧並流氣流
9‧‧‧入口
10‧‧‧流體化氣流
11‧‧‧入口
12‧‧‧出口
13‧‧‧連接件
20‧‧‧出口
21‧‧‧累積裝置
22‧‧‧累積裝置
23‧‧‧連接件
24‧‧‧氣流
25‧‧‧排氣連接件
26‧‧‧連接件
30‧‧‧流體化床
31‧‧‧出口
32‧‧‧流體化氣流
33‧‧‧入口
34‧‧‧冷卻氣流
35‧‧‧入口
36‧‧‧連接件
圖1示意性顯示用於執行本發明之方法之示範裝置。
圖2顯示根據此項技術中之方法結晶之菸鹼醯胺的掃描電子顯微術(SEM)影像。
圖3顯示根據此項技術中之方法輥壓之菸鹼醯胺的掃描電子顯微術(SEM)影像。
圖4顯示藉由流體化噴霧乾燥及隨後流體化床乾燥製備之本發明之菸鹼醯胺粉末的掃描電子顯微術(SEM)影像。
圖5為對應於圖4之放大掃描電子顯微術(SEM)影像。
圖6顯示藉由直接壓製本發明粉末製備之錠劑(標準凸形錠劑，9mm，330mg菸鹼醯胺)的錠劑力相對於壓製力之圖。
實施例 方法：
藉由篩分分析(ALPINE空氣噴射篩)或雷射繞射來測定粒子形狀、平均粒子尺寸及粒子尺寸分佈。
根據DIN 53916測定靜止角。
如藉由Jenike,A.W.：Storage and Flow of Solids,Bull.No.123,Engin.Exp.Station,Univ.Utah,Salt Lake City(1970)所述，用Jenike剪切測試器測定Jenike流動函數。測試亦描述於「Standard Shear Testing Technique for Particulate Solids Using the Jenike Shear Cell」,Institution of Chemical Engineers(European Federation of Chemical Engineering),Rugby UK,1989中。對於測定結塊性，在平衡相對濕度(ERH；在平衡下在密閉容器中在大塊固體上方之「相對濕度」；物質之ERH為物質既不增加水分亦不損失水分所處之狀態)下壓密24小時之後測定Jenike流動函數。
根據DIN 53912測定總體密度。
如下測定錠劑斷裂力：用偏心壓力機在衝壓力10kN下自330mg菸鹼醯胺製備直徑9mm之標準凸形錠劑(條帶高度3mm，彎曲高度1mm，總高度5mm)。如本文所用之標準錠劑形狀(諸如標準凸形)為如由American Pharmacist Association,2010所定義者。在硬化24小時之後，在徑向斷裂測試中用錠劑測試器(Schleuniger,DE)測定錠劑斷裂力。計算10個結果之平均值。
實施例1a：流體化噴霧乾燥
用如圖1中所示之裝置執行本發明方法。79%(w/w)菸鹼醯胺水溶液經加熱至80℃且用高壓泵連續輸送至處於流體化噴霧乾燥器之噴霧腔室之上部中心的噴霧嘴(265kg/h，對應於209kg/h菸鹼醯胺)。噴霧腔室之圓筒形上部具有直徑1.7m及高度1m，下部為40°角錐形。霧化菸鹼醯胺溶液與進入噴霧乾燥腔室之圓筒形上部之熱空氣(125℃，1500kg/h)一起並流乾燥。部分乾燥且凝聚之粒子在乾燥腔室之下部中累積。錐形部 分以下之下部含有在其中發生進一步凝聚及與精細粒子分離之整合流體化床。藉由加熱至50℃之空氣流(860kg/h)操作流體化床。包含精細菸鹼醯胺粉塵之排氣在裝置頂部處被帶出乾燥腔室。來自排氣之精細粉塵在外部旋風器中累積。接著將精細粉塵再引入乾燥腔室中，在乾燥腔室中，其與噴霧粒子凝聚。達到某一尺寸及重量之固體粒子自流體化床之底部連續排出且藉由旋轉饋料器轉移出流體化噴霧乾燥器。固體產物在藉由溫度為19℃之空氣流加以流體化之外部流體化床中經受額外乾燥步驟。
實施例1b：流體化噴霧乾燥
根據實施例1a執行本發明方法。用額外外部流體床進行隨後乾燥步驟。外部流體化床30構築成具有4個流體化床(3個乾燥(加熱)區及1個冷卻區)之級聯。達到某一尺寸及重量之固體粒子自流體化床之底部連續排出且藉由旋轉饋料器轉移出流體化噴霧乾燥器。固體產物經受具有4個相等尺寸流體化床之額外乾燥步驟級聯，該等流體化床藉由溫度為90℃(在第一流體化床中)、78℃(在第二及第三流體化床中)、及11℃(在第四流體化床中)之空氣流加以流體化。在級聯中之總滯留時間為3小時。
比較實施例2：自水溶液冷卻結晶
在80℃下將菸鹼醯胺溶解於水中以獲得50%(w/w)溶液。在冷卻至20℃之後，藉由離心分離針形晶體。在洗滌及乾燥之後，固體粉末用於進一步產物評估。
比較實施例3：壓片(flaking)
菸鹼醯胺之熔融物經傾出在冷金屬板上且結晶。壓碎 (Frewitt篩分粒化機)且篩選(篩分)固體產物。粒子尺寸200至800μm之篩分部分用於進一步產物評估。
比較實施例4：熔融菸鹼醯胺之製粒
在160至180℃下在21壓力容器中熔化菸鹼醯胺(1000g)約5小時。熔融溫度維持在150℃下。用壓力噴霧器(散射角30°，噴嘴直徑0.5mm，4巴)將熔融物噴入噴霧腔室中(11kg/h)。用氮氣調整噴霧壓力，以便產生精細噴霧煙霧。將冷氮氣(5℃)之逆流氣體流引入噴霧腔室中(60l/min)。氮氣在用液氮之前已經冷卻。噴霧腔室中之平均溫度為約-5℃至5℃。
比較實施例5：輥壓
藉由根據實施例2進行冷卻結晶製備之固體產物用軋輥壓緊機(壓力95kN，間隙寬度4mm，60kg/h，尺寸過大及尺寸過小顆粒再循環)壓緊，用Frewitt篩分粒化機(篩1mm，圓線)壓碎且篩分尺寸過小顆粒(篩孔尺寸180μm，0.72m2)及尺寸過大顆粒(630μm，0.36m2)。獲得平均粒子尺寸400μm之篩分部分以進行進一步產物評估。
比較實施例6：流體化床噴霧粒化
將700g濕潤結晶菸鹼醯胺(由實施例2中之離心獲得)填充入流體化床噴霧粒化機中。用噴霧嘴(兩組分噴射)將350g 70%菸鹼醯胺溫熱(60℃)水溶液連續噴入(13g/min)流體化床中。流體化及乾燥藉由熱空氣(入口溫度95℃，出口溫度30℃)介導。在添加粒化液體之後，繼續最終乾燥直至出口溫度達到60℃。
結果比較
實施例1之本發明產物之藉由掃描電子顯微術(SEM)產生的影像顯示於圖4及5中。粒子具有均一尺寸分佈及近似球形。比較產物之SEM影像顯示於圖2(結晶，實施例2)及圖5(輥壓，實施例3)中。各別粒子具有非均勻的尺寸分佈及不規則形狀。
藉由上述測試方法測定產物之性質。結果概述於下表1中。一般而言，至少150N之錠劑斷裂力視為可為直接壓製所接受，而低於100N之錠劑斷裂力為不足的。藉由量測靜止角及測定Jenike流動函數來測定粉末之流動性。低靜止角及約10之Jenike流動函數指示良好流動性。結果顯示根據實施例1製備之本發明粉末組合出色流動性與出色直接可壓製性。相反，根據其他方法製備之粉末未組合良好流動性與足夠直接可壓製性。粉末之結塊性由在壓密24小時之後量測之Jenike流動函數指示。實施例1a之本發明粉末在24小時之後仍然具有良好流動性質及因此相對較低之結塊傾向。當用外部流體化床進行額外乾燥步驟時，結塊傾向可甚至進一步降低。圖6顯示藉由直接壓製本發明粉末製備之錠劑(標準凸形錠劑，9mm，330mg菸鹼醯胺)的相對於壓製力之錠劑斷裂力。可藉由適度增加壓製力來獲得多達約300N之錠劑斷裂力。總之，本發明粉末組合良好流動性、低結塊傾向及良好直接可壓製性。
此外，本發明粉末具有相對均質粒子尺寸分佈以及接近球形之相對均一粒子尺寸。實施例1b之產物之平均粒子尺寸為約180μm。直徑<63μm之粒子之量僅為3.2%且<100μm粒子之量僅為18%(ALPINE空氣噴射篩)，指示粒子尺寸分佈狹窄。均一尺寸及結構及近似球形由圖4及5加以說明。圖2顯示比較結晶粉末且圖3顯示比較輥壓粉末。形狀為 不規則的且尺寸分佈為寬泛的。
1‧‧‧流體化噴霧乾燥器
2‧‧‧噴霧乾燥裝置
3‧‧‧乾燥腔室
4‧‧‧流體化床
5‧‧‧槽
6‧‧‧連接件
7‧‧‧泵
8‧‧‧並流氣流
9‧‧‧入口
10‧‧‧流體化氣流
11‧‧‧入口
12‧‧‧出口
13‧‧‧連接件
20‧‧‧出口
21‧‧‧累積裝置
22‧‧‧累積裝置
23‧‧‧連接件
24‧‧‧氣流
25‧‧‧排氣連接件
26‧‧‧連接件
30‧‧‧流體化床
31‧‧‧出口
32‧‧‧流體化氣流
33‧‧‧入口
34‧‧‧冷卻氣流
35‧‧‧入口
36‧‧‧連接件

Claims (15)

  1. 一種製備菸鹼醯胺粉末之方法，其包含以下步驟：(a)提供菸鹼醯胺之水溶液及(b)將該溶液噴霧乾燥。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含以下步驟：(c)在流體化床(4)中使經噴霧乾燥的菸鹼醯胺流體化。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中步驟(b)及(c)係在流體化噴霧乾燥器(1)中進行。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該流體化噴霧乾燥器包含：(A)中心乾燥腔室(3)，(B)位於該中心乾燥腔室(3)以上之噴霧乾燥裝置(2)，(C)位於該中心乾燥腔室以下之流體化床(4)，及(D)位於該中心乾燥腔室以下之用於抽離菸鹼醯胺粉末之裝置。
  5. 如前述申請專利範圍之至少一項之方法，其中該噴霧乾燥步驟(b)係用入口溫度在100℃與180℃之間的並流氣流(8)進行及/或其中該流體化床包含溫度在30℃與90℃之間的流體化氣流(10)。
  6. 如前述申請專利範圍之至少一項之方法，其中該水溶液包含50%至90%(w/w)菸鹼醯胺。
  7. 如申請專利範圍第3項至第5項之至少一項之方法，其中菸鹼醯胺精細粉塵自該流體化噴霧乾燥器(1)抽離，該菸鹼醯胺精細粉塵接著在累積裝置(21，22)中累積，該等累積裝置較佳包含至少一個旋風器及/或過濾器，且將因此累積之菸鹼醯胺精細粉塵再引入該流體化噴霧乾燥器中。
  8. 如申請專利範圍第3項至第5項之至少一項之方法，其中自該流體化噴霧乾燥器(1)獲得之該菸鹼醯胺粉末經受額外乾燥步驟。
  9. 如前述申請專利範圍之至少一項之方法，其中該額外乾燥步驟包含使用額外流體化床(30)，其中該額外流體化床(30)之溫度在60℃與100℃之間。
  10. 如前述申請專利範圍之至少一項之方法，其中自該流體化噴霧乾燥器(1)獲得之該菸鹼醯胺粉末之水含量在0.05%與0.3%(w/w)之間及/或其中在該額外乾燥步驟之後獲得之該菸鹼醯胺粉末之水分含量在0.01%與0.07%(w/w)之間。
  11. 一種菸鹼醯胺粉末，其可藉由如申請專利範圍第1項至第10項之至少一項之方法獲得。
  12. 一種菸鹼醯胺粉末，其具有：-在50μm與500μm之間的平均粒子直徑，-低於40°之靜止角，及-高於150N、較佳高於175N之錠劑斷裂力(breaking force)，該錠劑斷裂力係在以衝壓力10kN將330mg菸鹼醯胺直接壓製成直徑9mm之標準凸形錠劑之後所獲得；及/或拉伸強度至少2.5N/mm2、更佳至少3.0N/mm2，該拉伸強度係對於藉由以壓製壓力157N/mm2進行直接壓製獲得之錠劑而言。
  13. 一種包含菸鹼醯胺之錠劑、丸粒或顆粒，其可藉由直接壓製如申請專利範圍第11項或第12項之菸鹼醯胺粉末或包含如申請專利範圍第11項或第12項之菸鹼醯胺粉末之粉末組成物獲得。
  14. 一種流體化噴霧乾燥器之用途，其係用於製備菸鹼醯胺粉末。
  15. 一種用於製備菸鹼醯胺粉末之裝置，其包含：(i)流體化噴霧乾燥器(1)，(ii)用於進一步乾燥自該流體化噴霧乾燥器(1)移除之菸鹼醯胺粉末之額外流體化床(30)，(iii)用於自該流體化噴霧乾燥器抽離菸鹼醯胺精細粉塵之裝置(12)，(iv)用於累積菸鹼醯胺精細粉塵之累積裝置(21，22)，該等累積裝置較佳包含旋風器及/或過濾器，及(v)用於將累積菸鹼醯胺精細粉塵再引入該流體化噴霧乾燥器中之裝置(23)。
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