JP2014508027A - 噴霧乾燥技術 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般的に、マイクロフルイディクス、ならびに噴霧乾燥および他の乾燥技術に関する。ある局面では、1つ以上のチャネルまたは微少流体チャネルを備える物品を使用し、噴霧乾燥する前に1つ以上の流体を混合する。この混合は、流体が、ノズルまたは他の開口部を介して噴霧乾燥機の乾燥領域に排出される直前に行われてもよい。実施形態のある組では、例えば、第1の流体を第2の流体にさらし、次いで、流体を空気または他の気体にさらした後に、ノズルから排出する。特定の場合には、第1の流体は、溶解した種を含んでいてもよく、この種が、第2の流体にさらされると沈殿してもよく、このような沈殿は、ノズルまたは他の開口部を通って排出する直前に行われてもよく、それによって、噴霧乾燥プロセスの一部として制御された沈殿が起こる。

Description

関連技術
この出願は、2010年12月21日に出願された、Abateらによる表題「Spray Drying Techniques」の米国仮特許出願第61/425,415号、および2011年5月11日に出願された、Abateらによる表題「Spray Drying Techniques」の米国仮特許出願第61/485,026号の利益を主張する。これらの各々は、参考として本明細書に援用される。

発明の分野
本発明は、一般的に、マイクロフルイディクス、ならびに噴霧乾燥および他の乾燥技術に関する。

噴霧乾燥は、物質を乾燥するために一般的に使用される技術であり、多くは、食べ物(例えば、粉乳、コーヒー、紅茶、卵、シリアル、香辛料、香味料など)、医薬化合物(例えば、抗生物質、医療用成分、薬物、添加剤など)、産業用化合物(例えば塗料用顔料、セラミック材料、触媒など)などの噴霧乾燥のような多様な用途で使用される。噴霧乾燥において、乾燥されるべき物質は、典型的には、物質を乾燥させるために、乾燥および/または加熱される領域へとノズルから排出される。この物質は、液体であることが多いが、例えば、濡れた固体材料または一部が溶けた固体材料のような他の物質もまた乾燥してもよい。乾燥に使用する領域は、空気または窒素を含んでいてもよく、ある場合には、加熱される。物質は、典型的には、例えばノズルを用いることによってより小さな断片に破壊され、露出した表面積が大きくなり、それによって物質の乾燥時間が短くなる。しかし、このような乾燥技術は、例えば、乾燥した生成物について、一貫したサイズ分布が望ましい場合には、制御が困難となる場合がある。

本発明は、一般的に、マイクロフルイディクス、ならびに噴霧乾燥および他の乾燥技術に関する。本発明の主題は、ある場合には、相互に関連する生成物、特定の問題に対する代替的な解決策、および/または1つ以上のシステムおよび/または物品の複数の異なる使用を含む。

1つの局面では、本発明は、一般的に、噴霧乾燥機を対象とする。実施形態のある組では、噴霧乾燥機は、ノズルとして開口部を有する第1の微少流体チャネルと、ノズルの上流にある交差部分で第1の微少流体チャネルと交差する第2の微少流体チャネルとを備える物品を含む。ある場合には、噴霧乾燥機は、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域をさらに備えていてもよい。

実施形態の別の組によれば、噴霧乾燥機は、約1mm未満の平均断面寸法、少なくとも約10mmの全長をともに有する、1つ以上の微少流体チャネルを備える物品を含んでいてもよい。噴霧乾燥機はまた、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域を含んでいてもよい。ある場合には、微少流体チャネルのうちの少なくとも1つは、物品中にノズルとして作用する開口部を有する。

噴霧乾燥機は、実施形態のさらに別の組では、断面アスペクト比が少なくとも約3:1である流体チャネルと、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える物品を含む。噴霧乾燥機は、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルをさらに含んでいてもよい。

実施形態のなお別の組では、噴霧乾燥機は、第1の液体および第2の液体を含有する流体チャネルと、ノズルとして作用する流体チャネルの出口と、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える。ある実施形態では、出口に最も近いところで、第1の液体が流体チャネルの壁と接触しないように、第2の液体が第1の液体を囲んでいる。

実施形態の別の組では、噴霧乾燥機は、ノズルとして作用する開口部を有する第1の流体チャネルと、ノズルの上流にある交差部分で第1の流体チャネルと交差する第2の流体チャネルと、ノズルの上流にある交差部分で第1の流体チャネルと交差する第3の流体チャネルとを備える物品を含む。噴霧乾燥機は、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域をさらに備えていてもよい。

噴霧乾燥機は、実施形態のさらに別の組によれば、エラストマー性ポリマーを含む物品を含み、この物品は、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルと、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える。

実施形態のなお別の組では、噴霧乾燥機は、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルと、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える、機械的に変形可能な物品を含む。

実施形態のなお別の組によれば、噴霧乾燥機は、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルをそれぞれ備える少なくとも10個の物品と、その少なくとも10個の物品のノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを含んでいてもよい。噴霧乾燥機は、実施形態のさらに別の組では、ノズルとして作用する開口部をそれぞれ有する少なくとも10個の流体チャネルを備える物品と、その少なくとも10個のノズルそれぞれからの出力を受け入れる乾燥領域とを含む。実施形態のなお別の組によれば、噴霧乾燥機は、少なくとも10個の物品を備え、それぞれの物品が、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルを備える物品と、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える。

噴霧乾燥機は、実施形態の別の組では、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルと、ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える疑似二次元物品を含む。

別の局面では、本発明は、一般的に、例えば、流体または液体を噴霧乾燥する方法を対象とする。この方法は、実施形態の1つの組によれば、第1の液体に溶解した種を含む第1の液体を提供する操作と、流体チャネル内で、約30秒以下の時間、第1の液体を第2の液体にさらす操作と、第1の液体と第2の液体とを流体チャネルの外側にある乾燥領域へと噴霧する操作とを含む。ある実施形態では、種は、実質的に第2の液体には溶解しない。

実施形態の別の組では、この方法は、微少流体チャネルの中で、第1の液体を第2の液体にさらす操作と、第1の液体と第2の液体とを微少流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出する操作とを含む。

この方法は、実施形態のさらに別の組では、液体の上流にある第1のボーラスによって境界を定められ、この液体の下流にある第2のボーラスによって境界を定められた液体を含むチャネルを提供する操作と、この液体を、流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出する操作とを含む。

実施形態の別の組では、この方法は、第1の液体に溶解した種を含む第1の液体を提供する操作と、流体チャネル内で、約30秒以下の時間、第1の液体を、上記種が実質的に溶解し得ない第2の液体にさらす操作と、第1の液体と第2の液体とを流体チャネルの外側にある乾燥領域へと噴霧する操作とを含む。この方法は、実施形態のさらに別の組によれば、第1の液体に溶解した種を含む第1の液体を提供する操作と、流体チャネル内で、種を第1の液体から沈殿させる操作と、第1の液体と種とを流体チャネルの外側にある乾燥領域へと噴霧する操作とを含む。

この方法は、実施形態のなお別の組では、ダブルエマルションを微少流体チャネルに提供する操作と、ダブルエマルションを微少流体チャネルの外側にある乾燥領域へと噴霧する操作とを含む。

実施形態のさらに別の組では、この方法は、液体を微少流体チャネルに通過させる操作であって、流体チャネルを流れる液体は、少なくとも約1のレイノルズ数を有する、操作と、液体を流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出する操作とを含む。

この方法は、実施形態の別の組によれば、第1の液体を第2の液体にさらすことと、第1の液体と第2の液体とを微少流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出して生成物を得ることと、この生成物を、体積が約20ml未満の収集チャンバーに集めることとを含む。

別の局面では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のうちの1つ以上(例えば、マイクロフルイディクスが関連する噴霧乾燥および他の乾燥技術)を作製する方法を包含する。なお別の局面では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のうちの1つ以上(例えば、マイクロフルイディクスが関連する噴霧乾燥および他の乾燥技術)を使用する方法を包含する。

本発明の他の利点および新規な特徴は、添付する図面と組み合わせて考えるとき、発明の種々の非限定的な実施形態に関する以下の詳細な記載から明らかになるだろう。本明細書と、参考として援用される書類に、矛盾する開示内容および/または一致しない開示内容がある場合には、本明細書の内容に従うべきである。参考として援用される2つ以上の書類に、互いに対して矛盾する開示内容および/または一致しない開示内容がある場合には、有効日が後の書類に従うべきである。

本発明の非限定的な実施形態は、添付する図面を参照して一例として記述され、図面は模式図であり、縮尺通りに描くことを意図していない。図面において、図示されている同一の要素またはほぼ同一の要素は、それぞれ、典型的には1個の数字であらわされている。明確にするために、それぞれの図において、すべての要素に数字が付されているわけではなく、当業者が本発明を理解するのに必要ではない部分については、本発明のそれぞれの実施形態のすべての要素が示されているわけでもない。

図1A〜1Bは、本発明の特定の実施形態にかかる種々の微少流体デバイスを示す。 図2A〜2Cは、本発明の別の実施形態において、加圧流体を含む微少流体デバイスを示す。 図3A〜3Dは、本発明の特定の実施形態の噴霧プロフィールを示す。 図4A〜4Eは、本発明のなお他の実施形態における溶媒の影響を示す。 図4A〜4Eは、本発明のなお他の実施形態における溶媒の影響を示す。 図4A〜4Eは、本発明のなお他の実施形態における溶媒の影響を示す。 図5A〜5Eは、本発明のさらに別の実施形態における空間サンプリングの影響を示す。 図5A〜5Eは、本発明のさらに別の実施形態における空間サンプリングの影響を示す。 図6A〜6Fは、本発明のなお他の実施形態における結晶化の阻害を示す。 図6A〜6Fは、本発明のなお他の実施形態における結晶化の阻害を示す。 図7A〜7Dは、本発明の特定の実施形態にしたがって、従来の噴霧乾燥機を使用した匹敵する結果を示す。 図7A〜7Dは、本発明の特定の実施形態にしたがって、従来の噴霧乾燥機を使用した匹敵する結果を示す。 図8は、本発明のなお別の実施形態にかかる噴霧乾燥機の模式図である。 図9A〜9Cは、沈殿剤の汚れを減らすか、または沈殿剤によって汚れない、本発明の別の実施形態を示す。

本発明は、一般的に、マイクロフルイディクス、ならびに噴霧乾燥および他の乾燥技術に関する。ある局面では、1つ以上のチャネルまたは微少流体チャネルを含む物品を使用し、噴霧乾燥の前に1つ以上の流体を混合する。この混合は、流体が、ノズルまたは他の開口部を介して噴霧乾燥機の乾燥領域に排出される直前に行われてもよい。実施形態のある組では、例えば、第1の流体を第2の流体にさらし、次いで、流体を空気または他の気体にさらした後に、ノズルから排出する。特定の場合には、第1の流体は、溶解した種を含んでいてもよく、この種が、第2の流体にさらされると沈殿してもよく、このような沈殿は、ノズルまたは他の開口部を通って排出する直前に行われてもよく、それによって、噴霧乾燥プロセスの一部として制御された沈殿が起こる。

したがって、特定の局面では、本発明は、一般的に、噴霧乾燥機を対象とする。噴霧乾燥機において、流体を少なくとも部分的に乾燥させるために、流体(典型的には、液体)を乾燥領域に排出する。ある場合には、流体を乾燥した結果、粒子または固体が生成される。乾燥領域は、乾燥を促進するために、加熱された気体および/または湿度が下げられた気体を含んでいてもよい。乾燥に使用してもよい気体の例としては、限定されないが、空気または窒素が挙げられる。ある実施形態によると、流体を、ノズルまたは他の開口部を介して乾燥領域へと排出してもよく、これを使用し、流体から液滴を形成することができる。液滴は、流体と流体を囲む気体との間の接触面積を増大させ、乾燥速度が速くなる。ある場合には、ノズルを介して方向付けるときに、流体を他の流体と合わせてもよく、例えば、流体から液滴を形成するために、流体を空気または他の気体と合わせてもよい。噴霧乾燥は、乾燥が望まれるさまざまな用途で用いられる。例えば、噴霧乾燥を使用し、熱感受性材料または熱分解性材料を乾燥してもよく、および/または制御された速度で流体を乾燥してもよい。ある場合には、噴霧乾燥を使用し、例えば、制御された速度で流体を乾燥することに起因して、比較的均一な粒子を作り出してもよい。噴霧乾燥に適した材料および用途の他の非限定的な例としては、上に記載したもの、および本明細書に記載するものが挙げられる。

ある実施形態では、本発明は、種々のチャネルを備える1つ以上の物品を使用し、噴霧乾燥プロセスの前に、または噴霧乾燥プロセスの一部として流体を調製する噴霧乾燥機を対象とする。チャネルの一部またはすべてが微少流体チャネルであってもよい。チャネルを使用し、噴霧乾燥機中の乾燥領域へと流体を排出してもよく、ある場合には、例えば、流体を加えるか、または混合するため、流体内で種を沈殿させるため、液滴または他の種を操作するためなどに、チャネルに対し、さらなるチャネルを接続してもよい。これらの種々の非限定例を以下で議論する。

ここで、このような噴霧乾燥機の非限定例を図8を参照して議論する。この図には、流体システム10が示されている。ある実施形態では、流体システム10に示されているチャネルの一部またはすべては、微少流体チャネル、例えば、本明細書に記載されるような微少流体チャネルであってもよい。流体システム10は、この例では、第1のチャネル20の末端部に位置するノズル12を備えるが、他の実施形態では、他の開口部(例えば、チャネルの側面にある開口部)も同様に使用することができる。この図示において、第1のチャネル20は、概してまっすぐであるが、他の実施形態では、第1のチャネル20は、種々の他の幾何形状、例えば、任意の数の屈曲部、ジグザグ部、弁を含んでいてもよく、または第1のチャネル20の一部として他のチャネル要素が存在していてもよい。第1のチャネル20に入る流体は、第1の流体源25から入る。第1の流体源25は、レザーバ、ポンプ、シリンジ、ピペット、または適切な液体の別の供給源に接続していてもよい。次いで、流体を第1のチャネル20(またはある場合には、チャネルの一部)を通過させた後、ノズル12を介して排出してもよい。次いで、流体を乾燥領域15へと流し、次いで、乾燥領域15で、例えば、加熱されたおよび/または湿度を下げた気体にさらすことによって、流体を乾燥させてもよい。

さらに、図1には、第2のチャネル30および第3のチャネル32が示されており、それぞれ第2の流体源35に接続している。第2の流体源35から生じる第2の流体は、第1の流体源25から生じる第1の流体と同じであってもよいし、異なっていてもよい。この例において、第2のチャネル30と第3のチャネル32は、それぞれ、同じ合流点23で第1のチャネル20と直角で合流するように交差し、第2のチャネル30と第3のチャネル32は、互いに向かい合った状態で第1のチャネル20と接触するようになされている。この例において、第2のチャネル30と第3のチャネル32は、それぞれ、合流点23で流体チャネル20に到達するために、第1の流体源25の周りを第2の流体源35から適切に経路を定められている。2つのチャネルがここに示されているが、これはほんの一例であり、他の実施形態では、第2の流体源35と第1のチャネル20の間に他の数のチャネルがあってもよい。例えば1個のチャネル、3個のチャネル、4個のチャネル、5個のチャネル、10個のチャネルなどとすることができる。それに加えて、ある場合には、2つ以上のチャネルが存在する場合、チャネルは、共通の交差部分で、第1のチャネル20にすべてが交差する(interest)必要はない。

このような構成を使用し、例えば、第1の流体源25から出た第1の流体と、第2の流体源35から出た第2の流体を合流点23でまたは合流点23より下流で互いに接触させてもよい。第1の流体と第2の流体は、混和性であってもよく、不混和性であってもよい。例えば、第1の流体と第2の流体が不混和性である場合、第1の流体は、第2の流体の中で液滴を形成してもよい。液滴の形成は、例えば、流体の性質、合流点23に入る流体の流量などを制御することによって制御することができる。別の例として、第1の流体と第2の流体は、互いに少なくとも部分的に混和性であってもよい。例えば、第1の流体は、第1の流体に溶解した種を含んでいてもよく、この種は、第2の流体には可溶性ではない(または、同程度まで可溶性ではない)。例えば、種は、第2の液体に実質的に可溶性ではない種であってもよく、具体的な例として、種の溶解度は、第1の液体に対する種の溶解度よりも、少なくとも1桁、2桁、3桁、4桁、または5桁(10のべき乗)小さくてもよい。次いで、合流点23から出発する第2の流体に種をさらすと、種の少なくとも一部が、例えば第1のチャネル20内で沈殿し始め、ノズル12に向かって固体沈殿剤として下流に運ばれ得る。

さらに、図1には、第3の流体源45が示されており、第3の流体源45は、第4のチャネル40と第5のチャネル42に接続している。第4のチャネル40と第5のチャネル42は、それぞれ合流点43で第1のチャネル20と交差し、実施形態によっては、合流点43は、合流点23の上流であってもよく、下流であってもよい。合流点43で、第4のチャネル40と第5のチャネル42は、直角で、互いに向かい合った状態で第1のチャネル20と交差する。例えば、流体源45を使用して第3の流体を送達してもよく、第3の流体は、第1のチャネル20の中の流体がノズル12を介して外に出る直前に第1のチャネル20へと送達される。具体的な非限定例として、第3の流体を使用し、第1のチャネル20の中の他の流体を破壊して個々の液滴または別個の液滴を形成し、次いで、乾燥のために、別個の液滴を第1のチャネル20から乾燥領域15へと排出してもよい。

第4のチャネル40と第5のチャネル42は、流体システム10の他の要素の周囲を、第3の流体源45から合流点43に達するように適切に経路が定められてもよい。この例は、2個のチャネルのみを示しているが、単に説明のためのものであり、他の実施形態では、第3の流体源45と第1のチャネル20の間に他の数のチャネルがあってもよい(例えば1個のチャネル、3個のチャネル、4個のチャネル、5個のチャネル、10個のチャネルなど)。それに加えて、ある場合には、1つより多いチャネルが存在する場合、チャネルは、共通の交差部分で、第1のチャネル20にすべてが交差する必要はない。

したがって、本発明の種々の局面は、適切な乾燥領域に排出される前に、微少流体チャネルのような1つ以上のチャネルを用いて流体を調製する噴霧乾燥機を対象とする。乾燥領域は、開放されていてもよく(例えば、大気への開放)、または閉鎖されていてもよい(例えば、流体が排出される乾燥チャンバーによって部分的または完全に囲まれていてもよい)。例えば、乾燥チャンバーは、ガラス、プラスチック、または乾燥領域に排出される流体を乾燥するのに適した乾燥用気体を少なくとも部分的に含むか、または封入するために使用可能な任意の他の適切な材料から形成されてもよい。乾燥用気体は、空気、窒素、二酸化炭素、アルゴン、または他の適切な気体であってもよい。ある実施形態では、気体は、排出される流体に対し、比較的不活性または非反応性であるように選択される。しかし、他の実施形態では、気体は、排出される流体のうちの1つ以上と反応してもよい。乾燥用気体を、種々の技術、例えば、冷凍サイクルまたは凝縮サイクル、電気的方法(例えばペルチェ加熱ポンプ)、乾燥剤(例えば五酸化リン)または吸湿性材料を用いて除湿することもできる。ある実施形態では、乾燥領域内の相対湿度は、約50%以下、約40%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下である。ある領域の相対湿度を制御する他の技術は、当業者の知るところであろう。

ある場合には、乾燥領域を、例えば1つ以上のヒーターを用いて加熱する。乾燥領域の温度は、例えば、(用途に依存して)排出される流体を部分的または完全に乾燥させることができるように、ある場合には、不都合な分解を生じないように、または排出される流体との反応を起こさないように選択することができる。例えば、ヒーターを用い、乾燥領域を少なくとも約30℃、少なくとも約40℃、少なくとも約60℃、少なくとも約80℃、少なくとも約100℃、少なくとも約125℃、少なくとも約150℃、少なくとも約200℃、少なくとも約300℃、少なくとも約400℃、少なくとも約500℃などの温度まで加熱してもよい。任意の適切な方法を使用し、乾燥領域を加熱してもよい。例えば、誘導加熱、燃料の燃焼、放射(例えば、赤外線)への暴露、化学反応などを使用して乾燥領域を加熱してもよい。

噴霧乾燥機はまた、1つ以上のチャネル(例えば、微少流体チャネル)を備える物品を含んでいてもよい。物品は、例えば、ポリマー(polymeric)、可撓性および/またはエラストマー性ポリマーおよび/または他の材料(例えばシリコーンポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン(「PDMS」))から形成されてもよい。ある実施形態では、物品は、このようなポリマーおよび/または他の材料を含んでいてもよく、または本質的にこれらからなるものであってもよい。潜在的に適切なポリマーおよび他の材料の他の例について、以下に詳細に記載する。物品は、平面であってもよく、ある実施形態では、平面でなくてもよい(例えば、湾曲している)。物品は、ある場合には、少なくとも部分的に機械的に変形可能な材料から形成されていてもよく、例えば、その物品が、工具を用いることなく平均的な人間が目で見てわかるほど機械的に変形させることができるような材料から形成されていてもよい。しかし、他の実施形態では、物品は、その物品が機械的に変形可能ではないような、比較的より硬い材料から形成されていてもよい。

1つ以上のチャネルに、チャネルに含まれる流体を乾燥領域に、またはある場合には、2つ以上の乾燥領域に排出するのに用いられる1つ以上の開口部が存在していてもよい。開口部は、例えば、チャネルの側面にある単純な開口部または穴、チャネルの開放端であってもよく、または乾燥領域に排出される前に流体が通過する開口部に関連するさらなる構造(例えば、流体の流れを方向付けるか、または変えるために使用可能な種々の断面積を有するパイプまたは管)が存在してもよい。開口部は、流体をチャネルから乾燥領域へと排出することができるノズルとして作用してもよい。ある場合には、開口部は、開口部を通過する流体が個々の液滴または別個の液滴を形成するように構築される。例えば、特定の実施形態では、開口部は、流体が液滴の噴霧または液滴の霧を形成するように構築され、並べられてもよい。他の実施形態では、液滴を、液滴の規則的な流れまたは安定な流れとして、例えば、縦一列に並ぶ液滴の流れとして排出することができる。

物品内に任意の数の流体チャネル(微少流体チャネルを含む)が存在していてもよく、チャネルを任意の適切な構成で並べてもよい。チャネルは、すべて相互に接続していてもよく、または、チャネルの2つ以上の網目構造が存在していてもよい。それに加えて、上述のように、チャネルに含まれる流体を排出するために使用される1つ以上の開口部が、チャネルのうちの1つ以上に存在していてもよい。ある場合には、物品内に、比較的多い数および/または比較的長いチャネルが存在する。例えば、ある実施形態では、物品内のチャネルは、合わせると、全長が、ある場合には、少なくとも約100マイクロメートル、少なくとも約300マイクロメートル、少なくとも約500マイクロメートル、少なくとも約1mm、少なくとも約3mm、少なくとも約5mm、少なくとも約10mm、少なくとも約30mm、少なくとも50mm、少なくとも約100mm、少なくとも約300mm、少なくとも約500mm、少なくとも約1m、少なくとも約2m、または少なくとも約3mであってもよい。別の例として、物品は、少なくとも1個のチャネル、少なくとも3個のチャネル、少なくとも5個のチャネル、少なくとも10個のチャネル、少なくとも20個のチャネル、少なくとも30個のチャネル、少なくとも40個のチャネル、少なくとも50個のチャネル、少なくとも70個のチャネル、少なくとも100個のチャネルなどを有していてもよい。

ある実施形態では、物品内のチャネルの少なくとも一部は、微少流体チャネルである。「マイクロフルイディクス」は、本明細書で使用する場合、断面寸法が約1mm未満の少なくとも1つの流体チャネルを備えるデバイス、物品またはシステムを指す。チャネルの「断面寸法」は、チャネル内の正味の流体の流れの方向に対して垂直に測定される。すなわち、例えば、物品の流体チャネルの一部またはすべては、最大断面寸法が約2mm未満であってもよく、特定の場合には、約1mm未満であってもよい。実施形態のある組では、物品内のすべての流体チャネルは、微少流体チャネルであり、および/または最も大きな断面寸法が約2mm以下または約1mm以下である。特定の実施形態では、流体チャネルは、一部分は、単一の要素(例えば、エッチングされた基材または成形されたユニット)によって形成されてもよい。当然ながら、より大きなチャネル、管、チャンバー、レザーバなどを使用し、本発明の他の実施形態において種々の構成要素またはシステムに流体を保存したり、および/またはそれらに流体を送達することができる。実施形態のある組では、物品内のチャネルの最大断面寸法は、500ミクロン未満、200ミクロン未満、100ミクロン未満、50ミクロン未満、または25ミクロン未満である。

「チャネル」は、本明細書で使用する場合、流体の流れを少なくとも部分的に方向づける物品または基材の表面または内部における特徴を意味する。チャネルは、任意の断面形状(円状、楕円状、三角形、不規則な形、正方形または長方形など)を有してよく、覆われていてもよく、覆われていなくてもよい。完全に覆われている実施形態では、チャネルの少なくとも一部分が完全に閉じられた断面を有していてもよく、または、チャネル全体が、入口および/または出口または開口部を除いた長さ全体に沿って完全に閉じられていてもよい。チャネルはまた、アスペクト比(平均断面寸法に対する長さ)が、少なくとも2:1、さらに典型的には、少なくとも3:1、4:1、5:1、6:1、8:1、10:1、15:1、20:1、またはそれ以上であってもよい。開放したチャネルは、一般的に、流体の移動を制御しやすくする特性、例えば、構造的な特性(細長いへこみ)および/または物理的特性または化学的特性(疎水性対親水性)または流体に力を加えることができる他の特性(例えば、封じ込め力(containing force))を含むことになる。チャネル内の流体は、部分的または完全にチャネルを満たしていてもよい。開放したチャネルを使用するいくつかの場合では、流体は、例えば、表面張力(すなわち、凹形または凸形のメニスカス)を使用してチャネル内に保持されていてもよい。

チャネルは、任意の大きさであってもよく、例えば、正味の流体の流れに対して垂直方向の最大寸法が、約5mm未満または2mm未満、または約1mm未満、約500ミクロン未満、約200ミクロン未満、約100ミクロン未満、約60ミクロン未満、約50ミクロン未満、約40ミクロン未満、約30ミクロン未満、約25ミクロン未満、約10ミクロン未満、約3ミクロン未満、約1ミクロン未満、約300nm未満、約100nm未満、約30nm未満、または約10nm未満であってもよい。ある場合には、チャネルの寸法は、物品または基材を流体が自由に流れることができるように選択される。チャネルの寸法はまた、例えば、チャネルの中で流体が特定の体積流量または線形流量になるように選択されてもよい。当然ながら、チャネルの数およびチャネルの形状は、当業者が知る任意の方法によってさまざまであってもよい。ある場合には、2つ以上のチャネルを使用してもよい。例えば、2つ以上のチャネルを使用してもよく、その場合、それらのチャネルは、互いに隣接した位置または近接した位置にあるか、互いに交差するような位置などにある。

実施形態のある組では、物品内のチャネルは、疑似二次元パターンで並べられている。「疑似二次元パターン」において、物品内のチャネルは、物品内のすべてのチャネルが、ある面から「隠されている」か、またはその面から垂直に突出している場合、流体的に接続されたように見える任意の2つのチャネルが、実際に、流体的に接続されている(すなわち、別個のチャネルの中の流体を分けるような「ブリッジ」が、物品内に存在しない)ような、少なくとも1つの面を物品に対して画定することができるように構築され、並べられる。このような物品は、例えば、製造、製作または調製を簡単にするため、特定の場合に有用である。

特定の実施形態では、物品内の1つ以上のチャネルは、平均断面寸法が約10cm未満であってもよい。特定の場合には、チャネルの平均断面寸法は、約5cm未満、約3cm未満、約1cm未満、約5mm未満、約3mm未満、約1mm未満、500マイクロメートル未満、200マイクロメートル未満、100マイクロメートル未満、50マイクロメートル未満、または25マイクロメートル未満である。「平均断面寸法」は、チャネル内の正味の流体の流れに対して垂直な面で測定される。チャネルが円形ではない場合、平均断面寸法は、チャネルの断面積と同じ面積をもつ円の直径と考えてもよい。したがって、チャネルは、任意の適切な断面形状(例えば、円状、楕円状、三角形、不規則な形、正方形、長方形、または四辺形など)を有していてもよい。ある実施形態では、チャネルは、チャネル内に含まれる1つ以上の流体の層流が生じるような大きさである。

また、チャネルは、任意の適切な断面アスペクト比を有していてもよい。「断面アスペクト比」は、チャネルの断面形状について、断面形状について互いに直交するようにされた2つの測定値の可能な限り最も大きな比率(小さい値に対する大きい値)である。例えば、チャネルは、断面アスペクト比が、約2:1未満、約1.5:1未満、またある場合には、約1:1(例えば円形または正方形の断面形状の場合)であってもよい。他の実施形態では、断面アスペクト比は、比較的大きくてもよい。例えば、断面アスペクト比は、少なくとも約2:1、少なくとも約3:1、少なくとも約4:1、少なくとも約5:1、少なくとも約6:1、少なくとも約7:1、少なくとも約8:1、少なくとも約10:1、少なくとも約12:1、少なくとも約15:1、または少なくとも約20:1であってもよい。比較的大きな断面アスペクト比は、本明細書に記載されるように、チャネル内の流体とチャネル内の1つ以上の壁との接触を防ぐか、または最小限にするために、一部の実施形態にしたがって有用である。

上述のように、チャネルは、物品内で任意の適切な構成で並べることができる。例えば、チャネル内で流体、液滴、および/または他の種を操作するために、異なるチャネルの配置を用いてもよい。例えば、物品内のチャネルは、液滴(例えば別個の液滴、シングルエマルション、ダブルエマルションまたは他の多重エマルションなど)を作製するため、流体および/または流体に含まれる液滴または他の種を混合するため、流体および/または流体に含まれる液滴または他の種をスクリーニングまたは選別するため、流体および/または液滴を分けるか、または分割するため、例えば、2つの流体間、第1の流体によって運ばれる種と第2の流体との間、または2つの流体によって運ばれる2つの種の間で、反応を起こすためなどに並べてもよい。具体的な例として、チャネル内の異なる流体の「流れ集束(flow−focusing)」を生じさせ、液滴を作るために2つ以上のチャネルを並べてもよい。

流体、液滴、および/または他の種を操作するためのシステムの非限定例を以下に記載する。適切な操作システムのさらなる例は、Linkらによって2005年10月7日に出願された米国特許出願第11/246,911号、表題「Formation and Control of Fluidic Species」、2006年7月27日に公開された米国特許出願公開第2006/0163385号;Stoneらによって2004年12月28日に出願された米国特許出願第11/024,228号、表題「Method and Apparatus for Fluid Dispersion」、現在は2010年5月4日に発行された米国特許第7,708,949号;Weitzらによって2007年8月29日に出願された米国特許出願第11/885,306号、表題「Method and Apparatus for Forming Multiple Emulsions」、2009年5月21日に公開された米国特許出願公開第2009/0131543号;Linkらによって2006年2月23日に出願された米国特許出願第11/360,845号、表題「Electronic Control of Fluidic Species」、2007年1月4日に公開された米国特許出願公開第2007/0003442号(それぞれ、その全体が本明細書に参考として援用される)にも見いだすことができる。

流体は、1つ以上の流体源を介して物品内のチャネルに送達されてもよい。任意の適切な流体源を使用してもよく、ある場合には、2つ以上の流体源を使用する。例えば、ポンプ、重力、毛細管作用、表面張力、電気浸透、遠心力などを使用し、流体源から物品の1つ以上のチャネルへと流体を送達してもよい。ポンプの非限定例としては、シリンジポンプ、ぜん動ポンプ、加圧流体源などが挙げられる。物品は、物品に関連する任意の数の流体源を備えていてもよい(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個など、またはそれより多い流体源)。流体源は、流体を同じチャネルに送達するのに使用する必要はなく、例えば、第1の流体源は、第1の流体を第1のチャネルに送達することができ、一方、第2の流体源は、第2の流体を第2のチャネルなどに送達してもよい。

ある場合には、2つ以上のチャネルが、1つ以上の合流点で交差するように並べられる。物品内に任意の数の流体チャネルの合流点が存在していてもよい(例えば、2個、3個、4個、5個、6個など、またはそれより多い合流点)。具体的な非限定例として、ある実施形態では、物品は、ノズルとして開口部を有する第1のチャネルと、第1のチャネルと交差する第2のチャネルとを備えている。第1のチャネルと第2のチャネルの合流点は、ノズルの上流にあってもよく、例えば、第1のチャネル内の流体が、ノズルから乾燥領域に排出される前に、合流点のそばを通るか、または合流点を通過してもよい。このような構成は、例えば、第1のチャネル内の第1の流体と第2のチャネル内の第2の流体を混合するため、第1のチャネル内の第1の流体に含まれる種と、第2のチャネル内の第2の流体および/または第2の流体に含まれる第2の種とを反応させるため、第1の流体の別個の液滴を第2の流体内で形成するため、第1の流体と第2の流体との間でダブルエマルションまたは他の多重エマルションを形成するためなどに有用となり得る。

実施形態のある組では、物品内で「流れ集束」構成(ここでは、例えば、第1の流体が、第2の流体に含まれる別個の液滴を形成するために、第1のチャネル内の第1の流体が、さらなるチャネル(例えば、第2のチャネル、および時には第3のチャネルまたはさらなるチャネル)を用いて送達された第2の流体の中に収まる(sheath)か、またはその第2の流体によって囲まれる)で並べられた1個、2個、3個またはそれより多いチャネルが存在していてもよい。第1の流体と第2の流体は、混和性であってもよく、不混和性であってもよい。このような別個の液滴を作製するようなチャネルの構成は、例えば、Stoneらによって2004年12月28日に出願された米国特許出願第11/024,228、表題「Method and Apparatus for Fluid Dispersion」、現在は2010年5月4日に発行された米国特許第7,708,949(その全体が本明細書に参考として援用される)の中に見いだすことができる。非限定例として、開口部をノズルとして有する第1のチャネルと、共通の合流点で第1のチャネルとそれぞれが交差する第2のチャネルと第3のチャネルが存在していてもよい。(本発明の他の実施形態では、これより多いか、または少ないさらなるチャネルが存在していてもよい。)第2のチャネル内および第3のチャネル内の流体は、共通の流体源から、または2つの異なる流体源から生じていてもよく、第2のチャネル内および第3のチャネル内の流体は、同じであってもよく、異なっていてもよい。第2のチャネルおよび第3のチャネルの片方または両方は、それぞれ、実質的に直角で第1のチャネルと合流してもよく、または別の適切な角度で合流してもよい。ある場合には、第2のチャネルおよび第3のチャネルは、互いに実質的に向かい合って第1のチャネルと合流してもよいが、他の場合には、これらの流体チャネルは、同じ合流点ですべてが交差していなくてもよい。

別の例として、実施形態のある組では、ダブルエマルションまたは他の多重エマルションは、例えば、Weitzらによって2007年8月29日に出願された米国特許出願第11/885,306号、表題「Method and Apparatus for Forming Multiple Emulsions」であり、2009年5月21日に公開された米国特許出願公開第2009/0131543、またはChuらによって2008年3月28日に出願された米国特許出願第12/058,628号、表題「Emulsions and Techniques for Formation」、現在は2010年8月17日に発行された米国特許第7,776,927号(それぞれその全体が参考として本明細書に組み込まれる)に記載されるような構成を用いてチャネル内に形成されてもよい。ダブルエマルションを調製するための他の適切な技術は、Weitzらによって出願された2010年3月12日に出願された国際特許出願PCT/US2010/000763号、表題「Controlled Creation of Multiple Emulsions」であり、2010年9月16日に公開されたWO 2010/104604;またはWeitzらによって2010年9月1日に出願された国際特許出願PCT/US2010/047458号、表題「Multiple Emulsions Created Using Junctions」(それぞれその全体が本明細書に参考として援用される)に開示されている。

特定の実施形態では、チャネルは、第1のチャネル内の第1の流体が、チャネル内に他の流体が加わったときに、チャネルの壁と接触しないように並べられている。例えば、第2の流体を第1の流体を含むチャネルに導入した後は、第1の流体は、チャネルを画定するいかなる壁とも接触しない可能性があり、そのため、断面からみると、第2の流体によって完全に囲まれているか、または第2の流体に収まっており、例えば、第1の流体と、チャネルの壁との間に少なくとも1つの他の流体が存在する。第1の流体をチャネルの壁から分離することは、第2の流体の導入に起因し得るか、第1の流体と第2の流体の混和性の程度に起因し得るか、流体を含むチャネルの形状または幾何形状などに起因し得る。ある実施形態では、第1の流体は、その中に1つ以上の種も含んでいてもよく、この種も、チャネルを画定するいかなる壁とも接触しない可能性がある。

第1の流体は、連続流として、または別個の液滴として第2の流体の中に存在していてもよい。チャネル内の開口部に少なくとも近接するチャネルの壁(例えば、これは、チャネルに含まれる流体を乾燥領域へと排出するために使用される)と、第1の流体とが接触するのを防いでもよい。ある実施形態では、チャネルの長さに実質的にわたり、第1の流体がチャネルの壁と接触するのを防ぐ。第1の流体がチャネルの壁と接触するのを防ぐことによって、第1の流体とチャネルの壁との反応または相互作用を低減するか、またはなくしてもよい。例えば、第1の流体は、種が壁と接触すると、チャネルの壁に結合する(または「汚す」)ことがあり得る種(例えば、流体に溶解または懸濁したもの)を含んでいてもよく、第1の流体と壁との間の接触を防ぎ、低減し、または最小限にすることによって、種が壁に結合する能力を低減するか、またはなくす。このような結合は、特異的であってもよいし、非特異的であってもよい。

特定の場合には、チャネルは、第1の流体が、流体チャネルを画定する任意の壁と接触するのを防ぐことを助けるような形状であってもよい。例えば、ある場合には、チャネルは、例えば、楕円形または長方形のような、比較的大きな断面アスペクト比を有するものであってもよい。本明細書に記載するように、チャネルの断面アスペクト比は、少なくとも約2:1、少なくとも約3:1、少なくとも約4:1、少なくとも約5:1、少なくとも約6:1、少なくとも約7:1、少なくとも約8:1、少なくとも約10:1、少なくとも約15:1、少なくとも約20:1などであってもよい。このようなチャネルは、例えば、チャネルの壁の一部が、チャネル内の第1の流体から相対的に離れて位置づけられるので、有用であろう。

それに加えて、ある実施形態では、本明細書で記載するように、チャネルは、流体(例えば、加圧流体)を導入したときに広がってもよく、これによって、第1の流体が、流体チャネルを画定する任意の壁と接触するのを防ぐことを助けてもよい。例えば、チャネルは、チャネルの中の流体に起因して膨張してもよく、これにより、チャネルの壁の少なくとも一部が、チャネルに含まれる任意の流体から離れるように曲がる。例えば図2および以下の実施例を参照されたい。

また、ある実施形態では、チャネルがコーティングされていてもよい。例えば、コーティングによって、チャネルの壁(またはその一部)が、用途に依存して、より疎水性になったり、またはより親水性になったりしてもよい。具体的な非限定例として、第1の流体は、比較的親水性であってもよく、チャネルの壁は、比較的疎水性であってもよく、および/またはコーティングによって壁がより疎水性になり、その結果、第1の流体が、概してチャネルの壁にはじかれ(湿らさず)、それによって、第1の流体が、流体チャネルを画定する疎水性の壁と接触するのを防ぐのに役立つ。別の例として、第1の流体は、比較的疎水性であってもよく、チャネルの壁は、比較的親水性であってもよい。典型的には、「親水性」の材料または表面は、水で濡れるもの(例えば、このような表面上の水は、90°未満の接触角を有する)であり、一方、「疎水性」の材料または表面は、接触角が90°より大きい。しかし、疎水性は、他の実施形態では、相対的な観点で決定されてもよい。すなわち、第1の材料は、第2の材料よりも親水性であってもよい(例えば、接触角が小さい)が、これらの材料は、両方とも親水性であってもよく、または両方とも疎水性であってもよい。

任意の適切な方法を使用し、チャネルの壁(またはその一部)をコーティングするか、または処理してもよい。例えば、壁を酸素プラズマ処理によって処理してもよく、または、壁の疎水性を変えるために使用可能なゾルゲル材料でコーティングしてもよい。ゾルゲルの一部は、光(例えば、ゾルゲルの疎水性を変更する、ゾルゲル中の化学反応を誘発するために使用可能な紫外線)にさらされてもよい。ゾルゲルは、光にさらされるとラジカルを発生する光開始剤を含んでいてもよい。場合により、ゾルゲル内で光開始剤をシランまたは他の材料と結合体化する。このようにして発生したラジカルを用い、ゾルゲル表面で縮合反応または重合反応を起こさせ、これによって表面の疎水性を変えてもよい。別の非限定例として、壁を金属酸化物でコーティングし、その疎水性を変えてもよい。さらなる他の例は、以下に開示されており、Abateらによって2009年2月11日に出願された国際特許出願PCT/US2009/000850号、表題「Surfaces,Including Microfluidic Channels,With Controlled Wetting Properties」であり、2009年10月1日に公開されたWO 2009/120254号、Weitzらによって2010年2月5日に出願された米国特許出願第12/733,086号、表題「Metal Oxide Coating on Surface」であり、2010年9月23日に公開された米国特許出願公開第2010/0239824号(それぞれ、その全体が本明細書に参考として援用される)に開示されている。

なお別の例として、さらなる液体を加え、沈殿剤がチャネルの壁と接触するのを防ぐか、または接触した沈殿剤を除去してもよい。例えば、実施形態のある組では、種(例えば、薬物)を含有する第1の流体を、この種を沈殿させる第2の種にさらす。沈殿剤の一部がチャネルの1つ以上の壁と接触することによって、壁およびチャネルを汚すことがある。しかし、流体チャネルの壁からこの汚れを除去するために、第3の流体も例えば別の入口から加えてもよい。ある場合には、第3の流体を使用して、他の流体を包み、それによって、他の流体がチャネルの壁と接触することを防いでもよい。ある場合には、第3の流体は、沈殿剤を溶解することができ、それによって、沈殿剤が固体となって留まるか、および/またはチャネルの壁に沈殿する可能性を減らすか、またはなくすような流体であるように選択されてもよい。

ある非限定例が、図9からわかるだろう。図9Aは、本発明の一実施形態にかかる微少流体チャネルを備える物品の模式図を示す。図9Bおよび図9Cは、図9Aの左側および右側の四角部分について撮影した顕微鏡写真である。これらの図について、スケールバーは100マイクロメートルをあらわす。これらの実験では、薬物溶液(例えば、イソプロピルアルコール中の飽和ダナゾール)を、側部チャネル52、53中の水を用いて中央チャネル51に加えた。この二相が、第2の合流点まで延びるジェットを形成し、この合流点で、側部チャネル61、62からさらなるイソプロピルアルコールを加える。ある場合には、例えば、空気または他の適切な気体(この図には示されていない)を加えて、流体の流れを破壊して液滴を形成してもよい。図9Cにおいて、得られた流体の流れの拡大図を示す。この図において、より暗い影の部分70は、拡散に基づく混合に起因したイソプロピルアルコールと水の流れの界面での、ダナゾールの沈殿によって生じる。しかし、2つの内側の流れを囲むイソプロピルアルコールの覆いによって、沈殿するダナゾールは、チャネルの壁とは接触しない。

特定の実施形態では、チャネル内に含まれる液体に気体を送達するように並んだ1個、2個、3個またはそれより多いチャネルが存在してもよい。気体は、例えば、空気、酸素、窒素、二酸化炭素、アルゴン、および/または別の気体であってもよい。ある場合には、気体もまた除湿される。気体は、例えば、本明細書に記載されるような1つ以上の適切な気体源から生じてもよい。ある場合には、第1のチャネルは、液体(または2種類以上の液体)と、さらなるチャネル(例えば、第2のチャネルおよび第3のチャネル)を用いて第1のチャネルに送達される気体とを含んでもよい。第2のチャネルおよび第3のチャネルの片方または両方は、それぞれ、実質的に直角で(または別の角度で)第1のチャネルと合流してもよく、ある実施形態では、第2のチャネルおよび第3のチャネルは、互いに実質的に向かい合って第1のチャネルと合流してもよい。気体を使用し、例えば、液体から別個の液滴を形成し、例えば、ノズルまたはチャネルの開口部から乾燥領域に排出してもよい。特定の実施形態では、物品は、このような2個以上のチャネルの配置を備えていてもよい。この一例を図1に示し、第1のチャネル20および第1の流体源25;第2のチャネル30および第3のチャネル32が、第2の流体源35からの第2の流体を第1のチャネル20へと導入し、一方、第4のチャネル40および第5のチャネル42は、気体(または別の第3の流体)を第3の流体源45から第1のチャネル20へと導入してもよい。

別の非限定例として、ノズルとして開口部を有する第1のチャネルは、共通の合流点で第2のチャネルおよび第3のチャネルと交差してもよい(本発明の他の実施形態では、より多いか、またはより少ないさらなるチャネルが存在していてもよい)。共通の合流点は、特定の場合に、開口部にあるか、または開口部に近接していてもよい。ある実施形態では、気体を加熱する(例えば、乾燥を速くするために)が、他の実施形態では、気体は、周囲温度であっても、またはある場合には冷却されてもよい。任意の適切な気体(例えば、空気、酸素、窒素、二酸化炭素、アルゴンなど、またはこれらの任意の組み合わせおよび/または他の気体)を使用してもよい。気体は、用途に応じて、液体または液体の中に含まれる種と反応性であるか、または不活性であるように選択されてもよい。

気体を、例えば、第2のチャネルおよび/または第3のチャネルを介して第1のチャネルに送達してもよい。気体は雰囲気圧であってもよく、ある場合には、気体は加圧されていてもよい。例えば、入ってくる気体の圧力は、少なくとも約0.01bar、少なくとも約0.03bar、少なくとも約0.05bar、少なくとも約0.07bar、少なくとも約0.1bar、少なくとも約0.2bar、少なくとも約0.3bar、少なくとも約0.4bar、少なくとも約0.5bar、少なくとも約0.7bar、少なくとも約1bar、少なくとも約2bar、少なくとも約3bar、少なくとも約4bar、または少なくとも約5barであってもよい。気体を液体へと導入すると、液体を別個の液滴にし得、ある場合には、その結果、液滴の噴霧または液滴の霧が形成される。

ある実施形態では、液滴は、平均直径が、約1cm未満、約7mm未満、約5mm未満、約3mm未満、約1mm未満、約700マイクロメートル未満、約500マイクロメートル未満、約300マイクロメートル未満、約100マイクロメートル未満、約70マイクロメートル未満、約50マイクロメートル未満、約30マイクロメートル未満、約10マイクロメートル未満、約7マイクロメートル未満、約5マイクロメートル未満、約3マイクロメートル未満、または約1マイクロメートル未満であってもよい。上述のように、特定の場合には、体積に対する表面積の比率が大きいため、より小さな液滴が好ましいだろう。このような液滴は、より大きな液滴と比較して、噴霧乾燥機における乾燥速度を上昇させ、乾燥の均一性、またその他の特性を有するだろう。

実施形態の別の組では、エレクトロスプレー技術を使用する。例えば、電場または他の適切なエレクトロスプレー技術を使用して、流体を破壊して液滴を形成することができる。上述の様に液滴を形成させる空気または他の気体を使用する代わりに、または空気または他の気体の使用と組み合わせて、このような技術を使用してもよい。例えば、ある場合には、比較的高い電場または電圧を液体に加えてもよい。ある実施形態では、液体を誘導してテーラーコーンを形成し(チャネルから出る際に、例えば、下流方向に断面寸法が小さくなっていてもよく)、このテーラーコーンは、その頂部を通って液体のジェットを放出し、高度に荷電した液体の液滴が、一連の液滴としてテーラーコーンをちぎる。ある場合には、クーロン反発力によって、液滴は放射状に分散してもよい。テーラーコーンは、当業者なら知っているように、外部から印加された誘導電場にさらされるときに少なくとも部分的に導電性である流体の流れが帯びる形状である。テーラーコーンの形成において、流体の流れの全体的な方向で流体を通過するように、チャネルの出口から出る流体の流れに電場を印加してもよい。流体は、電場の影響を受けやすい表面電荷を帯びていてもよく、それによって、電場は、流体が流れる方向で流体に対して引力を与え、これによって、流体の流れの断面寸法が、流体の流れる方向に小さくなるようなほぼ円錐形状が形成される。

特定の実施形態では、流体に印加される電場は、少なくとも約0.01V/マイクロメートル、ある場合には、少なくとも約0.03V/マイクロメートル、少なくとも約0.05V/マイクロメートル、少なくとも約0.08V/マイクロメートル、少なくとも約0.1V/マイクロメートル、少なくとも約0.3V/マイクロメートル、少なくとも約0.5V/マイクロメートル、少なくとも約0.7V/マイクロメートル、少なくとも約1V/マイクロメートル、少なくとも約1.2V/マイクロメートル、少なくとも約1.4V/マイクロメートル、少なくとも約1.6V/マイクロメートル、または少なくとも約2V/マイクロメートルである。ある実施形態では、さらにより高い電場強度、例えば、少なくとも約2V/マイクロメートル、少なくとも約3V/マイクロメートル、少なくとも約5V/マイクロメートル、少なくとも約7V/マイクロメートル、または少なくとも約10V/マイクロメートル以上を使用してもよい。

本発明の特定の局面によれば、第1の流体と第2の流体は、噴霧乾燥する前に、1つ以上のチャネルまたは微少流体チャネルを備える物品の中で接触し、時には混合される。第1の流体と第2の流体は、混和性であってもよく、不混和性であってもよい。例えば、流体は、流体流を形成する(例えば、液滴を形成する)時間枠の中で、または、チャネル内での反応または相互作用の時間枠の中で不混和性であってもよい。本明細書で使用する場合、2つの流体は、流体が互いにさらされる温度および条件で片方が他方において少なくとも10重量%のレベルまで不溶性であるとき、互いに「不混和性」、つまり混和性ではないとする。

流体は、親水性であってもよく、または疎水性であってもよい。例えば、実施形態のある組では、第1の流体は親水性であってもよく、第2の流体は疎水性であってもよく、または、第1の流体は疎水性であってもよく、第2の流体は親水性であってもよく、または、両方の流体がそれぞれ親水性であってもよく、または疎水性であってもよいなどである。ある実施形態では、3種類以上の流体を使用してもよい。疎水性流体は、一般的に純水に不混和性であり、一方、親水性流体は、一般的に純水に混和性である(当然ながら、水はそれ自体に混和性であり、したがって、水は親水性流体である)。

本明細書で使用する場合、「流体」という用語は、一般的に、流動し、容器の外形に一致する物質を指す。典型的には、流体は、静的な剪断応力に耐えることができない材料であり、剪断応力が加わると、流体は、連続した永久的な変形を受ける。流体は、流体の少なくとも一部の流動を可能にする任意の適切な粘度を有していてもよい。流体の非限定例としては、液体および気体が挙げられるが、自由に流動する固体粒子、粘弾性材料などを含んでもよい。

ある場合には、物品内の流体のうちの1つ以上は、例えば、化学物質、生化学物質または生物学的な実体、細胞、粒子、ビーズ、気体、分子、医薬薬剤、薬物、DNA、RNA、タンパク質、香料、反応性因子、殺生物剤、殺真菌剤、防腐剤、化学物質などの種を含む。したがって、種は、流体に含まれることができ、かつ種を含む流体とは区別できる任意の物質であってもよい。例えば、種は、流体に溶解または懸濁してもよい。種は、1つ以上の流体中に存在していてもよい。流体が液滴を含む場合、種は、液滴の一部またはすべてに存在していてもよい。存在してもよい種のさらなる非限定例としては、例えば、生化学種、例えば、核酸(例えば、siRNA、RNAiおよびDNA)、タンパク質、ペプチドまたは酵素が挙げられる。種のさらに他の例としては、限定されないが、ナノ粒子、量子ドット、香料、タンパク質、指示薬、染料、蛍光種、化学物質などが挙げられる。さらに別の例としては、種は、薬物、医薬薬剤、または身体に摂取されたとき、または他の方法で身体に導入されたときに、例えば、疾患を処置する、症状を緩和するなどの生理学的影響を有する他の種であり得る。ある実施形態では、薬物は、低分子薬物、例えば、分子量が約1000Da未満または約2000Da未満の薬物であってもよい。

ある局面では、第1の流体は、流体に溶解した種を含み、この種は、第2の流体に不溶性である(または、より少ない程度まで可溶性である)。第1の流体と第2の流体を接触または混合すると、種は、もはや溶解したままでいることができず(例えば、以前と同じ濃度では)、したがって、沈殿し始める。ある場合には、このような沈殿は、チャネル内、例えば、チャネル内の開口部を介してチャネル内に含まれる流体を乾燥領域へと排出するのに用いられるチャネルの中で起こってもよい。したがって、特定の実施形態では、例えば第1の流体と第2の流体が接触した後に、チャネルは、沈殿する種を含んでいてもよい。

ある場合には、沈殿する種は、チャネルを画定する1つ以上の壁に堆積するか、または壁を「汚す」場合がある。本明細書で記載するように、種々の技術を用い、例えば、相対的に大きな断面アスペクト比を有するチャネルの使用、沈殿する種を含む流体を囲むための1つ以上の流体の使用、チャネルの1つ以上の壁に対する特定のコーティングの使用、チャネル内の流体の流量制御など、またはこれらの技術および/または他の技術の組み合わせに起因して、チャネルの壁が汚れるのを減らすか、および/または汚れないようにしてもよい。第1の流体または第1の流体に含まれる種が、第1の流体を含むチャネルを画定する壁に接触するのを防ぐこのような技術の他の例も、本明細書に記載する。

ある実施形態では、以下に記載するように、例えば、種が沈殿して固体を形成することができる時間量を制御するために、第1の流体と第2の流体の接触時間または混合時間を比較的短く保ってもよい。例えば、比較的短時間の場合、噴霧乾燥プロセス中にマイクロ粒子またはナノ粒子のような粒子を形成することができ、ある場合には、本明細書に記載するように、このような粒子の大きさ、形態などを制御してもよい。特定の実施形態では、沈殿する種がチャネルの壁と接触しないように、第1の流体および第2の流体の混合を制御する。

このような系の例としては、液体貧溶媒沈殿(liquid antisolvent precipitation)(「LASP」)と関連する系が挙げられる。一般的に、LASPにおいて、溶媒に溶解した溶質を含む第1の溶液を「貧溶媒」と混合し、溶質粒子の過飽和および/または沈殿を生じさせる。典型的には、溶質は、貧溶媒に可溶性ではなく、または第2の液体中で少なくとも比較的低い程度の溶解度を有する。例えば、貧溶媒中の溶質の溶解度は、溶媒中の溶質の溶解度よりも少なくとも1桁、2桁、3桁、4桁、または5桁(10のべき乗)小さくなり得る。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、核生成および/または凝集または凝縮による成長を経て、そこでの沈殿が起こると考えられる。ある場合には、迅速かつ均一な過飽和状態を確保するために、均一な混合条件を使用してもよい。可能性のある溶質の例としては、限定されないが、ダナゾール、イブプロフェン、イトラコナゾール、パルミチン酸アスコルビル、フェノフィブラート、グリセオフルビン、スルファメトキサゾールが挙げられる。溶媒の非限定例としては、例えば、アセトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノール、またはイソプロピルアルコールが挙げられる。貧溶媒は、例えば、水、水溶液(例えば、水を溶媒として含む溶液、例えば、食塩水)などであってもよい。一例として、貧溶媒は、水中で混和性の液体であってもよい。

このような系の具体的な非限定例は、イソプロピルアルコールおよび水中のダナゾール(17α−エチニルテストステロン)である。ダナゾールは、一般的にイソプロピルアルコールへの溶解度は良好であるが、水への溶解度は比較的低い。したがって、実施形態のある組では、ダナゾールは、イソプロピルアルコールに溶解して第1の流体を形成し、次いで、例えば、微少流体チャネルのようなチャネル内で第2の流体としての水と接触する。チャネル内の流れが層流である場合、イソプロピルアルコールと水の実質的な混合はチャネル内で起こらず(拡散に起因するもの以外は)、したがって、ダナゾールは、一般的に、チャネルに含まれる間は、実質的に沈殿することなく、イソプロピルアルコールに溶解したままである。しかし、第1の流体と第2の流体の混合が起こると(例えば、気体をチャネルに導入し、このような混合が起こることによって)、ダナゾールは、混合流体に溶解したままでいることができず、したがって、沈殿して固体を形成する。ある場合には、この混合プロセスは、例えば、流体が開口部またはノズルを介して乾燥領域へと排出される直前に比較的迅速に行われてもよい。したがって、ダナゾールが沈殿する一方、流体が排出されて液滴を形成し、この液滴は、乾燥領域にある間に乾燥する。このような様式で、噴霧乾燥によって、ダナゾールを含む固体粒子を形成することができる。ある場合には、本明細書に記載するように、このような粒子の形成の制御が制御され得、例えば、比較的単分散の粒子および/または比較的アモルファスである粒子を製造してもよい。例えば、特定の実施形態では、比較的狭いサイズ分布および/または低い平均粒径を有する、粒子(例えば、アモルファス粒子)の制御された生成をもたらすことができる。

本発明のある実施形態によれば、第1の流体と第2の流体(例えば、LASPの場合には溶媒と貧溶媒)がさらされる時間は、比較的短く保たれる。例えば、第1の流体と第2の流体は、分離した状態で保たれ、次いで、物品の中のチャネル(例えば、微少流体チャネル)内で接触してもよい。ある場合には、流体を噴霧乾燥機の中で、チャネルから乾燥領域へと排出する直前に、流体を接触させてもよい。例えば、流体を乾燥領域へと排出するために使用される1つ以上の開口部を有するチャネルの中で、第1の流体と第2の流体を接触させ、場合により、混合してもよい。

上述のように、ある実施形態では、乾燥領域へと排出する前に流体が物理的に接触する時間は、比較的短くてもよく、例えば、チャネル内の2種類の流体間の物理的な接触時間は、約5分未満、約3分未満、約1分未満、約30秒未満、約20秒未満、約15秒未満、約10秒未満、約8秒未満、約6秒未満、約5秒未満、約4秒未満、約3秒未満、約2秒未満、約1秒未満、約0.5秒未満、約0.3秒未満、約0.2秒未満、または約0.1秒未満であってもよい。

具体的な非限定例として、ここで図8の流体システム10について言及すると、第1の流体源25に由来する第1のチャネル内の第1の流体は、合流点23で、第2の流体源35に由来する第2のチャネル30(および/または第3のチャネル32)の第2の流体と接触してもよく、この2種類の流体がノズル12へ送達され、乾燥領域15へと排出される。ある場合には、例えば、第1のチャネル20、第2のチャネル30および/または第3のチャネル32のチャネル内での流体の流量に依存して、2種類の流体の接触時間は、例えば、上述のように比較的短くてもよい。

ある実施形態では、物品内の物体の物理的な接触時間は、例えば、(例えば、混合させるための)チャンバーの使用および/またはチャネルの幾何形状(例えば、異なる寸法、大きさ、長さ、断面積、形状など)といった物品内の種々の要素を用いて制御することができる。具体的な非限定例として、実施形態のある組では、1つ以上の「蛇行する」チャネルを使用し、物理的な接触の時間量を制御してもよい。蛇行するチャネルは、任意の適切な大きさおよび/または形状を有していてもよいが、本質的に長いチャネルを使用し、その長さが長くなるために、流体の物理的な接触時間が増える。例えば、蛇行する流体チャネルは、ジグザグ形状のプロフィールを有していてもよく、または別の適切な幾何形状を有していてもよい。適切な蛇行するチャネルの長さは、接触する流体、さらすのに望ましい長さ、チャネル内の流体の流量のような種々の因子によって変わるだろう。

実施形態のある組では、ボーラスフロー(bolus flow)を用い、チャネル内での流体の混合(例えば、第1の流体と第2の流体の混合)を制御する。ボーラスフローでは、比較的大きな物体(例えば、大きな液滴または粒子)は、実質的にチャネルを満たす場合がある(例えば、チャネルの断面が、液滴によって実質的または完全に覆われる場合がある)。チャネル内の一連のボーラスは、それらのボーラスの間でチャネル内の流体の流れを、個々の区画になるよう境界を定めるか、または分割してよく、個々の区画内の流体は、再循環するか、またはその他の方法で混合する場合がある。特定の実施形態では、ボーラスを形成する材料は、ボーラスの間にある1つ以上の流体に不混和性であるか、または実質的に不溶性であってもよいが、他の実施形態では、ボーラス材料は、混和性であるか、または可溶性であってもよい。

ボーラスは、ある場合にはチャネルを実質的に満たす場合があり、その場合、チャネルの断面において、チャネルの少なくとも約50%がボーラス材料(例えば、固体、液体、気体など)で満たされる。特定の場合には、チャネルの少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約99%、またはチャネルの断面全体がボーラス材料で満たされる。ある実施形態では、ボーラスがチャネル内の流体の境界を定めるか、またはそれを分割する場合があり、その場合、境界を定められた部分の体積が、約10ml以下、約3ml以下、約1ml以下、約300マイクロリットル以下、約100マイクロリットル以下、約30マイクロリットル以下、約10マイクロリットル以下、約3マイクロリットル以下、約1マイクロリットル以下、約300nl以下、約100nl以下、約30nl以下、約10nl以下、約3nl以下、または約1nl以下である。

ある実施形態では、ボーラスは、実質的に繰り返しを基準として分離されてもよく、例えば、チャネル内の所与の位置で、ボーラスは、平均周波数が約100Hz未満、約50Hz未満、約30Hz未満、約10Hz未満、約5Hz未満、約3Hz未満、約1Hz未満、約0.5Hz未満、約0.3Hz未満、または約0.1Hz未満で通過してもよい(すなわち、0.1Hzは、10秒ごとに所与の位置を1個のボーラスが通ることと等価である)。ある実施形態では、ボーラスは、平均で、体積が約10ml以下、約3ml以下、約1ml以下、約300マイクロリットル以下、約100マイクロリットル以下、約30マイクロリットル以下、約10マイクロリットル以下、約3マイクロリットル以下、約1マイクロリットル以下、約300nl以下、約100nl以下、約30nl以下、約10nl以下、約3nl以下、または約1nl以下であってもよい。

ある場合には、このような混合(例えば、ボーラス間の区画内を含む、チャネル内の流体の混合など)は、チャネルの幾何形状を制御することによって、さらに促進されてもよい。例えば、流体は、流体の速度および/または移動方向を変化させる1つ以上のチャネル、または他の系を通ってもよい。方向の変化によって、流体内の対流パターンが変わることがあり、それによって、ボーラス間の流体内での混合が生じるか、または混合が促進される。例えば、チャネルは、チャンバー、1つ以上の屈曲部またはジグザグ部、膨張領域、収縮領域、弁など、および/またはこれらのチャネル要素および/または他のチャネル要素の任意の他の適切な組み合わせを含んでいてもよい。例えば、チャネルに含まれる液滴および/または他の流体内の混合を制御するのに用いられるチャネルの幾何形状の他の例は、Linkらによって2006年2月23日に出願された米国特許出願第11/360,845号、表題「Electronic Control of Fluidic Species」、2007年1月4日に公開された米国特許出願公開第2007/0003442号(それぞれ、その全体が本明細書に参考として援用される)中に見いだされるだろう。

ある実施形態では、流体は、例えば、本明細書に記載するような接触時間を達成するために、比較的速い流量または速度でチャネルを流れる。チャネルを通る流れは、層流であってもよく、乱流であってもよい。ある場合には、チャネルを通る流れは、その流れのレイノルズ数が少なくとも約0.001、少なくとも約0.003、少なくとも約0.005、少なくとも約0.01、少なくとも約0.03、少なくとも約0.05、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、または少なくとも約0.5であるように起こる。他の実施形態では、より大きなレイノルズ数(例えば、乱流に対応する)を使用してもよく、例えば、レイノルズ数が少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約30、少なくとも約50、少なくとも約100、少なくとも約300、少なくとも約500、または少なくとも約1000であってもよい。しかし、さらに他の実施形態では、チャネルを通る流れは、その流れのレイノルズ数が1000未満、約300未満、約100未満、約30未満、約10未満、約3未満、または約1未満であるように起こってもよい。本発明のさらに他の実施形態では、チャネルを通る流体の体積流量は、少なくとも約0.01ml/h、少なくとも約0.03ml/h、少なくとも約0.05ml/h、少なくとも約0.1ml/h、少なくとも約0.3ml/h、少なくとも約0.5ml/h、少なくとも約1ml/h、少なくとも約3ml/h、少なくとも約5ml/h、少なくとも約10m/l、少なくとも約30ml/h、少なくとも約50ml/h、または少なくとも約100ml/hであってもよい。

チャネルを含む物品内の1つ以上の流体源の圧力と、噴霧乾燥機の乾燥領域内の圧力との差を大きくするか、または制御することによって、比較的速い流量を達成してもよい。例えば、乾燥領域内の圧力は、雰囲気圧(おおよそ1atm)であってもよく、および/または圧力は、これより高くても低くてもよい。具体的な非限定例として、乾燥領域内の圧力は、大気圧よりも低い、約50mmHg未満、約100mmHg未満、約150mmHg未満、約200mmHg未満、約250mmHg未満、約300mmHg未満、約350mmHg未満、約400mmHg未満、約450mmHg未満、約500mmHg未満、少なくとも550mmHg、少なくとも600mmHg、少なくとも650mmHg、約700mmHg未満、または約750mmHg未満の圧力であってもよい。別の例として、物品内の1つ以上の流体源の圧力は、少なくとも約1bar、少なくとも約1.1bar、少なくとも約1.2bar、少なくとも約1.3bar、少なくとも約1.4bar、少なくとも約1.5bar、少なくとも約1.7bar、少なくとも約2bar、少なくとも約2.5bar、少なくとも約3bar、少なくとも約4bar、少なくとも約5barなどであってもよい。

チャネルから適切な乾燥領域へと排出されると、特定の実施形態では、例えば、表面張力または他の作用によって、流体が凝縮し、乾燥領域内で個々の液滴または別個の液滴を形成することができる。当業者は、例えば、レーザー光の散乱または他の既知の技術を用い、液滴の集団の平均直径を決定することができるだろう。このようにして形成される液滴は、球状であってもよく、または特定の場合には、球状でなくてもよい。球状ではない液滴の場合、液滴の直径は、球ではない液滴と同じ体積を有する数学的に完全な球の直径と考えてもよい。液滴は、安定に形成されてもよく、例えば、液滴の安定なまたは線形の流れを形成するか、または他の実施形態では、より大量の液滴を形成してもよく、例えば、乾燥領域内で、例えば、個々の液滴の霧または噴霧を作製してもよい。

ある場合には、比較的小さい液滴が形成されるように、例えば、形成される液滴の平均直径が約1cm未満になるように、流体がチャネルから排出される。特定の実施形態では、非限定例として、液滴の平均直径は、さらに、約1mm未満、約500マイクロメートル未満、約200マイクロメートル未満、約100マイクロメートル未満、約75マイクロメートル未満、約50マイクロメートル未満、約25マイクロメートル未満、約20マイクロメートル未満、約15マイクロメートル未満、約10マイクロメートル未満、約5マイクロメートル未満、約3マイクロメートル未満、約2マイクロメートル未満、約1マイクロメートル未満、約500nm未満、約300nm未満、約100nm未満、または約50nm未満であってもよい。さらに、液滴の平均直径は、特定の場合に、少なくとも約30nm、少なくとも約50nm、少なくとも約100nm、少なくとも約300nm、少なくとも約500nm、少なくとも約1マイクロメートル、少なくとも約2マイクロメートル、少なくとも約3マイクロメートル、少なくとも約5マイクロメートル、少なくとも約10マイクロメートル、少なくとも約15マイクロメートル、または少なくとも約20マイクロメートルであってもよい。液滴の集団の「平均直径」は、液滴の直径の算術平均である。

特定の実施形態では、例えば、チャネルから排出された後の乾燥領域内の流体の液滴は、実質的に単分散であってもよい。例えば、流体の液滴は、液滴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%が、液滴の平均直径との差が約10%以下、約7%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、または約1%以下の直径を有するような直径分布を有していてもよい。

ある場合には、個々の液滴内の流体の少なくとも一部が、例えば、乾燥領域内で硬化するか、または凝固してもよい。例えば、液滴の一部、および/または液滴の一部の一部分が硬化して粒子を形成してもよい。次いで、粒子をその後に集めてもよい。粒子は、流体の液滴から乾燥領域内で蒸発するか、または取り去られる材料(例えば、水、および/または他の揮発性流体)に依存して、例えば、硬化した第1の流体、硬化した第2の流体、および/または硬化する流体に含まれる種を含んでいてもよい。2種類以上の材料が存在する場合、その材料は、粒子の中に均一または不均一に分布していてもよい。粒子は、ある実施形態では、流体の液滴と実質的に同じ形状および/または実質的に同じ大きさであってもよい。例えば、粒子は、例えば上述のように単分散であってもよく、および/または粒子は、球状であってもよく、特定の場合には、球状でなくてもよい。ある場合には、粒子の一部またはすべてが、マイクロ粒子および/またはナノ粒子であってもよい。マイクロ粒子は、一般的に、平均直径が約1mm未満であり(例えば、粒子の平均直径は、典型的にはマイクロメートル単位で測定される)、一方、ナノ粒子は、一般的に、平均直径が約1マイクロメートル未満である(例えば、粒子の平均直径は、典型的にはナノメートル単位で測定される)。ある場合には、粒子は、液滴の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%が、粒子の平均直径との差が約10%以下、約7%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、または約1%以下の直径を有するような直径分布を有していてもよい。

実施形態のある組では、粒子は、粒子を形成するために使用される、流体内に含まれる種を含む。例えば、第1の流体は、種を含んでいてもよく、場合により、第1の流体を第2の流体と混合し、第1の流体と第2の流体の混合物が排出され、乾燥領域内で流体の液滴を生成してもよい。第1の流体および/または第2の流体を乾燥領域で蒸発させるか、または取り去り、それによって、乾燥領域内で種から固体粒子を形成してもよい。固体粒子は、特定の実施形態では、例えば、液滴または粒子が乾燥領域にさらされる時間量、液滴は、乾燥および/または凝固して粒子を形成する速度に依存して、結晶性であってもよく、またはアモルファスであってもよい。具体的な非限定例として、種が沈殿する時間が比較的短いことは、アモルファス粒子を形成するのに有用であろう。例えば、種の沈殿が、第1の流体と第2の流体の相互作用によって起こる場合、乾燥領域へと排出する前に流体が物理的に接触する時間を比較的短い時間に保ち、アモルファス粒子の形成を促進することができる。

例えば、X線回折(XRD)技術のような当業者に既知の任意の技術を用い、粒子の結晶化度を決定することができる。ある用途では、アモルファス粒子が、典型的には、同様の結晶性粒子よりも迅速に溶解するため、アモルファス粒子が望ましい場合がある。例えば、粒子を薬物として使用する場合、アモルファス粒子は、例えば、同様の結晶性粒子と比較して、顕著に増加したバイオアベイラビリティを示すことがある。ある実施形態では、粒子は、完全な結晶性と完全なアモルファスとの間の結晶化度を示すことがある。例えば、粒子は、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、または約10%未満の平均結晶化度(粒子の合計質量に対する、結晶性である粒子の質量)を示すことがある。ある場合には、粒子は、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%の平均結晶化度を示すことがある。

特定の実施形態では、液滴は、さらに、例えば、第1の流体および/または第2の流体の中に存在する結晶化阻害剤を含んでいてもよく、および/または別個に導入した結晶化阻害剤を含んでいてもよい。例えば、結晶化阻害剤は、流体の液滴が乾燥するにつれて、流体の液滴内での結晶化を減らし、および/または結晶化をなくすことができ、それによって、粒子がアモルファスになるか、または少なくともより低い結晶化度およびより高い程度のアモルファスの特徴を有する。種および/または凝固する流体に依存して、任意の適切な結晶化阻害剤を使用することができる。具体的な非限定例として、結晶化阻害剤は、容易には結晶化せず(少なくとも粒子を形成する条件下では)、ある実施形態では、医薬処方物中での結晶の成長を低下させるか、または抑制することができるポリマー(例えば、ポリ(ビニルピロリドン))であってもよく、例えば、ダナゾール、イブプロフェン、または本明細書に記載されるような他の適切な種を含む。

本発明の特定の局面は、一般的に、本明細書に記載するようなデバイスをスケールアップするか、「数を増やす」ための技術を対象とする。例えば、実施形態のある組では、チャネルは、2個以上の開口部またはノズルを有していてもよく、これを用い、複数の液滴を乾燥領域へと、または2個以上の乾燥領域へと排出してもよい。別の例として、物品は、2個以上のチャネルを備えていてもよく、これを用い、複数の液滴を乾燥領域へと、または2個以上の乾燥領域へと排出してもよい。例えば、物品は、少なくとも2個のチャネル、少なくとも3個のチャネル、少なくとも5個のチャネル、少なくとも10個のチャネル、少なくとも25個のチャネル、少なくとも50個のチャネル、少なくとも100個のチャネルを備えていてもよく、チャネルの一部またはすべてが、1個以上の開口部またはノズルを有していてもよい。さらに別の例として、2個以上の物品が存在していてもよく、物品の一部またはすべてが、少なくとも1つの開口部を有していてもよく、開口部を通って、液滴が、例えば、乾燥領域へと、または2個以上の乾燥領域へと排出される。なお別の例として、これらの任意の組み合わせが存在していてもよい。

2個以上の物品が存在する場合、物品は、独立して、実質的に同じであってもよく、または異なっていてもよい。ある実施形態では、例えば、単に、液滴を製造するために用いられる物品の実質的に同一の複製物をさらに加えることによって、液滴または粒子のより多い生産を達成することができる。例えば、噴霧乾燥機は、少なくとも2個の物品、少なくとも3個の物品、少なくとも5個の物品、少なくとも10個の物品、少なくとも25個の物品、少なくとも50個の物品、少なくとも100個の物品、少なくとも250個の物品、少なくとも500個の物品、少なくとも1000個の物品などを備えていてもよく、これらを使用し、複数の液滴が、乾燥領域へと、または2個以上の乾燥領域へと排出されてもよい。物品は、ある実施形態では、共通の流体源または2個以上の共通の流体源から流体を引き出してもよい。特定の実施形態では、例えば、それぞれの物品が、それぞれ自体の流体源を備えていてもよい。

当業者は、本明細書に記載されるようなデバイスまたは物品のスケールアップのため、または数を増やすために有用な他の技術に気づくだろう。例えば、ある実施形態では、流体分配器を用い、1つ以上の入力に由来する流体を(例えば、1つ以上のデバイスにおける)複数の出力に分配することができる。例えば、複数の物品を三次元で接続してもよい。ある場合には、チャネルの寸法は、平行なデバイス内の圧力変動を実質的に減らすことができるように選択される。適切な技術の他の例としては、限定されないが、Romanowskyらによって2010年3月12日に出願された国際特許出願PCT/US2010/000753号、表題「Scale−up of Microfluidic Devices」、2010年11月16日に公開されたWO 2010/104597号(本明細書にその全体が参考として援用される)に開示されているものが挙げられる。

本発明のさらなる局面は、一般的に、例えば、液滴を乾燥領域へと排出する前に、物品内に含まれるチャネルの中の液滴を操作するためのシステムおよび方法に関する。液滴操作の非限定例としては、液滴を作ること、液滴を分けること、液滴を融合すること、液滴内で混合すること、液滴をスクリーニングすること、液滴を選別することなどが挙げられ、これらのいくつかは本明細書に記載されている。液滴を操作する技術のさらなる非限定例は、本明細書に参考として援用される種々の文献中に見られるだろう。

例えば、ある実施形態では、液体に囲まれた流体に電荷を発生させることによって、1つ以上の液滴がチャネル内に作られ、液体内で流体を個々の液滴に分離してもよい。ある実施形態では、流体に電場を印加し、液滴を形成してもよい。流体は、液体内に一連の個々の荷電した液滴および/または電気的に誘導可能な液滴として存在してもよい。任意の適切な技術を用い、例えば、流体を電場(AC、DCなどであってもよい)の中に置くことによって、および/または反応を行い、流体に電荷を与えることによって、液体内の流体に電荷を発生させてもよい。

電場は、ある実施形態では、電場発生器(すなわち、流体に印加することができる電場を発生させることが可能なデバイスまたはシステム)から作られる。電場発生器は、AC場(すなわち、時間に対して周期的に変動する電場(例えば、正弦状、のこぎり刃状、方形状など))、DC場(すなわち、時間に対してで一定の電場)、パルス場などを発生させてもよい。適切な電場(AC、DCなどであってもよい)を発生させる技術は、当業者には既知である。例えば、一実施形態では、チャネルに近接する位置にあってもよい電極対を横切って電圧を印加することによって電場を作り、電場の少なくとも一部がチャネルと相互作用するようになされる。電極は、任意の適切な電極材料または当業者に既知の材料から作り出されてもよく、これらの材料として、限定されないが、銀、金、銅、炭素、白金、銅、タングステン、スズ、カドミウム、ニッケル、インジウムスズ酸化物(「ITO」)など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

実施形態の別の組では、個々の液滴を形成するための流体を誘導することが可能な様式で、チャネルの寸法を変えることによって、チャネル内の液体によって囲まれる流体から、流体の液滴を作ることができる。チャネルは、例えば、流体がチャネルの壁に付着せず、個々の液滴を生成するように、例えば、流れる方向に対して広がるチャネルであってもよく、または例えば、流体が個々の液滴へと合体するように強いられるように、流れの方向に対して狭くなるチャネルであってもよい。ある場合には、チャネルは、時間に対して、個々の液滴を形成するような様式で、(例えば、機械的または電気機械的に、空気圧によって)寸法が変わってもよい。例えば、チャネルを機械的に収縮し(「絞り」)、液滴を形成させてもよく、または例えば、移動するバッフル、回転するブレードなどの使用によって、流体の流れを機械的に妨げて液滴を形成してもよい。

特定の実施形態は、一般的に、液滴を2つ以上の液滴に分けるシステムおよび方法を対象とする。例えば、印加した電場を用い、液滴を分けることができる。液滴は、これを囲む液体よりも大きな導電性を有していてもよく、ある場合には、液滴は、電荷が中性であってもよい。特定の実施形態では、印加された電場の中で、電荷を液滴の内側から表面へと移動させ、表面に分布させてもよく、それによって、液滴の内側にある電場を打ち消してもよい。ある実施形態では、液滴表面の電荷は、印加された電場によっても力を受け、これにより、反対の極性を有する電荷を反対の方向へ移動させる。電荷の移動によって、ある場合には、液滴が2個の別個の液滴になるように引き離される場合がある。

本発明のある実施形態は、一般的に、例えば、2個以上の液滴が、例えば、組成、表面張力、液滴の大きさ、界面活性剤の有無などによって、通常は融合または合体することができない場合に、その2つ以上の液滴を1個の液滴へと融合または合体するシステムおよび方法に関する。特定の場合には、液滴の大きさと比較して、液滴の表面張力はまた、液滴の融合または合体が妨げ得る。

非限定例として、2つの液滴に反対の電荷が与えられ(すなわち、正電荷と負電荷、必ずしも同じ大きさでなくてもよい)、これは、反対の電荷によって液滴の融合または合体が生じるように、2つの液滴の電気的相互作用を増大させ得る。例えば、液滴に電場を印加してもよく、液滴がコンデンサを通ってもよく、化学反応によって、液滴を荷電させてもよい、など。液滴は、ある場合には、界面活性剤を適用して液滴の表面張力を下げた場合であっても、融合することができない場合がある。しかし、液滴が、反対の電荷で荷電している場合(必須ではないが、同じ大きさであってもよい)、液滴は、融合または合体することができるだろう。別の例として、液滴は、必ずしも反対の電荷を与えられなくてもよく(ある場合には、なんら電荷を与えられなくてもよく)、液滴を合体させるような液滴内に誘導される双極子を使用することによって融合する。また、2つ以上の液滴を合体させるのに、必ずしも「正面から」接触させる必要はない。液滴の少なくとも一部の融合が最初に始まるのであれば、任意の接触角で十分である。例えば、Ahnらによって2007年1月24日に出願された米国特許出願第11/698,298号、表題「Fluidic Droplet Coalescence」、2007年8月23日に公開された米国特許出願公開第2007/0195127号(本明細書にその全体が組み込まれる)も参照されたい。

本発明の特定の実施形態は、さらに、液滴内で2個以上の流体を混合させるシステムおよび方法に関する。例えば、種々の実施形態では、2個以上の液滴を融合または合体させてもよく、2個以上の元の液滴に由来する2個以上の流体を混合させてもよい。2個の液滴が融合または合体する場合、液滴内での完全な混合が即座に起こるわけではないことを注記すべきである。混合は、例えば、拡散によって(例えば、領域間の界面を通る)、流体同士の反応によって、液滴内の流体の流れによって(すなわち、対流)などの自然に起こる手段によって行われてもよい。ある場合には、液滴の外側にある特定のシステムによって混合を促進することができる。例えば、液滴を1つ以上のチャネル、チャネル要素、屈曲部、ジグザグ部、弁などを通過してもよく、これにより液滴の速度および/または移動方向を変化させることができる。方向の変化によって、液滴内の対流パターンが変わることがあり、流体が少なくとも部分的に混合する。

実施形態のある組では、流体を液滴の中に注入してもよく、これによって、注入された流体と、他の流体とを液滴内で混合してもよい。流体を、ある場合には、例えば、マイクロ針または他のこのようなデバイスを用い、液滴へと微量注入してもよい。他の場合には、液滴が流体チャネルと接触する際に、流体チャネルを用いて流体を液滴に直接注入してもよい。流体注入の他の技術は、例えば、Weitzらによって2009年12月18日に出願された国際特許出願PCT/US2009/006649号、表題「Particle−Assisted Nucleic Acid Sequencing」、2010年7月15日に公開されたWO 2010/080134号(本明細書にその全体が参考として援用される)に開示されている。

本発明のさらに他の実施形態は、一般的に、ある場合には比較的速い速度で、液滴をスクリーニングまたは選別するためのシステムおよび方法を対象とする。例えば、液滴の特性は、ある様式で(例えば、以下にさらに記載するように)感知および/または決定されてもよく、次いで、例えば、乾燥領域へと排出されるように、またはさらなる処理または操作から排除されるように、または廃棄へと送られるように、液滴をデバイスの特定の領域に向かわせてもよい。例えば、液滴の特性は、ある様式で、例えば、本明細書に記載するように感知および/または決定されてもよく(例えば液滴の蛍光を決定してもよい)、これに応答して、電場を印加するか、または液滴から電場を除去し、液滴を特定の領域(例えば、乾燥領域へと排出するためのチャネル)へと向かわせてもよい。ある場合には、本発明の特定のシステムおよび方法を用い、高い選別速度を達成することができる。

実施形態のある組では、液滴上に電荷を作り(例えば、上に記載したように)、印加された電場(AC場、DC場などであってもよい)を用いて液滴を導くすることによって、液滴を方向付けてもよい。一例として、必要な場合、液滴を特定の領域(例えば、物品内)に液滴を向かわせるために、電場を選択的に印加するか、または除去してもよい(または、異なる電場、例えば、逆の電場を印加してもよい)。ある実施形態では、液滴を含むチャネルにおける液体の流れを実質的に変えずに、電場は、必要な場合、選択的に印加され、除去されてもよい。例えば、液体は、実質的に安定な状態の基準で、または他の所定の基準でチャネルを流れてもよく、液体内に含まれる液滴は、流体システムの中の液体の流れを実質的に変えることなく、例えば、電場を用い、種々の領域に向かわせてもよい。

実施形態の別の組では、液滴中に双極子を誘導し(初期は、荷電していてもよく、荷電していなくてもよい)、印加された電場を用い、液滴を選別または導くことによって、液滴を選別または導いてもよい。電場は、AC場、DC場などであってもよい。しかし、他の実施形態では、液滴を含む液体の流れを変えることによって、本発明の流体システム内で液滴をスクリーニングまたは選別してもよい。例えば、実施形態のある組では、液滴を囲む液体を第1のチャネル、第2のチャネルなどに向かわせることによって、液滴を導く、または選別する。

実施形態のなお別の組では、液滴の流れを向かわせるために、流体システム内の圧力、例えば、異なるチャネル内の圧力、または1つのチャネルの異なる部分の中の圧力を制御することができる。例えば、液滴を、流れのさらなる方向のための複数の選択肢を含む、チャネルの合流点に向かわせることができる(例えば、任意の下流のフローチャネルを画定するチャネルにおいて、枝分かれ部分または分岐部分に向かわせる)。液滴を複数のチャネルのうちの1つへと選択的に向かわせるために、任意の下流のフローチャネルの1つ以上の内部の圧力を制御することができ、また、それぞれの連続する液滴の下流の流路(flow path)を独立して制御できるように、液滴を合流点に連続して到達させるのに必要な時間におおよそ従って、圧力の変化を生み出すことが可能である。ある配置において、液体レザーバの膨張および/または収縮を用い、例えば、液滴を含む液体の移動を方向付けることによって、液滴をチャネルへと導くか、または選別してもよい。液体レザーバを膨張および/または収縮させることができるデバイスの非限定例としては、ピストンおよび圧電素子が挙げられる。

本発明の特定の実施形態では、液滴の1つ以上の特性、および/または、液滴の1つ以上の特性を決定することができるように、液滴を含むチャネルの一部分(例えば、液滴を囲む液体、チャネルを含む物品など)の特性を感知および/または決定することができるセンサが提供される。液滴に対して決定可能であり、本発明で使用可能な特性は、当業者によって特定することができる。このような特性の非限定例としては、蛍光、分光学(例えば、可視光線、赤外線、紫外線など)、放射能、質量、体積、密度、温度、粘度、pH、物質(例えば、生物学的物質(例えば、タンパク質、核酸など))の濃度などが挙げられる。ある場合には、センサをプロセッサに接続してもよく、ここで、そのプロセッサは、例えば、本明細書に記載されるような液滴に対する作業または操作を行ってもよい。

別の例として、センサは、液滴および/または液滴を含むチャネルの一部に対して、流動的に、光学的または視覚的に、熱的に、空気圧によって、電気的になど、感知できる連通状態であってもよい。センサは、物品の中に、例えば、チャネルに近接して、または物品から離れているが、チャネルとは物理的、電気的および/または光学的に連通するように位置づけられてもよい。例えば、センサは、液滴を含むチャネルとの物理的な接続をなんら有していなくてもよいが、液滴またはチャネルから生じる電磁波(例えば、赤外線、紫外線または可視光)を検出するように位置づけられてもよい。電磁波は、液滴によって作られてもよく、および/またはチャネルの他の部分(またはチャネルまたは物品の外側)から生じ、例えば、吸収、反射、回折、屈折、蛍光、リン光、極性の変化、相変化、時間に対する変化などを通じて流体の液滴の1つ以上の特性を示すような様式で、流体の液滴および/または流体の液滴を含むチャネルの一部と相互作用してもよい。本発明に有用なセンサの非限定例としては、光学系または電磁気系のシステムが挙げられる。例えば、センサは、蛍光センサ(例えば、レーザーによって刺激される)、顕微鏡システム(カメラまたは他の記録デバイスを含んでいてもよい)などであってもよい。別の例として、センサは、電気センサであってもよく、例えば、電場または他の電気的な特性を決定することができるセンサであってもよい。例えば、センサは、流体の液滴および/または流体の液滴を含むチャネルの一部のキャパシタンス、インダクタンスなどを検出してもよい。

本発明の他の局面は、以下のものを含む。本発明の特定の実施形態は、例えば、新規処方物を開発するための多機能なツールを提示する。ある場合には、例えば、少量の薬物、医薬薬剤または他の種を試験することができる。特定の実施形態では、例えば、噴霧乾燥の特性について、薬物、医薬薬剤、または他の種を比較的迅速に、および/または試験のために大量の初期量のサンプルを必要とすることなく試験してもよい。噴霧乾燥のための条件は、例えば、種々の処方物を実験または最適化するために、ある場合には、比較的大量の薬物、医薬薬剤または他の種を必要とすることなく、噴霧乾燥実験の前および/または実験中に比較的迅速に変更されてもよい。特定の実施形態では、例えば、粒子を製造するために、例えば、約100g以下、約50g以下、約30g以下、約10g以下、約5g以下、約3g以下、約1g以下、約500mg以下、約300mg以下、または約100mg以下の薬物、医薬薬剤または他の種を噴霧乾燥機に使用してもよい。ある場合には、所与の噴霧乾燥実験において、例えば、上述のように、例えば条件を迅速に変更して、比較的少数または少ない質量の粒子を製造してもよい。例えば、噴霧乾燥機を用い、約100g以下、約50g以下、約30g以下、約10g以下、約5g以下、約3g以下、約1g以下、約500mg以下、約300mg以下または約100mg以下の粒子または固体を形成してもよい。ある実施形態では、例えば、本明細書に記載するように、調整可能な組成を有する粒子を調製してもよい。ある場合には、粒子の組成は、例えば、噴霧乾燥機内に入る流体の流れを制御することによって簡単に制御されるだろう。

それに加えて、ある実施形態では、噴霧乾燥機は、比較的低い死容積を有し得、したがって、サンプルの浪費を減らし、および/または本明細書に記載されるように、薬物、医薬薬剤または他の種を最小限の量を使用する実験を促進し得る。噴霧乾燥機の死容積は、通常の噴霧乾燥機の操作中に、噴霧乾燥機によって乾燥領域へと排出することができない流体の体積を含む、噴霧乾燥機内の容積を含む。

ある場合には、本明細書に記載される噴霧乾燥機を用い、懸濁物を製造してもよい。例えば、疎水性薬物の溶解速度およびバイオアベイラビリティを高めるために、このような懸濁物を使用してもよい。例えば、流体をキャリア液体へと噴霧することによって、懸濁物を調製することができる。ある実施形態では、キャリア液体は、安定剤または界面活性剤を、例えば溶液と同様に含んでいてもよい。しかし、他の実施形態では、キャリア液体中に安定剤も界面活性剤も存在していなくてもよい。ある場合には、排出される流体を十分に乾燥し、キャリア液体と接触する前に粒子を製造してもよい。しかし、他の場合には、流体は例えば、完全に乾燥していない溶液に入り、キャリア液体中に液体懸濁物を形成してもよい。

それに加えて、ある実施形態では、無駄が生じたり、物理的性質または化学的性質が変わってしまったりする可能性がある中間処理および/または貯蔵、例えば、流体の輸送または収集チャンバーからのバイアルへの充填を必ずしも必要とせず、噴霧乾燥機は、バイアル、サンプルホルダー、アンプルなどに直接接続してもよい。例えば、1つ以上の比較的小さなバイアル(または他の収集チャンバー)を使用し、噴霧乾燥機によって製造される材料を直接集めてもよい。バイアルまたは他の収集チャンバーは、比較的小さな容積を有し、例えば約100ml未満、約50ml未満、約30ml未満、約20ml未満、約15ml未満、約10ml未満、約5ml未満などであってもよい。ある場合には、1個の収集チャンバーを使用するが、他の場合には、2個以上を使用して、例えば、特定の時間経過後および/または特定量を集めた後、次の収集チャンバーに(手動または自動的に)置き換えられるようにしてもよい。

本発明の特定の局面によれば、種々の材料および方法を使用し、本明細書に記載するような物品または要素(例えば、微少流体チャネルなどのチャネル、チャンバー)を形成してもよい。例えば、種々の物品または要素を固体材料から形成してもよく、チャネルは、湿式化学処理またはプラズマ処理などを含め、マイクロマシニング、スピンコーティングおよび化学蒸着のような膜堆積プロセス、レーザー加工、フォトリソグラフィー技術、エッチング法によって形成することができる。例えば、Scientific American、248:44−55、1983(Angellら)を参照されたい。

実施形態のある組では、本明細書に記載の物品の種々の構造または要素は、ポリマー、例えば、エラストマー性ポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン(「PDMS」)、ポリテトラフルオロエチレン(「PTFE」またはTeflon(登録商標))などから形成されてもよい。例えば、一実施形態によれば、微少流体チャネルは、PDMSまたは他のソフトリソグラフィー技術を用い、流体システムを別個に製造することによって実行されてもよい(この実施形態に適したソフトリソグラフィー技術の詳細は、Younan XiaおよびGeorge M.Whitesidesによる表題「Soft Lithography」、Annual Review of Material Scienceに公開、1998、Vol.28、ページ153−184、ならびにGeorge M.Whitesides、Emanuele Ostuni、Shuichi Takayama、Xingyu JiangおよびDonald E.Ingberによる「Soft Lithography in Biology and Biochemistry」、Annual Review of Biomedical Engineeringに公開、2001、Vol.3、ページ335−373という文献に記載されており、これらの参考文献は、それぞれその全体が本明細書に組み込まれる)。

潜在的に適切なポリマーの他の例としては、限定されないが、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、環状オレフィンコポリマー(COC)、ポリテトラフルオロエチレン、フッ化ポリマー、シリコーン、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリ塩化ビニリデン、ビス−ベンゾシクロブテン(「BCB」)、ポリイミド、ポリイミドのフッ化誘導体などが挙げられる。上述のものを含む、ポリマーが関与する組み合わせ、コポリマーまたはブレンドも想定される。また、デバイスは、複合材料、例えば、ポリマーと半導体材料の複合材から形成されてもよい。

ある実施形態では、物品の種々の構造または要素は、ポリマー材料および/または可撓性材料および/またはエラストマー材料から作られ、簡便には、硬化可能な流体から形成されてもよく、成形によって製造を容易にする(例えば、レプリカ成形、射出成形、キャスト成形など)。硬化可能な流体は、流体の網目構造において、または網目構造とともに使用することが想定された流体を含むことができる固体、および/または流体を輸送することができる固体へと、誘導によって凝固させることができる、または自発的に凝固することができる本質的に任意の流体であってもよい。一実施形態では、硬化可能な流体は、ポリマー液体または液体ポリマー前駆体(すなわち、「プレポリマー」)を含む。適切なポリマー液体としては、例えば、その融点より上の温度まで加熱された熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマー、ワックス、金属、またはこれらの混合物または複合材を挙げることができる。別の例として、適切なポリマー液体は、適切な溶媒中の1つ以上のポリマーの溶液を含んでいてもよく、この溶液は、例えば、蒸発によって溶媒を除去すると、固体のポリマー材料を形成する。このようなポリマー材料は、例えば、溶融状態から、または溶媒の蒸発によって凝固させることができ、当業者にはよく知られている。種々のポリマー材料(その多くはエラストマーである)が適しており、また、型マスター(mold master)の片方または両方がエラストマー材料で構成される実施形態について、型または型マスターを形成するのにも適している。このようなポリマーの例の非限定的なリストとしては、シリコーンポリマー、エポキシポリマー、アクリレートポリマーという一般的な分類のポリマーが挙げられる。エポキシポリマーは、通常は、エポキシ基、1,2−エポキシドまたはオキシランと呼ばれる3員環状エーテル基の存在によって特徴づけられる。例えば、芳香族アミン、トリアジン、脂環式骨格に基づく化合物に加え、ビスフェノールAのジグリシジルエーテルを使用してもよい。別の例としては、よく知られているノボラックポリマーが挙げられる。本発明で使用するのに適したシリコーンエラストマーの非限定例としては、クロロシランを含む前駆体、例えば、メチルクロロシラン、エチルクロロシラン、フェニルクロロシランなどから形成されるものが挙げられる。

シリコーンポリマー、例えば、シリコーンエラストマーポリジメチルシロキサンを特定の実施形態で使用する。PDMSポリマーの非限定例としては、Sylgardという商標でDow Chemical Co.、ミッドランド、MIによって販売されるもの、具体的には、Sylgard 182、Sylgard 184、およびSylgard 186が挙げられる。本発明の種々の構造の製造を簡単にするため、PDMSを含むシリコーンポリマーにいくつかの有益な特性がある。例えば、このような材料は、高価ではなく、容易に入手可能であり、熱で硬化させることによって、プレポリマー液体から凝固させることができる。例えば、PDMSは、典型的には、プレポリマー液体を、例えば、約65℃〜約75℃の温度まで、例えば約1時間さらすことによって、硬化させることができる。また、シリコーンポリマー(例えば、PDMS)は、エラストマーであってもよく、したがって、本発明の特定の実施形態で必要な、比較的大きなアスペクト比を有する非常に小さな特徴を形成するのに有用であろう。可撓性(例えばエラストマー)の型またはマスターは、この観点で有利であろう。

シリコーンポリマー(例えば、PDMS)からマイクロフルイディクス構造またはチャネルのような構造を形成する利点のひとつは、例えば、酸素を含有するプラズマ(例えば、空気プラズマ)にさらすことによって、このようなポリマーを酸化する能力であり、その結果、酸化された構造は、その表面に、他の酸化されたシリコーンポリマー表面または種々の他のポリマー材料および非ポリマー材料の酸化された表面と架橋することが可能な化学基を含む。したがって、別個の接着剤または他の封止手段を必要とすることなく、構造を製造することができ、次いで、酸化し、他のシリコーンポリマー表面または酸化されたシリコーンポリマー表面と反応性の他の基材表面に対し、本質的に不可逆的に封止することができる。ほとんどの場合、補助的な圧力を加えて封止を形成する必要なく、酸化されたシリコーン表面に別の表面を接触させることによって、封止を簡単に完了することができる。すなわち、前酸化したシリコーン表面は、適切な係合表面に対して接触接着剤として作用する。具体的には、それ自体に対して不可逆的に封止可能なことに加え、酸化されたシリコーン(例えば、酸化されたPDMS)を、それ自体以外のある範囲の酸化材料(例えば、ガラス、ケイ素、酸化ケイ素、石英、窒化ケイ素、ポリエチレン、ポリスチレン、ガラス状炭素、エポキシポリマーを含む)に対しても、不可逆的に封止可能であり、これらの酸化材料はPDMS表面に対し、同様の様式で(例えば、酸素を含有するプラズマにさらすことによって)酸化されている。本発明の文脈において有用な酸化および封止の方法、および全体的な成形技術は、当該技術分野で記載されており、例えば、「Rapid Prototyping of Microfluidic Systems and Polydimethylsiloxane」、Anal.Chem.、70:474−480、1998(Duffyら)の文献に記載されており、本明細書にその全体が参考として援用される。

したがって、特定の実施形態では、噴霧乾燥機の設計および/または製造は、例えば、比較的よく知られたソフトリソグラフィーおよび本明細書に記載するものを含む他の技術を使用することによって、比較的単純となり得る。それに加えて、ある実施形態では、噴霧乾燥機の迅速および/または特注の設計は、例えば、幾何形状の観点で可能である。実施形態のある組では、例えば、放射性、毒性、有毒、反応性、バイオハザードなどである物質とともに噴霧乾燥機を用いる場合、および/または物質のプロフィール(例えば、毒性プロフィール、放射性プロフィールなど)が未知である場合に、使い捨てであるように噴霧乾燥機が製造されてもよい。

酸化されたシリコーンポリマーからチャネルまたは他の構造(または内部の流体接触面)を形成する別の利点は、これらの表面を、典型的なエラストマー性ポリマーの表面よりもはるかに親水性にすることができることである(親水性内側表面が望ましい)。このような親水性チャネル表面は、典型的な酸化されていないエラストマー性ポリマーまたは他の疎水性材料で構成される構造において可能な程度よりも、より簡単に水溶液で満たされ、濡らすことができる。

ある実施形態では、チャネルの1つ以上の壁または部分を、例えば、コーティング材料(光活性コーティング材料を含む)でコーティングしてもよい。特定の場合に、コーティング材料を使用し、チャネルの壁の疎水性を制御および/または変えることができる。ある実施形態では、基材(例えば、微少流体チャネルのようなチャネルの壁)へのコーティングとして形成することができるゾルゲルが提供される。ある場合には、ゾルゲルの1つ以上の部分を反応させ、疎水性を変えてもよい。例えば、ゾルゲルの一部を光(例えば、紫外線)にさらし、これを使用し、ゾルゲル中で化学反応を誘発させ、疎水性を変えることができる。ゾルゲルは、光にさらされるとラジカルを発生する光開始剤を含んでいてもよい。場合により、ゾルゲル内で、光開始剤をシランまたは他の材料と結合体化する。このようにして作られるラジカルを用い、ゾルゲル表面で縮合反応または重合反応を行わせ、それによって表面の疎水性を変えてもよい。ある場合には、例えば、露光を制御することによって(例えば、マスクを用いて)種々の部分を反応させるか、または未反応のまま残しておいてもよい。

したがって、本発明の一局面では、チャネルの壁へのコーティングは、ゾルゲルであってもよい。当業者なら知っているように、ゾルゲルは、ゾル状態またはゲル状態であり得る材料である。ある場合には、ゾルゲル材料は、ポリマーを含んでいてもよい。ゾル状態を化学反応によってゲル状態に変換してもよい。ある場合には、例えば、乾燥技術または加熱技術によってゾルから溶媒を除去することによって、反応を促進してもよい。したがって、ある場合には、例えば以下に記載するように、使用する前に、例えば、ゾル内である程度縮合を起こすことによって、ゾルを前処理してもよい。ゾルゲル化学反応は、一般的に、重合に類似しているが、シランの一連の加水分解でシラノールを得て、続いてこれらのシラノールの縮合によってシリカまたはシロキサンを形成するものである。

ある実施形態では、ゾルゲルコーティングは、特定の性質を有する(例えば、特定の疎水性を有する)ように選択されてもよい。コーティングの性質は、ゾルゲルの組成を制御することによって(例えば、ゾルゲル内の特定の材料またはポリマーを使用することによって)、および/または例えば、本明細書に記載するように、コーティングに対し縮合反応または重合反応を行い、ポリマーをゾルゲルコーティングに反応させることによってコーティングを改変することによって制御されてもよい。

例えば、疎水性ポリマーをゾルゲルに組み込むことによって、ゾルゲルコーティングをより疎水性にしてもよい。例えば、ゾルゲルは、1つ以上のシラン、例えば、フルオロシラン(すなわち、少なくとも1つのフッ素原子を含むシラン)、例えば、ヘプタデカフルオロシランまたはヘプタデカフルオロオクチルシラン、または他のシラン、例えば、メチルトリエトキシシラン(MTES)または1つ以上の脂質鎖を含むシラン、例えば、オクタデシルシランまたは他のCH(CH−シラン(nは、任意の適切な整数であってもよい)を含んでいてもよい。例えば、nは、1、5または10より大きくてもよく、ある場合には、約20、25または30未満であってもよい。シランはまた、場合により、他の基(例えば、アルコキシド基、例えば、オクタデシルトリメトキシシラン)を含んでいてもよい。適切なシランの他の例としては、アルコキシシラン、例えば、エトキシシランまたはメトキシシラン、ハロシラン、例えば、クロロシラン、またはケイ素原子に加水分解可能な部分(例えば、水酸化物部分)を含む他のケイ素含有化合物が挙げられる。一般的に、ほとんどのシランをゾルゲルに使用してもよく、特定のシランは、疎水性のような望ましい性質を基準として選択される。さらに、他のシラン(例えば、短い鎖長または長い鎖長を有する)もまた、本発明の他の実施形態では、相対的な疎水性または親水性のような望ましい因子に依存して選択されてもよい。ある場合には、シランは、ゾルゲルを親水性にするであろう他の基(例えば、アミンのような基)を含んでいてもよい。非限定例としては、ジアミンシラン、トリアミンシランまたはN−[3−(トリメトキシシリル)プロピル]エチレンジアミンシランが挙げられる。シランを反応させ、ゾルゲル内に網目構造を形成してもよく、縮合の程度は、例えば、温度、存在する酸または塩基の量などを制御することによって、反応条件を制御することによって制御されてもよい。

ある場合には、2種以上のシランがゾルゲル中に存在していてもよい。例えば、ゾルゲルは、得られるゾルゲルがより高い疎水性を示すためのフルオロシランと、ポリマーの製造を促進する他のシラン(または他の化合物)を含んでいてもよい。ある場合には、SiO化合物を製造し、縮合または重合を促進することができる、TEOS(オルトケイ酸テトラエチル)などの材料が存在してもよい。ある実施形態では、シランは、シランに結合する4個までの化学部分を有していてもよく、ある場合には、この部分の1つがRO−部分にあってもよく、Rは、例えば、アルコキシドまたは他の化学部分であり、その結果、シランを金属酸化物系の網目構造に組み込むことができる。それに加えて、ある場合には、1つ以上のシランを加水分解し、対応するシラノールを形成することができる。

それに加えて、ゾルゲルは、シランのみを含むものに限定されず、シランに加え、またはシランに代えて、他の材料が存在していてもよいことを理解すべきである。例えば、コーティングは、1つ以上の金属酸化物、例えば、SiO、バナジア(V)、チタニア(TiO)、および/またはアルミナ(Al)を含んでいてもよい。他の例として、ゾルゲルは、二重結合を含む部分を有していてよく、有さない場合は、例えば、ラジカル重合に関与するチオールのように、任意の重合反応の中で反応性である。

ゾルゲルは、基材へのコーティングとして存在していてもよく、コーティングは、任意の適切な厚みを有していてもよい。例えば、コーティングは、厚みが約100マイクロメートル以下、約30マイクロメートル以下、約10マイクロメートル以下、約3マイクロメートル以下、または約1マイクロメートル以下であってもよい。ある場合には、例えば、より高い耐薬品性が望ましい用途では、より厚いコーティングが望ましい場合がある。しかし、例えば、比較的小さい微少流体チャネルにおける他の用途では、より薄いコーティングが望ましい場合がある。

実施形態のある組では、ゾルゲルコーティングの疎水性を制御することができ、例えば、その結果、ゾルゲルコーティングの第1の部分は比較的疎水性とし、ゾルゲルコーティングの第2の部分は、第1の部分よりも相対的に疎水性が大きく、または小さくすることができる。当業者に既知の技術を用い、例えば、本明細書に開示されるような接触角測定を用いてコーティングの疎水性を決定することができる。例えば、ある場合には、基材(例えば、微少流体チャネル内)の第1の部分は、水よりも有機溶媒を好む疎水性を有していてもよく、一方、第2の部分は、有機溶媒よりも水を好む疎水性を有していてもよい。

例えば、ゾルゲルコーティングの少なくとも一部に対し、縮合反応または重合反応を行い、ポリマーをゾルゲルコーティングと反応させることによって、ゾルゲルコーティングの疎水性を改変することができる。ゾルゲルコーティングと反応するポリマーは、任意の適切なポリマーであってもよく、特定の疎水性の特性を有するように選択されてもよい。例えば、ポリマーは、基材および/またはゾルゲルコーティングよりも高い疎水性または高い親水性であるように選択されてもよい。一例として、使用可能な親水性ポリマーはポリ(アクリル酸)である。

モノマー(またはオリゴマー)形態のポリマーをゾルゲルコーティングに(例えば、溶液中で)供給し、ポリマーとゾルゲルとの間で縮合反応または重合反応を行うことによって、ポリマーをゾルゲルコーティングに加えてもよい。例えば、遊離ラジカル重合を用い、ポリマーをゾルゲルコーティングに結合させてもよい。ある実施形態では、場合により、光にさらされると(例えば、分子開裂を介して)遊離ラジカルを発生することができる光開始剤存在下、反応物を熱および/または光(例えば、紫外線(UV)光)にさらすことによって、反応(例えば、遊離ラジカル重合)を開始してもよい。当業者は、多くのこのような光開始剤を認識しているだろう。光開始剤の多くは市販されており、例えば、Irgacur 2959(Ciba Specialty Chemicals)、アミノベンゾフェノン、ベンゾフェノン、または2−ヒドロキシ−4−(3−トリエトキシシリルプロポキシ)−ジフェニルケトン(SIH6200.0、ABCR GmbH & Co.KG)が挙げられる。

ゾルゲルコーティングに加えられるポリマーとともに、光開始剤が含まれていてもよく、またはある場合には、ゾルゲルコーティングの中に光開始剤が存在していてもよい。さらに、ある実施形態では、コーティング工程の後に、ゾルゲルコーティング内に光開始剤を導入してもよい。一例として、ゾルゲルコーティング内に光開始剤が含まれていてもよく、光にさらされると活性化してもよい。さらに、ゾルゲルコーティングの成分(例えば、シラン)に光開始剤を結合体化または結合してもよい。一例として、光開始剤(例えば、Irgacur 2959)を、ウレタン結合を介してシラン−イソシアネートに結合体化してもよい(光開始剤の上の一級アルコールは、イソシアネート基との求核付加に関与してもよく、これによりウレタン結合を生成することができる)。

したがって、本発明のある局面は、一般的に、基材の少なくとも一部にこのようなゾルゲルをコーティングするシステムおよび方法を対象とする。実施形態のある組では、基材(例えば、微少流体チャネル)をゾルにさらし、次いで、処理してゾルゲルコーティングを形成する。ある場合には、ゾルを前処理し、部分的に縮合または重合を生じさせてもよい。過剰なゾルゲルコーティングは、場合により基材から除去されてもよい。ある場合には、例えば、上述のように、モノマーおよび/またはオリゴマーを含む溶液にコーティングをさらし、モノマーおよび/またはオリゴマーをコーティングとともに縮合または重合させることによって、コーティングの一部を処理してその疎水性(または他の性質)を変えてもよい。

ゾルは、溶媒に含まれていてもよく、上述のものを含む光開始剤のような他の化合物も含んでいてもよい。ある場合には、ゾルは、1つ以上のシラン化合物も含む。例えば、化学的または物理的技術(例えば、熱)を用いて溶媒を除去することによって、任意の適切な技術を用い、ゾルを処理してゲルを形成してもよい。例えば、ゾルを少なくとも約50℃、少なくとも約100℃、少なくとも約150℃、少なくとも約200℃、または少なくとも約250℃の温度にさらしてもよく、これを用いて溶媒の少なくとも一部を取り去るか、または蒸発させてもよい。具体的な例として、ゾルを、少なくとも約200℃または少なくとも約250℃の温度に達するように設定したホットプレートにさらしてもよく、ゾルをホットプレートにさらすと、溶媒の少なくとも一部が取り去られるか、または蒸発する。しかし、ある場合には、熱が存在しない状態、例えば、室温であってもゾルゲル反応が進行する場合もある。したがって、例えば、ゾルをしばらく放置してもよく(例えば、約1時間、約1日など)、および/または空気または他の気体または液体をゾル上を通過させ、ゾルゲル反応を進めることができるだろう。

他の実施形態では、光開始剤の代わりに、または光開始剤に加えて他の開始技術を用いてもよい。例としては、限定されないが、レドックス開始、および、例えばデバイスの一部を加熱することで引き起こされる熱分解が挙げられる(例えば、特定の温度を有するか、または酸化性化学薬品または還元性化学薬品を含む液体流によって行うことができる)。別の実施形態では、表面の官能基化(functionalization)は、例えば、表面が、その反応に関与し得る反応性基を含んでいる場合、重付加反応および重縮合反応によって達成されてもよい。ある場合には、望ましい官能基を含むシラン、例えば、COOH部分、NH部分、SOH部分、SOH部分、OH部分、PEG鎖などを含むシランを加えてもよい。

ある場合には、依然として存在している、ゲル化していないあらゆるゾルを基材から除去してもよい。ゲル化していないゾルを、例えば、圧力を加えることによって、または化合物を基材に加えることによって、能動的に(例えば、物理的に)除去してもよく、またはある場合には、ゲル化していないゾルを受動的に除去してもよい。例えば、ある実施形態では、微少流体チャネル内に存在するゾルを加熱して溶媒を蒸発させ、微少流体チャネル内で気体状態で蓄積され、それによって、微少流体チャネル内の圧力が高まる。この圧力は、ある場合には、ゲル化していないゾルの少なくとも一部を除去するか、または微少流体チャネルから「吹き飛ばす」のに十分であり得る。

特定の実施形態では、コーティングの一部を処理し、コーティングを基材に導入した後にその疎水性(または他の性質)を変えてもよい。ある場合には、上述のように、コーティングを、モノマーおよび/またはオリゴマーを含む溶液にさらし、次いで、凝縮または重合してコーティングに結合する。例えば、コーティングの一部を熱または光(例えば、紫外線)にさらしてもよく、これを使用して遊離ラジカル重合反応を開始し、重合が起こしてもよい。場合により、例えば、ゾルゲルコーティング内に光開始剤が存在し、この反応を促進する。ある実施形態では、光開始剤は、二重結合、チオール、および/またはモノマーおよび/またはオリゴマーがゾルゲルコーティングに共有結合することができるような他の反応性基も含んでいてもよい。

以下の文献は、その全体が本明細書に参考として援用される。Linkらによって2005年10月7日に出願された米国特許出願第11/246,911号、表題「Formation and Control of Fluidic Species」、2006年7月27日に公開された米国特許出願公開第2006/0163385号;Stoneらによって2004年12月28日に出願された米国特許出願第11/024,228号、表題「Method and Apparatus for Fluid Dispersion」、現在は2010年5月4日に発行された米国特許第7,708,949号;Weitzらによって2007年8月29日に出願された米国特許出願第11/885,306号、表題「Method and Apparatus for Forming Multiple Emulsions」、2009年5月21日に公開された米国特許出願公開第2009/0131543号;Linkらによって2006年2月23日に出願された米国特許出願第11/360,845号、表題「Electronic Control of Fluidic Species」、2007年1月4日に公開された米国特許出願公開第2007/0003442号。また、Abateらによって2010年12月21日に出願された米国仮特許出願番号第61/425,415号、表題「Spray Drying Techniques]、Abateらによって2011年5月11日に出願された米国仮特許出願第61/485,026号、表題「Spray Drying Techniques」も、本明細書にも参考として全体が組み込まれる。

以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しており、本発明の発明全体の範囲を例示するものではない。

(実施例1)
噴霧乾燥は、溶液、エマルションまたは懸濁液を1つの工程で乾燥させることができる重要な技術である。最終生成物は、大きな表面を有する微粉末であってもよい。噴霧乾燥技術の医薬用途としては、熱感受性成分が分解するのを避ける乾燥植物抽出物の製造から、結合特性を改良して圧縮するための賦形剤の製造まで広範囲の分野が挙げられる。しかし、従来の噴霧乾燥機技術は、製造プロセスが、高圧または複雑な実験設定を含むため、高い製造費用をもたらすことが多い。それに加えて、目標とする薬物の送達にしばしば必要とされる、100nm未満の粒径は、通常は、市販の噴霧乾燥機では達成されない。

この実施例において記載されるように、これらの制限は、マイクロフルイディクスを用いて克服することができる。かなり洗練された微少流体デバイスを製造するための従来技術のひとつは、ポリジメチルシロキサン(「PDMS」)を用いるソフトリソグラフィーである。しかし、疎水性化合物は、PDMSマイクロチャネルに吸着し、デバイスを汚す可能性がある。疎水性薬物からナノ粒子を製造するための改良されたシステムは、疎水性薬物を噴霧乾燥によって加工する能力と、マイクロフルイディクスの多用途性とを組み合わせる。

したがって、この実施例は、一般的に、微少流体噴霧乾燥機を用いた、疎水性薬物ナノ粒子の製造を対象とする。この特定の実施例を用いたデバイス幾何形状は、高いアスペクト比を有し、酸素プラズマ処理によって親水性になる。これにより、チャネルの壁への疎水性沈殿の吸着が妨げられ、このPDMS系微少流体デバイスにおいて疎水性薬物を使用することができる。噴霧を集める距離を制御することによって、生成物の結晶化度を制御してもよい。したがって、この微少流体デバイスは、例えば、直径が100nm未満の薬物ナノ粒子を製造することができる。さらに、このデバイスは、ある場合には、例えば、疎水性薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、結晶化阻害剤とともに薬剤を一緒に噴霧乾燥することによって、アモルファスの共沈物を形成することができる。それに加えて、本明細書に記載するように、独立した2種類の溶媒流の注入を用い、薬物の共沈物を調製することができる。

従来の噴霧乾燥機において、単一の液体の流れを典型的には噴霧ノズルの圧縮気体によって霧状にし、次いで、この噴霧を乾燥チャンバー内で加熱した気体の流れと混合し、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物を得る。しかし、この設定では、単一の溶媒系またはあらかじめ混合しておいた溶媒混合物を処理することしかできない。溶媒/貧溶媒による沈殿または溶媒流を迅速に反応させるために必要とされる、複数の別個の溶媒流を処理するために、噴霧乾燥機にさらなる別個の注入用チャネルを用意してもよい。この実施例において、図1に示すように、流れが集束する2つの交差合流点の配列を有する微少流体デバイスを使用し、図1では、噴霧乾燥によって疎水性薬物からナノ粒子を形成するための微少流体デバイスの模式図を示す。

このデバイス幾何形状によって、2種類の溶媒流を別個に注入することができ、圧縮空気のための第3の入口を提供する。疎水性薬物ナノ粒子を形成するために、疎水性薬物を有機溶媒に溶解してもよく、これを第1の入口へと注入し(「溶媒1」)、第2の流体を第2の入口へと注入してもよい(「溶媒2」)。2種類の溶媒を、第1の交差合流点でジェットを形成するような様式で注入してもよく、このジェットは第2の交差合流点まで伸長し、この場所で圧縮空気が注入される(「空気」)。圧縮空気の注入によって、流体から別個の液滴、例えば噴霧または霧を形成することができる。

疎水性薬物を処理するために、PDMSデバイスは、薬物結晶または他の沈殿剤がマイクロチャネルの壁に吸着することによる汚れに耐性があるべきである。本実施例では、このことを、プラズマが、噴霧乾燥機のチャネルをより親水性にするため、本質的に疎水性のPDMSデバイスを酸素プラズマを用いて処理することによって達成した。プラズマ処理されたデバイスの親水性は、時間経過にともなって低下していくが、チャネル表面を、例えば複数回にわたって同じ様式で再生することができる。汚れへの耐性をさらに改良するために、薬物を負荷した溶媒流とチャネルの壁との表面接触を最小限にした。このことは、高いアスペクト比を有するデバイス幾何形状を設計することによって達成された。アスペクト比(チャネルの幅に対する高さ)は、デバイスの上半分では10:1、噴霧ノズルでは4:1とされた。アスペクト比が高いチャネルは、正方形のチャネルよりも耐圧性が低いため、噴霧乾燥機のチャネルは、ある場合には、図2に示されるようにいくらか膨張する場合がある。

流れのプロフィールに対するチャネル変形の影響を決定するために、典型的な溶媒/貧溶媒系を本発明の噴霧乾燥機で処理し、低圧および高圧で、デバイス内のデバイス変形を比較した。これらの観察結果は、COMSOL 4.0aを用いた計算流体力学(CFD)シミュレーションの結果によって裏付けられた。PDMSチャネルの構造力学、ナビエ・ストークス方程式によって示される流体の流れ、溶媒流の拡散を考慮した3Dシミュレーションモデルを設計した。

低圧での噴霧実験のために、溶媒(イソプロピルアルコール、IPA)、貧溶媒(水)、圧縮空気を、IPAについて流量1ml h−1、水について流量10ml h−1でそれぞれ第1の入口、第2の入口、第3の入口に注入した。図2Aに示すように、空気の圧力を0.34barに設定した。高圧での実験のために、IPAおよび水の流量をそれぞれ5ml h−1および50ml h−1まで高め、図2Bに示されるように、空気の圧力を2.09barに設定した。低圧(0.34bar)では、PDMSデバイスは、最小限の変形を示し、第1の交差合流点と第2の交差合流点の間で二次元の集束した流れのパターンがみられた。しかし、圧力を高めていくと、PDMSデバイスは、内部応力に応答し、チャネルはわずかに膨張した。アスペクト比が高いため、マイクロチャネルについて、流体の流れに対して横方向の水平方向に最も大きな膨張がみられた。チャネルの壁は疑似円形になった(adapted)。

この変形は、図2Cに示すように、噴霧乾燥機の内側の流れプロフィールに影響を与えた。CFDシミュレーションを用い、流れプロフィールに対する変形の影響を調べた。このデバイスのシミュレーションによって示されるように、第1の交差合流点と第2の交差合流点の間の流れプロフィールは、三次元の同軸流れパターンをとった。図2Cで示されるように、初期の長方形のマイクロチャネルは、膨張し、疑似円形になった。このデバイスのシミュレーションによって示されるように、第1の交差合流点と第2の交差合流点の間の流れプロフィールは、三次元の同軸流れパターンをとり、したがって、薬物を負荷した溶媒流とチャネルの壁との間の接触面が小さくなる。スケールバーは、100マイクロメートルを示している。したがって、内側相が、中央相の保護性のシースによって囲まれた。これにより、疎水性薬物が溶解した溶媒とチャネルの壁との表面接触が最小限になり、噴霧乾燥機が汚れるのを防ぐ。

噴霧を形成するとき、噴霧の形状および滴の大きさは、処理した薬物の乾燥、粒径、形態に影響を及ぼす重要な因子である。滴の大きさおよび噴霧の形状を決定するために、噴霧乾燥機中の噴霧形成は、高速カメラを用いた記録動画によって視覚化された。IPAを合計流量50〜55ml h−1で第1の入口および第2の入口に注入した。低い空気圧で、図3A〜3Cに示されているように、流体のジェットがノズルから吐出され、下流でそれぞれ単一の液滴へと破壊され、溶媒流は噴霧に分散せず、その代わりに、液体のジェットを噴霧ノズルから吐出し、図3A〜3Cに示すように、レイリー・プラトー不安定性(rayleigh plateau instability)に起因して、大きな液滴へと破壊された。全パネルのスケールバーは、100マイクロメートルを示している。空気圧を0.5barを超えて上昇させると、噴霧ノズルで細かく分散した滴の形成が観察され、丸い完全な円錐形の噴霧パターンになった。短い出口チャネルでのオリフィスの前に、液体に乱流が付与されるため、このパターンが形成された。

噴霧形成プロセスを定量化するために、図3Dに示されるように、滴の大きさ(直径)dを空気圧pの関数として測定した。圧力を高めていくにつれて、液滴の平均サイズは直線的に小さくなる。この線は、目に対するガイドである。一滴の大きさは、直径約4マイクロメートルで圧力を2.1barまで上げていくと、直線的に小さくなり、この圧力は、この特定の噴霧乾燥機が、プラズマによって結合したPDMSが剥離することなく耐え得る最大圧力である。しかし、他の実施形態では、例えば、マイクロチャネルの間の間隔を大きくすることによって、PDMSデバイスの耐圧性を高めることによって、より高い空気圧が達成されてもよい。

(実施例2)
この実施例は、本発明の一実施形態にかかる微少流体噴霧乾燥機を用いた疎水性薬物ナノ粒子の形成を示す。この例において、ダナゾールをモデル薬物として使用した。ダナゾールは、テストステロンのイソオキサゾール誘導体であり、子宮内膜症および遺伝性血管浮腫の処置に適用される。以下の構造

を有する。

疎水性薬物を処理するための方法のひとつは、液体貧溶媒沈殿(「LASP」)であり、アルコールに溶解した薬物を、貧溶媒としての水と薬物溶液とを混合することによって沈殿させる。この例において、ダナゾールをイソプロピルアルコールに溶解し、次いで、水とともに第1の交差合流点に注入した。微少流体デバイスが層流レジメンで操作される場合、界面では、溶媒流の拡散に基づく混合のみがみとめられ、薬物の沈殿は生じなかった。

疎水性薬物の粒径および形態に対する微少流体処理の影響を評価するために、粒子の成長に影響を及ぼす安定化剤も界面活性剤も加えなかった。流量は、最初はダナゾールについて5ml h−1、水について50ml h−1に設定し、この流量は、体積比で1:10に対応し、従来のLASPプロセスにおいて、ダナゾールのマイクロ粒子が得られることが示されている。この実施例での噴霧は、完全に空気中に懸濁し、したがって、収集するときに生成物が乾燥することを確実にしていた。処理した薬物の形態および粒径を走査電子顕微鏡法(「SEM」)分析によって調べた。未処理(未加工)のダナゾールは、約2マイクロメートル〜100マイクロメートルの不規則な形状の粒子で構成されており、この実施例では、微少流体噴霧乾燥機を用いて薬物を処理することによって、粒径は顕著に小さくなった。図4Aおよび4Cに示されるように、20nm〜60nmの狭い粒径分布(「PSD」)を有するダナゾールナノ粒子が得られ、この粒径は、すでに報告されているものより小さい。スケールバーは300nmを示している。

LASPを用いた薬物ナノ粒子の形成は、薬物溶液と貧溶媒とを混合することによって駆動された。薬物溶液の過飽和度は、核形成および薬物ナノ粒子の成長を支配しているようであった。しかし、本発明者らの微少流体デバイスの噴霧ノズルのオリフィスの前に、短い出口チャネルでは十分な混合のみが起こった。安定な噴霧を形成するために高い流量を使用したため、出口チャネルにおける流体の遅延時間は短すぎて、混合によって核を成長させることができなかったはずである。したがって、この形成プロセスをさらに試験するために、特定の実験において、貧溶媒(水)を溶媒(IPA)に置き換え、ダナゾールのIPA溶液と純粋なIPAをそれぞれ微少流体デバイスの第1の入口および第2の入口へと注入した。

図4Bおよび4Dからわかるように、同じ大きさおよび形態のダナゾールナノ粒子が得られた。スケールバーは300nmを示している。貧溶媒が存在しない状態での同じ大きさおよび形態のダナゾールナノ粒子の形成は、粒子の形成が、主に噴霧の蒸発によって駆動されており、過飽和による核の形成によっては駆動されないことを示唆していた。未処理(「未加工」)のダナゾールおよび処理したダナゾール(「噴霧」)のエネルギー分散型のX線(energy dispersive X ray)(「EDX」)分析(図4E)から、どちらの溶媒系を用いても、噴霧乾燥プロセス中に薬物の化学組成は変化しないままであることも示された。

(実施例3)
噴霧乾燥プロセスの別の重要なパラメーターは、ノズルから乾燥領域への最終的な粒子の収集距離である。疎水性薬物の形態および大きさが、反応物の初期濃度、添加剤の選択、溶媒と貧溶媒の比率などに依存することが知られているが、本明細書に記載するように噴霧の空間サンプリングを行うことによって、収集距離に顕著に依存することも見いだされた。

このことを示すために、この実施例において、ダナゾールをIPAとともに前述と同じように注入するが、今回は、噴霧ノズルから5cmの段階で噴霧を集めた。SEM分析を行い、2つの別個の生成物形態があることがわかった。収集距離が5cmの場合、ダナゾールの層ごとの集合体が観察され、それぞれの層の厚みは、図5Aに示されるように60nm〜80nmであった。これらの値は、図3に示されるように、単一のダナゾールナノ粒子の大きさとよく近似していた。

しかし、飛行時間が短すぎて噴霧を完全に蒸発させることができないため、残った溶媒がすでに形成された粒子の移動度を増大させ、それらが融合し、そしてエネルギー的により有利な状態に到達した。したがって、噴霧が完全に蒸発するように、収集距離を30cmに延長すると、図5Bに示されるような単一のナノ粒子が形成された。図5Bは、ナノ粒子の直径が約20nm〜60nmであり、密度の濃い網目構造に集まったことを示している。

X線粉末回折分析(「XRPD」)を使用し、ダナゾールの結晶化度に対する空間サンプリングの効果を決定した。未処理ダナゾールのXRDパターンについて、15.8、17.1、19.0の2θ(2シータ)での特性ピークを参照として使用した。処理したダナゾールにおいて、噴霧の収集距離が長くなるにつれて、特性ピークの強度が小さくなった。このことは、図5C〜5Eに示されるように、薬物の初期の結晶化度は回復しないことを示唆していた。これらの図は、直径が20nm〜60nmのナノ粒子が密度の濃い網目構造に集まったことを示している。アモルファス形態の物理化学的性質の違いが、いくつかの実施形態ではダナゾールのバイオアベイラビリティを顕著に高めることがあるため、アモルファスダナゾールの生成は重要である。

(実施例4)
アモルファス疎水性薬物を製造するための別の方法は、薬物と結晶化阻害剤の同時噴霧乾燥である。この実施例は、微少流体噴霧乾燥機を用いて、この噴霧乾燥を示す。

ある実験において、図6Aに示されるように、IPA中の乾燥ダナゾールを水と一緒に同時噴霧し、この噴霧を短い距離で集めた。特に、IPA中のダナゾールを微少流体デバイス内で水と混合し、ノズルから5cmの距離で噴霧を集めると、XRPDパターンによって示されるように、ダナゾールは結晶性凝集物へと成長した。この噴霧は、飛行時間が短いため、完全に蒸発していないようであった。これにより、図6Cおよび6Eに示されるように、ダナゾールが星形の結晶性凝集物へと成長することができた。しかし、他の実験では、結晶化阻害剤を用いることによって、アモルファスダナゾールを形成してもよい。ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)は、医薬処方物において結晶の成長を阻害することが十分に知られており、これらの実験で使用した。図6Bに示されるように、25 ml h−1の同じ流量でIPA中のダナゾールを1.5重量%のPVP水溶液と一緒に処理した。ここでもまた、噴霧を短い距離で集めた。しかし、噴霧が乾燥するにつれて、図6Dに示されるように、ダナゾールは結晶化することなくPVPマトリックスの中で噴霧から析出した。したがって、図6Fに示されるように、XRPDパターンでは特性ピークはなんらみられなかった(図6Eと比較)。図6C、6Dのスケールバーは5マイクロメートルを示している。

(実施例5)
この実施例は、本明細書に記載するような噴霧乾燥機を用いて行った実験と、従来の実験室用噴霧乾燥機で同じ処方物を用いた実験とを比較する。XRPD(X線粉末回折分析)およびSEMを用いて結果を比較する。

これらの実験では、噴霧速度が10mg min−1のMini噴霧乾燥機B 191(Buechi、ドイツ)を使用し、ダナゾールのIPA溶液、PVPを含むダナゾールのIPA溶液について試験した。前者の場合、約1マイクロメートル〜5マイクロメートルの範囲の粒子が作られ(図7A)、これらは、上に記載した微少流体噴霧乾燥機を用いて形成されたダナゾール粒子よりもかなり大きかった。それに加えて、ダナゾールの結晶化度は、図7Cに示されるように保持されていた。図7Bおよび7Dに示されるように、ダナゾールとPVPの共沈物の形成についても同様の結果が観察された。ダナゾールの初期の結晶化度はPVPによって抑えられているものの、粒子は、上述の微少流体デバイスを用いた匹敵する実験よりも2桁大きかった。

(実施例6)
この実施例は、これまでの実施例で使用した種々の技術を示す。

ソフトリソグラフィーを用い、PDMS微少流体デバイスを製造した。すべてのチャネルは、高さを100マイクロメートルに固定した。PDMSの複製物を、酸素プラズマ処理を用いて硬化したPDMSの平坦なシートに結合させた。プラズマ処理によってマイクロチャネルを一時的に親水性にした。疎水性薬物の取り扱いに適した親水性の表面改変を保持するために、デバイスに脱イオン水を流した。スタンプしたデバイスの出口チャネルをカミソリ刃で薄く切断することによって、噴霧乾燥機のノズルを調製した。薄く切断するときに再現可能な精度を得るために、初期のAutoCADデザインでの目に対するガイドを、噴霧乾燥機で使用した。

噴霧乾燥実験。PVP(重量平均分子量MW 10,000g mol−1)と、他のすべての化学物質は、特段の記載がない限り、Sigma−Aldrich Co.から得た。ダナゾール(99.9%)はSelectchemie AGから得た。固有抵抗が16.8MΩ cm−1(メガオーム/cm)の水をMillipore Milli−Qシステムを用いて調製する。すべての溶液は、0.2マイクロメートルPTFEフィルター(Millipore)によって濾過した。微少流体噴霧乾燥機でダナゾールナノ粒子を形成するプロセスの長期安定性を示すために、それぞれの実験を2時間かけて行った。ダナゾールのIPA飽和溶液を第1の入口に5ml h−1で注入し、水またはIPAを第2の入口に50ml h−1で注入した。共沈物を形成するために、水中のPVP(1.5% w/w)を50ml h−1で第2の入口に注入した。噴霧を形成するために、空気を第3の入口に2.1barで注入した。噴霧を空気中に吐出し、室温で乾燥し、収率は、実験および実験条件に依存して、約70%〜約95%の範囲であった。この噴霧をPhantom v9.1カメラ(Vision Research)を用い、64,000fpsで画像化した。高速カメラ画像によって、少なくとも200滴の大きさを測定することによって、液滴の大きさを得た。

処理したダナゾールを、噴霧ノズルから5cmおよび30cmの距離で集めた。SEM分析の場合、噴霧をガラススライドに集め、Pd/Ptでコーティングした。EDX検出器を取り付けたUltra55 Field Emission SEM(Zeiss)を使用した。ImageJを用いたSEM写真の画像分析によってナノ粒子のサイズ分布を決定した。XRPD分析の場合、サンプルを、噴霧乾燥機を上に取り付けたアルミニウム製の箱に集めた。40kV、30mAでCu Kα(K−アルファ)放射線によりScintag XDS2000粉末回折計(Scintag、Cupertino、カリフォルニア、USA)を使用してXPRD分析を行った。XRDパターンを、10<2θ<50(2シータ)の範囲で走査速度1° min−1、1段階の大きさ0.02°を使用して室温で撮影した。

本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載し、図示してきたが、当業者は、その機能を実施し、および/または結果および/または本明細書に記載する1つ以上の利点を得るための種々の他の手段および/または構成を簡単に思いつくだろう。このような変形例および/または改変例はそれぞれ、本発明の範囲内であると考える。さらに一般的には、当業者は、本明細書に記載するあらゆるパラメーター、寸法、材料、構成が、例示的な意味であり、実際のパラメーター、寸法、材料、および/または構成は、本発明の教示を使用する具体的な用途に基づいて変わるであろうことを簡単に理解するだろう。当業者は、単なる通常の実験によって、本明細書に記載した本発明の具体的な実施例に対する多くの等価な例を認識するか、または解明することができるだろう。したがって、上述の実施形態は、単なる一例として提示されており、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内において、具体的に記載した方法および特許請求の範囲に記載した方法以外の方法で本発明を実施してもよいことを理解すべきである。本発明は、本明細書に記載するそれぞれの個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法を対象とする。それに加えて、2つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の任意の組み合わせは、このような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に矛盾していない場合には、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で定義され、使用されたあらゆる定義は、辞書の定義、参考として組み込まれた文書の定義、および/または定義される用語の通常の意味より優先すると理解すべきである。

不定冠詞の「1つの(a)」および「1つの(an)」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、反対の意味であると明確に示されていない限り、「少なくとも1つの」を意味すると理解すべきである。

「および/または」という句は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、この句で結合している要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「および/または」を用いて列挙された複数の要素も、同じ様式であると解釈すべきである。すなわち、このように接続している要素の「1つ以上」である。具体的に特定されている要素と関係があるかないかに関わらず、「および/または」の節で具体的に特定されている要素以外の他の要素が、場合により存在してもよい。したがって、非限定例として、「Aおよび/またはB」という言及は、「〜を含む(comprising)」のような非限定の用語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態では、Aのみ(場合により、B以外の要素を含む)を指してもよく、別の実施形態では、Bのみ(場合により、A以外の要素を含む)を指してもよく、さらに別の実施形態では、AとBの両方を指してもよい(場合により、他の要素を含む)、などを挙げることができる。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上に定義したような「および/または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、リストの中の項目を分けるとき、「または」または「および/または」は、包括的であると解釈すべきであり、すなわち、多くの要素または要素のリストのうち、少なくとも1つを含むだけではなく、2つ以上も含み、場合により、リストにのっていないさらなる項目も含むと解釈すべきである。明らかにそれとは異なる意味を有する用語、例えば、「〜のうち1つだけ」または「〜のうち厳密に1つ」、または特許請求の範囲で使用される場合の「〜からなる(consisting of)」は、多くの要素または要素のリストのうち、厳密に1つの要素だけを含むことを指すだろう。一般的に、「または」という用語は、本明細書で使用される場合、排他的な用語(例えば、「いずれか」、「〜のうち1つ」、「〜のうち1つだけ」または「〜のうち厳密に1つ」)が前にある場合には、排他的な選択肢(すなわち、「一方または他方であり、両方ではない」)のみを示すと解釈される。「〜から本質的になる」は、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用される通常の意味を有する。

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、1つ以上の要素のリストに関連する「少なくとも1つの」という句は、要素のリストにある任意の1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリストの中に具体的に列挙されたそれぞれの要素およびすべての要素のうち、必ずしも少なくとも1つを含むわけではなく、要素のリストにある要素の任意の組み合わせを除外するわけではないと理解されるべきである。また、この定義は、具体的に特定されている要素と関係があるかないかに関わらず、「少なくとも1つの」という句が言及している要素のリストに具体的に特定されているもの以外の要素が場合により存在することを許している。したがって、非限定例として、「AおよびBのうち、少なくとも1つ」(または、等価な表現で「AまたはBのうち、少なくとも1つ」または等価な表現で「Aおよび/またはBのうち、少なくとも1つ」)は、ある実施形態では、少なくとも1つ(場合により2個以上)のAを含み、Bが存在しないことを指してもよく(場合により、B以外の要素を含む)、別の実施形態では、少なくとも1つ(場合により2個以上)のBを含み、Aが存在しないことを指してもよく(場合により、A以外の要素を含む)、さらに別の実施形態では、少なくとも1つの(場合により2個以上)のAと、少なくとも1つ(場合により2個以上)のBを含むことを指してもよい(場合により、他の要素を含む)、などを挙げることができる。

明確に矛盾する内容が示されていない限り、特許請求の範囲で請求された2つ以上の工程または作業を含む任意の方法において、方法の工程または作業の順序は、必ずしも、その方法の工程または作業が列挙されている順序に限定されないことも理解すべきである。

特許請求の範囲および上の明細書において、あらゆる移行句、例えば、「〜を含む(comprising)」、「〜を含む(including)」、「〜を有する(carrying)」、「〜を有する(having)」、「〜を含有する(containing)」、「〜を含む(involving)」、「〜を保有する(holding)」、「〜で構成される(composed of)」などは、非限定であると理解すべきである。すなわち、列挙しているものを含むがこれらに限定されないという意味だと理解すべきである。「〜からなる(consisting of)」および「〜から本質的になる(consisting essentially of)」という移行句だけは、United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures、Section 2111.03に記載されているとおり、それぞれ限定的または半限定的な移行句である。

Claims (83)

  1. 流体の乾燥に使用するための噴霧乾燥機であって、
    ノズルとして開口部を有する第1の微少流体チャネル、および前記ノズルの上流にある交差部分で前記第1の微少流体チャネルと交差する第2の微少流体チャネルを備える物品と、
    前記ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える、噴霧乾燥機。
  2. 前記物品が、前記第1の微少流体チャネルと流体連通している第1の流体源をさらに備える、請求項1に記載の噴霧乾燥機。
  3. 前記第1の流体源が、水と不混和性の液体源を含む、請求項2に記載の噴霧乾燥機。
  4. 前記物品は、前記第2の微少流体チャネルと流体連通している第2の流体源をさらに備える、請求項1〜3のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  5. 前記第2の流体源が、水と不混和性の液体源を含む、請求項4に記載の噴霧乾燥機。
  6. 前記物品が、前記第2の流体源と流体連通している第3の微少流体チャネルをさらに備え、前記第3の微少流体チャネルは、前記ノズルの上流にある前記交差部分で前記第1の微少流体チャネルと交差する、請求項4または5のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  7. 前記物品が、前記第1の微少流体チャネルと前記第2の微少流体チャネルの前記交差部分より上流にある第2の交差部分で前記第1の微少流体チャネルと交差する第4の微少流体チャネルをさらに備える、請求項1〜6のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  8. 前記物品が、前記第4の微少流体チャネルと流体連通している第3の流体源をさらに備える、請求項7に記載の噴霧乾燥機。
  9. 前記第3の流体源が空気源を備える、請求項8に記載の噴霧乾燥機。
  10. 前記物品が、前記第3の流体源と流体連通している第5の微少流体チャネルを備え、前記第5の微少流体チャネルが、前記第2の交差部分で前記第1の微少流体チャネルと交差する、請求項9に記載の噴霧乾燥機。
  11. 前記乾燥領域を加熱するためのヒーターをさらに備える、請求項1〜10のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  12. 前記ヒーターが、前記乾燥領域を少なくとも約40℃の温度まで加熱することができる、請求項11に記載の噴霧乾燥機。
  13. 前記ヒーターが、前記乾燥領域を少なくとも約60℃の温度まで加熱することができる、請求項11または12のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  14. 前記乾燥領域が少なくとも部分的に閉じられている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  15. 前記乾燥領域が乾燥チャンバーに含まれる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  16. 前記第1の微少流体チャネルは、平均断面寸法が約1mm未満である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  17. 前記開口部は、断面アスペクト比が少なくとも約3:1である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  18. 前記開口部は、断面アスペクト比が少なくとも約5:1である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  19. 前記第1の微少流体チャネルは、断面アスペクト比が少なくとも約5:1である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  20. 前記物品がエラストマー性ポリマーを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  21. 前記物品が、本質的にエラストマー性ポリマーからなる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  22. 前記物品が、ポリジメチルシロキサンを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  23. 前記物品が、実質的に平面である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  24. 前記物品が、機械的に変形可能である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  25. 前記物品内の流体チャネルが、疑似二次元になるように並べられている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  26. 前記第1の微少流体チャネルの少なくとも一部分が、親水性コーティングでコーティングされている、請求項1〜25のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  27. 前記第1の微少流体チャネルの少なくとも一部分が親水性である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機。
  28. 請求項1〜27のいずれか1項に記載の噴霧乾燥機を少なくとも10個備える装置。
  29. 前記少なくとも10個の噴霧乾燥機が、共通の流体源から液体を引き出すことができる、請求項28に記載の装置。
  30. 噴霧乾燥する方法であって、
    第1の液体に溶解した種を含む第1の液体を提供する工程と、
    流体チャネル内で、約30秒以下の時間、前記第1の液体を第2の液体にさらす工程であって、ここで、前記種は、前記第2の液体において実質的に可溶性ではない、工程と、
    前記第1の液体と前記第2の液体とを前記流体チャネルの外側にある乾燥領域へと噴霧する工程と
    を包含する、方法。
  31. 前記第1の液体と前記第2の液体とが不混和性である、請求項30に記載の方法。
  32. 前記第1の液体が水と混和性である、請求項30または31のいずれか1項に記載の方法。
  33. 前記第1の液体がイソプロピルアルコールを含む、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
  34. 前記第2の液体が水と混和性である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法。
  35. 前記第2の液体が水を含む、請求項30〜34のいずれか1項に記載の方法。
  36. 前記乾燥領域を少なくとも約40℃の温度まで加熱する工程をさらに包含する、請求項30〜35のいずれか1項に記載の方法。
  37. 前記第1の液体を前記第2の液体で少なくとも部分的に囲む工程をさらに包含する、請求項30〜36のいずれか1項に記載の方法。
  38. 前記第1の液体が前記流体チャネルの壁と接触しないように、前記第1の流体が前記第2の液体によって囲まれる、請求項37に記載の方法。
  39. 前記種が、前記第1の液体を前記第2の液体にさらすと沈殿する、請求項30〜38のいずれか1項に記載の方法。
  40. 前記流体チャネルが微少流体チャネルである、請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
  41. 前記流体チャネルが、物品内部に画定される、請求項30〜40のいずれか1項に記載の方法。
  42. 前記第1の液体および/または前記第2の液体を気体にさらし、前記第1の液体および前記第2の液体から前記乾燥領域内で液滴を形成する工程を包含する、請求項30〜41のいずれか1項に記載の方法。
  43. 前記気体が空気である、請求項42に記載の方法。
  44. 前記第1の液体および/または前記第2の液体を電場にさらし、前記第1の液体および前記第2の液体から前記乾燥領域内で液滴を形成する工程を包含する、請求項30〜43のいずれか1項に記載の方法。
  45. 前記乾燥領域内で、前記種を含む粒子を集める工程をさらに包含する、請求項30〜44のいずれか1項に記載の方法。
  46. 前記粒子が実質的に単分散である、請求項45に記載の方法。
  47. 前記粒子は、平均断面寸法が約20マイクロメートル未満である、請求項45または46のいずれか1項に記載の方法。
  48. 前記粒子は、平均断面寸法が約15マイクロメートル未満である、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。
  49. 前記粒子は、平均断面寸法が約10マイクロメートル未満である、請求項45〜48のいずれか1項に記載の方法。
  50. 前記粒子は、平均断面寸法が約5マイクロメートル未満である、請求項45〜49のいずれか1項に記載の方法。
  51. 前記粒子は、平均断面寸法が約1マイクロメートル未満である、請求項45〜50のいずれか1項に記載の方法。
  52. 前記粒子は、平均断面寸法が約300nm未満である、請求項45〜51のいずれか1項に記載の方法。
  53. 前記粒子は、平均断面寸法が約100nm未満である、請求項45〜52のいずれか1項に記載の方法。
  54. 前記粒子内の前記種の少なくとも一部分が結晶性ではない、請求項45〜53のいずれか1項に記載の方法。
  55. 約10g以下の前記粒子を製造する工程をさらに包含する、請求項45〜54のいずれか1項に記載の方法。
  56. 約3g以下の前記粒子を製造する工程をさらに包含する、請求項45〜55のいずれか1項に記載の方法。
  57. 約1g以下の前記粒子を製造する工程をさらに包含する、請求項45〜56のいずれか1項に記載の方法。
  58. 前記第1の液体および/または前記第2の液体を前記乾燥領域内で乾燥させて前記粒子を製造する、請求項45〜57のいずれか1項に記載の方法。
  59. 体積が約20ml未満の収集チャンバー中で前記粒子の少なくとも一部を集める工程をさらに包含する、請求項45〜58のいずれか1項に記載の方法。
  60. 前記種は、分子量が約1000Da未満である、請求項30〜59のいずれか1項に記載の方法。
  61. 前記種が、医薬薬剤である、請求項30〜60のいずれか1項に記載の方法。
  62. 前記種がダナゾールである、請求項30〜61のいずれか1項に記載の方法。
  63. 前記第1の液体が、前記流体チャネルを通って層状に流れる、請求項30〜62のいずれか1項に記載の方法。
  64. 前記第2の液体が、前記流体チャネルを通って層状に流れる、請求項30〜63のいずれか1項に記載の方法。
  65. 前記第1の液体および/または前記第2の液体が、前記種の結晶化阻害剤を含む、請求項30〜64のいずれか1項に記載の方法。
  66. 前記結晶化阻害剤がポリ(ビニルピロリドン)である、請求項65に記載の方法。
  67. 前記流体チャネル内で前記第1の液体を前記第2の液体に1秒以下の時間さらす工程を包含する、請求項30〜66のいずれか1項に記載の方法。
  68. 前記時間が約15秒以下である、請求項67に記載の方法。
  69. 前記時間が約10秒以下である、請求項67または68のいずれか1項に記載の方法。
  70. 前記時間が約5秒以下である、請求項67〜69のいずれか1項に記載の方法。
  71. 前記時間が約2秒以下である、請求項67〜70のいずれか1項に記載の方法。
  72. 前記乾燥領域がキャリア液体を含み、前記第1の液体および前記第2の液体が前記キャリア液体に入る、請求項30〜71のいずれか1項に記載の方法。
  73. 前記第1の液体および前記第2の液体が、前記キャリア液体に入る前に固体粒子を形成する、請求項72に記載の方法。
  74. 前記第1の液体および前記第2の液体が、液体状態で前記キャリア液体に入る、請求項72に記載の方法。
  75. 流体の乾燥に使用するための噴霧乾燥機であって、
    約1mm未満の平均断面寸法、および少なくとも約10mmの全長をともに有する1つ以上の微少流体チャネルを含む物品であって、前記微少流体チャネルの少なくとも1つが、前記物品内にノズルとして作用する開口部を有する、物品と、
    前記ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える、噴霧乾燥機。
  76. 流体の乾燥に使用するための噴霧乾燥機であって、
    断面アスペクト比が少なくとも約3:1であり、ノズルとして作用する開口部を有する流体チャネルを含む物品と、
    前記ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域とを備える、噴霧乾燥機。
  77. 流体の乾燥に使用するための噴霧乾燥機であって、
    第1の液体および第2の液体を含有する流体チャネルと、
    ノズルとして作用する前記流体チャネルの出口であって、ここで、前記出口に最も近いところで、前記第1の液体が前記流体チャネルの壁と接触しないように、前記第2の液体が前記第1の液体を囲む、出口と、
    前記ノズルからの出力を受け入れる乾燥領域と、を備える、噴霧乾燥機。
  78. 噴霧乾燥する方法であって、
    微少流体チャネル内で、第1の液体を第2の液体にさらす工程と、
    前記第1の液体と前記第2の液体とを、前記微少流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出する工程とを包含する、方法。
  79. 前記第1の液体が第1の種を含み、前記第2の液体が第2の種を含み、前記第2の種が前記第1の種にさらされると、前記第2の種と前記第1の種とが一緒に沈殿する、請求項78に記載の方法。
  80. 前記第1の液体が第1の種を含み、前記第2の液体が第2の種を含み、前記第1の種が前記第2の種にさらされると、前記第1の種が沈殿する、請求項78に記載の方法。
  81. 液体を噴霧乾燥する方法であって、前記方法は:
    液体を含む流体チャネルを提供する工程であって、前記液体は、前記液体の上流にある第1のボーラスによって境界を定められ、そして前記液体の下流にある第2のボーラスによって境界を定められる、工程と、
    前記液体を、前記流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出する工程とを包含する、方法。
  82. 噴霧乾燥する方法であって、
    第1の液体を第2の液体にさらす工程と、
    前記第1の液体および前記第2の液体を、微少流体チャネルの外側にある乾燥領域へと排出して生成物を製造する工程と、
    体積が約20ml未満の収集チャンバーに前記生成物を集める工程とを包含する、方法。
  83. 前記生成物が固体粒子を含む、請求項82に記載の方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5244189B2 (ja) * 2007-09-24 2013-07-24 インハレイション・サイエンシズ・スウェーデン・エイビイ 乾燥製剤を製造するためのシステムおよび方法
US8584374B2 (en) * 2008-07-08 2013-11-19 Construction Research & Technology Gmbh Method for removing water from a mixture
US8429831B2 (en) * 2009-09-04 2013-04-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug-eluting coatings applied to medical devices by spraying and drying to remove solvent
CN104822447A (zh) * 2012-09-21 2015-08-05 哈佛学院院长及董事 用于微流体和其它系统中的喷雾干燥的系统和方法
EP3062900A4 (en) * 2013-10-29 2017-03-29 President and Fellows of Harvard College Drying techniques for microfluidic and other systems

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002023163A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 California Institute Of Technology Microfabricated crossflow devices and methods
US20060157129A1 (en) * 2002-09-24 2006-07-20 Somerville John M Fluid routing device
JP2006342304A (ja) * 2005-06-10 2006-12-21 Fujifilm Holdings Corp 有機顔料微粒子及びその製造方法
JP2008155591A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Toshiba Corp ノズルプレート、ノズルプレートの製造方法、液滴吐出ヘッド及び液滴吐出装置
WO2010110842A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Eastman Kodak Company Droplet generator

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2422804A (en) 1946-01-26 1947-06-24 Walter H Schroeder Kite
US5091122A (en) * 1988-03-24 1992-02-25 Idemitsu Kosan Company, Ltd. Method for microencapsulation of basic solutions
US5227018A (en) * 1989-09-26 1993-07-13 Niro A/S Gas distributor and heater for spray drying
US5236977A (en) * 1991-09-20 1993-08-17 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Corrugating adhesive containing soluble high amylose starch
US6187214B1 (en) * 1996-05-13 2001-02-13 Universidad De Seville Method and device for production of components for microfabrication
US5942443A (en) * 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5862808A (en) 1997-08-26 1999-01-26 Cigar Savor Enterprises Llc Cigar punch
JP2002540930A (ja) * 1999-04-08 2002-12-03 ペント ベルント 化学的プロセスおよび物理的プロセスを実施するための方法および装置
US7351376B1 (en) * 2000-06-05 2008-04-01 California Institute Of Technology Integrated active flux microfluidic devices and methods
EP1510251B1 (en) * 2001-02-23 2006-09-06 Japan Science and Technology Agency Process and apparatus for producing microcapsules
US7075162B2 (en) * 2001-08-30 2006-07-11 Fluidigm Corporation Electrostatic/electrostrictive actuation of elastomer structures using compliant electrodes
PL372247A1 (xx) * 2002-02-01 2005-07-11 Pfizer Products Inc. Sposób wytwarzania jednorodnych, suszonych rozpyłowo, stałych bezpostaciowych dyspersji leków, z użyciem zmodyfikowanego urządzenia do suszenia rozpyłowego
JP2006507921A (ja) 2002-06-28 2006-03-09 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 流体分散のための方法および装置
SE0300514D0 (sv) * 2003-02-26 2003-02-26 Astrazeneca Ab Powder generating apparatus and methods
US20050221339A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
JP2006523142A (ja) * 2003-04-10 2006-10-12 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 流体種の形成および制御
EP1658133A1 (en) 2003-08-27 2006-05-24 President And Fellows Of Harvard College Electronic control of fluidic species
RU2351316C2 (ru) * 2003-09-02 2009-04-10 Пфайзер Продактс Инк. Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона
WO2005042137A2 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Cytonome, Inc. Multilayer hydrodynamic sheath flow structure
US7588671B2 (en) * 2003-11-21 2009-09-15 Ebara Corporation Microfluidic treatment method and device
US20060121624A1 (en) * 2004-03-03 2006-06-08 Huang Lotien R Methods and systems for fluid delivery
JP4777238B2 (ja) * 2004-03-23 2011-09-21 独立行政法人科学技術振興機構 微小液滴の生成方法及び装置
US7759111B2 (en) * 2004-08-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of California Cell encapsulation microfluidic device
US20060078893A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
US20090269243A1 (en) * 2005-01-28 2009-10-29 Zymera, Inc. Electrically controlled microfluidic system
WO2006096571A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 President And Fellows Of Harvard College Method and apparatus for forming multiple emulsions
US7918244B2 (en) * 2005-05-02 2011-04-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic bubble logic devices
DE102005048259B4 (de) * 2005-10-07 2007-09-13 Landesstiftung Baden-Württemberg Vorrichtung und Verfahren zur Erzeugung eines Gemenges von zwei ineinander unlösbaren Phasen
FI120195B (fi) * 2005-11-16 2009-07-31 Canatu Oy Hiilinanoputket, jotka on funktionalisoitu kovalenttisesti sidotuilla fullereeneilla, menetelmä ja laitteisto niiden tuottamiseksi ja niiden komposiitit
US20090286875A1 (en) * 2005-11-17 2009-11-19 Pfizer, Inc. Isocystene derivatives for the treatment of pain
WO2007089541A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 President And Fellows Of Harvard College Fluidic droplet coalescence
EP2008090B1 (en) * 2006-04-14 2014-02-26 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Method for introducing a plurality of solutions into a microfluidic channel
EP2047910B1 (en) * 2006-05-11 2012-01-11 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic device and method
EP1884188A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Verpackung für einen Gegenstand mit hydrophiler Oberflächenbeschichtung
US20080166720A1 (en) * 2006-10-06 2008-07-10 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for rapid nucleic acid analysis
JP2008183554A (ja) * 2007-01-05 2008-08-14 Fujifilm Corp 有機微粒子分散液の製造方法、およびそれにより得られる有機微粒子
CN101622302B (zh) * 2007-01-26 2013-01-23 Isp投资公司 生产喷雾干燥产品的制剂工艺方法
EP2136786B8 (en) 2007-03-28 2012-11-14 President and Fellows of Harvard College Apparatus for forming droplets
DE102007026998A1 (de) * 2007-06-07 2008-12-11 Tesa Ag Hydrophiler Beschichtungslack
JP5040472B2 (ja) 2007-06-28 2012-10-03 富士通株式会社 表示制御装置、表示制御プログラム及び方法
GB0712860D0 (en) * 2007-07-03 2007-08-08 Eastman Kodak Co continuous inkjet drop generation device
EP2183408A2 (en) 2007-08-07 2010-05-12 President And Fellows Of Harvard College Metal oxide coating on surfaces
JP2011515236A (ja) 2008-03-28 2011-05-19 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 制御された濡れ特性を有するマイクロ流体チャネルを含む表面
GB0810990D0 (en) * 2008-06-16 2008-07-23 Q Chip Ltd Device and method of making solid beads
WO2010002720A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Adc Telecommunications, Inc. Telecommunications wire having a channeled dielectric insulator and methods for manufacturing the same
EP3150724A1 (en) 2008-12-19 2017-04-05 President and Fellows of Harvard College Particle-assisted nucleic acid sequencing
DE102009008478A1 (de) * 2009-02-11 2010-08-19 PHAST Gesellschaft für pharmazeutische Qualitätsstandards mbH Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel in Mikroreaktoren
BRPI1008965B1 (pt) 2009-03-13 2018-12-18 Harvard College método para aumento de escala de dispositivos microfluídicos e sistema para a formação de gotículas em canais microfluídicos em paralelo
WO2010104604A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 President And Fellows Of Harvard College Method for the controlled creation of emulsions, including multiple emulsions
KR20110046867A (ko) * 2009-10-29 2011-05-06 삼성전자주식회사 기체 제공부를 포함하는 미세 유동 장치, 및 이를 이용한 액체 혼합 방법 및 에멀젼 형성 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002023163A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 California Institute Of Technology Microfabricated crossflow devices and methods
US20060157129A1 (en) * 2002-09-24 2006-07-20 Somerville John M Fluid routing device
JP2006342304A (ja) * 2005-06-10 2006-12-21 Fujifilm Holdings Corp 有機顔料微粒子及びその製造方法
JP2008155591A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Toshiba Corp ノズルプレート、ノズルプレートの製造方法、液滴吐出ヘッド及び液滴吐出装置
WO2010110842A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Eastman Kodak Company Droplet generator

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015049361; Drying Technology Vol.25, No.10/12, 200710, p.1907-1916 *

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