KR20060109481A - 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법 - Google Patents

Abstract

허용 가능하게 낮은 농도의 아지트로마이신 에스터를 함유하는 아지트로마이신 다미립자를 분무기 및 압출기를 사용하여 용융-응결 방법에 의해 제조한다.

Description

바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는 다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를 사용하는 분무응결 방법{SPRAY-CONGEAL PROCESS USING AN EXTRUDER FOR PREPARING MULTIPARTICULATE AZITHROMYCIN COMPOSITIONS CONTAINING PREFERABLY A POLOXAMER AND A GLYCERIDE}

다미립자는, 전체적으로 의도하는 치료 유효 용량의 약물을 나타내는 다수의 입자들을 포함하는 널리 공지된 투여형이다. 경구 섭취 시, 다미립자는 일반적으로 위장관에 자유롭게 분산되고, 위로부터 비교적 신속하고 재생적으로 배출되며, 흡수를 극대화하고 부작용을 최소화한다. 예를 들어 문헌[Multiparticulate Oral Drug Delivery(Marcel Dekker, 1994) 및 Pharmaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker, 1989)]을 참조하시오.

약물을 용융시키고, 이를 소적으로 형성시키고, 상기 소적을 냉각시켜 작은 약물 입자를 제조함에 의한 약물 입자의 제법은 공지되어 있다. 상기와 같은 다미립자 제조 방법을 일반적으로는 "용융-응결" 방법이라 칭한다. 미국 특허 제 4,086,346 및 4,092,089 호를 참조하시오. 상기 특허는 모두 압출기에서 펜아세틴을 급속히 용융시키고 상기 용융물을 분무하여 펜아세틴 과립을 제조함을 개시한다.

아지트로마이신은 에리트로마이신 A로부터 유도된 광범위한 항균 화합물인 9a-아자-9a메틸-9-데옥소-9a-호모에리트로마이신 A 약물의 일반 명이다. 따라서, 아지트로마이신 및 그의 특정 유도체들은 항생 물질로서 유용하다.

아지트로마이신의 경구 투여는 경련, 설사, 오심, 구토 등의 부작용을 발생시킬 수 있는 것으로 잘 알려져 있다. 상기와 같은 부작용들은 낮은 용량에서보다 높은 용량에서 더 크다. 다미립자는 비교적 감소된 부작용으로 보다 높은 경구 용량을 허용하는 아지트로마이신의 공지된 개선된 투여형이다. 미국 특허 제 6,068,859 호를 참조하시오. 아지트로마이신의 상기와 같은 다미립자는 비교적 다량의 약물을 비교적 긴 기간에 걸쳐 조절된 비율로 전달할 수 있으므로 단일 용량의 약물 투여에 특히 적합하다. 상기와 같은 아지트로마이신 다미립자에 대한 다수의 제형화 방법, 예를 들어 압출/구형화, 분무-건조, 및 분무-코팅이 상기 '859 특허에 개시되어 있다. 그러나, 종종 상기와 같은 방법 및 상기와 같은 다미립자 중의 특정 부형제들의 포함은 상기 다미립자의 제조 공정 도중 또는 제조 공정 후에 상기 아지트로마이신을 분해시킬 수 있다. 상기 분해는 아지트로마이신과 상기 다미립자의 제조에 사용된 담체 또는 부형제 성분들과의 화학 반응으로 인해 발생하며, 그 결과 아지트로마이신의 분해 형태인 아지트로마이신 에스터가 형성된다.

공개된 미국 특허 출원 제 2001/0006650A1 호에는 분무-응결 방법에 의한 "고체 용액" 비들렛(beadlet)의 형성이 개시되어 있으며, 이때 상기 비들렛은 소수성 장쇄 지방산 또는 에스터에 용해된 약물과 계면활성제로 이루어진다. 그러나, 아지트로마이신은 상기 비들렛에 포함시키기에 적합한 약물로서 개시되어 있지 않고, 내용 중에 아지트로마이신 에스터의 형성에 대한 문제점을 인정하고 있지 않으며, 상기 약물, 소수성 물질 및 계면활성제의 용융물의 특히 유효한 제조 방법으로서 압출기의 사용을 개시하고 있지 않다.

상기 '859 특허는 또한 아지트로마이신을 액체 왁스와 함께 교반하여 균질한 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 고체로 냉각시키고, 이어서 상기 고체 혼합물을 스크린에 강제로 통과시켜 과립을 형성시킴으로써 아지트로마이신 함유 다미립자를 제조함을 개시한다. 상기 방법에는 아지트로마이신 결정이 상기 다미립자의 표면에 존재하여 상기 결정을 투여형 중의 다른 아지트로마이신 에스터-형성 부형제에 노출시킬 가능성; 불균일한 크기 및 보다 큰 입자가 형성되어 보다 큰 입자 크기 분포가 발생함; 상기 혼합물의 고형화에 필요한 시간 동안 현탁된 약물의 침전으로 인해 아지트로마이신 함량이 불균일해짐; 승온에서 상기 액체 왁스에의 보다 긴 노출로 인해 약물 분해가 발생함; 입자가 불균일하게 성형됨; 및 상기 입자의 응결 위험성을 포함한, 상기와 같은 방법에 대한 여러 가지 결점들이 존재한다.

따라서 상기 언급한 결점들을 극복하고 부형제 및 공정 조건들을 아지트로마이신 에스터의 형성을 감소시키도록 선택하여 훨씬 더 큰 순도의 약물을 다미립자 투여형으로 생성시키는, 아지트로마이신 다미립자의 용융-응결 제조 방법이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 허용 가능한 바람직하지 못한 아지트로마이신 에스터 농도를 갖는 다미립자를 생성시키는, 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 다미립자의 용융-응결 제조 방법을 제공함으로써 종래 기술의 결점들을 극복한다.

본 발명에 따라, 아지트로마이신 에스터 형성이 하기 다수의 방식으로 현저하게 억제됨을 발견하였다: (1) 상기 약물과의 에스터 형성을 매우 느린 속도로 나타내는 특정 물질 군으로부터 담체를 선택하고; (2) 본래 보다 높은 에스터 형성 속도를 갖는 담체를 선택하는 경우 공정 변수들을 선택하고; (3) 약물 및 담체의 용융된 혼합물이 실질적으로 균일한 조성을 갖도록 하고, 바람직하게는 상기 용융 담체 중의 약물의 균질한 현탁액이도록 하고, 상기 혼합물의 용융 수단 중의 체류 시간을 최소화하도록 함으로써. (3)을 수행하는 특히 유효한 수단은 압출기의 사용에 의한 것이다. 상기 약물과 담체 혼합물은, 상기 물질을 분무하여 소적을 형성시키고 이를 후속적으로 응결시켜 다미립자를 형성시키기에 충분히 상기 혼합물의 충분한 분획을 용융시킴에 있어서 "용융됨"에 주목해야 한다. 그러나, 전형적으로는 상기 아지트로마이신 중 많은 부분 및 임의로 상기 담체의 일부가 고체 상태로 남아있을 수 있다. 아지트로마이신의 경우, 상기 아지트로마이신이 가능한 한 많이 결정 상태로 남아있는 것이 종종 바람직하다. 따라서, 상기 "용융" 혼합물은 종종 용융 담체 및 약물 중의 고체 약물 및 임의의 부형제의 현탁액이다.

아지트로마이신 에스터 형성의 허용 가능한 수준은 다미립자의 형성이 시작되고 투여될 때까지 계속되는 기간 동안 약 10 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터가 형성되는 수준으로, 이는 원래 상기 다미립자 중에 존재하는 아지트로마이신 의 전체 중량에 대한 아지트로마이신 에스터의 중량이 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만임을 의미한다.

일반적으로 말하자면, 아지트로마이신과 에스터를 형성하는 속도가 본래 낮은 담체 군을 화학적 치환체로서 산 및/또는 에스터 치환체를 전혀 또는 비교적 거의 함유하지 않는 약학적으로 허용 가능한 담체로서 개시할 수 있다. 본 발명에서 "산 및/또는 에스터 치환체"에 대한 모든 언급은 각각 (1) 카복실산, 설폰산, 및 인산 치환체 또는 (2) 카복실산 에스터, 설포닐 에스터, 및 포스페이트 에스터 치환체에 대한 것이다. 환원하자면, 아지트로마이신과 에스터를 형성하는 속도가 본래 높은 담체 군을 비교적 더 많은 수의 산 및/또는 에스터 치환체를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 담체로서 개시할 수 있으며; 한계 내에서 상기 담체 군에 대한 가공 조건을 사용하여 에스터 형성 속도를 허용 가능한 수준으로 억제할 수 있다.

따라서, 하나의 태양에서 본 발명은 (a) 압출기에서 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 형성시키고, (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼합물을 분무 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 소적을 형성시키고, (c) 상기 단계 (b)의 소적을 응결시켜 다미립자를 형성시키는 단계들을 포함하는, 다미립자의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 태양에서, 본 발명은 (a) 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 형성시키고, (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼 합물을 분무 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 소적을 형성시키고, (c) 상기 단계 (b)의 소적을 응결시켜 다미립자를 형성시키는 단계들을 포함하고, 이때 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터의 농도가 약 10 중량% 미만인 다미립자의 제조 방법을 제공한다.

상기 태양들 모두에서, 본 발명의 방법들은 아지트로마이신 다미립자의 제조에 사용된 상기 공지된 방법들의 결점들을 극복한다.

공지된 방법에 비해 본 발명 방법의 한 가지 이점은 용융된 혼합물의 형성이, 담체가 아지트로마이신 약물 결정의 전체 표면을 습윤시킬 수 있게 하여, 상기 약물 결정이 다미립자 중에서 상기 담체에 의해 완전히 캡슐화되게 한다는 것이다. 상기와 같은 캡슐화는 상기 다미립자로부터 아지트로마이신의 방출을 보다 양호하게 조절할 수 있게 하며 상기 약물이 투여형 중의 다른 부형제들과 접촉하는 것을 제거한다.

공지된 방법에 비해 본 발명 방법의 또 다른 이점은 기계적 수단에 의해 형성된 다미립자에 비해 보다 좁은 입자 크기 분포를 생성시킨다는 것이다. 상기 소적의 형성에 분무를 사용하는 것은 표면 장력 등의 자연 현상을 이용하여 균일한 크기의 구형 다미립자를 형성시킴을 이용한다. 입자 크기를 상기 분무 수단을 통해, 예를 들어 회전 분무기의 속도를 조절함으로써 조절할 수 있다.

공지된 방법에 비해 본 발명 방법의 또 다른 이점은 비교적 균일한 약물 함량을 갖는 아지트로마이신 함유 소적이 형성된다는 점에서 보다 양호한 함량 균일성을 생성시킨다는 것이다.

공지된 방법에 비해 본 발명 방법의 더욱 또 다른 이점은 상기 약물이 용융 상태로 있는 시간의 양을 줄일 수 있다는 것이다. 상기 작은 소적들은 부피에 비해 높은 표면적을 갖기 때문에, 상기 응결 단계가 신속하게 수행될 수 있다.

공지된 방법에 비해 본 발명 방법의 더욱 또 다른 이점은 본 발명의 방법을 사용하여 약 40 ㎛ 정도로 작은 평균 입자 직경을 갖는 보다 작은 다미립자를 제조할 수 있다는 것이다. 보다 작은 입자 크기는 종종 환자의 보다 양호한 "입안 느낌"을 발생시킨다.

또한, 본 발명의 방법은 다미립자들이 서로 응집할 위험을 감소시킨다. 상기 분무 단계는 종종 소적들이 형성 중에 서로로부터 떨어져 이동하게 하여, 다미립자가 서로로부터 분리되어 형성될 수 있게 한다.

마지막으로, 본 발명의 방법은 전형적으로는 기계적 수단에 의해 형성된 다미립자에 비해 보다 매끄럽고, 보다 둥근 입자를 생성시킨다. 이는 보다 양호한 유동 특성을 생성시키고, 이는 차례로 가공을 용이하게 한다.

본 발명에 사용된 바와 같이 "약"이란 용어는 명시된 값의 명시된 값 ± 10%를 의미한다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 다수의 "다미립자"를 포함한다. "다미립자"란 용어는 전체가 아지트로마이신의 의도된 치료 유효 용량을 나타내는 다수의 입자들을 포함하는 투여형을 포함함을 의미한다. 상기 입자는 일반적으로는 약 40 내지 약 3000 ㎛, 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 ㎛, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 300 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 다미립자는 환자의 체중에 적합하도록 투여형 중의 입자의 질량을 간단히 비례 축소시킴으로써 치료가 필요한 환자 개인의 체중에 따라 투여형의 비례 축소에 사용할 수 있기 때문에 바람직하다. 상기는 또한 다량의 약물을, 간단한 투여형, 예를 들어 경구로 쉽게 먹을 수 있는 슬러리로 제형화될 수 있는 향낭에 혼입시킬 수 있기 때문에 유리하다. 다미립자는 또한 다른 투여 형들에 대해, 특히 경구 복용 시 (1) 위장(GI) 관에서의 개선된 분산, (2) 보다 균일한 GI 관 통과 시간, 및 (3) 감소된 환자-간 및 환자-내 변화성을 포함한 다수의 치료 이점들을 갖는다.

아지트로마이신 에스터는 상기 다미립자-형성 공정 중에, 완성된 투여형의 제조에 필요한 다른 가공 단계 중에, 또는 제조 후, 투여 전 보관 중에 형성시킬 수 있다. 상기 아지트로마이신 투여형은 투여 전 2 년 이하까지 또는 심지어 보다 긴 기간 동안 보관될 수 있기 때문에, 상기 보관된 투여형 중의 아지트로마이신 에스터의 농도는 투여 전에 상기 값을 초과하지 않는 것이 바람직하다.

상기 다미립자는 임의의 형상 및 질감을 가질 수 있지만, 구형이고 매끄러운 표면 감촉이 바람직하다. 이러한 물리적 특성들은 탁월한 유동 특성, 개선된 "입안 느낌", 목넘김의 용이성 및 경우에 따라 균일한 코팅 용이성을 생성시킨다.

본 발명은 단일 용량 요법에서 환자에게 비교적 다량의 아지트로마이신을 투여하는데 특히 유용하다. 상기 다미립자 투여형 내에 함유된 아지트로마이신의 양은 바람직하게는 250 ㎎A 이상이며, 7 gA 정도로 높을 수 있다("㎎A" 및 "gA"는 각각 투여형 중의 활성 아지트로마이신의 밀리그램 및 그램을 의미한다). 상기 투여형 중에 함유된 양은 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4 gA, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3 gA, 가장 바람직하게는 1.8 내지 2.2 gA이다. 작은 환자들의 경우, 예를 들어 체중이 약 30 ㎏ 이하인 어린이의 경우, 상기 다미립자 투여형을 환자의 체중에 따라 비례 축소시킬 수 있으며; 하나의 태양에서, 상기 투여형은 환자 체중 ㎏ 당 약 30 내지 약 90 ㎎A, 바람직하게는 약 45 내지 약 75 ㎎A, 보다 바람직하게는 약 60 ㎎A를 함유한다.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 다미립자를 사용 환경에 도입 후 아지트로마이신의 조절된 방출을 위해 디자인한다. 본 발명에 사용된 "사용 환경"은 포유동물, 특히 인간의 GI 관의 생체 내 환경, 또는 시험 용액의 시험관 내 환경일 수 있다. 전형적인 시험 용액은 37 ℃에서 (1) 효소가 없는 위액을 모방한 0.1N HCl; (2) 아지트로마이신의 과도한 산 분해를 피하도록 위액을 모방한 0.01N HCl; 및 (3) 효소가 없는 장액을 모방한, KOH를 사용하여 pH 6.8로 조절한 50 mM KH₂PO₄를 포함하는 수용액을 포함한다. 본 발명자들은 또한 NaOH를 사용하여 pH를 6.0으로 조절한, 100 mM Na₂HPO₄를 포함하는 시험관 내 시험 용액이 용해 프로파일을 근거로 상이한 제형들을 구별 짓는 식별 수단을 제공함을 발견하였다. 상기와 같은 용액에서의 시험관 내 용해 시험은 생체 내 수행 능 및 생체 이용률의 양호한 지표를 제공하는 것으로 결정되었다. 시험관 내 시험 및 시험 용액에 대한 추가의 상세한 내용은 본 발명에 개시되어 있다.

본 발명에 따라, 부형제의 반응 속도를 실행자가, 보다 느린 에스터 형성 속도를 나타내는 부형제가 바람직한 반면 보다 빠른 에스터 형성 속도를 나타내는 부형제는 바람직하지 않다는 일반적인 지침에 따라 정보에 입각한 선택을 할 수 있도록 계산할 수 있다.

용융-응결 방법

본 발명에 사용되는 기본 방법은 (a) 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 형성시키고, (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼합물을 분무 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 소적을 형성시키고, (c) 상기 단계 (b)의 소적을 응결시켜 다미립자를 형성시키는 단계들을 포함한다.

상기 용융된 혼합물은 아지트로마이신과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 상기 용융된 혼합물 중의 아지트로마이신은 담체에 용해된 것이거나, 상기 용융 담체 중에 분포된 결정성 아지트로마이신의 현탁액이거나, 또는 상기와 같은 상태 또는 이들 사이에 있는 상태들의 임의의 조합일 수 있다. 바람직하게는 상기 용융된 혼합물은 용융 담체 중에 용융되거나 용해되는 아지트로마이신의 분획이 비교적 적게 유지되는 상기 용융 담체 중의 결정성 아지트로마이신의 균질한 현탁액이다. 바람직하게는 전체 아지트로마이신의 약 30 중량% 미만이 상기 용융 담체 중에서 용융 또는 용해된다. 상기 아지트로마이신은 결정성 이무수물로서 존재하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명에 사용된 "용융된 혼합물"은 상기 혼합물이 소적으로 형성되거나 분무될 수 있기에 충분한 유체로 되기에 충분히 가열된 아지트로마이신과 담체의 혼합물을 지칭한다. 상기 용융된 혼합물의 분무를 하기에 개시되는 분무 방법들 중 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 일반적으로는, 상기 혼합물은 상기가 하나 이상의 힘, 예를 들어 압력, 전단력, 및 예를 들어 원심분리기 또는 회전 원반 분무기에 의해 발휘되는 원심력 등이 가해졌을 때 유동하게 된다는 의미에서 용융된 것이다. 따라서, 상기 아지트로마이신/담체 혼합물은 상기 혼합물의 임의의 부분이, 상기 혼합물이 전체로서 분무될 수 있기에 충분히 유체이도록 충분한 유체가 될 때 "용융된" 것으로 간주할 수 있다. 일반적으로는, 혼합물은 상기 용융된 혼합물의 점도가 약 20,000 cp 미만, 바람직하게는 약 15,000 cp 미만, 가장 바람직하게는 약 10,000 cp 미만일 때 분무에 충분한 유체이다. 종종, 상기 혼합물은 상기 혼합물이 상기 담체 성분들 중 하나 이상의 융점보다 높게 가열될 때(이 경우 상기 담체는 비교적 급한 융점을 갖기에 충분히 결정성이다); 또는 상기 담체 성분들이 상기 성분들 중 하나 이상의 연화점보다 높은 온도에서 비결정성일 때 용융하게 된다. 따라서 상기 용융된 혼합물은 종종 유체 기질 중의 고체 입자의 현탁액이다. 하나의 바람직한 실시태양에서, 상기 용융된 혼합물은 실질적으로 유체인 담체 중에 현탁된 실질적으로 결정성인 아지트로마이신 입자의 혼합물을 포함한다. 상기와 같은 경우에, 아지트로마이신의 일부는 유체 담체에 용해되고 상기 담체 중 일부는 고체로 남아 있을 수 있다.

실질적으로 임의의 방법을 사용하여 용융된 혼합물을 제조할 수 있다. 하나의 방법은 상기 담체를 상기가 유체일 때까지 탱크에서 가열하고 이어서 아지트로마이신을 상기 용융된 담체에 가함을 포함한다. 일반적으로, 상기 담체를 상기가 유체가 되는 온도보다 약 10 ℃ 이상 더 높은 온도로 가열한다. 상기 방법을 상기 용융된 혼합물의 적어도 일부가 분무 시까지 유체로 남아있도록 수행한다. 일단 상기 담체가 유체로 되었으면, 아지트로마이신을 상기 유체 담체 또는 "용융물"에 가할 수 있다. "용융"이란 용어는 일반적으로, 명확하게는 결정성 물질이 그의 결정에서 액체 상태로 이동하는 것을 지칭하며, 이는 그의 융점에서 일어나고, "용융된"이란 용어는 본 발명에 사용된 바와 같이, 일반적으로 유체 상태에 있는 상기와 같은 결정성 물질을 지칭하며, 상기 용어들은 보다 광범위하게, "용융"의 경우 유체 상태의 결정성 물질과 유사한 방식으로 펌핑되거나 분무될 수 있다는 의미에서 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 유체로 되기에 충분히 가열함을 지칭한다. 마찬가지로 "용융된"은 상기와 같은 유체 상태에 있는 임의의 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 한편으로, 상기 아지트로마이신 및 고체 담체를 모두 탱크에 가하고 상기 혼합물을 상기 담체가 유체로 될 때까지 가열할 수 있다.

일단 담체가 유체로 되고 아지트로마이신이 첨가되었으면, 상기 혼합물을 상기 아지트로마이신이 상기 담체 중에 실질적으로 균일하게 분포되도록 혼합한다. 혼합을 일반적으로는 기계적 수단, 예를 들어 오버헤드 혼합기, 자기 구동 혼합기 및 교반 봉, 행성 혼합기 및 균질화기를 사용하여 수행한다. 임의로, 상기 탱크의 내용물을 상기 탱크 밖으로 펌핑하여 직렬의 정적 혼합기 또는 압출기를 통해 다시 상기 탱크로 반송시킬 수 있다. 상기 용융된 공급물의 혼합에 사용되는 전단의 크기는 상기 용융된 혼합물 중의 아지트로마이신의 실질적으로 균일한 분포를 보장하기에 충분히 커야 한다. 그러나, 상기 전단은 상기 아지트로마이신의 형태가 변할 정도로, 즉 결정성 아지트로마이신의 일부가 비결정성으로 되거나 또는 새로운 결정 형태의 아지트로마이신으로 변할 정도로 너무 크지 않은 것이 바람직하다. 상기 공급물이 담체 중의 결정성 아지트로마이신의 현탁액인 경우, 상기 전단은 상기 아지트로마이신 결정의 입자 크기를 실질적으로 감소시킬 정도로 너무 크지 않은 것이 또한 바람직하다. 상기 공급물 용액을 수 분 내지 수 시간 혼합할 수 있으며, 이때 혼합 시간은 상기 공급물의 점도 및 담체에 대한 아지트로마이신의 용해도에 따라 변한다. 상기 혼합 시간을 제한하여 아지트로마이신의 용해를 그의 통상적인 용해도 한계 이하로 방지함으로써 에스터의 형성을 추가로 최소화시킬 수 있다. 일반적으로, 상기 혼합 시간을 상기 결정성 아지트로마이신이 용융된 담체를 통해 실질적으로 균일하게 분산되는데 필요한 최소 시간 근처까지 제한하는 것이 바람직하다.

조성물이 결정성 수화물 또는 용매화물 형태로 아지트로마이신을 함유하는 상기와 같은 탱크 시스템을 사용하여 상기 용융된 혼합물을 제조하는 경우, 상기 용융된 혼합물 중의 물 또는 용매의 활성을, 상기 아지트로마이신 결정의 수화 수 또는 용매화물이 상기 용융된 담체에의 용해에 의해 제거되지 않도록 충분히 높게함으로써 상기 아지트로마이신을 상기 형태로 유지시킬 수 있다. 상기 용융된 담체에 대한 물 또는 용매의 활성을 높게 유지시키기 위해서, 상기 용융된 혼합물 위의 기체 상 분위기를 높은 수 또는 용매 활성으로 유지시키는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 결정성 아지트로마이신 이수화물을 무수 용융 담체 및/또는 무수 기체 상 분위기와 접촉시키는 경우 상기를 상기 용융된 담체에 훨씬 더 큰 정도로 용해시킬 수 있고 또한 다른 덜 안정한 비 결정성 또는 결정성 형태의 아지트로마이신, 예를 들어 일수화물로 전환시킬 수 있음을 발견하였다. 결정성 아지트로마이신 이수화물이 수화의 수 손실에 의해 비 결정성 결정 형태로 전환되지 않도록 하는 하나의 방법은 혼합 중에 상기 혼합 탱크의 헤드 공간을 가습하는 것이다. 한편으로, 공정 온도에서 상기 용융된 담체에 대한 수 용해도의 30 내지 100 중량% 정도의 소량의 물을 상기 공급물에 가하여 상기 아지트로마이신 이수화물 결정성 형태의 손실을 방지하기에 충분한 물이 존재하도록 한다. 상기 헤드 공간의 가습 및 공급물에의 수 첨가를 또한 병행하여 양호한 결과를 얻을 수 있다. 이는 2003년 12월 4일자로 출원된 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 60/527316 호("약학적 다미립자의 제조 방법", 대리인 사건 번호 PC25021)에 보다 충분히 개시되어 있다.

상기 용융된 혼합물의 또 다른 제조 방법은 2 개의 탱크를 사용하는 것으로, 하나의 탱크에서는 제 1 담체를 용융시키고 또 다른 탱크에서는 제 2 담체를 용융시킨다. 아지트로마이신을 상기 탱크들 중 하나에 가하고 상술한 바와 같이 혼합한다. 상기 탱크에서의 수 활성에 대한 동일한 주의를 상기와 같은 이중 탱크 시스템에서도 기울여야 한다. 이어서 상기 두 용융물을 직렬 정적 혼합기 또는 압출기를 통해 펌핑하여 하기 개시하는 분무 공정으로 향하는 단일의 용융된 혼합물을 생성시킨다. 상기와 같은 이중 시스템은 상기 부형제들 중 하나가 아지트로마이신에 대해 높은 반응성을 갖거나 또는 상기 부형제들이 상호 반응성인 경우, 예를 들어 하나의 담체가 제 2 담체와 반응하여 가교결합된 다미립자를 형성시키는 가교결합제인 경우 이점을 갖는다. 후자의 예로서 이온 가교결합제를 부형제로서 알긴산과 함께 사용하는 것이 있다.

상기 용융된 혼합물의 제조에 사용될 수 있는 또 다른 방법은 연속 교반식 탱크 시스템을 사용하는 것이다. 이 시스템에서, 아지트로마이신 및 담체를 연속 교반 수단이 장착된 가열된 탱크에, 상기 용융된 혼합물을 상기 탱크로부터 연속 제거하면서 연속적으로 가한다. 상기 탱크의 내용물을 그의 온도가 상기 용융된 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10 ℃ 이상 더 높도록 충분히 가열한다. 상기 아지트로마이신 및 담체를 상기 탱크로부터 제거되는 용융된 공급물이 목적하는 조성을 갖도록 하는 비율로 가한다. 상기 아지트로마이신을 전형적으로는 고체 형태로 가하며 탱크에 가하기 전에 예열할 수 있다. 수화된 결정 형태로 첨가하고 예열하는 경우, 상기 아지트로마이신을 충분히 높은 수 활성을 갖는 조건 하에서, 전형적으로는 30 내지 100% RH에서 가열하여 앞서 기술한 바와 같이 수화 및 그에 따른 상기 아지트로마이신 결정 형태의 전환을 방지해야 한다. 상기 담체를 또한 상기 연속 교반식 탱크 시스템에 가하기 전에 예열하거나 또는 심지어 미리 용융시킬 수도 있다. 광범위하게 다양한 혼합 방법을 상기와 같은 시스템, 예를 들어 상술한 바와 같은 시스템과 함께 사용할 수 있다.

상기 용융된 혼합물을 또한 연속 밀, 예를 들어 다이노(Dyno)(등록상표) 밀을 사용하여 형성시킬 수 있으며, 상기 밀에서 고체 아지트로마이신 및 담체를 분쇄 매질, 예를 들어 직경이 0.25 내지 5 ㎜인 비드를 함유하는 상기 밀의 분쇄 챔버로 공급한다. 상기 분쇄 챔버는 전형적으로 재킷이 있어서 가열 또는 냉각 유체가 상기 챔버 주위를 순환하여 상기 챔버의 온도를 조절할 수 있다. 상기 용융된 혼합물은 상기 분쇄 챔버에서 형성되고, 상기 분쇄 매질을 상기 용융된 혼합물로부터 제거하는 분리기를 통해 상기 챔버를 빠져 나온다.

상기 용융된 혼합물의 특히 바람직한 제조 방법은 압출기에 의한 것이다. "압출기"란 가열 및/또는 전단력에 의해 용융된 압출물을 생성시키고/시키거나 고체 및/또는 액체(예를 들어 용융된) 공급물로부터 균일하게 혼합된 압출물을 생성시키는 장치 또는 장치들의 수집물을 의미한다. 상기와 같은 장치로는 비 제한적으로 단일-스크류 압출기; 트윈-스크류 압출기, 예를 들어 공회전, 역회전, 맞물림, 및 비-맞물림 압출기; 다수 스크류 압출기; 용융된 공급물의 압출을 위한 가열된 실린더와 피스톤으로 이루어진 램 압출기; 용융된 공급물을 동시에 가열 및 펌핑하는, 일반적으로는 역회전하는 가열식 기어 펌프로 이루어진 기어-펌프 압출기; 및컨베이어 압출기가 있다. 컨베이어 압출기는 고체 및/또는 분말화된 공급물을 운반하기 위한 컨베이어 수단, 예를 들어 스크류 컨베이어 또는 공기작용 컨베이어 및 펌프를 포함한다. 상기 컨베이어 수단의 적어도 일부를 용융된 혼합물을 생성하기에 충분히 높은 온도로 가열한다. 상기 용융된 혼합물을 임의로 축적 탱크로 배향시키고, 그 후에 상기 용융된 혼합물을 상기 혼합물을 분무기로 향하게 하는 펌프로 배향시킬 수 있다. 임의로, 상기 용융된 혼합물이 실질적으로 균질하도록 펌프 전에 또는 펌프 후에 직렬 혼합기를 사용할 수 있다. 각각의 상기 압출기에서 용융된 혼합물을 혼합하여 균일하게 혼합된 압출물을 형성시킨다. 상기와 같은 혼합은 다양한 기계 및 가공 수단, 예를 들어 혼합 요소, 혼련 요소 및 역류에 의한 전단 혼합에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 상기와 같은 장치에서, 상기 조성물을 압출기로 공급하며, 상기 압출기는 용융된 혼합물을 생성시키고 이를 분무기로 배향시킬 수 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 조성물을 고체 분말의 형태로 상기 압출기에 공급한다. 상기 분말화된 공급물을 높은 함량 균일성을 갖는 분말화된 혼합물을 수득하기 위해 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Science(16th ed. 1980)]을 참조하시오. 일반적으로는 상기 아지트로마이신과 담체의 입자 크기가 유사하여 균일한 블렌드를 형성하는 것이 바람직하다. 그러나, 이는 본 발명의 성공적인 실시에 필수적인 것은 아니다.

분말화된 공급물의 제조 방법의 예는 하기와 같다: 먼저, 담체를 그의 입자 크기가 아지트로마이신의 입자 크기와 대략 같도록 분쇄하고; 이어서 상기 아지트로마이신과 담체를 V-블렌더에서 20 분 동안 블렌딩하고; 이어서 생성된 블렌드의 덩어리를 풀어 큰 입자를 제거하고 최종적으로 추가로 4 분간 블렌딩한다. 일부의 경우 상기 물질 중 다수가 왁스형 물질인 경향이 있고 분쇄 공정 중에 발생한 열이 상기 분쇄 장치를 진득진득하게 할 수 있기 때문에 상기 담체를 목적하는 입자 크기로 분쇄하기가 어렵다. 상기와 같은 경우에 하기 개시하는 바와 같이, 용융-응결 공정을 사용하여 상기 담체의 작은 입자들을 형성시킬 수 있다. 이어서 생성되는 응결된 담체 입자들을 아지트로마이신과 블렌딩하여 상기 압출기에 대한 공급물을 생성시킬 수 있다.

상기 압출기에 대한 분말화된 공급물의 또 다른 제조 방법은 담체를 탱크에서 용융시키고 상기 탱크 시스템에 대해 개시한 바와 같이 아지트로마이신을 혼합하고, 이어서 용융된 혼합물을 냉각시켜 아지트로마이신과 담체의 고형화된 혼합물을 생성시킨다. 이어서 상기 고형화된 혼합물을 균일한 입자 크기로 분쇄하여 압출기로 공급할 수 있다.

또한 2-공급 압출기 시스템을 사용하여 용융된 혼합물을 생성시킬 수 있다. 이 시스템에서 상기 담체와 아지트로마이신은 모두 분말화된 형태로, 동일하거나 상이한 공급구를 통해 압출기로 공급된다. 이러한 방식으로, 상기 성분들의 블렌딩 필요성이 제거된다.

한편으로, 분말 형태의 담체를 하나의 지점에서 압출기로 공급하여, 상기 압출기가 상기 담체를 용융시키게 할 수 있다. 이어서 아지트로마이신을 상기 압출기의 길이를 따라 있는 제 2 공급물 전달 출입구 부분을 통해 용융된 담체에 가하고, 이에 의해 아지트로마이신과 용융된 담체와의 접촉 시간을 감소시켜 아지트로마이신 에스터의 형성을 추가로 감소시킨다. 상기 제 2 공급물 전달 출입구가 압출기의 배출구에 가까울수록, 압출기에서의 아지트로마이신의 체류 시간이 적어진다. 담체가 하나보다 많은 부형제를 포함하는 경우 다수-공급 압출기를 사용할 수 있다.

또 다른 방법에서, 상기 조성물은 압출기로 공급될 때, 분말이기보다는 보다 큰 고체 입자 또는 고체 덩어리의 형태이다. 예를 들어, 고형화된 혼합물을 상술한 바와 같이 제조하고 이어서 램 압출기의 실린더에 맞도록 성형시키고 분쇄 없이 직접 사용할 수 있다.

또 다른 방법에서, 담체를 먼저 예를 들어 탱크에서 용융시키고 용융된 형태로 압출기로 공급할 수 있다. 이어서 전형적으로는 분말화된 형태인 아지트로마이신을, 담체를 압출기로 공급하는데 사용되는 동일하거나 상이한 전달 출입구를 통해 상기 압출기에 도입시킬 수 있다. 이 시스템은 상기 담체에 대한 용융 단계를 혼합 단계와 분리시키고, 아지트로마이신과 용융된 담체와의 접촉을 감소시키고 아지트로마이신 에스터의 형성을 추가로 감소시키는 이점을 갖는다.

상기 각각의 방법에서, 압출기를 상기가 바람직하게는 담체 중에 아지트로마이신 결정이 균일하게 분배된 용융된 혼합물을 생성시키도록 디자인해야 한다. 일반적으로, 압출물의 온도는 아지트로마이신과 담체 혼합물이 유체가 되는 온도보다 약 10 ℃ 이상 더 높아야 한다. 상기 담체가 단일 결정성 물질인 경우에 상기 온도는 전형적으로는 상기 담체의 융점보다 약 10 ℃ 이상 더 높다. 상기 압출기에서 다양한 대역을 목적하는 압출물 온도뿐만 아니라 목적하는 혼합 또는 전단 정도를 획득하기 위해 당해 분야에 널리 공지된 과정을 사용하여 적합한 온도로 가열해야 한다. 기계적 혼합에 대해 상기 나타낸 바와 같이, 전단 수준은 비교적 낮지만, 실질적으로 균일한 용융된 혼합물을 생성하기에 충분한 것이 바람직하다.

상기 담체가 아지트로마이신과 높은 반응성을 갖는 경우에, 압출기에서 물질의 체류 시간은 아지트로마이신 에스터의 형성을 더욱 제한하기 위해서 실용적인 한 짧게 유지되어야 한다. 상기와 같은 경우에 상기 압출기를 균일하게 분포된 결정성 아지트로마이신을 갖는 용융된 혼합물을 생성시키는데 필요한 시간이 아지트로마이신 에스터의 형성을 허용 가능한 수준으로 유지시키기에 충분히 짧도록 디자인해야 한다. 보다 짧은 체류 시간을 성취하기 위해 압출기를 디자인하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이어서 상기 압출기에서의 체류 시간을 아지트로마이신 에스터 형성이 허용 가능한 수준 이하로 유지되기에 충분히 낮게 유지시켜야 한다.

용융된 공급물 혼합물의 다른 제조 방법에 대해 상술한 바와 같이, 결정성 수화물, 예를 들어 아지트로마이신의 이수화물 형태를 사용하는 경우, 약물/담체 혼합물 중의 수 활성을 높게 유지시켜 상기 아지트로마이신의 탈수를 감소시키는 것이 바람직할 것이다. 이는 분말화된 공급물 블렌드에 물을 가하거나 조절된 양의 물을 별도의 전달 출입구 내로 계량 첨가하여 압출기 내에 물을 직접 주입함으로써 수행될 수 있다. 상기 두 경우 모두, 충분한 물을 가하여 상기 수 활성이 결정성 아지트로마이신의 목적하는 형태를 유지하기에 충분히 높도록 해야 한다. 아지트로마이신이 이수화물 결정 형태인 경우, 아지트로마이신과 접촉하는 임의의 물질의 수 활성을 30% RH 내지 100% RH 범위로 유지시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 용융된 담체 중의 물의 농도를 최대 가공 온도에서 상기 용융된 담체에 대한 수 용해도의 30% 내지 100%가 되게 함으로써 수행될 수 있다. 일부의 경우, 100% 수 용해도 한계보다 조금 과잉의 물을 상기 혼합물에 가할 수 있다.

일단 용융된 혼합물이 형성되었으면, 상기를, 용융된 공급물을 작은 소적들로 파괴시키는 분무기로 전달한다. 사실상, 펌프 및 다양한 유형의 공기작용 장치, 예를 들어 가압된 용기 또는 피스톤 용기의 사용을 포함하여, 용융된 혼합물을 분무기로 전달하는 어떠한 방법도 사용할 수 있다. 압출기를 사용하여 용융된 혼합물을 형성시키는 경우, 상기 압출기 자체를 용융된 혼합물을 분무기로 전달하는데 사용할 수 있다. 전형적으로는, 상기 용융된 혼합물을, 상기 혼합물을 분무기로 전달하여 상기 혼합물이 고형화되는 것을 막고 상기 용융된 혼합물을 계속 유동시키면서 승온에서 유지시킨다.

일반적으로, 분무는 다수의 방식들 중 하나, 예를 들어 (1) "가압" 또는 단일-유동 노즐에 의해; (2) 2-유동 노즐에 의해; (3) 원심분리 또는 회전-원반 분무기에 의해; (4) 초음파 노즐에 의해; 및 (5) 기계적 진동 노즐에 의해 발생한다. 분무 공정에 대한 상세한 설명을 문헌[Lefebvre, Atomization and Sprays(1989) 또는 Perry's Chemical Engineers' Handbook(7th Ed. 1997)]에서 찾을 수 있다.

일반적으로는 용융된 혼합물을 고압에서 오리피스로 전달하는 많은 유형과 디자인의 가압 노즐이 존재한다. 상기 용융된 혼합물은 필라멘트로서 또는 필라멘트로 파괴되는 얇은 시트로서 상기 오리피스를 빠져나와, 후속적으로 소적으로 파괴된다. 가압 노즐을 가로지르는 작동 압력 강하는, 용융된 공급물의 점도, 오리피스의 크기, 및 다미립자의 목적하는 크기에 따라 1 barg 내지 70 barg의 범위이다.

2-유동 노즐에서, 용융된 혼합물은 상기 혼합물을 분무시키기에 충분한 속도로 유동하는 기체 스트림, 전형적으로는 공기 또는 질소와 접촉한다. 내부-혼합 형태에서, 상기 용융된 혼합물과 기체는 상기 노즐 오리피스를 통해 배출되기 전에 상기 노즐 내부에서 혼합된다. 외부-혼합 형태에서는 상기 노즐 밖에서 고속 기체가 용융된 혼합물과 접촉한다. 상기와 같은 2-유동 노즐을 통한 기체의 압력 강하 범위는 전형적으로 0.5 barg 내지 10 barg이다.

원심분리 분무기(또한 회전 분무기 또는 회전-원반 분무기로서 공지됨)에서, 용융된 혼합물은 회전하는 표면상으로 공급되고, 여기에서 상기는 원심력에 의해 퍼지게 된다. 상기 회전하는 표면은 여러 형태를 취할 수 있으며, 예로서 평평한 원반, 컵, 바람개비형 원반 및 홈이 파인 바퀴 형이 있다. 상기 원반의 표면을 또한 가열하여 다미립자의 형성을 도울 수 있다. 여러 분무 기전들이 용융된 혼합물의 상기 원반으로의 흐름, 상기 원반의 회전 속도, 상기 원반의 직경, 상기 공급물의 점도, 및 상기 공급물의 표면 장력 및 밀도에 따라 평평한 원반 및 컵 원심분리 분무기에서 관찰된다. 낮은 유속에서, 용융된 혼합물은 상기 원반의 표면을 가로질러 확산하고 상기 원반의 테두리에 도달하면 분리된 소적을 형성하며, 이는 이어서 상기 원반으로부터 튀어나간다. 상기 용융된 혼합물의 원반으로의 흐름이 증가함에 따라, 상기 혼합물은 분리된 소적이라기보다는, 필라멘트로서 상기 원반을 떠나는 경향이 있다. 상기 필라멘트는 후속적으로 매우 균일한 크기의 소적들로 파괴된다. 훨씬 더 높은 유속에서, 상기 용융된 혼합물은 얇은 연속 시트로서 상기 원반 테두리를 떠나며, 이는 후속적으로 불규칙한 크기의 필라멘트 및 소적들로 붕괴된다. 상기 회전하는 표면의 직경은 일반적으로는 다미립자의 목적하는 크기에 따라, 2 내지 50 ㎝의 범위이고 회전 속도는 500 rpm 내지 100,000 rpm 또는 그 이상의 범위이다.

초음파 노즐에서, 용융된 혼합물은 변환기와 호른(초음파 진동수로 진동한다)을 통해 또는 그 위로 공급되어 작은 소적들로 분무된다. 기계적 진동 노즐에서, 상기 용융된 혼합물은 조절된 진동수에서 진동하는 바늘을 통해 공급되어 작은 소적들로 분무된다. 상기 두 경우 모두, 생성된 입자 크기는 액체 유속, 초음파 또는 진동의 진동수 및 오리피스 직경에 의해 결정된다.

바람직한 실시태양에서, 상기 분무기는 원심분리 또는 회전-원반 분무기, 예를 들어 니로(Niro) A/S(Soeborg, Denmark)에 의해 제작된 FX1 100-㎜ 회전 분무기이다.

아지트로마이신 및 담체를 포함하는 용융된 혼합물은 상술한 바와 같이 용융된 혼합물로서 분무 공정으로 전달된다. 바람직하게는, 상기 공급물은 약물/담체 용융물의 적합한 균질성을 위해 응결 전에 5 초 이상, 보다 바람직하게는 10 초 이상, 가장 바람직하게는 15 초 이상 용융된다. 또한, 상기 용융된 혼합물은 아지트로마이신 에스터의 형성을 제한하기 위해서 약 20 분까지는 용융된 채로 있는 것이 바람직하다. 상술한 바와 같이, 선택된 담체의 반응성에 따라, 아지트로마이신 혼합물이 용융되는 시간을 아지트로마이신 에스터 형성을 허용 가능한 수준으로 추가 제한하기 위해서 20 분을 훨씬 못 미치게 추가로 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 상기와 같은 경우, 상기와 같은 혼합물을 15 분 미만 동안 용융된 상태로 유지시킬 수 있으며, 일부의 경우 심지어 10 분 미만으로 유지시킬 수 있다. 압출기를 사용하여 용융된 공급물을 생성시키는 경우, 상기 시간은 물질이 압출기에 공급되는 때로부터 용융된 공급물이 응결되는 때까지의 평균 시간을 지칭한다. 상기와 같은 평균 시간은 당해 분야의 널리 공지된 과정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 소량의 염료 또는 다른 추적 물질을, 압출기가 공칭 조건 하에서 작동되는 동안 공급물에 가한다. 이어서 응결된 다미립자를 시간에 따라 수거하고 상기 염료 또는 추적 물질에 대해 분석하여, 이로부터 평균 시간을 측정한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 아지트로마이신을 실질적으로 결정성 이수화물 상태로 유지시킨다. 이를 성취하기 위해서, 공급물을, 바람직하게는 물을 용융된 혼합물의 최대 온도에서 30% 이상의 상대 습도로 가함으로써 수화시킨다.

일단 용융된 혼합물이 분무되었으면, 소적을 전형적으로는 상기 소적의 고형화 온도 미만의 온도에서 기체 또는 액체와 접촉시켜 응결시킨다. 전형적으로는, 상기 소적을 약 60 초 미만, 바람직하게는 약 10 초 미만, 보다 바람직하게는 약 1 초 미만으로 응결시킨다. 종종, 주변 온도에서의 응결은 상기 소적의 충분히 빠른 고형화를 생성시켜 과도한 아지트로마이신 에스터 형성을 피한다. 그러나, 상기 응결 단계는 종종 폐쇄된 공간에서 발생하여 다미립자의 수거를 단순화한다. 이러한 경우에, 상기 응결 매질(기체 또는 액체)의 온도는 상기 소적이 상기 폐쇄된 공간 내로 도입됨에 따라 시간에 따라 증가하여, 아지트로마이신 에스터의 형성을 가능하게 할 것이다. 따라서, 냉각 기체 또는 액체를 종종 상기 폐쇄된 공간을 통해 순환시켜 일정한 응결 온도를 유지시킨다. 사용되는 담체가 아지트로마이신과 매우 반응성인 경우, 상기 아지트로마이신이 상기 용융된 담체에 노출되는 시간을 허용 가능하게 낮은 수준으로 유지시켜야 한다. 상기와 같은 경우에, 냉각 기체 또는 액체를 주변 온도보다 낮게 냉각시켜 급속 응결을 촉진시킬 수 있으며, 따라서 아지트로마이신 에스터의 형성을 추가로 감소시킬 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 다미립자 중의 아지트로마이신은 결정성 수화물, 예를 들어 결정성 이수화물의 형태이다. 상기 결정성 수화물의 형태를 유지하고 다른 결정성 형태로의 전환을 방지하기 위해서, 상기 응결 분위기 또는 액체 중의 수 농도를 앞서 나타낸 바와 같이 수화 수의 손실을 피하기 위해 높게 유지시켜야 한다. 일반적으로, 상기 응결 매질의 습도를 30% RH 이상으로 유지시켜 상기 아지트로마이신의 결정성 형태를 유지시켜야 한다.

아지트로마이신

본 발명의 다미립자는 아지트로마이신을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아지트로마이신은 다미립자의 전체 중량의 약 5 중량% 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 80 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%를 구성한다.

본 발명에 사용된 "아지트로마이신"은 아지트로마이신의 모든 다형체, 동형체, 위형체, 포접 화합물, 염, 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 무수 아지트로마이신을 포함하는 아지트로마이신의 모든 비결정성 및 결정성 형태를 의미한다. 청구의 범위에서 치료량 또는 방출 속도에 대한 아지트로마이신의 언급은 활성 아지트로마이신, 즉 749 g/몰의 분자량을 갖는 비-염, 비-수화된 아잘라이드 분자에 대한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 아지트로마이신은 미국 특허 제 6,268,489 호에 개시된 아지트로마이신 이수화물이다.

본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 아지트로마이신은 비-이수화물 아지트로마이신, 비-이수화물 아지트로마이신들의 혼합물, 또는 아지트로마이신 이수화물와 비-이수화물 아지트로마이신과의 혼합물을 포함한다. 적합한 비-이수화물 아지트로마이신의 예는 비 제한적으로 또 다른 결정 형태 B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q 및 R을 포함한다.

아지트로마이신은 또한 I 군 및 II 군 동형체로서 발생하며, 이들은 아지트로마이신의 수화물 및/또는 용매화물이다. 공동 중의 용매 분자는 특정 조건 하에서 용매와 물 사이를 교환하는 경향이 있다. 따라서, 상기 동형체의 용매/물 함량은 특정한 정도로 변할 수 있다.

아지트로마이신의 흡습성 수화물인 아지트로마이신 형태 B는 미국 특허 제 4,474,768 호에 개시되어 있다.

아지트로마이신 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q 및 R은 2003년 8월 28일자로 공개된, 통상적으로 소유된 미국 특허 공보 제 20030162730 호에 개시되어 있다.

형태 B, F, G, H, J, M, N, O 및 P는 I 군 아지트로마이신에 속하며 a = 16.3±0.3 Å, b = 16.2±0.3 Å, c = 18.4±0.3 Å, 및 베타 = 109±2°의 셀 치수를 갖는 단사정계 P2₁ 이격 그룹을 갖는다.

F 형 아지트로마이신은 단결정 구조로 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₂H₅OH의 아지트로마이신 에탄올 용매화물이며 아지트로마이신 일수화물 반-에탄올 용매화물이다. F 형은 분말 샘플 중에 2 내지 5 중량%의 물 및 1 내지 4 중량%의 에탄올을 함유함을 추가의 특징으로 한다. 상기 F 형의 단결정은 단사정계 이격 그룹 P2₁으로 결정화되며, 일수화물/반-에탄올레이트로서 2 개의 아지트로마이신 분자, 2 개의 수 분자 및 하나의 에탄올 분자를 함유하는 비대칭 단위를 갖는다. 모든 I 군 아지트로마이신 결정 형태는 동형체이다. 이론적인 수 및 에탄올 함량은 각각 2.3 및 2.9 중량%이다.

G 형 아지트로마이신은 단결정 구조로 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·1.5H₂O를 가지며 아지트로마이신 1.5수화물이다. G 형은 분말 샘플 중에 2.5 내지 6 중량%의 물 및 <1 중량%의 유기 용매(들)를 함유함을 추가의 특징으로 한다. G 형의 단결정 구조는 비대칭 단위당 2 개의 아지트로마이신 분자와 3 개의 물 분자로 이루어지며, 이는 3.5 중량%의 이론적인 수 함량을 갖는 1.5배 수화물에 상응한다. 상기 G 형 분말 샘플의 수 함량은 약 2.5 내지 약 6 중량%의 범위이다. 전체 잔류 유기 용매는 결정화에 사용되는 상응하는 용매의 1 중량% 미만이다.

H 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₈O₂를 가지며 아지트로마이신 일수화물 반-1,2 프로판다이올 용매화물로서 특성화될 수 있다. H 형은 아지트로마이신 유리 염기의 일수화물/반-프로필렌 글리콜 용매화물이다.

J 형 아지트로마이신은 단결정 구조로 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₇OH를 가지며 아지트로마이신 일수화물 반-n-프로판올 용매화물이다. J 형은 분말 샘플 중에 2 내지 5 중량%의 물 및 1 내지 5 중량%의 n-프로판올을 함유함을 추가의 특징으로 한다. 계산된 용매화물 함량은 약 3.8 중량% n-프로판올 및 약 2.3 중량% 물이다.

M 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₃H₇OH를 가지며, 아지트로마이신 일수화물 반-아이소프로판올 용매화물이다. M 형은 분말 샘플 중에 2 내지 5 중량%의 물 및 1 내지 4 중량%의 2-프로판올을 함유함을 추가의 특징으로 한다. M 형의 단결정 구조는 일수화물/반-아이소프로판올레이트일 수 있다.

N 형 아지트로마이신은 I 군의 동형체들의 혼합물이다. 상기 혼합물은 가변적인 퍼센트의 F, G, H, J, M 및 다른 동형체들 및 가변적인 양의 물 및 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, 프로필렌 글리콜, 아세톤, 아세토나이트릴, 부탄올, 펜탄올 등을 함유할 수 있다. 물의 중량% 범위는 1 내지 5.3 중량%일 수 있으며 유기 용매의 전체 중량 %는 2 내지 5 중량%일 수 있고 이때 각각의 용매는 0.5 내지 4 중량%를 구성한다.

O 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0.5H₂O·0.5C₄H₉OH를 가지며 단결정 구조 데이터에 의해 아지트로마이신 유리 염기의 반수화물 반-n-부탄올 용매이다.

P 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₅H₁₂O를 가지며, 아지트로마이신 일수화물 반-n-펜탄올 용매이다.

Q 형은 I 및 II 군과 별개이며, 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0.5C₄H₈O를 갖고 아지트로마이신 일수화물 반-테트라하이드로퓨란(THF) 용매화물이다. 상기는 약 4%의 물 및 약 4.5 중량%의 THF를 함유한다.

D, E 및 R 형은 II 군 아지트로마이신에 속하며, a = 8.9±0.4 Å, b = 12.3±0.5 Å, 및 c = 45.8±0.5 Å의 셀 치수를 갖는 사방정계 P2₁2₁2₁ 이격 그룹을 함유한다.

D 형 아지트로마이신은 단결정 구조로 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₆H₁₂를 가지며, 아지트로마이신 일수화물 모노사이클로헥산 용매화물이다. D 형은 분말 샘플 중에 2 내지 6 중량%의 물 및 3 내지 12 중량%의 사이클로헥산을 함유함을 추가의 특징으로 한다. 단결정 데이터로부터, D 형의 계산된 물 및 사이클로헥산 함량은 각각 2.1 및 9.9 중량%이다.

E 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₄H₈O를 가지며 단결정 분석에 의해 아지트로마이신 일수화물 모노-THF 용매화물이다.

R 형 아지트로마이신은 화학식 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₅H₁₂O를 가지며 아지트로마이신 일수화물 모노-메틸 3급-부틸 에테르 용매화물이다. R 형은 2.1 중량%의 이론적인 수 함량 및 10.3 중량%의 이론적인 메틸 3급-부틸 에테르 함량을 갖는다.

비-이수화물 아지트로마이신의 다른 예에는 비 제한적으로 아지트로마이신의 에탄올 용매화물 또는 아지트로마이신의 아이소프로판올 용매화물이 포함된다. 아지트로마이신의 상기와 같은 에탄올 및 아이소프로판올 용매화물의 예들이 미국 특허 제 6,365,574 및 6,245,903 호 및 2003년 8월 28일자로 공개된, 미국 특허 출원 공보 제 20030162730 호에 개시되어 있다.

비-이수화물 아지트로마이신의 추가의 예로는 비 제한적으로 2001년 11월 29일자로 공개된 미국 특허 출원 공보 제 20010047089 호, 및 2002년 8월 15일자로 공개된 제 20020111318 호뿐만 아니라 국제 출원 공보 WO 01/00640, WO 01/49697, WO 02/10181 및 WO 02/42315에 개시된 아지트로마이신 일수화물이 있다.

비-이수화물 아지트로마이신의 추가의 예로는 비 제한적으로 2003년 7월 24일자로 공개된 미국 특허 출원 공보 제 20030139583 호 및 미국 특허 제 6,528,492 호에 개시된 바와 같은 무수 아지트로마이신이 있다.

적합한 아지트로마이신 염의 예로는 비 제한적으로 미국 특허 제 4,474,768 호에 개시된 바와 같은 아지트로마이신 염이 있다.

바람직하게는, 다미립자 중의 아지트로마이신의 70 중량% 이상이 결정성이다. 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 결정성 정도는 "실질적으로 결정성"일 수 있으며, 이는 상기 다미립자 중의 결정성 아지트로마이신의 양이 약 80% 이상임을 의미하고, "거의 완전히 결정성"임은 결정성 아지트로마이신의 양이 약 90% 이상임을 의미하거나, 또는 "필수적으로 결정성"임은 다미립자 중의 결정성 아지트로마이신의 양이 95% 이상임을 의미한다.

다미립자 중의 아지트로마이신의 결정도를 분말 X 선 회절(PXRD) 분석을 사용하여 측정할 수 있다. 전형적인 과정에서, PXRD 분석을 브룩커(Bruker) AXS D8 어드밴스 회절계 상에서 수행할 수 있다. 이 분석에서, 약 500 ㎎의 샘플을 루사이트(Lucite) 샘플 컵에 충전하고 샘플 표면을 유리 현미경 슬라이드로 매끄럽게 하여 상기 샘플 컵의 상부가 평평한 일관되게 매끄러운 샘플 표면을 제공한다. 샘플을 30 rpm의 속도로 ψ 평면에서 회전시켜 결정 배향 영향을 최소화한다. X-선 공급원(S/B KCu_α, λ = 1.54 Å)을 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동시킨다. 각 샘플에 대한 데이터를 연속적인 검출기 스캔 모드로 약 12 초/단계의 스캔 속도 및 0.02°/단계의 단계 크기에서 약 20 내지 약 60 분의 기간에 걸쳐 수집하였다. 회절 사진(Diffractogram)을 10 내지 16°의 2θ 범위에 걸쳐 수집한다.

시험 샘플의 결정도를 하기와 같이 눈금 표준과의 비교에 의해 측정한다. 눈금 표준은 20 중량%/80 중량% 아지트로마이신/담체, 및 80 중량%/20 중량% 아지트로마이신/담체의 물리적 혼합물로 이루어진다. 각각의 물리적 혼합물을 터뷸라(Turbula) 혼합기에서 함께 15 분 블렌딩한다. 장치 소프트웨어를 사용하여, 회절 사진 곡선 아래의 면적을 선형 기준선을 사용하여 10 내지 16°의 2θ 범위에 걸쳐 적분한다. 이러한 적분 범위는 담체-관련된 피크는 제외하면서 가능한 한 많은 아지트로마이신-특이적 피크를 포함한다. 또한, 대략 10°2θ에서 적분된 면적에서의 큰 스캔-스캔 변이성에 기인한 큰 아지트로마이신-특이적 피크는 생략한다. 결정성 아지트로마이신 퍼센트 대 회절 사진 곡선 아래 면적의 선형 눈금 곡선을 상기 눈금 표준으로부터 작성한다. 이어서 시험 샘플의 결정도를 상기 눈금 결과 및 시험 샘플에 대한 곡선 아래 면적을 사용하여 측정한다. 결과를 평균 아지트로마이신 결정도 퍼센트(결정 질량에 의한)로서 기록한다.

결정성 아지트로마이신이 바람직한데, 그 이유는 상기가 비결정성 형태보다 더 화학적 및 물리적으로 안정하기 때문이다. 상기 화학적 안정성은 결정성 형태에서 아지트로마이신 분자가 낮은 열역학적 에너지 상태에 있는 강성 3 차원 구조로 얽혀있다는 사실로부터 발생한다. 따라서, 예를 들어 담체와의 반응을 위해 상기 구조로부터 아지트로마이신 분자를 제거하는 것은 상당량의 에너지를 취할 것이다. 또한, 결정력은 결정 구조 중의 아지트로마이신 분자의 이동성을 감소시킨다. 그 결과 담체 상의 산 및 에스터 치환체와의 아지트로마이신과의 반응 속도가 비결정성 아지트로마이신을 함유하는 제형과 비교 시 결정성 아지트로마이신에서 현저하게 감소한다.

아지트로마이신 에스터의 형성

아지트로마이신 에스터는 아지트로마이신의 하이드록실 치환체의 직접적인 에스터화 또는 트랜스에스터화를 통해 형성될 수 있다. 직접적인 에스터화란 카복실산 잔기를 갖는 부형제가 아지트로마이신의 하이드록실 치환체와 반응하여 아지트로마이신 에스터를 형성할 수 있음을 의미한다. 트랜스에스터화란 에스터 치환체를 갖는 부형제가 하이드록실 그룹과 반응하여 담체의 카복실레이트를 아지트로마이신으로 전달하여, 또한 아지트로마이신 에스터를 생성시킴을 의미한다. 아지트로마이신 에스터의 의미 있는 합성은 상기 에스터가 전형적으로는 데소스아민 고리의 2' 탄소(C2')에 결합된 하이드록실 그룹에서 형성되지만; 클라디노스 고리 상의 4" 탄소(C4")에 결합된 하이드록실 또는 마크로라이드 고리 상의 C6, C11 또는 C12 탄소에 결합된 하이드록실에서의 에스터화도 또한 아지트로마이신 제형에서 발생할 수 있음을 보인다. 아지트로마이신과 C₁₆ 내지 C₂₂ 지방산 글리세릴 트라이에스터와의 트랜스에스터화 반응의 예를 하기에 나타낸다.

전형적으로는 상기와 같은 반응에서, 상기 부형제 상의 하나의 산 또는 하나의 에스터 치환체는 각각 한 분자의 아지트로마이신과 반응할 수 있지만, 아지트로마이신의 단일 분자 상의 2 개 이상의 에스터의 형성도 가능하다. 부형제가 아지트로마이신과의 반응으로 아지트로마이신 에스터를 형성하는 능력을 평가하는 편리한 방법 중 하나는 조성물 중의 아지트로마이신 그램 당 담체 상의 산 또는 에스터 치환체의 몰 또는 당량 수이다. 예를 들어, 부형제가 조성물 중에 아지트로마이신 그램 당 0.13 밀리당량(meq)의 산 또는 에스터 치환체를 갖고 이들 산 또는 에스터 치환체가 모두 아지트로마이신과 반응하여 일 치환된 아지트로마이신 에스터를 형성하는 경우, 0.13 meq의 아지트로마이신 에스터가 형성될 것이다. 아지트로마이신의 분자량은 749 g/몰이므로, 이는 조성물 중에 처음 존재한 아지트로마이신 매 g에 대해 약 0.1 g의 아지트로마이신이 상기 조성물 중에서 아지트로마이신 에스터로 전환될 것임을 의미한다. 따라서, 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터의 농도는 10 중량%가 될 것이다. 그러나, 조성물 중의 모든 산 및 에스터 치환체가 반응하여 아지트로마이신 에스터를 형성할 것 같지는 않다. 하기 논의되는 바와 같이, 다미립자 중의 아지트로마이신의 결정도가 클수록 부형제 상의 산 및 에스터 치환체의 농도가 커질 수 있으며 여전히 허용 가능한 양의 아지트로마이신 에스터를 갖는 조성물이 생성될 수 있다.

소정의 부형제에 대해 온도 T(℃)에서의 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)를 하기 수학 식 1에 따라 0차 반응 모델을 사용하여 예견할 수 있다:

상기에서,

C_에스터 는 형성된 아지트로마이신 에스터의 전체 농도(중량%)이고,

t는 온도 T에서 아지트로마이신과 부형제간의 접촉 시간(일)이다.

부형제와 아지트로마이신 에스터를 형성하는 반응 속도를 측정하기 위한 하나의 과정은 하기와 같다. 부형제를 그의 융점보다 높은 일정한 온도로 가열하고 동일한 중량의 아지트로마이신을 상기 용융된 부형제에 가하여, 용융된 부형제 중의 아지트로마이신의 현탁액 또는 용액을 제조한다. 이어서 상기 용융된 혼합물의 샘플을 주기적으로 회수하여 하기 개시된 과정을 사용하여 아지트로마이신 에스터의 형성에 대해 분석한다. 이어서 에스터 형성률을 상기 수학 식 1을 사용하여 측정할 수 있다.

한편으로, 상기 부형제 및 아지트로마이신을 상기 부형제의 용융 온도보다 아래의 온도에서 블렌딩하고 상기 블렌드를 편리한 온도, 예를 들어 50 ℃에서 보관할 수 있다. 상기 블렌드의 샘플을 주기적으로 회수하고 하기 개시하는 바와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석할 수 있다. 이어서 에스터 형성률을 상기 수학 식 1을 사용하여 측정할 수 있다.

당해 분야에 널리 공지된 다수의 방법들을 사용하여 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터의 농도를 측정할 수 있다. 전형적인 방법은 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광측정(LC/MS) 분석에 의한 것이다. 이 방법에서, 상기 아지트로마이신 및 임의의 아지트로마이신 에스터를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 아이소프로필 알콜을 사용하여 다미립자로부터 추출한다. 이어서 상기 추출 용매를 0.45 ㎛ 나일론 주사기 필터를 사용하여 여과하여 용매 중에 존재하는 임의의 입자들을 제거할 수 있다. 이어서 상기 추출 용매 중에 존재하는 다양한 종들을 당해 분야에 널리 공지된 과정을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리시킬 수 있다. 질량 분광계를 사용하여 종들을 검출하고, 아지트로마이신 및 아지트로마이신 에스터의 농도를 내부 또는 외부 아지트로마이신 대조군을 근거로 한 질량-분광계 피크 면적으로부터 계산한다. 바람직하게는, 상기 에스터의 진정한 표준이 합성되었다면, 아지트로마이신 에스터에 대한 외부 표준을 사용할 수 있다. 이어서 상기 아지트로마이신 에스터 값을 샘플 중의 전체 아지트로마이신의 퍼센트로서 기록한다.

약 10 중량% 미만의 전체 아지트로마이신 에스터 함량을 만족시키기 위해서, 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)는 하기이어야 한다:

R_e ≤ 3.6 x 10⁸ · e^{-7070/(T+273)}

상기에서, T는 온도(℃)이다.

약 5 중량% 미만의 바람직한 전체 아지트로마이신 에스터 함량을 만족시키기 위해서, 전체 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)는 하기이어야 한다:

R_e ≤ 1.8 x 10⁸ · e^{-7070/(T+273)}

약 1 중량% 미만의 보다 바람직한 전체 아지트로마이신 에스터 함량을 만족시키기 위해서, 전체 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)는 하기이어야 한다:

R_e ≤ 3.6 x 10⁷ · e^{-7070/(T+273)}

약 0.5 중량% 미만의 훨씬 더 바람직한 전체 아지트로마이신 에스터 함량을 만족시키기 위해서, 전체 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)는 하기이어야 한다:

R_e ≤ 1.8 x 10⁷ · e^{-7070/(T+273)}

약 0.1 중량% 미만의 가장 바람직한 전체 아지트로마이신 에스터 함량을 만족시키기 위해서, 전체 아지트로마이신 에스터 형성률 R_e(중량%/일)는 하기이어야 한다:

R_e ≤ 3.6 x 10⁶ · e^{-7070/(T+273)}

부형제와 반응하여 아지트로마이신 에스터를 형성하는 아지트로마이신의 능력을 평가하기 위한 편리한 방법은 부형제의 산/에스터 치환도를 확인하는 것이다. 이를, 각 부형제 분자 상의 산 및 에스터 치환체 수를 각 부형제 분자의 분자량으로 나누어, 각 부형제 분자 그램 당 산 및 에스터 치환체의 수를 산출함으로써 측정할 수 있다. 다수의 적합한 부형제들은 실제로 다수의 특정한 분자 유형들의 혼합물이므로, 상기 계산에 치환체 수 및 분자량의 평균값을 사용할 수 있다. 이어서 조성물 중의 아지트로마이신 그램당 산 및 에스터 치환체의 농도를 상기 수에 조성물 중의 부형제의 질량을 곱하고 조성물 중의 아지트로마이신의 질량으로 나누어 측정할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 CH₃(CH₂)₁₆COOCH₂CHOHCH₂OH는 358.6 g/몰의 분자량 및 몰 당 하나의 에스터 치환체를 갖는다. 따라서, 부형제 그램 당 에스터 치환체 농도는 1 eq ± 358.6 g, 또는 0.0028 eq/부형제 g 또는 2.8 meq/부형제 g이다. 30 중량% 아지트로마이신 및 70 중량% 글리세릴 모노스테아레이트를 함유하는 다미립자가 형성되는 경우, 아지트로마이신 그램당 에스터 치환체 농도는 하기와 같을 것이다:

2.8 meq/g x 70/30 = 6.5 meq/g.

상기 계산을 사용하여 임의의 부형제 후보 상의 산 및 에스터 치환체의 농도를 계산할 수 있다.

그러나, 대부분의 경우에, 상기 부형제 후보를 순수한 형태로 입수할 수 없으며, 상기 후보는 다수의 주 분자 유형들의 혼합물뿐만 아니라 산 또는 에스터일 수 있는 소량의 불순물 또는 분해 산물을 구성할 수 있다. 또한, 다수의 부형제 후보들은 천연 산물이거나 또는 광범위한 화합물들을 함유할 수 있는 천연 산물로부터 유도되어, 불가능하지는 않지만, 상기 계산을 대단히 어렵게 만든다. 이러한 이유들로 인해, 본 발명자들은 상기와 같은 물질들에 대한 산/에스터 치환의 정도를 종종 부형제의 비누화 가 또는 비누화 값을 사용함으로써 가장 쉽게 추정할 수 있음을 발견하였다. 상기 비누화 가는 물질 1 그램 중에 존재하는 임의의 산 또는 에스터 치환체를 중화 또는 가수분해하는데 필요한 수산화 칼륨의 밀리그램 수이다. 상기 비누화 가의 측정은 다수의 상업적으로 입수할 수 있는 약학적 부형제를 특성화하는 표준 방식이며 제조자들은 종종 부형제의 비누화 가를 제공한다. 상기 비누화 가는 부형제 자체 상에 존재하는 산 및 에스터 치환체에 기인할 뿐만 아니라 상기 부형제 중의 불순물 또는 분해 산물에 기인하여 존재하는 임의의 상기와 같은 치환체들에도 기인할 것이다. 따라서, 상기 비누화 가는 종종 상기 부형제 중의 산/에스터 치환 정도의 보다 정확한 측정을 제공할 것이다.

후보 부형제의 비누화 가를 측정하기 위한 하나의 과정은 하기와 같다. 먼저 5 내지 10 g의 수산화 칼륨을 1 리터의 95% 에탄올에 가하고 혼합물을 환류 응축기 하에서 약 1 시간 동안 비등시켜 수산화 칼륨 용액을 제조한다. 이어서 상기 에탄올을 증류시키고 15.5 ℃ 미만으로 냉각시킨다. 증류된 에탄올을 상기 온도 아래에서 유지시키면서 수산화 칼륨 40 g을 상기 에탄올에 용해시켜 알칼리성 시약을 제조한다. 이어서 4 내지 5 g의 상기 부형제 샘플을 환류 응축기가 장착된 플라스크에 가한다. 이어서 상기 알칼리성 시약 50 ㎖ 샘플을 상기 플라스크에 가하고 상기 혼합물을 비누화가 완료될 때까지, 일반적으로는 약 1 시간까지 환류 조건 하에서 비등시킨다. 이어서 상기 용액을 냉각시키고 페놀프탈레인 용액(95% 에탄올 중의 1%) 1 ㎖을 상기 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 분홍색이 단지 사라질 때까지 0.5N HCl로 적정한다. 이어서 물질 그램당 수산화 칼륨 ㎎의 비누화 가를 하기식으로부터 계산한다:

비누화 가 = [28.05 x (B-S)] ÷ 샘플 중량

상기에서,

B는 블랭크 샘플(부형제를 함유하지 않는 샘플)을 적정하는데 필요한 HCl ㎖의 수이고,

S는 샘플을 적정하는데 필요한 HCl ㎖의 수이다.

상기와 같은 물질의 비누화 가 측정 방법에 대한 추가의 상세한 설명이 문헌[Welcher, Standard Methods of Chemical Analysis(1975)]에 제공되어 있다. 또한 미국 시험 및 물질 협회(ASTM)는 다양한 물질들에 대한 비누화 가의 측정을 위한 여러 가지 시험들, 예를 들어 ASTM D1387-89, D94-00 및 D558-95를 확립하였다. 이러한 방법들은 또한 잠재적인 부형제에 대한 비누화 가의 측정에 적합할 수 있다.

일부 부형제의 경우, 상기 다미립자의 제조에 사용되는 가공 조건들(에를 들어 고온)이 부형제의 화학적 구조를 변화시켜, 예를 들어 산화에 의해 산 및/또는 에스터 치환체를 형성시킬 수 있다. 따라서, 부형제의 비누화 가를, 상기 부형제를 상기 다미립자의 제조에 예상되는 가공 조건들에 노출시킨 후에 측정해야 한다. 이러한 식으로, 아지트로마이신 에스터를 형성시킬 수 있는 부형제로부터의 잠재적인 분해 산물이 밝혀질 수 있다.

부형제 상의 산 및 에스터 치환 정도를 하기와 같이 비누화 가로부터 계산할 수 있다. 상기 비누화 가를 수산화 칼륨의 분자량, 56.11 g/몰로 나누어 부형제 1 g 중에 존재하는 임의의 산 또는 에스터 치환체를 중화 또는 가수분해시키는데 필요한 수산화 칼륨의 밀리몰 값을 생성시킨다. 1 몰의 수산화 칼륨이 1 당량의 산 또는 에스터 치환체를 중화시킬 것이므로, 상기 비누화 가를 수산화 칼륨의 분자량으로 나누면 또한 부형제 1 g 중에 존재하는 산 또는 에스터 치환체의 meq 값이 생성된다.

예를 들어, 제조자가 명시한 바와 같이, 165의 비누화가를 갖는 글리세릴 모노스테아레이트를 수득할 수 있다. 따라서, 글리세릴 모노스테아레이트의 그램 당 산/에스터 치환도 또는 그의 산/에스터 농도는 하기와 같다:

165 ÷ 56.11 = 2.9 meq/부형제 g.

30 중량% 아지트로마이신 및 70 중량% 글리세릴 모노스테아레이트를 갖는 상기 예의 조성물을 사용하는 경우, 아지트로마이신 g 당 형성된 에스터의 이론치 농도는 아지트로마이신이 모두 반응했다고 가정할 때 하기와 같을 것이다:

2.9 meq/g x 70/30 = 6.8 meq/g.

다미립자가 2 개 이상의 부형제를 포함하는 경우, 모든 부형제 중의 산 및 에스터 그룹의 전체 농도를 사용하여 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 그램 당 산/에스터 치환도를 측정해야 한다. 예를 들어, 부형제 A가 조성물 중에 존재하는 아지트로마이신 g당 3.5 meq의 산/에스터 치환체 농도[A]를 갖고 부형제 B가 0.5 meq/g 아지트로마이신의 [A]를 가지며, 상기 둘 모두 조성물 중의 부형제 전체 중량의 50 중량%의 양으로 존재하는 경우, 부형제들의 혼합물은 (3.5 + 0.5) ÷ 2의 유효 [A] 또는 2.0 meq/g 아지트로마이신을 갖는다. 이러한 방식으로 훨씬 더 큰 정도의 산/에스터 치환을 갖는 일부 부형제들을 상기 조성물에 사용할 수 있다.

본 발명에 유용한 부형제 및 담체를 아지트로마이신 에스터를 형성하는 경향과 관련하여 4 개의 일반적인 범주, 즉 (1) 비-반응성; (2) 저 반응성; (3) 중간 반응성; 및 (4) 매우 반응성으로 나눌 수 있다. 압출기를 사용하여 담체, 임의의 부형제 및 약물의 용융된 혼합물을 제조하는 경우, 본 발명의 방법은 상기 압출기의 사용이 분무 단계 전에 훨씬 더 중간인 온도의 사용을 허용하므로 중간 반응성 및 매우 반응성인 담체 및 임의의 부형제를 사용하는 아지트로마이신 다미립자의 제조에 특히 유용하다.

비-반응성 담체 및 부형제는 일반적으로 산 또는 에스터 치환체를 갖지 않으며 산 또는 에스터를 함유하는 불순물이 없다. 일반적으로는, 비-반응성 물질은 0.0001 meq/g 부형제 미만의 산/에스터 농도를 가질 것이다. 비-반응성 담체 및 부형제는 대부분의 물질이 소량의 불순물을 함유하므로 매우 드물다. 따라서 비 반응성 담체 및 부형제를 고도로 정제해야 한다. 또한, 비 반응성 담체 및 부형제는 종종 탄화수소이며, 따라서 상기 담체 또는 부형제 중의 다른 원소들의 존재 가 산 또는 에스터 불순물을 생성시킬 수 있다. 비-반응성 담체 및 부형제에 대한 아지트로마이신 에스터 형성률은 본질적으로 0이며, 아지트로마이신의 부형제와의 반응 속도를 측정하기 위해 상술한 조건 하에서 아지트로마이신 에스터는 형성되지 않는다. 비-반응성 담체 및 부형제의 예는 하기 탄화수소의 고도로 정제된 형태를 포함한다: 합성 왁스, 미정질 왁스 및 파라핀 왁스.

낮은 반응성 담체 및 부형제는 또한 산 또는 에스터 치환체를 갖지 않지만, 종종 산 또는 에스터 치환체를 함유하는 소량의 불순물 또는 분해 산물을 함유한다. 일반적으로는, 저 반응성 담체 및 부형제는 약 0.1 meq/g 부형제 미만의 산/에스터 농도를 갖는다. 일반적으로는, 저 반응성 담체 및 부형제는 100 ℃에서 측정 시 약 0.005 중량%/일 미만의 아지트로마이신 에스터 형성률을 가질 것이다. 저 반응성 부형제의 예에는 장쇄 알콜, 예를 들어 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 및 에테르-치환된 셀룰로즈, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈가 있다.

중간 반응성 담체 및 부형제는 종종 산 또는 에스터 치환체를 함유하지만, 상기 부형제의 분자량에 비해 비교적 적다. 일반적으로는 중간 반응성 담체 및 부형제는 약 0.1 내지 약 3.5 meq/g 부형제의 산/에스터 농도를 갖는다. 예로서 장쇄 지방산 에스터, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 글리세릴 다이베헤네이트, 및 모노-, 다이- 및 트라이알킬 글리세라이드의 혼합물, 예를 들어 글리세릴 모노-, 다이- 및 트라이베헤네이트의 혼합물, 글리세릴 트라이스테아 레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트 및 수소화된 식물성 오일; 및 왁스, 예를 들어 카누바 왁스 및 백랍 및 황랍이 있다.

매우 반응성인 담체 및 부형제는 대개는 다수의 산 또는 에스터 치환체 또는 저 분자량을 갖는다. 일반적으로는, 매우 반응성인 담체 및 부형제는 약 3.5 meq/g 부형제 초과의 산/에스터 농도를 가지며 100 ℃에서 약 40 중량%/일 초과의 아지트로마이신 에스터 형성률을 갖는다. 예로서 카복실산, 예를 들어 스테아르산, 벤조산, 및 시트르산이 있다. 일반적으로는, 매우 반응성인 담체 및 부형제 상의 산/에스터 농도는 너무 높아서, 이들 담체 또는 부형제가 제형 중에서 아지트로마이신과 직접 접촉하게 되는 경우 상기 조성물의 가공 또는 보관 중에 허용 가능하지 않은 고 농도의 아지트로마이신 에스터가 형성된다. 따라서, 상기와 같은 매우 반응성인 담체 및 부형제는 바람직하게는 오직, 다미립자 중에 사용되는 담체 및 부형제 상의 산 및 에스터의 전체 량이 낮도록 보다 낮은 반응성을 갖는 담체 또는 부형제와 함께 사용된다.

담체

상기 다미립자는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 담체가 조성물의 다른 성분들과 상용성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 상기 담체는 상기 다미립자에 대한 기질로서 작용하거나 또는 상기 다미립자로부터 아지트로마이신의 방출 속도에 영향을 미치는 작용을 하거나 또는 이 둘 다로서 작용한다. 담체는 일반적으로는 다미립자의 전체 질량을 기준으로, 다미립자의 약 10 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 다미립 자의 약 20 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 다미립자의 약 40 내지 약 70 중량%를 구성할 것이다. 상기 담체는 바람직하게는 약 40 ℃의 온도에서 고체이다. 본 발명자들은 상기 담체가 40 ℃에서 고체가 아닌 경우, 특히 승온, 예를 들어 40 ℃에서 보관 시 조성물의 물리적 특성이 시간에 따라 변할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 상기 담체는 약 50 ℃에서 고체인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 60 ℃에서 고체이다. 가공의 용이성을 위해서, 상기 고체는 약 130 ℃ 미만, 바람직하게는 약 115 ℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 100 ℃ 미만의 온도에서 유체 또는 액체(예를 들어 용융된 것)인 것이 바람직하다. 바람직한 실시태양에서, 상기 담체는 아지트로마이신의 융점 미만인 융점을 갖는다. 예를 들어, 아지트로마이신 이수화물은 113 내지 115 ℃의 융점을 갖는다. 따라서, 아지트로마이신 이수화물을 본 발명의 다미립자에 사용하는 경우, 상기 담체는 약 113 ℃ 미만인 융점을 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 다미립자에 사용하기에 적합한 담체의 예로는 왁스, 예를 들어 합성 왁스, 미정질 왁스, 파라핀 왁스, 카누바 왁스 및 밀랍; 글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 수소화된 식물성 오일, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트라이베헤네이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트; 장쇄 알콜, 예를 들어 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물이 있다.

부형제

상기 다미립자는 다미립자의 형성을 돕거나, 상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도에 영향을 미치거나, 또는 당해 분야에 공지된 다른 목적을 위해 부형제를 임의로 포함할 수 있다.

상기 다미립자는 용해 촉진제를 임의로 포함할 수 있다. 용해 촉진제는 상기 다미립자로부터 약물의 용해속도를 증가시킨다. 일반적으로, 용해 촉진제는 양쪽성 화합물이며 일반적으로는 담체보다 더 친수성이다. 용해 촉진제는 일반적으로는 상기 다미립자의 전체 중량의 약 0.1 내지 약 30 중량%를 구성할 것이다. 전형적인 용해 촉진제에는 알콜, 예를 들어 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜; 계면활성제, 예를 들어 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 및 폴록사머 407), 도큐세이트 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스터, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 솔비탄 모노에스터; 당, 예를 들어 글루코스, 슈크로스, 자일리톨, 솔비톨 및 말티톨; 염, 예를 들어 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 나트륨, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 황산 마그네슘, 및 인산 칼륨; 아미노산, 예를 들어 알라닌 및 글리신; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 상기 용해 촉진제는 하나 이상의 계면활성제이며, 가장 바람직하게는 상기 용해 촉진제는 하나 이상의 폴록사머이다.

임의의 특정한 이론 또는 기전에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 다미립자 중에 존재하는 용해 촉진제는 수성 사용 환경이 상기 다미립자를 침투하는 속도에 영향을 미치며, 따라서 아지트로마이신이 방출되는 속도에 영향을 미치는 것 으로 여겨진다. 또한, 상기와 같은 부형제는 종종 상기 담체를 마이셀에 용해시킴으로써 담체 자체의 수 용해를 도와 상기 아지트로마이신 방출 속도를 향상시킬 수 있다. 용해 촉진제 및 아지트로마이신 다미립자에 적합한 부형제의 선택에 대한 추가의 상세한 설명이 2003년 12월 4일자로 출원된, 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 60/527319 호("용해 촉진제에 의해 형성된 조절된 방출 다미립자", 대리인 사건 번호 PC25016)에 개시되어 있다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출을 억제하거나 지연시키는 작용제를 또한 상기 다미립자에 포함시킬 수 있다. 상기와 같은 용해 억제제는 일반적으로 흡습성이다. 용해 억제제의 예로는 탄화수소 왁스, 예를 들어 미정질 및 파라핀 왁스; 및 약 20,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

상기 다미립자에 임의로 포함시킬 수 있는 또 다른 유용한 부형제 군에는 상기 다미립자의 제조에 사용되는 용융된 공급물의 점도를 조절하는데 사용되는 물질이 포함된다. 상기와 같은 점도-조절 부형제는 일반적으로는 상기 다미립자의 전체 질량을 기준으로 상기 다미립자의 0 내지 25 중량%를 구성할 것이다. 상기 용융된 공급물의 점도는 좁은 입자 크기 분포를 갖는 다미립자의 수득에 중요 변수이다. 예를 들어, 회전-원반 분무기를 사용하는 경우, 상기 용융된 혼합물의 점도는 바람직하게는 약 1 cp 이상 약 10,000 cp 미만, 보다 바람직하게는 50 cp 이상 약 1000 cp 미만이다. 상기 용융된 혼합물이 상기 바람직한 범위 밖에 있는 점도를 갖는 경우, 점도 조절 부형제를 첨가하여 바람직한 점도 범위를 갖는 용융된 혼 합물을 수득할 수 있다. 점도 감소 부형제의 예로는 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 저 분자량 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 약 1000 달톤 미만), 아이소프로필 알콜, 및 물이 있다. 점도 증가 부형제의 예로는 미정질 왁스, 파라핀 왁스, 합성 왁스, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 약 5000 달톤 초과), 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 이산화 규소, 미정질 셀룰로즈, 마그네슘 실리케이트, 당 및 염이 있다.

다른 부형제들을 가하여 상기 다미립자의 방출 특성을 조절하거나 가공을 개선시킬 수 있으며 이들은 전형적으로는 다미립자의 전체 질량을 기준으로 상기 다미립자의 0 내지 50 중량%를 구성할 것이다. 예를 들어, 수용액에 대한 아지트로마이신의 용해도는 pH의 증가에 따라 감소하므로, 염기를 상기 조성물에 포함시켜 아지트로마이신이 수성 사용 환경에서 방출되는 속도를 감소시킬 수 있다. 상기 조성물에 포함시킬 수 있는 염기의 예로는 2- 및 3 염기성 인산 나트륨, 2- 및 3 염기성 인산 칼슘, 모노-, 다이- 및 트라이에탄올아민, 중탄산 나트륨 및 시트르산 나트륨 이수화물뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 수화된 형태 및 무수 형태를 포함하여 다른 옥사이드, 하이드록사이드, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트 및 시트레이트 염이 있다. 더욱 다른 부형제들을 첨가하여 상기 다미립자상의 정 전하를 감소시킬 수 있다. 상기와 같은 정전기 방지제의 예로는 활석 및 이산화 규소가 있다. 풍미제, 착색제 및 다른 부형제들도 또한 그들의 통상적인 목적을 위해 통상적인 양으로 첨가될 수 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 담체 및 하나 이상의 선택적인 부형제들은 고체 용액을 형성하며, 이는 상기 담체 및 하나 이상의 선택적인 부형제들이 단일의 열역학적으로 안정한 상을 형성함을 의미한다. 상기와 같은 경우에, 약 40 ℃ 미만의 온도에서 고체가 아닌 부형제들을 사용할 수 있으나, 단 상기 담체/부형제 혼합물은 약 40 ℃ 이하의 온도에서 고체이다. 이는 사용되는 부형제의 융점 및 조성물 중에 포함되는 담체의 상대적인 양에 따라 변할 것이다. 일반적으로는, 하나의 부형제의 융점이 높을수록, 담체를 40 ℃ 이하에서 여전히 고체상으로 유지시키면서 조성물에 첨가시킬 수 있는 저 융점 부형제의 양이 커진다.

또 다른 실시태양에서, 상기 담체 및 하나 이상의 선택적인 부형제는 고체 용액을 형성하지 않으며, 이는 상기 담체 및 하나 이상의 선택적인 부형제가 둘 이상의 열역학적으로 안정한 상을 형성함을 의미한다. 상기와 같은 경우에, 상기 담체/부형제 혼합물은 상기 다미립자의 제조에 사용되는 가공 온도에서 전적으로 용융되거나 또는 하나의 물질이 고체인 반면 다른 것(들)은 용융될 수 있으며, 이는 상기 용융된 혼합물 중의 하나의 물질의 현탁액을 생성시킬 수 있다.

상기 담체 및 하나 이상의 선택적인 부형제가 고체 용액을 형성하지 않지만, 예를 들어 특정의 조절된-방출 프로파일을 획득하기를 원하는 경우, 추가의 부형제를 상기 조성물에 포함시켜 상기 담체, 하나 이상의 선택적인 부형제 및 추가의 부형제를 포함하는 고체 용액을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 미정질 왁스 및 폴록사머를 포함하는 담체를 사용하여 목적하는 방출 프로파일을 갖는 다미립자를 수득하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에 고체 용액은, 상기 미정질 왁스의 소수성 성질 및 상기 폴록사머의 친수성 성질에 부분적으로 기인하여, 형성되지 않 는다. 소량의 제 3 성분, 예를 들어 스테아릴 알콜을 제형 중에 포함시킴으로써, 고체 용액을 수득할 수 있으며, 따라서 목적하는 방출 프로파일을 갖는 다미립자가 생성될 수 있다.

하나의 실시태양에서, 상기 아지트로마이신은 용융된 담체에 대해 낮은 용해도를 갖는다. 상기 낮은 용해도는 상기 다미립자 형성 공정 동안 비결정성 아지트로마이신의 형성을 제한하여, 저 농도의 아지트로마이신 에스터를 갖는 조성물을 생성시킬 것이다. "용융된 담체에 대한 용해도"란 상기 담체 중에 용해된 아지트로마이신의 질량을 담체 및 상기 용융된 혼합물이 형성되는 가공 조건에서 용해된 아지트로마이신의 전체 질량으로 나눈 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 담체에 대한 아지트로마이신의 용해도는 약 20 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 미만이다. 용융된 담체에 대한 아지트로마이신의 용해도를, 결정성 아지트로마이신을 담체의 용융된 샘플에 서서히 가하고 아지트로마이신이 상기 용융된 샘플에 더 이상 용해되지 않는 시점을 육안으로 또는 정량적인 분석 기법, 예를 들어 광 산란을 사용하여 측정함으로써 측정할 수 있다. 한편으로, 과잉의 결정성 아지트로마이신을 상기 용융된 담체의 샘플에 첨가하여 현탁액을 제조할 수 있다. 이어서 상기 현탁액을 여과하고 원심분리하여 임의의 용해되지 않은 결정성 아지트로마이신을 제거할 수 있으며 상기 액체 상에 용해된 아지트로마이신의 양을 표준 정량분석 기법, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 수 있다. 이러한 시험을 수행할 때, 상기 아지트로마이신이 노출되는 상기 담체, 분위기 또는 기체에서의 수 활성을 상기 아지 트로마이신의 결정 형태가 앞서 언급한 바와 같이 시험 중에 변하지 않도록 충분히 높게 유지시켜야 한다.

아지트로마이신이 가공 온도에서 담체에 대해 높은 용해도를 가질 때, 상기 용해된 아지트로마이신은 결정성 아지트로마이신보다 더 반응성이다. 따라서, 상기와 같은 경우에, 상기 담체의 산/에스터 치환체의 농도는, 상기 형성되는 아지트로마이신 다미립자가 허용 가능하게 낮은 아지트로마이신 에스터 농도를 갖도록 낮아야 한다. 바람직하게는, 가공 온도에서 담체에 대한 아지트로마이신의 용해도가 약 20 중량% 미만이고 상기 조성물 중의 나머지 아지트로마이신이 결정성인 경우, 상기 담체 상의 산/에스터 치환도는 상기 조성물 중의 아지트로마이신 g당 약 1.0 meq 미만이어야 한다. 즉, 상기 조성물이 1 g의 아지트로마이신을 함유하는 경우, 상기 담체 상의 산 및 에스터 치환체의 총 당량 수는 약 1.0 meq 미만이어야 한다. 보다 바람직하게는 상기 담체 상의 산/에스터 치환도는 약 0.2 meq/g 아지트로마이신 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1 meq/g 아지트로마이신 미만, 가장 바람직하게는 약 0.02 meq/g 미만이어야 한다.

본 발명자들은 허용 가능한 양, 즉 약 10 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터를 갖는 다미립자의 경우, 담체 상의 산 및 에스터 치환체 농도와 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 결정도 사이에 교환 관계가 존재함을 발견하였다. 일반적으로 말하자면, 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 결정도가 클수록, 상기 담체의 산/에스터 치환도가 커져서 허용 가능한 양의 아지트로마이신 에스터를 갖는 다미립자를 수득할 수 있다. 상기 관계를 하기 수학 식 II에 의해 정량화할 수 있 다:

상기에서,

[A]는 담체 상의 산/에스터 치환의 전체 농도(meq/g 아지트로마이신)로, 2 meq/g 이하이고,

x는 조성물 중의 결정성인 아지트로마이신의 중량 분획이다.

상기 담체가 하나보다 많은 부형제를 포함하는 경우, [A]의 값은 상기 담체를 구성하는 모든 부형제들 상의 산/에스터 치환의 전체 농도(meq/g 아지트로마이신의 단위)를 지칭한다.

약 5 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터를 갖는 보다 바람직한 다미립자의 경우, 상기 아지트로마이신 및 담체는 하기의 수학식 III을 만족할 것이다:

약 1 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터를 갖는 훨씬 더 바람직한 다미립자의 경우, 상기 아지트로마이신 및 담체는 하기의 수학식 IV를 만족할 것이다:

약 0.5 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터를 갖는 더욱 더 바람직한 다미 립자의 경우, 상기 아지트로마이신 및 담체는 하기의 수학식 V를 만족할 것이다:

약 0.1 중량% 미만의 아지트로마이신 에스터를 갖는 가장 바람직한 다미립자의 경우, 상기 아지트로마이신 및 담체는 하기의 수학식 VI을 만족할 것이다:

상기 수학적 표현 II 내지 VI로부터 담체의 산/에스터 치환도와 조성물 중의 아지트로마이신의 결정도 사이의 교환을 측정할 수 있다. 임의의 경우에, 3.5 meq/g 아지트로마이신 초과의 산/에스터 농도를 갖는 담체를 사용하지 않는 것이 바람직한데, 그 이유는 상기와 같이 높은 산/에스터 치환도는 종종 허용 가능하지 않은 높은 농도의 아지트로마이신 에스터를 함유하는 조성물을 생성시킬 것이기 때문이다.

하나의 실시태양에서, 상기 다미립자는 상기 다미립자의 전체 질량을 기준으로 약 20 내지 약 75 중량%의 아지트로마이신, 약 25 내지 약 80 중량%의 담체, 및 약 0.1 내지 약 30 중량%의 용해 촉진제를 포함한다.

보다 바람직한 실시태양에서, 상기 다미립자는 약 35 내지 약 55 중량%의 아지트로마이신; 약 40 내지 약 65 중량%의, 왁스, 예를 들어 합성 왁스, 미정질 왁스, 파라핀 왁스, 카누바 왁스 및 밀랍; 글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노올 리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 수소화된 식물성 오일, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트라이베헤네이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 부형제; 및 약 0.1 내지 약 15 중량%의, 계면활성제, 예를 들어 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스터, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 솔비탄 모노에스터; 알콜, 예를 들어 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 당, 예를 들어 글루코스, 슈크로스, 자일리톨, 솔비톨 및 말티톨; 염, 예를 들어 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 나트륨, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 황산 마그네슘, 및 인산 칼륨; 아미노산, 예를 들어 알라닌 및 글리신; 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 용해 촉진제를 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 다미립자는 (a) 아지트로마이신; (b) 탄소수 16 이상의 하나 이상의 알킬레이트 치환체를 갖는 글리세라이드 담체; 및 (c) 폴록사머를 포함한다. 상기 다미립자 중의 약물의 70 중량% 이상이 결정성이다. 이러한 특정 담체 부형제의 선택은 광범위한 방출 속도에 걸쳐 상기 아지트로마이신의 방출 속도를 정확하게 조절할 수 있게 한다. 상기 글리세라이드 담체와 폴록사머의 상대적인 양의 작은 변화는 상기 약물의 방출 속도를 크게 변화시킨다. 이는 약물, 글리세라이드 담체 및 폴록사머의 적합한 비율을 선택함으로써 상기 다미립자로부터의 약물의 방출 속도를 정확하게 조절할 수 있게 한다. 이러한 기질 물질은 상기 다미립자로부터 약물을 거의 전부 방출한다 는 추가의 이점을 갖는다. 상기와 같은 다미립자들이 2003년 12월 3일자로 출원된, 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 60/527329 호("조절된 방출 프로파일을 갖는 다미립자 결정성 약물 조성물", 대리인 사건 번호 PC25020)에 보다 충분히 개시되어 있다.

하나의 태양에서, 상기 다미립자들은 비-붕해 기질의 형태로 존재한다. "비-붕해 기질"이란 상기 담체의 적어도 일부가 상기 미립자를 수성 사용 환경에 도입시킨 후에 용해되거나 붕해되지 않음을 의미한다. 이러한 경우에, 상기 아지트로마이신 및 임의로 상기 담체 또는 선택적인 부형제, 예를 들어 용해 촉진제의 일부가 용해에 의해 상기 미립자로부터 방출된다. 상기 담체의 적어도 일부는 용해되거나 붕해되지 않으며, 사용 환경이 생체 내인 경우 분비되거나 또는 사용 환경이 시험관 내인 경우 시험 용액 중에 현탁된 채로 있는다. 이러한 태양에서, 상기 담체는 수성 사용 환경에 대해 낮은 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 수성 사용 환경에 대한 담체의 용해도는 약 1 ㎎/㎖ 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 ㎎/㎖ 미만이다. 적합한 저 용해도 담체의 예로는 왁스, 예를 들어 합성 왁스, 미정질 왁스, 파라핀 왁스, 카누바 왁스 및 밀랍; 글리세라이드, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트라이베헤네이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트 및 이들의 혼합물이 있다.

조절된 방출

본 발명의 방법에 의해 제조된 다미립자 조성물을 사용 환경에 도입 후의 아지트로마이신의 조절된 방출을 위해 디자인한다. "조절된 방출"이란 지속적인 방출, 지연된 방출, 및 지연된 시간에 따른 지속적인 방출을 의미한다. 상기 조성물은 아지트로마이신의 방출이 부작용을 개선시키기에 충분히 느린 속도로 이루어짐으로써 작용할 수 있다. 상기 조성물은 또한 십이지장에서 먼 GI 관 부분에 아지트로마이신의 대부분을 방출시킬 수 있다. 하기에서, 치료량 또는 방출 속도에 관한 "아지트로마이신"의 언급은 활성 아지트로마이신, 즉 749 g/몰의 분자량을 갖는 비-염, 비-수화된 마크로라이드 분자에 대한 것이다.

하나의 태양에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 통상적으로 양도된 미국 특허 제 6,068,859 호에 개시한 방출 프로파일에 따라 아지트로마이신을 방출한다.

또 다른 태양에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 37 ℃에서 pH 6.0의 Na₂HPO₄ 완충액 900 ㎖을 포함하는 교반된 완충 시험 매질에 상기 조성물을 함유하는 투여형을 투여함에 따라, 하기의 속도로 아지트로마이신을 상기 시험 매질에 방출한다: (i) 0.25 시간에서 투여형 중의 약 15 내지 약 55 중량%, 그러나 1.1 gA 이하의 아지트로마이신; (ii) 0.5 시간에서 투여형 중의 약 30 내지 약 75 중량%, 그러나 1.5 gA 이하, 바람직하게는 1.3 gA 이하의 아지트로마이신; 및 (iii) 완충된 시험 매질에 투여 후 1 시간째에 투여형 중의 약 50 중량% 초과의 아지트로마이신. 또한, 본 발명의 조성물을 함유하는 투여형들은 금식 상태 환자에 서, 투여로부터 2 시간 이상 동안 0.5 ㎍/㎖ 이상의 최대 아지트로마이신 혈중 농도를 달성하는 아지트로마이신 방출 프로파일 및 투여 96 시간 이내에 10 ㎍·시간/㎖ 이상의 아지트로마이신 혈중 농도 대 시간 곡선 아래 면적을 나타낸다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 다미립자를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 물질과 혼합 또는 블렌딩하여 적합한 투여형을 제조할 수 있다. 적합한 투여형으로는 정제, 캡슐, 향낭, 조성용 경구 분말 등이 있다.

상기 다미립자를 또한 알칼리제와 함께 투여하여 부작용의 발생률을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 사용된 "알칼리제"란 용어는 조성된 현탁액에서 또는 환자에게 경구 투여 후 상기 환자의 위에서 pH를 상승시키는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 의미한다. 알칼리제에는 예를 들어 제산제뿐만 아니라 다른 약학적으로 허용 가능한 (1) 유기 및 무기 염기, (2) 유기 및 무기 강산의 염, (3) 유기 및 무기 약산의 염, 및 (4) 완충제가 포함된다. 전형적인 알칼리제로는 비 제한적으로 알루미늄 염, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 마그네슘 염, 예를 들어 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 트라이실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 스테아레이트; 칼슘 염, 예를 들어 칼슘 카보네이트; 바이카보네이트, 예를 들어 칼슘 바이카보네이트 및 나트륨 바이카보네이트; 포스페이트, 예를 들어 일염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, 삼염기성 나트륨 포스페이트(TSP), 이염기성 칼륨 포스페이트, 삼염기성 칼륨 포스페이트; 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 알루미늄, 수산화 나트륨 및 수산화 마그네슘; 금속 산화물, 예를 들어 산화 마그네슘; N-메틸 글루카 민; 알기닌 및 그의 염; 아민, 예를 들어 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS); 및 이들의 조합이 있다. 바람직하게는, 상기 알칼리제는 TRIS, 수산화 마그네슘, 산화 마그네슘, 이염기성 나트륨 포스페이트, TSP, 이염기성 칼륨 포스페이트, 삼염기성 칼륨 포스페이트 또는 이들의 조합이다. 보다 바람직하게는 상기 알칼리제는 TSP와 수산화 마그네슘의 조합이다. 알칼리제는 2003년 12월 4일자로 출원된, 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 60/527084 호("부작용이 감소된 아지트로마이신 투여형", 대리인 사건 번호 PC25240)에 아지트로마이신 함유 다미립자에 대해서 보다 충분히 개시되어 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 다미립자를 후-처리하여 상기 약물의 결정도 및/또는 다미립자의 안정성을 개선시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 다미립자는 아지트로마이신 및 하나 이상의 담체를 포함하며, 이때 상기 담체는 T_m℃의 융점을 가지며; 상기 다미립자를 제조 후 (i) 상기 다미립자를 약 35 ℃ 이상 약 (T_m℃ - 10 ℃) 미만의 온도로 가열하고, (ii) 상기 다미립자를 이동성 향상제에 노출시키는 것 중 하나 이상에 의해 처리한다. 상기 후-처리 단계 결과 상기 다미립자 중의 약물 결정도가 증가하고 전형적으로는 상기 다미립자의 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해 안정성 중 하나 이상이 개선된다. 후-처리 공정은 2003년 12월 4일자로 출원된, 통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 60/527245 호("개선된 안정성을 갖는 다미립자 조성물", 대리인 사건 번호 PC11900)에 보다 충분히 개시되어 있다.

추가의 노력 없이도, 당해 분야의 통상적인 숙련가는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 사용할 수 있을 것이라 믿는다. 따라서, 하기의 특정한 실시태양들은 본 발명의 범위의 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 당해 분야의 통상적인 숙련가들은 하기 실시예들의 조건 및 공정들에 대한 공지된 변화들을 사용할 수 있음을 이해할 것이다.

선별 실시예 1 내지 3

상이한 온도 및 상이한 기간 동안에 용융물 중에 에스터를 형성하는 아지트로마이신의 성향을 연구하였다. 글리세릴 베헤네이트(13 내지 21 중량% 모노베헤네이트, 40 내지 60 중량% 다이베헤네이트, 및 21 내지 35 중량%의 트라이베헤네이트)(COMPRITOL 888 ATO, Gattefosse Corporation of Paramus, New Jersey)의 혼합물을 유리 바이알에 2.5 g 샘플로 넣고 100 ℃(실시예 1), 90 ℃(실시예 2), 및 80 ℃(실시예 3)에서 온도-조절된 오일 욕에서 용융시켰다. 이어서 이들 3 개의 용융물 각각에 아지트로마이신 이수화물 2.5 g을 가하여 용융된 COMPRITOL 888 ATO 중의 아지트로마이신의 현탁액을 형성시켰다. 상기 현탁액을 15 분간 교반한 후에, 상기 현탁액 50 내지 100 ㎎ 샘플을 각각의 용융된 샘플들로부터 제거하고 이를 실온으로 냉각시켜 응결시켰다. 각 현탁액을 계속 교반하면서, 추가의 샘플들 을 상기 현탁액 형성 후 30, 60 및 120 분째에 수거하였다. 모든 수거된 샘플들을 분석할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.

아지트로마이신 에스터를 피네간(Finnegan) LCQ 클래식 질량 분광계를 사용하여 액체 크로마토그래피/질량 분광계(LC/MS) 분석에 의해 각 샘플에서 확인하였다. 1.25 ㎎/㎖ 농도의 아지트로마이신을 갖는 샘플을 아이소프로필 알콜을 사용한 추출에 의해 제조하고 15 분간 초음파 처리하였다. 이어서 상기 샘플들을 0.45 ㎛ 나일론 주사기 필터로 여과하고, 이어서 휴렛 팩카드 HP1100 액체 크로마토그래프 상에서 하이퍼실(Hypersil) BDS C18 4.6 ㎜ x 250 ㎜(5 ㎛) HPLC 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 샘플 용출에 사용된 이동 상은 하기 조성의 아이소프로필 알콜 및 25 mM 암모늄 아세테이트 완충액(pH 대략 7)의 구배였다: 50/50(v/v) 아이소프로필 알콜/암모늄 아세테이트의 초기 조건; 이어서 상기 아이소프로필 알콜 퍼센트를 30 분에 걸쳐 100%로 증가시키고 추가로 15 분 동안 100%에서 유지시켰다. 유속은 0.80 ㎖/분이었다. 상기 방법은 75 ㎕의 주입 부피 및 43 ℃ 컬럼 온도를 사용하였다.

LC/MS를 선택적인 이온-모니터링과 함께 양-이온 모드로 사용되는 대기압 화학적 이온화(APCI)에 의한 검출에 사용하였다. 아지트로마이신 에스터 형성을 아지트로마이신 대조군에 근거한 질량 분광계 피크로부터 계산하였다. 상기 아지트로마이신 에스터 값을 상기 샘플 중의 전체 아지트로마이신의 퍼센트로서 기록한다. 상기 시험의 결과를 표 1에 나타내며, 이는 상기 아지트로마이신이 용융된 현탁액 중에 오래 있을수록, 또한 용융 온도가 높을수록, 아지트로마이신 에스터의 농도가 커짐을 가리킨다.

이어서 상기 데이터를 상기 수학 식 I에 대입하여 사용된 용융 온도에서의 아지트로마이신 에스터 형성 속도 R_e(중량%/일)를 개시하였다:

수학식 I

표 1의 데이터로부터 계산된 반응 속도를 표 2에 나타낸다.

선별 실시예 4 내지 25

상이한 온도 및 상이한 기간 동안에 에스터를 형성하는 아지트로마이신의 성향을 연구하였다. 선별 실시예 4 내지 25를 각종 상이한 부형제, 온도 및 노출 시간을 모두 표 3에 나타낸 바와 같이 사용함을 제외하고 실시예 1 내지 3과 같이 제조하였다. 선별되는 다양한 담체들의 화학적 구성은 하기와 같다: MYVAPLEX 600은 글리세릴 모노스테아레이트이고; GELUCIRE 50/13은 모노-, 다이- 및 트라이-알킬 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이-지방산 에스터의 혼합물이며; 카누바 왁스는 산과 하이드록시산, 옥시다가 알콜, 탄화수소, 수지 물질, 및 물의 복합적 혼합물이고; 미정질 왁스는 석유로부터 얻은 직쇄 및 랜덤하게 분지된 포화된 알칸들의 석유-유래된 혼합물이며; 파라핀 왁스는 고체 포화된 탄화수소의 정제된 혼합물이고; 스테아릴 알콜은 1-옥탄데칸올이며; 스테아르산은 옥타데칸산이고; PLURONIC F127은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로, 폴록사머 407로서 지칭하고 또한 LUTROL F-127(BASF Corporation of Mt. Olive, New Jersey)로서 시판되며; PEG 8000은 8000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이고; BRIJ 76은 폴리옥실 10 스테아릴 에테르이며; MYRJ 59는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트이고; TWEEN 80은 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올리에이트이다. 표 3은 또한 형성된 아지트로마이신 에스터의 농도를 나타낸다. 표 4는 계산된 반응 속도를 나타낸다.

MYVAPLEX 600과 스테아르산에 대한 높은 반응 속도는 이들 담체가 적합한 후보가 아님을 가리킨다.

선별 실시예 26

본 실시예는 산/에스터 치환도를 부형제의 비누화 가로부터 측정하는 방법을 예시한다. 표 5에 나타낸 부형제들에 대한 산/에스터 치환도[A]를, 문헌[Pharmaceutical Excipients 2000]에 나타낸 담체의 비누화 가를 56.11로 나누어 측정하였다.

선별 실시예 27

본 실시예는 산/에스터 치환도를 부형제의 비누화 가로부터 측정하는 방법을 예시한다. 표 6에 나타낸 부형제들에 대한 산/에스터 치환도[A]를, 제조자가 제공한 비누화 가를 56.11로 나누어 측정하였다.

선별 실시예 28

본 실시예는 산/에스터 치환도를 부형제의 구조로부터 측정하는 방법을 예시한다. 표 7에 나타낸 부형제들에 대한 산/에스터 치환도를, 상기 부형제 상의 산 및 에스터 치환체 몰 수를 그의 분자량으로 나누어 측정하였다. 중합체의 경우, 산/에스터 치환도를, 단량체 상의 산 및 에스터 치환체의 평균 몰 수를 상기 단량체의 분자량으로 나누어 계산하였다.

선별 실시예 29

밀랍에 대한 아지트로마이신 이수화물의 용해도를 하기 과정을 사용하여 측정하였다. 밀랍 5 g 샘플을 유리 바이알에 넣고 상기 바이알을 고온-수욕에 넣어 상기 샘플을 65 ℃에서 용융시켰다. 이어서 아지트로마이신 이수화물의 결정을 교반하면서 상기 용융된 왁스에 서서히 가하였다. 상기 처음에 첨가된 결정을 상기 왁스에 용해시켰다. 총 0.3 g의 아지트로마이신 이수화물을 상기 용융된 왁스에 첨가한 경우 상기 아지트로마이신 이수화물은 전부 상기 왁스에 용해된 반면, 추가로 0.1 g의 아지트로마이신 이수화물을 가한 경우 상기 결정은 30 분 교반 후에 용해되지 않았다. 따라서, 밀랍에 대한 아지트로마이신 이수화물의 용해도는 약 6 중량%인 것으로 측정되었다.

선별 실시예 30 내지 40

선별 실시예 29에 개략된 과정을 사용하여, 표 8에 나타낸 부형제들에 대한 아지트로마이신 이수화물의 용해도를 상기 표 중에 나타낸 온도에서 측정하였다. 또한, 아지트로마이신 이수화물의 용해도를 표 8에 나타낸 중량비의 담체 혼합물에 대해 측정하였다.

실시예 1

본 실시예는 용융된 혼합물을 분무기로 압출시키고 생성된 소적들을 응결시킴으로써 다미립자를 제조함을 예시한다. 50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 45 중량% COMPRITOL 888 ATO, 및 5 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를 하기 용융-융결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, COMPRITOL 112.5 g, PLURONIC F127 12.5 g 및 물 2 g을 기계적 혼합 패들이 장착된 밀폐된, 재킷이 있는 스테인레스-강 탱크에 가하였다. 97 ℃ 가열 유체를 상기 탱크의 재킷을 통해 순환시켰다. 약 40 분 후에, 상기 혼합물은 용융되어 약 95 ℃의 온도를 가졌다. 이어서 상기 혼합물을 370 rpm에서 15 분 동안 혼합하였다. 이어서 95 ℃ 및 100% RH에서 예열시킨 아지트로마이신 이수화물 125 g을 상기 용융물에 가하고 370 rpm의 속도로 5 분간 혼합하여 용융된 성분들 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다.

이어서 기어 펌프를 사용하여, 상기 공급물 현탁액을 회전-원반 분무기의 중앙에 250 g/분의 속도로 펌핑하였다. 주문 맞춤한 상기 회전 원반 분무기는 직경이 10.1 ㎝(4 in)인 볼 형상의 스테인레스 강 원반으로 이루어진다. 상기 원반의 표면을 상기 원반 바로 아래에 있는 박막 가열기로 약 100 ℃로 가열한다. 상기 원반은 상기 원반을 대략 10,000 RPM 까지 구동시키는 모터 상에 적재된다. 상기 전체 조립체는 직경이 대략 8 피트인 비닐 봉지에 둘러싸여 응결을 허용하고 상기 분무기에 의해 형성된 미세미립자들을 포획한다. 공기를 상기 원반 아래의 출입구로부터 도입시켜 응결 시 상기 다미립자를 냉각시키고 상기 봉지를 그의 확대된 크기 및 형상으로 팽창시킨다.

상기 회전 원반 분무기에 적합한 상업적인 등가물은 니로 A/S(Soeborg, Denmark)에 의해 제작된 FX1 100-㎜ 회전 분무기이다.

상기 회전 원반 분무기의 표면을 100 ℃에서 유지시키고, 상기 원반을 아지트로마이신 다미립자가 형성되는 동안 7500 rpm으로 회전시켰다.

상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켜 총 205 g의 다미립자를 수거하였다. 평균 입자 크기는 호리바(Horiba) LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 170 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 83±10%가 결정성 이수화물임을 나타내었다.

상기 다미립자로부터 아지트로마이신의 방출 속도를 하기 과정을 사용하여 측정하였다. 상기 다미립자 750 ㎎ 샘플을 50 rpm에서 회전하는 테플론-코팅된 패들이 장착된 USP 유형 2 디소이트(dissoette) 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크는 37.0±0.5℃에서 유지된 위 완충액을 모방한 0.01N HCl(pH 2) 750 ㎖을 함유하였다. 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가하기 전에 상기 모방된 위 완충액 10 ㎖로 미리 적셨다. 이어서 상기 플라스크 중의 유체 3 ㎖ 샘플을 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가한 다음 5, 15, 30 및 60 분째에 수거하였다. 상기 샘플들을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과한 후에 HPLC(휴렛 팩카드 1100, Waters Symmetry C₈ 컬럼, 1.0 ㎖/분의 45:30:25 아세토나이트릴:메탄올:25mM KH₂PO₄ 완충액, 흡광도를 다이오드 배열 분광광도계를 사용하여 210 ㎚에서 측정하였다)를 통해 분석하였다.

상기 용해 시험 결과를 표 9에 나타내며, 이는 상기 다미립자 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 LC/MS에 의해 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 분석의 결과는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터 농도가 0.05 중량%임을 나타내었다.

실시예 2

50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 40 중량% COMPRITOL 888 ATO, 및 10 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를, 상기 아지트로마이신 이수화물을 융융된 COMPRITOL 888 ATO 및 PLURONIC F127에 가한 후 및 상기 다미립자를 회전 원반 분무기로 형성시키기 전에 상기 현탁액을 15 분간 교반함을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 상기와 같이 형성된 다미립자는 약 170 ㎛의 평균 입자 직경을 가졌다. PXRD 분석은 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 74±10%가 결정성 이수화물임을 가리켰다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 이러한 시험의 결과를 표 10에 나타낸다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 LC/MS에 의해 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 분석의 결과는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터 농도가 0.33 중량%임을 나타내었다. 따라서, 상기 아지트로마이신을 보다 장시간 동안 용융된 담체에 노출시킨 결과 상기 다미립자 중에 존재하는 아지트로마이신 에스터의 양이 증가하였다.

실시예 3

50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 45 중량% 카누바 왁스, 및 5 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 우선, 카누바 왁스 112.5 g 및 PLURONIC F127 12.5 g을 약 93 ℃의 온도에서 용기 중에서 용융시켰다. 이어서 아지트로마이신 이수화물 125 g을 상기 용융물에 현탁하고 약 15 분 동안 손으로 혼합하여 용융된 성분 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다.

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 g/분의 속도로, 5000 rpm으로 회전하고 표면이 약 98 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중심에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자를 주변 공기에서 응결시키고 총 167 g의 다미립자를 수거하였다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 11에 나타내며, 이는 상기 다미립자 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

상기 다미립자의 샘플들을 약 190일 동안 실온에서 보관하였으며 이어서 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 LC/MS에 의해 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 분석의 결과는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터 농도가 0.012 중량%임을 나타내었다.

실시예 4

40 중량% 아지트로마이신 이수화물 및 60 중량% 미정질 왁스를 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 미정질 왁스 150 g 및 물 5 g을 기계적 혼합 패들이 장착된 밀폐된, 재킷이 있는 스테인레스-강 탱크에 가하였다. 97 ℃ 가열 유체를 상기 탱크의 재킷을 통해 순환시켰다. 약 40 분 후에, 상기 왁스는 용융되어 약 94 ℃의 온도를 가졌다. 이어서 95 ℃ 및 100% RH에서 예열시킨 아지트로마이신 이수화물 100 g 및 물 2 g을 상기 용융된 왁스에 가하고 370 rpm의 속도로 75 분간 혼합하여 미정질 왁스 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 7500 rpm으로 회전하고 표면이 약 100 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중심에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 170 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 93±10%가 결정성 이수화물임을 나타내었다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 12에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 5

실시예 4와 동일한 조성의 다미립자를, 아지트로마이신 이수화물을 주변 상대 습도에서 100 ℃로 예열하고 상기 아지트로마이신 이수화물을 용융된 미정질 왁스와 혼합할 때 추가의 물을 공급물 탱크에 가하지 않음을 제외하고, 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자-크기 분석기를 사용하여 180 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자 샘플을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 단지 67%만이 결정성이고, 이수화물 및 비-이수화물 결정 형태가 상기 다미립자 중에 존재함을 보였다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 분석의 결과는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터 농도가 0.01 중량%임을 나타내었다.

실시예 6

40 중량% 아지트로마이신 이수화물, 59 중량% 미정질 왁스 및 1 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 아지트로마이신 이수화물 200 g, 미정질 왁스 295 g 및 PLURONIC F127 5 g을 트윈-쉘 블렌더에서 10 분 동안 블렌딩하였다. 이어서 상기 블렌드를 0.050" 스크린을 사용하고 전방에 나이프가 있는 피츠패트릭(Fitzpatric) L1A 밀에서 3000 rpm에서 덩어리를 풀었다. 이어서 상기 블렌드를 트윈-쉘 블렌더에서 추가로 10 분 동안 혼합하였다.

이어서, 상기 블렌드 250 g을 기계적 혼합 패들이 장착된 밀폐된, 재킷이 있는 스테인레스-강 탱크에 가하였다. 99 ℃ 가열 유체를 상기 탱크의 재킷을 통해 순환시켰다. 약 60 분 후에, 상기 블렌드를 용융시켰으며, 물 1 g을 상기 탱크에 가하고 370 rpm에서 혼합하였다. 15 분의 혼합 후에, 추가로 1 g의 물을 상기 탱크에 가하였다. 총 4 g의 물을 상기 탱크에 가할 때까지 이를 반복하였다.

총 60 분의 혼합 후에, 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 5000 rpm으로 회전하고 표면이 약 100 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중앙에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 250 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 16%가 결정성이고, 이수화물 및 비-이수화물 결정 형태가 상기 다미립자 중에 존재함을 보였다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 분석의 결과는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터 농도가 0.005 중량%임을 나타내었다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 13에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 입증한다.

실시예 7

40 중량% 아지트로마이신 이수화물, 55 중량% 미정질 왁스 및 5 중량% 석유를 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 미정질 왁스 137.5 g, 석유 12.5 g 및 물 2 g을 기계적 혼합 패들이 장착된 밀폐된, 재킷이 있는 스테인레스-강 탱크에 가하였다. 101 ℃ 가열 유체를 상기 탱크의 재킷을 통해 순환시켰다. 약 50 분 후에, 상기 혼합물은 용융되었다. 이어서 95 ℃ 및 100% RH에서 예열시킨 아지트로마이신 이수화물 100 g을 상기 용융물에 가하고 370 rpm의 속도로 75 분간 혼합하여 미정질 왁스 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 7500 rpm으로 회전하고 표면이 약 100 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중앙에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 170 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 85±10%가 결정성 이수화물임을 나타내었다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 다미립자에서 아지트로마이신 에스터는 검출되지 않았다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 14에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 8

38 중량% 아지트로마이신 이수화물, 13 중량% Na₃PO₄, 33 중량% 미정질 왁스, 8 중량% PLURONIC F87 및 8 중량% 스테아릴 알콜을 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 미정질 왁스 166.5 g, Na₃PO₄ 62.5 g, PLURONIC F87 41.5 g 및 스테아릴 알콜 41.5 g을 95 ℃ 수 욕에서 유리 비이커에서 가열하였다. 약 60 분 후에, 상기 혼합물은 용융되었다. 이어서, 아지트로마이신 이수화물 187.5 g을 상기 용융물에 가하고 주걱을 사용하여 약 15 분 동안 혼합하여 다른 성분 중의 아지트로마이신 이수화물 및 Na₃PO₄의 공급물 현탁액을 생성시켰다.

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 7000 rpm으로 회전하고 표면이 약 100 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중앙에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 250 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 약 89%가 결정성 이수화물임을 나타내었다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 다미립자에서 아지트로마이신 에스터는 검출되지 않았다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 15에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 9

45 중량% 아지트로마이신 이수화물, 37 중량% 미정질 왁스, 9 중량% PLURONIC F87 및 9 중량% 스테아릴 알콜을 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 미정질 왁스 370 g, PLURONIC F87 90 g 및 스테아릴 알콜 90 g을 93 ℃ 수 욕에서 유리 비이커에서 가열하였다. 약 60 분 후에, 상기 혼합물은 용융되었다. 이어서, 아지트로마이신 이수화물 450 g을 상기 용융물에 가하고 주걱을 사용하여 약 25 분 동안 혼합하여 다른 성분들 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다.

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 8000 rpm으로 회전하고 표면이 약 100 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중앙에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 190 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자의 샘플들을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 약 84%가 결정성 이수화물임을 나타내었다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 다미립자에서 아지트로마이신 에스터는 검출되지 않았다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 16에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 10

70 중량% 아지트로마이신 이수화물 및 30 중량% 스테아릴 알콜을 포함하는 다미립자를 하기 용융-응결 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 스테아릴 알콜 121 g을 95 ℃ 수 욕에서 유리 비이커에서 용융시켰다. 이어서, 아지트로마이신 이수화물 282 g을 상기 용융물에 가하고 주걱을 사용하여 약 15 분 동안 혼합하여 스테아릴 알콜 중의 아지트로마이신 이수화물의 공급물 현탁액을 생성시켰다.

이어서 기어 펌프를 사용하여 상기 공급물 현탁액을 250 cc/분의 속도로, 6700 rpm으로 회전하고 표면이 약 95 ℃에서 유지되는 실시예 1의 회전 원반 분무기의 중앙에 펌핑하였다. 상기 회전 원반 분무기에 의해 형성된 입자들을 주변 공기 중에서 응결시켰다. 입자 크기는 호리바 LA-910 입자 크기 분석기를 사용하여 약 229 ㎛인 것으로 측정되었다.

상기 다미립자의 샘플들을 선별 실시예 1 내지 3에서와 같이 아지트로마이신 에스터에 대해 분석하였다. 상기 다미립자에서 아지트로마이신 에스터는 검출되지 않았다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 실시예 1에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 17에 나타내며, 이는 상기 코어로부터 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 11

50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 40 중량% COMPRITOL 888 ATO, 및 10 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를 하기 과정을 사용하여 제조하였다. 먼저, 아지트로마이신 이수화물 250 g, COMPRITOL 888 ATO 200 g, 및 PLURONIC F127 50 g을 20 분 동안 트윈쉘 블렌더에서 블렌딩하였다. 이어서 상기 블렌드를 0.065" 스크린을 사용하고 전방에 나이프가 있는 피츠패트릭 L1A 밀에서 3000 rpm에서 덩어리를 풀었다. 이어서 상기 블렌드를 트윈-쉘 블렌더에서 다시 20 분 동안 블렌딩하여 예비블렌드 공급물을 형성시켰다.

상기 예비블렌드 공급물을 B&P 19-㎜ 트윈-스크류 압출기(25 L/D 비를 갖는 MP19-TC, B&P Process Equipment and Systems, LLC, Saginaw, MI로부터 구입)에 130 g/분의 속도로 전달하여, 약 90 ℃의 온도에서 COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 중의 아지트로마이신 이수화물의 용융된 공급물 현탁액을 제조하였다. 이어서 상기 공급물 현탁액을 5500 rpm에서 회전하는, 실시예 1의 회전-원반 분무기로 전달하였다. 상기 트윈-스크류 압출기 중의 아지트로마이신 이수화물의 최대 체류 시간은 약 60 초이며, 상기 아지트로마이신 이수화물을 상기 용융된 현탁액에 노출시키는 총 시간은 약 3 분 미만이었다. 상기 회전-원반 분무기에 의해 형성된 입자를 주변 공기 중에서 응결시키고 총 270 g의 다미립자를 수거하였다.

상기와 같이 형성된 다미립자를 하기와 같이 후 처리하였다. 상기 다미립자 샘플을 약 2 ㎝의 깊이를 갖는 얕은 선반에 놓았다. 이어서 상기 선반을 47 ℃ 및 70% RH로 조절된 대기 오븐에 24 시간 동안 두었다.

실시예 12 내지 16

표 18에 나타낸 변수들에 따라 다양한 비로 아지트로마이신 이수화물, COMPRITOL 888 ATO, 및 PLURONIC F127을 포함하는 다미립자들을 실시예 11에서와 같이 제조하였다.

실시예 11 내지 16의 다미립자로부터의 아지트로마이신 방출 속도를 하기 과정을 사용하여 측정하였다. 상기 다미립자 샘플을 50 rpm에서 회전하는 테플론-코팅된 패들이 장착된 USP 유형 2 디소이트 플라스크에 넣었다. 실시예 11 내지 13 및 16의 경우, 다미립자 1060 ㎎을 상기 용해 매질에 가하고; 실시예 14의 경우, 1048 ㎎을 가하고; 실시예 15의 경우, 1000 ㎎을 가하였다. 상기 플라스크는 37.0±0.5℃에서 유지된 50 mM KH₂PO₄ 완충액(pH 6.8) 1000 ㎖을 함유하였다. 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가하기 전에 상기 완충액 10 ㎖로 미리 적셨다. 이어서 상기 플라스크 중의 유체 3 ㎖ 샘플을 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가한 다음 5, 15, 30, 60, 120 및 180 분째에 수거하였다. 상기 샘플들을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과한 후에 HPLC(휴렛 팩카드 1100, Waters Symmetry C₈ 컬럼, 1.0 ㎖/분의 45:30:25 아세토나이트릴:메탄올:25mM KH₂PO₄ 완충액, 흡광도를 다이오드 배열 분광광도계를 사용하여 210 ㎚에서 측정하였다)를 통해 분석하였다. 상기 용해 시험 결과를 표 19에 나타내며, 이는 상기 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 17 내지 19

실시예 17 내지 19의 경우, 표 20에 나타낸 변수들에 따라 다양한 비로 아지트로마이신 이수화물 및 COMPRITOL 888 ATO를 포함하는 다미립자들을 실시예 11에서와 같이 제조하였다.

하기를 제외하고, 실시예 17 내지 20의 다미립자로부터의 아지트로마이신 방출 속도를 실시예 11 내지 16에서와 같이 측정하였다. 실시예 17의 경우, 샘플 크기는 1342 ㎎이었고; 실시예 18의 경우, 1790 ㎎, 실시예 19의 경우 2680 ㎎이었다. 상기 용해 시험의 결과를 표 21에 나타내며, 이는 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었으며 상기 속도는 다미립자 조성에 따라 변함을 보인다.

실시예 20

표 22에 나타낸 변수들에 따라 다양한 비로 아지트로마이신 이수화물, 담체로서 수소화된 면실유(STEROTEX NF, ABITEC Corp. of Columbus, Ohio 사제) 및 PLURONIC F127을 포함하는 다미립자들을 실시예 11에서와 같이 제조하였다.

실시예 20의 다미립자로부터의 아지트로마이신 방출 속도를, 샘플 크기 1060 ㎎으로, 실시예 12 내지 16에서와 같이 측정하였다. 상기 용해 시험의 결과를 표 23에 나타내며, 이는 아지트로마이신의 조절된 방출이 성취되었으며 상기 속도는 다미립자 조성에 따라 변함을 보인다.

실시예 21

50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 47 중량% COMPRITOL 888 ATO, 및 3 중량% PLURONIC F127을 포함하는 다미립자를 제조하였다. 먼저, 아지트로마이신 이수화물 15 ㎏, COMPRITOL 888 ATO 14.1 ㎏ 및 PLURONIC F127 0.9 ㎏을 칭량하고 상기 열거한 순서로 콰드로(Quadro) 194S 코밀(Comil) 밀에 통과시켰다. 상기 밀 속도는 600 rpm으로 고정시켰다. 상기 밀에는 No. 2C-075-H050/60 스크린(독특하게 둥근), No. 2C-1607-049 평 날 임펠러, 및 상기 임펠러와 스크린 사이에 있는 0.225 in 이격자가 장착되어 있다. 상기 혼합물을 20 rpm에서 회전하는 서보-리프트(Servo-Lift) 100-L 스테인레스 강철 통 블렌더를 사용하여 총 500 회전수 동안 블렌딩하여, 예비블렌드 공급물을 제조하였다.

상기 예비블렌드 공급물을 트윈-스크류 압출기(모델 ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)로 25 ㎏/시간의 속도로 전달하였다. 상기 압출기는 약 300 rpm으로 공회전 모드로 작동하였으며, 용융/분무-응결(MSC) 유닛과 접하고 있다. 상기 압출기는 9 개의 구획화된 배럴 대역과 36 스크류 직경(1.8 m)의 전체 압출기 길이를 가졌다. 물을 4 번 배럴에 8.3 g/분의 속도로 주입하였다. 상기 압출기의 압출 속도를 상기가 약 90 ℃의 온도에서 COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 중의 아지트로마이신 이수화물의 용융된 공급물 현탁액을 생성시키는 속도로 고정시켰다.

이어서 상기 공급물 현탁액을 90 ℃에서 유지되고 7600 rpm에서 회전하는, 실시예 1의 회전-원반 분무기로 전달하였다. 상기 아지트로마이신 이수화물을 상기 용융된 현탁액에 노출시키는 총 시간은 약 10 분 미만이었다. 상기 회전-원반 분무기에 의해 형성된 입자를 상기 생성물 수거 챔버를 통해 순환하는 냉각 공기의 존재 하에서 냉각 및 응결시켰다. 평균 입자 크기는 호리바 LA-910 입자-크기 분석기를 사용하여 188 ㎛인 것으로 측정되었다. 상기 다미립자 샘플을 또한 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 99%가 결정성 이수화물 형임을 보였다.

실시예 21의 다미립자를 하기와 같이 후-처리하였다. 상기 다미립자 샘플을 밀폐된 배럴에 넣었다. 이어서 상기 배럴을 40 ℃에서 조절된 대기 챔버에 3 주간 두었다.

실시예 21의 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를 하기 과정을 사용하여 측정하였다. 약 4 g의 다미립자(약 2000 ㎎A의 약물 함유)를 93 중량% 슈크로즈, 1.7 중량% 트라이나트륨 포스페이트, 1.2 중량% 마그네슘 하이드록사이드, 0.3 중량% 하이드록시프로필 셀룰로즈, 0.3 중량% 잔탄 검, 0.5 중량% 콜로이드성 이산화 규소, 1.9 중량% 이산화 티탄, 0.7 중량% 체리향 풍미제 및 1.1 중량% 바나나 향 풍미제로 이루어진 투여 비히클 약 21 g을 함유하는 125 ㎖ 병에 넣었다. 이어서 정제 수 60 ㎖을 가하고 상기 병을 30 초간 진탕시켰다. 상기 내용물을 50 rpm에서 회전하는 테플론-코팅된 패들이 장착된 USP 유형 2 디소이트 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크는 37.0±0.5℃에서 유지된 100 mM Na₂HPO₄ 완충액(pH 6.0) 840 ㎖을 함유하였다. 상기 병을 상기 플라스크로부터의 완충액 20 ㎖로 헹구고, 상기 헹굼물을 다시 상기 플라스크에 가하여 최종 부피를 900 ㎖로 만들었다. 이어서 상기 플라스크 중의 유체 3 ㎖ 샘플을, 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가한 다음 15, 30, 60, 120 및 180 분째에 수거하였다. 상기 샘플들을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과한 후에 HPLC(휴렛 팩카드 1100, Waters Symmetry C₈ 컬럼, 1.0 ㎖/분의 45:30:25 아세토나이트릴:메탄올:25mM KH₂PO₄ 완충액, 흡광도를 다이오드 배열 분광광도계를 사용하여 210 ㎚에서 측정하였다)를 통해 분석하였다. 상기 용해 시험 결과를 표 24에 나타내며, 이는 상기 아지트로마이신의 지속적인 방출이 성취되었음을 보인다.

실시예 21

50 중량% 아지트로마이신 이수화물, 47 중량% COMPRITOL 888 ATO, 및 3 중량% LUTROL F127을 포함하는 다미립자를 제조하였다. 먼저, 아지트로마이신 이수화물 140 ㎏을 칭량하고 콰드로 코밀 194S에 900 rpm의 밀 속도로 통과시켰다. 상기 밀에는 No. 2C-075-H050/60 스크린(독특하게 둥근, 0.075"), No. 2F-1607-254 임펠러, 및 상기 임펠러와 스크린 사이에 있는 0.225 in 이격자가 장착되어 있다. 이어서, LUTROL 8.4 ㎏에 이어 COMPRITOL 888 ATO 131.6 ㎏을 칭량하고 콰드로 194S 코밀 밀에 통과시켰다. 상기 밀 속도는 650 rpm에서 고정시켰다. 상기 밀에는 No. 2C-075-R03751 스크린(0.075"), No. 2C-1601-001 임펠러, 및 상기 임펠러와 스크린 사이에 있는 0.225 in 이격자가 장착되어 있다. 상기 혼합물을 10 rpm에서 회전하는 겔레이(Gallay) 38 입방 피트 스테인레스 강철 통 블렌더를 사용하여 40 분간 블렌딩하여, 예비블렌드 공급물을 제조하였다.

상기 예비블렌드 공급물을 레이스트리츠 50 ㎜ 트윈-스크류 압출기(모델 ZSE 50, American Leistritz Extruder Corporation, Somerville, NJ)로 약 20 ㎏/시간의 속도로 전달하였다. 상기 압출기는 약 100 rpm으로 공회전 모드로 작동하였으며, 용융/분무-응결(MSC) 유닛과 접하고 있다. 상기 압출기는 5 개의 구획화된 배럴 대역과 20 스크류 직경(1.0 m)의 전체 압출기 길이를 가졌다. 물을 2 번 배럴에 6.7 g/분의 속도로 주입하였다(2 중량%). 상기 압출기의 압출 속도를 약 90 ℃의 온도에서 COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 중의 아지트로마이신 이수화물의 용융된 공급물 현탁액을 생성하도록 조절하였다.

상기 공급물 현탁액을 6400 rpm에서 회전하는, 실시예 1의 회전-원반 분무기로 전달하였다. 상기 아지트로마이신 이수화물을 상기 용융된 현탁액에 노출시키는 총 시간은 10 분 미만이었다. 상기 회전-원반 분무기에 의해 형성된 입자를 상기 생성물 수거 챔버를 통해 순환하는 냉각 공기의 존재 하에서 냉각 및 응결시켰다. 평균 입자 크기는 맬버른(Malvern) 입자-크기 분석기를 사용하여 약 200 ㎛인 것으로 측정되었다.

상기와 같이 제조된 다미립자를 밀폐된 배럴에 샘플을 넣어 후처리하고, 이어서 40 ℃에서 조절된 분위기 챔버에 10일간 두었다. 상기 후처리된 다미립자 샘플을 PXRD에 의해 평가하였으며, 이는 상기 다미립자 중의 아지트로마이신의 약 99%가 결정성 이수화물 형임을 보였다.

상기 다미립자로부터의 아지트로마이신의 방출 속도를, 약 2000 ㎎A의 아지트로마이신을 함유하는 다미립자 샘플을 19.36 g 슈크로즈, 352 ㎎ 트라이나트륨 포스페이트, 250 ㎎ 수산화 마그네슘, 67 ㎎ 하이드록시프로필 셀룰로즈, 67 ㎎ 잔탄 검, 110 ㎎ 콜로이드성 이산화 규소, 400 ㎎ 이산화 티탄, 140 ㎎ 체리향 풍미제 및 230 ㎎ 바나나 향 풍미제와 함께 125 ㎖ 병에 넣었다. 이어서 정제 수 60 ㎖을 가하고 상기 병을 30 초간 진탕시켰다. 상기 내용물을 50 rpm에서 회전하는 테플론-코팅된 패들이 장착된 USP 유형 2 디소이트 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크는 37.0±0.5℃에서 유지된 100 mM Na₂HPO₄ 완충액(pH 6.0)을 포함하는 완충액 시험 용액 840 ㎖을 함유하였다. 상기 병을 상기 플라스크로부터의 완충액 20 ㎖로 헹구고, 상기 헹굼물을 다시 상기 플라스크에 가하여 최종 부피를 900 ㎖로 만들었다. 이어서 상기 플라스크 중의 유체 3 ㎖ 샘플을 상기 다미립자를 상기 플라스크에 가한 다음 15, 30, 60, 120 및 180 분째에 수거하였다. 상기 샘플들을 0.45 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과한 후에 HPLC(휴렛 팩카드 1100, Waters Symmetry C₈ 컬럼, 1.0 ㎖/분의 45:30:25 아세토나이트릴:메탄올:25mM KH₂PO₄ 완충액, 흡광도를 다이오드 배열 분광광도계를 사용하여 210 ㎚에서 측정하였다)를 통해 분석하였다. 상기 용해 시험 결과를 표 25에 나타내며, 이는 상기 아지트로마이신의 지속적인 방출이 성취되었음을 보인다.

상기 명세서에 사용된 용어 및 표현들을 본 발명에서는 제한이 아닌 설명으로서 사용하고, 상기와 같은 용어 및 표현의 사용에 본 발명에 나타내고 개시한 특징들의 등가물 또는 그의 일부를 배제시키고자 하지 않으며, 본 발명의 범위는 오직 하기 청구의 범위에 의해서만 정의되고 한정됨을 인식한다.

Claims (16)

1. (a) 압출기에서 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 형성시키는 단계;

   (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼합물을 분무 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 소적을 형성시키는 단계; 및

   (c) 상기 단계 (b)의 소적을 응결시켜 다미립자를 형성시키는 단계

   를 포함하는, 다미립자의 제조 방법.
2. (a) 아지트로마이신 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용융된 혼합물을 형성시키는 단계;

   (b) 상기 단계 (a)의 용융된 혼합물을 분무 수단으로 전달하여 상기 용융된 혼합물로부터 소적을 형성시키는 단계; 및

   (c) 상기 단계 (b)의 소적을 응결시켜 다미립자를 형성시키는 단계

   를 포함하고, 이때 상기 다미립자 중의 아지트로마이신 에스터의 농도가 약 1 중량% 미만인 다미립자의 제조 방법.
3. 제 2 항에 있어서,

   용융된 혼합물을 압출기에서 형성시키는 방법.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   용융된 혼합물을 담체의 융점보다 10 ℃ 이상 높은 가공 온도에서 형성시키는 방법.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   용융된 혼합물이 담체 중의 결정성 아지트로마이신 이수화물의 현탁액을 포함하는 방법.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   용융된 혼합물이 약 70 ℃ 이상 약 130 ℃ 미만의 온도에 있는 방법.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   용융된 혼합물을 단계 (b)의 소적 형성에 앞서 5 초 이상 약 20 분 미만 동안 용융시키는 방법.
8. 제 2 항에 있어서,

   다미립자 중의 아지트로마이신 에스터의 농도가 약 0.1 중량% 미만인 방법.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   다미립자가 약 20 내지 약 75 중량%의 아지트로마이신 및 약 25 내지 약 80 중량% 의 담체를 포함하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서,

    담체를 왁스, 글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서,

    용해 촉진제를 또한 포함하고, 상기 용해 촉진제가 다미립자의 약 0.1 내지 약 30 중량%를 차지하는 방법.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

    다미립자가 약 35 내지 약 55 중량%의 아지트로마이신을 포함하는 방법.
13. 제 12 항에 있어서,

    다미립자가 약 40 내지 약 65 중량%의 담체를 포함하고, 상기 담체를 왁스, 글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
14. 제 13 항에 있어서,

    담체를 합성 왁스, 미정질 왁스, 파라핀 왁스, 카누바 왁스, 밀랍, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에톡 실화된 피마자유 유도체, 수소화된 식물성 오일, 글리세릴 모노-, 다이- 또는 트라이베헤네이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 트라이팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    담체가 약 0.1 내지 약 15 중량%의 용해 촉진제를 또한 포함하는 방법.
16. 제 15 항에 있어서,

    용해 촉진제를 폴리옥사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스터, 나트륨 라우릴 설페이트, 솔비탄 모노에스터, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글루코스, 슈크로스, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 황산 나트륨, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 황산 마그네슘, 인산 칼륨, 알라닌, 글리신 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.