JP2006083189A - 経口投与が可能な固形リバビリン投薬の形態およびそれらの製造プロセス - Google Patents
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Abstract
【課題】成形（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）リバビリン組成物を含有する経口投与可能な固形投薬の形態およびこのような固形投薬の形態を製造するためのプロセスを提供すること。
【解決手段】リバビリンおよび薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する迅速に溶解するリバビリン成形組成物を含む、経口投与が可能な固形投薬の形態であって、ここで前記組成物が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして約８０重量％より多くのリバビリンが、約３０分で水に溶解する、投薬形態。
【選択図】なし
【解決手段】リバビリンおよび薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する迅速に溶解するリバビリン成形組成物を含む、経口投与が可能な固形投薬の形態であって、ここで前記組成物が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして約８０重量％より多くのリバビリンが、約３０分で水に溶解する、投薬形態。
【選択図】なし
Description
（発明の背景）
本発明は、成形（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）リバビリン組成物を含有する経口投与可能な固形投薬の形態およびこのような固形投薬の形態を製造するためのプロセスに関する。本発明の成形リバビリン組成物は、有利な高いタップ密度、ならびに驚くべきほど速い崩壊および溶解速度を有し、そして均一な物理的特性を有する自由流動性リバビリン（他の多型形態を実質的に含まない）を含有する。
本発明は、成形（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）リバビリン組成物を含有する経口投与可能な固形投薬の形態およびこのような固形投薬の形態を製造するためのプロセスに関する。本発明の成形リバビリン組成物は、有利な高いタップ密度、ならびに驚くべきほど速い崩壊および溶解速度を有し、そして均一な物理的特性を有する自由流動性リバビリン（他の多型形態を実質的に含まない）を含有する。
リバビリンは、現在、インターフェロン アルファ−２ｂとともに投与される抗ウイルス剤であり、慢性Ｃ型肝炎感染症を患う患者を処置する。
リバビリン２００ｍｇカプセルは、カナダのＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって、商品名ＶｉｒａｚｏｌｅＴＭカプセルとして製造され、そして市販されている。Ｖｉｌａｚｏｌｅカプセル中のリバビリン組成物を製造するために使用されるリバビリンは、０．３２０〜０．４４９ｇ／ｍＬの範囲の低度で変化し得るタップ密度を有する、非自由流動性粉末である。少なくとも０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有するリバビリン組成物は２００ｍｇカプセルの均一な充填剤として必要である。このリバビリン組成物が任意のカプセルを充填するために少なくとも０．６ｇ／ｍＬの均一な高いタップ密度を有すること、ならびにカプセルの充填作業中、特に、２０，０００カプセル／時間を超える充填速度で作動する高速カプセル充填装置において、過剰な重量変化およびカプセル殻への過剰充填を回避することが望ましい。
リバビリン処方物の乾燥成形は、この成形作業中で生成する熱によってリバビリンの多型形態（これらの形態は保健登録の取得には容認できない）の成形が引き起こさなれい限り、この問題の魅力的な解決方法となる。
Ｖｉｒａｚｏｌｅカプセルは、８０％のリバビリンが３０分で水に溶解するととを要件とする溶解規格を満たすことに、矛盾を示した。Ｖｉｖａｚｏｌｅ組成物の崩壊時間は典型的に、約２０分であった。
少なくとも０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして溶解速度を改善し、そして崩壊時間を減少させることがリバビリン組成物には必要である。また、このリバビリン組成物を成形して、このような高タップ密度を達成し、同時にリバビリンを、多型形態を実質的に含まない物理的な状態に維持することが必要である。
（発明の要旨）
本発明によって、以下が提供される。
本発明によって、以下が提供される。
（項目１） リバビリンおよび薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する迅速に溶解するリバビリン成形組成物を含む、経口投与が可能な固形投薬の形態であって、ここで前記組成物が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして約８０重量％より多くのリバビリンが、約３０分で水に溶解する、投薬形態。
（項目２） 迅速に溶解する成形リバビリン組成物であって、以下を含む：
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン；
（ｂ） 有効量の少なくとも１つの充填剤であって、以下：ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶質セルロース、前糊化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物からなる群から選択される、充填剤；
（ｃ） 有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤であって、以下：クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネートからなる群から選択される、崩壊剤；および
（ｄ） 有効量の潤滑剤であって、以下：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸からなる群から選択される、潤滑剤、
ここで、該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである、
組成物。
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン；
（ｂ） 有効量の少なくとも１つの充填剤であって、以下：ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶質セルロース、前糊化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物からなる群から選択される、充填剤；
（ｃ） 有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤であって、以下：クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネートからなる群から選択される、崩壊剤；および
（ｄ） 有効量の潤滑剤であって、以下：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸からなる群から選択される、潤滑剤、
ここで、該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである、
組成物。
（項目３） 前記組成物が約２００ｍｇ〜４００ｍｇのリバビリンを含有する、項目１に記載の経口投与可能な固形投薬の形態。
（項目４） 迅速に溶解する成形リバビリン組成物であって、以下を含む：
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ １５０．０〜２５０．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ３０．０〜５０．０
微晶質セルロース ＮＦ ３７．５〜６２．５
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ４．５〜７．５
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ２．２５〜５．０
ここで、該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである、
組成物。
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ １５０．０〜２５０．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ３０．０〜５０．０
微晶質セルロース ＮＦ ３７．５〜６２．５
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ４．５〜７．５
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ２．２５〜５．０
ここで、該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである、
組成物。
（項目５） 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはポリビニルピロリドンあるいはそれらの混合物である、項目１〜４いずれか１項に記載の経口投与が可能な固形投薬の形態。
（項目６） 前記リバビリンが、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、項目１〜５のいずれか１項に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
（項目７） 約８０重量％より多くの前記リバビリンが約３０分で水に溶解する、項目４に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
（項目８） 前記組成物の崩壊時間が約１０分未満である、項目４に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
（項目９） 前記組成物のタップ密度が、約０．７５ｇ／ｍＬ〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲内である、項目４に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
（項目１０） 錠剤またはカプセルの形態である、項目１〜９のいずれか１項に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
（項目１１） 迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するための方法であって、以下の工程：
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン、有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤、および有効量の少なくとも１つの充填剤を、均一混合物を形成するのに十分な時間、混合する工程；
（ｂ） 受容可能な成形体を生成するのに十分な時間、工程（ａ）の該均一混合物を、約５０ｋＮ〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力で成形する工程であって、ここで該リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、工程；および
（ｃ） 工程（ｂ）の該受容可能な成形体を有効量の潤滑剤と、均一で迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するのに十分な時間、混合する工程、
を含む、方法。
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン、有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤、および有効量の少なくとも１つの充填剤を、均一混合物を形成するのに十分な時間、混合する工程；
（ｂ） 受容可能な成形体を生成するのに十分な時間、工程（ａ）の該均一混合物を、約５０ｋＮ〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力で成形する工程であって、ここで該リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、工程；および
（ｃ） 工程（ｂ）の該受容可能な成形体を有効量の潤滑剤と、均一で迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するのに十分な時間、混合する工程、
を含む、方法。
（項目１２） 前記迅速に溶解する成形リバビリンが、少なくとも約０．６０ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして好ましくは、該迅速に溶解する成形リバビリンが、タップ密度を約０．７５ｇ／ｍＬ〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲内に有する、項目１１に記載の方法。
（項目１３） 約８０％より多くの、前記迅速に溶解する成形リバビリン組成物が約３０分で水に溶解し、より好ましくは、約９０％より多くの該迅速に溶解する成形リバビリン組成物が約１５分で水に溶解する、項目１１に記載の方法。
（項目１４） 少なくとも１つの充填剤が以下からなる群から選択される、項目１１に記載の方法：ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶性セルロール、前糊化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物。
（項目１５） 前記崩壊剤が以下からなる群から選択される項目１１の方法：クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネート。
（項目１６） 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７） 迅速に溶解する成形リバビリン組成物であって、以下を含み：
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ ２００．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ４０．０
微晶質セルロース ＮＦ ５０．０
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ６．０
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ４．０
該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬであり；
そして該リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まず；そして
約８０重量％より多くの該成形組成物が、約３０分で水に溶解する、
組成物。
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ ２００．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ４０．０
微晶質セルロース ＮＦ ５０．０
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ６．０
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ４．０
該成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬであり；
そして該リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まず；そして
約８０重量％より多くの該成形組成物が、約３０分で水に溶解する、
組成物。
（項目１８） 前記組成物が、カプセルの形態である、項目１７に記載の迅速に溶解する形成リバビリン組成物。
（項目１９） 約９０重量％より多くの前記成形組成物が、約１５分で水に溶解する、項目１７に記載の、迅速に溶解する形成リバビリン組成物。
（項目２０） 前記成形組成物のタップ密度が、約０．７５ｇ／ｍＬ〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲である、項目１７に記載の迅速に溶解する成形リバビリン組成物。
本発明は、リバビリンおよび薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する迅速に溶解する成形リバビリン組成物を含む、経口投与が可能な固形投薬の形態を提供し、ここで、乾燥成形後の上記組成物が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして８０重量％より多くの前記リバビリンが、約３０分で水に溶解する。
本発明はまた、以下を含む迅速に溶解する成形リバビリン組成物を提供し：
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン；
（ｂ） 以下からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの充填剤；ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶質（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、前糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物；
（ｃ） 以下からなる群から選択される有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤；クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネート；および
（ｄ） 以下からなる群から選択される有効量の潤滑剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸；
そしてここで前記成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである。
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン；
（ｂ） 以下からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの充填剤；ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶質（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、前糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物；
（ｃ） 以下からなる群から選択される有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤；クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネート；および
（ｄ） 以下からなる群から選択される有効量の潤滑剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸；
そしてここで前記成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである。
好ましい実施態様において、本発明はさらに、以下を含む迅速に溶解する成形リバビリン組成物を提供し：
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ １５０．０〜２５０．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ３０．０〜５０．０
微晶質セルロース ＮＦ ３７．５〜６２．５
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ４．５〜７．５
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ２．２５〜５．０
そしてここで成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである。
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ １５０．０〜２５０．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ３０．０〜５０．０
微晶質セルロース ＮＦ ３７．５〜６２．５
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ４．５〜７．５
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ２．２５〜５．０
そしてここで成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬである。
好ましい実施態様において、本発明は以下を含む迅速に溶解する成形リバビリン組成物を提供し：
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ ２００．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ４０．０
微晶質セルロース ＮＦ ５０．０
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ６．０
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ４．０
ここで、成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬであり；そして
リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない。
成分 ｍｇ
リバビリン ＵＳＰ ２００．０
ラクトース一水和物 ＮＦ ４０．０
微晶質セルロース ＮＦ ５０．０
クロスカルメロースナトリウム ＮＦ ６．０
ステアリン酸マグネシウム ＮＦ ４．０
ここで、成形組成物のタップ密度が少なくとも約０．６ｇ／ｍＬであり；そして
リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない。
別の局面において、本発明は以下の工程を含む迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するための方法を提供する：
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン、有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤、および有効量の少なくとも１つの充填剤を、均一混合物を形成するのに十分な時間、混合する工程；
（ｂ） 受容可能な成形体（ｃｏｍｐａｃｔ）を生成するのに十分な時間、工程（ａ）の上記均一混合物を、約５０ｋＮ〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力で成形する工程であって、ここで上記リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、工程；および
（ｃ） 工程（ｂ）の上記受容可能な成形体を有効量の潤滑剤と、均一で迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するのに十分な時間、混合する工程。
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン、有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤、および有効量の少なくとも１つの充填剤を、均一混合物を形成するのに十分な時間、混合する工程；
（ｂ） 受容可能な成形体（ｃｏｍｐａｃｔ）を生成するのに十分な時間、工程（ａ）の上記均一混合物を、約５０ｋＮ〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力で成形する工程であって、ここで上記リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、工程；および
（ｃ） 工程（ｂ）の上記受容可能な成形体を有効量の潤滑剤と、均一で迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するのに十分な時間、混合する工程。
（発明の詳細な説明）
本発明者らは、驚くべきことに、一貫して、８０％のリバビリンが３０分で水中に溶解されることを必要とする溶解基準（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を満たし、かつこれを超える、一貫して均一なリバビリン組成物を製造し得ることを見出した。つまり、成形された本発明のリバビリン組成物中の約９０％のリバビリンが、一貫して、１５分で水中に溶解され、そして本発明の組成物からのリバビリンの約１００％が３０分で水中に溶解する。本発明のリバビリン組成物の崩壊時間は、２０分で崩壊するＶｉｒａｚｏｌｅカプセル組成物と比較して、１０分未満まで減少された（表１を参照のこと）。
本発明者らは、驚くべきことに、一貫して、８０％のリバビリンが３０分で水中に溶解されることを必要とする溶解基準（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を満たし、かつこれを超える、一貫して均一なリバビリン組成物を製造し得ることを見出した。つまり、成形された本発明のリバビリン組成物中の約９０％のリバビリンが、一貫して、１５分で水中に溶解され、そして本発明の組成物からのリバビリンの約１００％が３０分で水中に溶解する。本発明のリバビリン組成物の崩壊時間は、２０分で崩壊するＶｉｒａｚｏｌｅカプセル組成物と比較して、１０分未満まで減少された（表１を参照のこと）。
本発明のリバビリン組成物をブレンドし、そして受容可能な成形体を製造するために十分な時間の間、約５０〜７５キロニュートン（「ｋＮ」）の範囲の成形力でローラー成形機を通過させた。本明細書中で使用される「受容可能な成形体」とは、均一なリボン形態であり、そして、ほとんど完全に、すなわち、９５％より多く、成層（ｌａｍｉｎａｔｉｏｎ）および剥落（ｆｌａｋｉｎｇ）をせず、そして持続的に、リバビリンの多型形態を有さない成形体を意味する。５０〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力は、一貫して、受容可能な成形体を生産する。典型的に、適切なスクリュー速度および（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋローラー／成形機での）ローラー速度には、（１）１０毎分回転数（「ＲＰＭ」）のローラー速度での４０ＲＰＭのスクリュー速度；（２）７ＲＰＭのローラー速度での３０ＲＰＭのスクリュー速度；および（３）５ＲＰＭのローラー速度での２２ＲＰＭのスクリュー速度、が挙げられる。スクリュー速度およびローラー速度の規定範囲はこれらの結果からは推定され得ない。しかしながら、本発明者らは、圧縮力を約５０〜約７５ｋＮの範囲で維持することによって、受容可能な成形体が一貫して得られ得ることを見出した。成形された材料は、ミルされ、滑沢剤と合わせられ、そして得られたリバビリン組成物の得られたタップ密度は少なくとも０．６ｇ／ｍＬであり、そして好ましくは有意により高い、例えば、約０．７５〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲である。本発明の成形リバビリン組成物は、驚くべきことに、実質的に均一な物理的および化学的特性を有し、そして成形リバビリン組成物中のリバビリンは、実質的にリバビリンの多型形態を有さない、すなわち、示差走査熱分析により測定されるように、成形リバビリンにおいては、多形変化の兆候が無い。この結果は、通常多型形態を生じ得る成形工程の間に生成される大量の熱という点で、非常に驚くべきことである。
本発明の迅速に溶解するリバビリン組成物は安定であり、そして物理的外観、タップ密度、溶解および崩壊速度に有害な影響を与えることなく３回の凍結−解凍サイクルにかけられる。
典型的には、適切な崩壊剤には薬学的に受容可能な崩壊剤が挙げられ、これらは化学的および物理的にリバビリンと適合性であり；好ましくは、これらの崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネートからなる群から選択される。
本発明のリバビリン組成物に有用であると見出された崩壊剤の有効量は、本発明のリバビリン組成物の約１．０〜約３．０重量％、好ましくは、約１．５〜約２．５重量％、そして最も好ましくは約２．０重量％の範囲にある。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよびポリビニルピロリジンまたはそれらの混合物である。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
典型的に、好ましい滑沢剤には、任意の薬学的に受容可能な固体または液体滑沢剤が挙げられ、これらは流動性（ｆｌｏｗ）を増加し、そして成形後のリバビリン組成物のスティッキング（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）を予防するために使用され、そしてこれらは化学的および物理的ににリバビリンと適合性である。
典型的に、適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００およびステアリン酸が挙げられる。
本発明のリバビリン組成物に有用であることが見出されている滑沢剤の有効量は、本発明のリバビリン組成物の約０．７５〜約２．０重量％、好ましくは約１．０〜約１．７重量％、および最も好ましくは約１．３重量％の範囲にある。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
典型的に、適切な充填剤には、粉末リバビリン組成物バルクを与える任意の薬学的に受容可能な充填剤が挙げられ、そしてこれはリバビリンと化学的および物理的に適合性であり；好ましくは、これらの充填剤は、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶質セルロース、前糊化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム三水和物および硫酸カルシウム二水和物からなる群から選択される。
典型的に、２つの充填剤が本発明のリバビリン組成物に使用される。本発明のリバビリン組成物に有用であることが見出されている充填剤の有効量は、本発明のリバビリン組成物の約２０〜約４０重量％、好ましくは約２５〜３５重量％、および最も好ましくは約３０重量％の範囲にある。好ましい充填剤の１つは、ラクトース一水和物であり、これは典型的には、本発明のリバビリン組成物の約１０〜約１５重量％、より好ましくは約１３〜約１４重量％の範囲で存在する。他の好ましい充填剤は、微晶質セルロースであり、これは典型的には、本発明のリバビリン組成物の約１０〜約２０重量％、より好ましくは約１２〜約１８重量％、そして最も好ましくは、約１６〜約１７重量％の範囲で存在する。
本明細書中で使用される用語「タップ密度」とは、典型的には、機械的デバイスによって「タップダウン」された後、シリンダー中で測定された制限容量での、達成された粉末の測定重量を意味し；典型的にタップ密度は、グラムの重量をミリリットル（「ｍＬ」）の体積で割ったものとして記録される。タップ密度は、ＵＳＰ２３、ＮＦ１８、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ６、（１９９７）、手順＜６１６＞３７６８頁に記載される手順にしたがって測定される。経口投与可能な本発明のリバビリン組成物のタップ密度は、少なくとも０．６ｇ／ｍＬであり、これは２００ｍｇのリバビリンを３００ｍｇの本発明の好ましい組成物中に含むカプセルが使用される場合に有利である。
典型的に、経口投与可能なリバビリンのタップ密度は、約０．７５ｇ／ｍＬ〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲にある。
本発明の迅速に溶解するリバビリン組成物は、カプセルまたは錠剤として２００ｍｇリバビリン強度に対して記載されるが、他の強度、例えば、３００または４００ｍｇのリバビリンが、本発明から逸脱することなく使用され得る。
リバビリン（単一または分割１日容量、例えば、６００ｍｇＱＤまたは６００ｍｇＢＩＤまたは４００ｍｇＴＩＤで、６００〜１２００ｍｇ）は、慢性Ｃ型肝炎の患者を処置するために、臨床試験においてインターフェロンα−２ｂの皮下注射（３，０００，０００国際単位、１週間に３回（ＴＩＷ））と組み合わせて使用される。したがって、本明細書中で使用される、用語であるリバビリンの抗ウィルス活性的に有効な量とは、リバビリンの用量（例えば、錠剤またはカプセル剤として２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４００ｍｇ）を意味し、これはインターフェロンα−２ｂと組み合わせて慢性Ｃ型肝炎患者を処置するために使用される、６００〜１２００ｍｇ／日、好ましくは、８００〜１２００ｍｇ／日または１０００〜１２００ｍｇ／日のリバビリンを提供する。本発明のリバビリン組成物は、カプセル中に充填され得るか、または錠剤に成形され得る。
（製造手順）
（一般的製造手順）
（１）リバビリン、１種以上の充填剤および崩壊剤を適切な二重紡錘型ブレンダー（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）に充填する；
（２）工程（１）からの充填物を、均一なブレンドを形成するために十分な時間の間、ブレンドする；
（３）このようなブレンド物が塊を含有する場合、必要に応じて、工程（２）のブレンド物を、適切なコミニューターミルセットを中程度の速度で通過させて塊の無いブレンド物を提供する；
（４）工程２または３からのミルした均一なブレンド物を、受容可能な成形体を製造するために十分な時間、スクリーニングのための発振器を備え、かつ約５０〜約７０ｋＮの成形力で作動させた適切なローラー／成形機に通過させる；
（５）工程（４）からの成形されスクリーニングされたブレンド物を合わせ、そしてこのブレンド物を工程（１）で使用したブレンダーに充填する；
（６）滑沢剤を工程（５）からのブレンド物に充填し、そしてこの混合物を均一な混合物を生成するために十分な時間の間、ブレンドする；
（７）工程（６）からの均一な混合物をカプセルに充填する。
（一般的製造手順）
（１）リバビリン、１種以上の充填剤および崩壊剤を適切な二重紡錘型ブレンダー（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）に充填する；
（２）工程（１）からの充填物を、均一なブレンドを形成するために十分な時間の間、ブレンドする；
（３）このようなブレンド物が塊を含有する場合、必要に応じて、工程（２）のブレンド物を、適切なコミニューターミルセットを中程度の速度で通過させて塊の無いブレンド物を提供する；
（４）工程２または３からのミルした均一なブレンド物を、受容可能な成形体を製造するために十分な時間、スクリーニングのための発振器を備え、かつ約５０〜約７０ｋＮの成形力で作動させた適切なローラー／成形機に通過させる；
（５）工程（４）からの成形されスクリーニングされたブレンド物を合わせ、そしてこのブレンド物を工程（１）で使用したブレンダーに充填する；
（６）滑沢剤を工程（５）からのブレンド物に充填し、そしてこの混合物を均一な混合物を生成するために十分な時間の間、ブレンドする；
（７）工程（６）からの均一な混合物をカプセルに充填する。
大容量バッチのカプセル処方物を、実施例１または２の処方物を使用して調製した。
（手順）
１．リバビリン、微晶質セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを、適した容量の適切な二重紡錘型ブレンダーに充填する。
１．リバビリン、微晶質セルロース、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを、適した容量の適切な二重紡錘型ブレンダーに充填する。
２．工程（１）の充填物を１０〜１５分間、好ましくは約１５分間ブレンドする。そのようにして形成された混合物をプラスチックラインの容器に移す。ａ
３．必要に応じて、工程（２）のブレンドした混合物を、中程度の速度での適切なコミニューターミルセットに通過させ、Ｎｏ．６メッシュスクリーンを前方に取りつけたハンマーを打つ（この工程は任意のものであり、そして工程（２）からのブレンドした混合物が塊を有さない場合は排除され得る）。
３．必要に応じて、工程（２）のブレンドした混合物を、中程度の速度での適切なコミニューターミルセットに通過させ、Ｎｏ．６メッシュスクリーンを前方に取りつけたハンマーを打つ（この工程は任意のものであり、そして工程（２）からのブレンドした混合物が塊を有さない場合は排除され得る）。
４．工程２または３のミルしたブレンド物を、スクリーニングのための発振器を備えた適切なローラー／成形機、例えば、ＢｅｐｅｘまたはＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋローラー成形機を通過させる。ローラー成形機を、約５０〜約７５ｋＮの成形力で受容可能な成形体を製造するために十分な時間の間作動させる（受容可能な成形体は、通常、工程３からのミルしたブレンド物を成形機に１回通過させることによって製造される。成形された材料は、その後直接的に１６メッシュスクリーンを備えた振動ミルに充填される）。
５．工程４の成形されスクリーニングされたブレンド物を合わせ、そしてブレンド物を工程１で使用したブレンダーに充填する。１０分間ブレンドする。タップ密度およびふるい分析試験のためにブレンド物のサンプルを取り出す。
６．ステアリン酸マグネシウムを工程５のブレンド物に充填し、そして約３分間または均一な混合物を製造するために十分な時間ブレンドする。
７．適切な高速度カプセル充填装置（例えば、Ｚａｎａｓｉ ＡＺ４０またはＨ＆Ｋ１５００）を使用して、工程６の均一な混合物をＮｏ．１の白色不透明２ピース型（ｔｗｏ−ｐｉｅｃｅ）硬質ゼラチンカプセルに充填する。
８．空カプセル排除器（ｅｍｐｔｙ ｃａｐｓｕｌｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｏｒ）を備えた回転ブラシカプセル研磨機（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｂｒｕｓｈ ｃａｐｓｕｌｅ ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）（例えば、Ｋｅｙ Ｔｕｒｂｏ−Ｋｌｅｅｎ ＣＰ−３００）を使用して、充填したカプセルを研磨し、そしてごみを取り除く。
（脚注）
ａ．工程（２）由来のブレンド混合物を、ブレンド均一性について分析する。この分析に基づき、次いで、１０〜１５分のブレンド時間は受容可能なブレンド均一性を製造するために十分であると決定した。
ａ．工程（２）由来のブレンド混合物を、ブレンド均一性について分析する。この分析に基づき、次いで、１０〜１５分のブレンド時間は受容可能なブレンド均一性を製造するために十分であると決定した。
リバビリンは変異促進性かつ催奇性であり、そして取扱者の安全を保証するように適切な注意が取られねばならない。
以下の実施例は、本発明を例示するが、制限しない：
（実施例１）
上記の製造手順を使用して、成形体をブレンドし、そして以下の組成をミルし得る：
（実施例１）
上記の製造手順を使用して、成形体をブレンドし、そして以下の組成をミルし得る：
（実施例２）
実施例１の手順に続いて以下の組成を調製する：
実施例１の手順に続いて以下の組成を調製する：
（１）好ましくは、ラクトース一水和物ＮＦを噴霧乾燥する。
この組成物をカプセルに充填し、そして以下の溶解結果を記録した。
実施例２の処方物は、示差走査熱分析によって測定されるようなリバビリンの多形性変化の兆候を示さなかった。ＵＳＰ２３、ＮＦ−１８、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ６、手順＜８９１＞、１９９７。
実施例２の処方物についての崩壊時間を、表１に記載されるように測定し；カプセルは、７〜９分で崩壊した。
凍結−解凍サイクルの影響は、実施例２のカプセルの処方物について測定した。このカプセルを３回の凍結−解凍サイクルにかけた。１回目２回目の凍結および解凍サイクルを２４時間続けた。最後の凍結−解凍サイクルは７２時間であり、続いて、周囲温度すなわち、室温で２４時間保った。
物理的観察、崩壊および溶解研究を実施した。物理的外観、崩壊時間または溶解速度における有意な変化は、最初の試験結果と比較して観察されなかった。
（実施例３）
以下の組成は、典型的なＶｉｒａｚｏｌｅ ２００ｍｇカプセル（非成形型）の組成を表す：
以下の組成は、典型的なＶｉｒａｚｏｌｅ ２００ｍｇカプセル（非成形型）の組成を表す：
実施例２および３の迅速に溶解するリバビリン組成物についての比較溶解および崩壊結果：
２． 実施例３の非成形型Ｖｉｒａｚｏｌｅ組成物を使用した。
３． ＵＳＰ２３、ＮＦ１８、手順＜７０１＞、１９９５に記載される手順に従って作動するＵＳＰ装置で６カプセルを試験した。
他の改変が、本発明において本発明の範囲から逸脱することなく成され得る。例えば、実施例１または２の処方物は、クロスカルメロースナトリウムの部分をポリビニルピロリドンで置き換えることによって改変され得、そしてそのように形成された組成物は錠剤に成形され得る。
Claims (6)
- 迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するための方法であって、以下の工程：
（ａ） 抗ウイルス的に有効量のリバビリン、有効量の薬学的に受容可能な崩壊剤、および有効量の少なくとも１つの充填剤を、均一混合物を形成するのに十分な時間、混合する工程；
（ｂ） 受容可能な成形体を生成するのに十分な時間、工程（ａ）の該均一混合物を、約５０ｋＮ〜約７５ｋＮの範囲の圧縮力で成形する工程であって、ここで該リバビリンは、リバビリンの多型形態を実質的に含まない、工程；および
（ｃ） 工程（ｂ）の該受容可能な成形体を有効量の潤滑剤と、均一で迅速に溶解する成形リバビリン組成物を生成するのに十分な時間、混合する工程、
を含む、方法。 - 前記迅速に溶解する成形リバビリンが、少なくとも約０．６０ｇ／ｍＬのタップ密度を有し、そして好ましくは、該迅速に溶解する成形リバビリンが、タップ密度を約０．７５ｇ／ｍＬ〜約０．８５ｇ／ｍＬの範囲内に有する、請求項１に記載の方法。
- 約８０％より多くの、前記迅速に溶解する成形リバビリン組成物が約３０分で水に溶解し、より好ましくは、約９０％より多くの該迅速に溶解する成形リバビリン組成物が約１５分で水に溶解する、請求項１に記載の方法。
- 少なくとも１つの充填剤が以下からなる群から選択される、請求項１に記載の方法：ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ショ糖、マンニトール、微晶性セルロール、前糊化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物および硫酸カルシウム三水和物。
- 前記崩壊剤が以下からなる群から選択される請求項１の方法：クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、前糊化デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ジャガイモデンプン、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、アルギン酸およびアルギネート。
- 前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、プロピレングリコール、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、およびステアリン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
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