TW575436B - Orally administrable solid ribavirin dosage forms and process for making them - Google Patents

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Winston A Vadino
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Description

575436 A7 B7 五、發明説明（1 ) 景 本發明係有關於一種可口服固體劑型，包括緊密利巴微 林組合物及製備此種固體劑型之製法。本發明之緊密利巴 微林組合物具備有利地高堆積密度及驚人地快速分解及溶 解速率，且含一實質上不含其他多晶型式、可自由流動、 具均勻物理特質的利巴微林。 利巴微林係一種抗病毒劑，目前與a _2b干擾素一起投 藥以治療感染慢性c型肝炎病患。 200笔克之利巴微林膠囊係由加拿大ICN藥廠（ICN Pharmaceuticals)製造及行銷，其商標名爲懷拉柔（viraz〇leTM) 膠囊。懷拉柔膠囊中用於製造利巴微林組合物的利巴微林 係種非-自由流動粉末，其堆積密度範圍（0.320至0.449 克/¾升）過低且不固定。欲均勻填充2〇〇毫克之膠囊，所 而的利巴微林組合物之堆積密度至少須高於〇6克/毫升。 %充任何膠囊時，利巴微林組合物必須擁有至少〇6克/毫 升之均勻高堆積密度，並避免重量變化及過度填充膠囊， 尤其是在每小時超過20,〇〇〇個膠囊的填充速率之下運作高 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ——-Ll· II§ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 速膠囊填充設備時。 將利巴微林調配物乾燥緊密化爲一種解決此問題的絕佳 方去，此因緊岔化運作時之加熱步驟不至形成利巴微林多 晶型物，而多晶型式物爲保健當局所不接受註册的。 在符合80%之利巴微林於3〇分鐘内溶於水中的溶解特性 時，懷拉柔膠囊呈現不均質情形。懷拉柔組合物典型的分 解時間約20分鐘。 -4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575436 五、發明説明（2 ) 利巴微林組合物必須具備至少0.6克/亳升之堆積密度， 且溶解速率加快及分解時間減少。因此必須將利巴微林組 合物緊密化以達成如此高堆積密度，而仍保有物理狀態實 質上不含多晶型物之利巴微林。 1明説明 本發明提供一種可口服固體劑型，其包括含有利巴微林 及藥學可接受崩解劑之速溶緊密利巴微林組合物，其中該 組合物經乾燥緊密化後之堆積密度至少有約〇 6克/毫升， 且其中超過80%重量之利巴微林可於約3〇分鐘内溶於水。 本發明亦提供一種速溶之緊密利巴微林組合物，其中包 括： (a) —有效抗病毒劑量之利巴微林； (b) 至少一種選自下列群組之有效劑量填料；無水乳 糖、乳糖單水合物、藏糖、甘露糖醇、微晶纖維素、預膠 凝化澱粉、二鹼價磷酸鈣二水合物、硫酸鈣二水合物及硫 酸#5三水合物； (c) 選自下列群組之有效劑量之藥學可接受崩解劑：交 鏈叛甲基纖維素（croscarmellose)鈉、經基乙酸澱粉鋼、玉 米澱粉、預膠凝化澱粉、羧甲基纖維素鈉、馬鈴薯澱粉、 微晶纖維素、多晶型物、交聯聚乙烯吡洛垸酮、鍰錯石夕酸 鹽、良土、藻酸及藻酸鹽；及； (d) 選自下列群組之有效劑量之潤滑劑：硬脂酸錢、硬 脂酸#5、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、及硬脂酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----卜1卜 II§1—----^-----丨-% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 575436 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3) 且其中緊密組合物之堆積密度至少約〇.6克/毫升。 於一較佳之具體實施例中，本發明更進一步提供一種速 溶之緊密利巴微林組合物，包括：
成分 利巴微林USP 乳糖單水合物NF 微晶纖維素NF 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 硬脂酸鎂NF 毫克 150.0 至 250.0 30.0 至 50.0 37.5 至 62.5 4.5 至 7.5 2.25 至 5.0 且其中緊密組合物之堆積密度至少約0.6克/毫升。 於一較佳具體實施例中，本發明提供一種速溶緊密利巴 微林組合物，包括： 成分 毫克 利巴微林USP 200.0 乳糖單水合物NF 40.0 微晶纖維素NF 50.0 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 6.0 硬脂酸鎂NF 4.0 其中緊密組合物之堆積密度至少約0.6克/毫升；且 其中利巴微林實質上不含多晶型物之利巴微林。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575436 五、發明説明（4 ) A另一觀點，本發明係提供一種製備速溶緊密利巴微林 組合物方法，其步驟包括： (4以充足的時間混合有效抗病毒劑量之利巴微林、有 里之藥學可接受崩解劑、及有效劑量之至少一種填 料，以形成一均勻混合物； b) 以充足的時間，用約50至約75 kN的壓力範圍將步驟（a) I均句混合物緊密化，以製備一可接受的緊密物（其中利 巴微林係實質上不含多晶型物）；及 c) 以充足的時間將此步驟（b)的可接受緊密物與有效劑量 <潤滑劑混合，以製出一速溶緊密利巴微林組合物。 發明詳述 我們驚訏地發現我們能經常地製備均勻利巴微林組合 物’其说經常地符合及超越8〇0/。之利巴微林可於3〇分鐘内 /谷於水中的溶解特性要求；約9〇%本發明之緊密利巴微林 、、且合物中之利巴微林經常地於〗5分鐘内溶於水可中，且約 1〇〇%之本發明組合物的利巴微林可於30分鐘内溶於水。與 懷拉柔膠囊組合物需要20分鐘的崩解時間相比，本發明之 利巴微林組合物的分解時間縮短至10分鐘以内（見表J)。 以充足時間將本發明之利巴微林組合物混合並通過一旋 轉壓緊機[壓力範圍爲約50至75仟牛頓（"kN”）]來製造一可 接受之緊密物。在此所使用”可接受之緊密物”一詞係指一 種均質帶狀緊密物，幾乎完全沒有，即9 5 %以上沒有分層 及剝落，且實質上不含利巴微林多晶型物。5〇至約75 kN 的壓力範圍可經常地製造出可接受之緊密物。典型適當螺 rll· ΜΨ— C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-
575436 A7 , B7 五、發明説明（5 '~ 旋速度及[費茲派翠克（FitZpatrick)滾轉機/壓緊機上的]轉 速包含⑴螺旋速度爲每分鐘40轉（，，RPM，，），滾轉機_速度爲 10 RPM ; (2)螺旋速度爲30 RPM，滚轉機速度爲7 RpM ; 以及（3)螺旋速度爲22RPM，滚轉機速度爲5RpM。螺旋速 度及滾轉機速度範圍並非絕對能產生如此結果。然而，我 們發現壓力範圍維持於約5〇至約75 kN時經常可獲得可接 受之緊密物。將該緊密物質磨碎、·與潤滑劑混合，所產生 利巴微林組合物之最終堆積密度至少有〇 6克/毫升，而且 通常密度範圍甚至更高，如約〇 75至約〇 85克/毫升。令人 驚訝地，本發明之緊密利巴微林組合物具有實質上均勻的 物理及化學特徵，且緊密利巴微林組合物中之利巴微林實 質上不含多晶型物，亦即以差示掃描量熱法未發現緊密利 巴微林中有多晶型變化的現象。這個結果十分驚人，因一 般於會發生高熱的緊密步驟中都會產生多晶型物。 本發明之速溶利巴微林組合物相當穩定，曾通過三次冰 凍-溶化循環而未產生任何物理表現、堆積密度、溶解及 分解速率上的不良影響。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 典型適當崩解劑包含與利巴微林於化學及物理相容之藥 學可接受崩解劑，；這些較佳崩解劑係選自下列群組：交 鏈羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、玉米澱粉、預膠凝 化澱粉、羧甲基纖維素鈉、馬鈐薯澱粉、微晶纖維素、聚 乙晞说洛燒S同、交聯聚乙烯吡咯烷酮、鎂鋁矽酸鹽、皂 土、藻酸及藻酸鹽。 本發明利巴微林組合物之崩解劑的有效劑量範圍爲本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐了 575436 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明利巴微林組合物之約L0至約3 〇重量百分比，較佳爲約 1.5至約2.5重量百分比，最佳爲約2〇重量百分比。較佳崩 解劑爲交鏈瘦甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮或其混合 物。最佳崩解劑爲交鏈羧甲基纖維素鈉。 典型通當潤滑劑包含任何藥學可接受之固體或液體潤滑 劑，其可用於增進流量，並於緊密化後預防利巴微林組合 物黏著，其化學及物理性應與利巴微林相容。 典型適當潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、 滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、及硬脂 酸。 本發明之利巴微林組合物之潤滑劑的有效劑量範圍爲本 發明利巴微林組合物之約〇 75至約2.〇重量百分比，較佳爲 約1.0至約1.7重量百分比，且最佳爲約ι·3重量百分比。較 佳潤滑劑爲硬脂酸鎂。 典型適當填料包含任何能將粉末狀利巴微林組合物增量 的藥學可接受填料，且其物理及化學性應與利巴微林相 容；部分較佳的填料係選自下列群組：無水乳糖、乳糖單 水合物、蔗糖、甘露糖醇、微晶纖維素、預膠凝化澱粉、 二驗價瑪酸#5二水合物、硫酸妈三水合物及硫酸#5二水合 物。 典型上，本發明利巴微林組合物會使用二種填料。本發 明利巴微林組合物之填料的有效劑量範圍爲本發明利巴微 林組合物之約20至約40重量百分比，較佳爲約25至約35重 量百分比，且最佳爲約3〇重量百分比。其中一種較佳填料 -9- 本紙張尺'^適用中關家標準（CNS )以祕（卩似加公^ '" I Γ—l· MWI— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575436 A7 ----___B7 五、發明説明（7 ) 馬乳糖單水合物，其典型用量範圍爲本發明利巴微林組合 物之約10至約15重量百分比，較佳爲約13至約14重量百分 比。其他較佳填料爲微晶纖維素，其典型用量範圍爲本發 明利巴微林組合物之約1〇至約2〇重量百分比，較佳爲約12 至約18重量百分比，且最佳爲約16至約17重量百分比。 在此所使用’’堆積密度”一詞係指將粉末於試管中敲叩堆 %到限定體積時所測得的質量，.典型係藉機械裝置來進 行；典型堆積密度之紀錄方式爲質量（克體積（毫升）。 堆積密度之測量係依照描述於USP 23、NF 18、附錄 6, ( 1"7年）、程序<616>、第3768頁中之步驟進行。本發明 之可口服利巴微林組合物的堆積密度爲至少克/毫升， 其係有利於含300毫克之較佳本發明組合物（含2〇〇毫克之 利巴微林）之膠囊運用。 典型可口服利巴微林之堆積密度範圍爲約〇·75克/毫升 至約0·85克/毫升。 雖然在此所述之本發明速溶利巴微林組合物爲2〇〇毫克 利巴微林劑量強度之膠囊或錠劑，其他如300或4〇〇毫克劑 量強度之利巴微林，亦可包含於本發明中運用。 利巴微林（1600-1200毫克、單次劑量或每日均等多次劑 量，如每曰四次投予600毫克或每曰二次600毫克或每曰三 次400毫克）目前於臨床試驗中，與皮下注射的干擾素 2b [3百萬國際單位，每週三次（TIW)] —起使用，以治療慢 性C型肝炎病患。因此，在此所使用“有效抗病毒劑量之利 巴微林”一詞係指利巴微林之劑量，如200毫克、300毫克或 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----rll·--ΜΨI — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575436 A7 B7 五、發明説明（8 ) 400晕克的錠劑或膠囊，其可提供每日600-1200毫克，較佳 爲每日8〇(M2〇0毫克或每日1000-1200毫克之利巴微林，以 與干擾素a _2b —起治療慢性C型肝炎病患。本發明之利巴 微林組合物可填充成膠囊或壓縮成錠劑。 製造程序 一般製造程序 (1) 將利巴微林、一或多種填料·及崩解劑填裝至適當的 雙錐混合機内。 (2) 以充足時間將步驟（1)之裝填物混合以形成均勻混合 (3) 視需要將步驟（2)混合物（若該混合物含塊狀物）通過 適當粉碎機磨細組，以中等速度產生無塊狀混合物。 (4) 將已磨碎之步驟2或3的均勻混合物通過適當具有振 盟器之滾轉機/壓緊機來篩選，並以充足時間、約5 0至約 70 kN的壓力操作以製備可接受之.緊密物； (5) 將步驟（4)之緊密篩過混合物混合並填裝至步驟Q)中 所使用的混合機。 (6) 將潤滑劑填入步驟（5)混合物中，並以充足時間將該 混合物混合以製備均勻混合物； (7) 將步驟⑹之均勻混合物填充至膠囊中。 應用實例1或2之配方大量製備膠囊調配物。 : 1·將適當份量的利巴微林、微晶纖維素·、乳糖單水合 物、及父鏈羧甲基纖維素鈉裝入適當雙錐混合機。 -11 · ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規相510><297公釐） --^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 575436 A7 B7 經 中 央 h 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（9 ) 2·將步驟（1)的填料混合10至15分鐘，較佳爲約15分鐘。 將所形成的混合物取出置入有塑膠内襯的容器中。a 3. 視需要將步驟（2)混合過之混合物通過適當粉碎機磨細 組（中等速度、衝錘前裝有6號篩網）。（此步驟可視需要而 疋’若步驟（2)混合過之混合物無塊狀物則可省略。） 4. 知步驟2或3之已磨碎混合物通過適當具有振盧器之滚 轉機/壓緊機[如比佩克斯（Bepex)或費茲派翠克（Fitzpatrick) 滚轉機壓緊機]以篩選。於約5〇至約75 kN之壓力以充足時 間操作滚轉壓緊機以製備可接受之緊密物。（可接受之緊 密物正常下係由單次的步驟（3)磨碎混合物通過壓緊機所 產生的。此緊密物質隨即直接填入裝有16號篩網的震盪研 磨機中。） 5. 將緊密、篩過的步驟4之混合物混合，並將此混合物 裝入步驟1所使用的混合機中。混合1〇分鐘。取出混合物 樣品以供堆積密皮及粒度分析測試。 6. 將硬脂酸鎂填入步驟5之混合物中，並混合約3分鐘或 足以製備均勻混合物的時間。 7. 運用適當的高速膠囊填充設備[如山那西（z_i)Az4〇 或H&K削]將步驟6均勻混合物填充至白色不透明、 兩件式硬膠囊。 8·運用旋轉刷膠囊磨光機丨如奘古且丨丨π人、 戍L如衮有剔除空膠囊器的積渦 輪可林（Key Turbo-Kleen)CP-300 1 脏 ρ π、 、 ,知已填无膠囊打光及去 塵。 -12' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^^57 ----Lll·--ΜΨ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 575436 A7 B7 五、發明説明（10) 附註 a.分析混合後之步驟（2)混合物的混合均句程度。根據 此項分析，測出10至15分鐘之混合時間足以製備可接受之 混合均勻程度。 利巴微林具導致遺傳突變性及致畸胎性，故須採取適當 的防備以確保製造者之安全性。 下列實例説明（但非限制）本發明： 實例1 可應用上述製備步驟來混合、緊密、及磨碎下列.組合 物： 成分 毫克 利巴微林USP 150.0至250.0 乳糖單水合物NF 30.0至50.0 微晶纖維素NF 37.5至62.5 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 4.5至7.5 硬脂酸鎂NF 2.25至5.0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述組合物之堆積密度爲至少0.6克/毫升。 實例2 以實例1相同的步驟來製備下列組合物： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575436 A7 B7 五、發明説明（11) 成分 毫克 利巴微林USP 200.0 乳糖單水合物NF 40.0 微晶纖維素NF 50.0 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 6.0 硬脂酸鎂NF 4.0 合計 300 堆積密度爲0.77克/毫升。 (1)乳糖單水合物NF較佳爲以噴霧乾燥。 將組合物填充於膠囊内且紀錄下列溶解結果： 重量百分比，利巴微林利巴微林重量百分比 已溶解 溶解(平均K範圍) 時間（分鐘） 15 99 (93-103) 30 101 (98-103) 45 101 (98-104) 60 102 (99-104) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照描述於USP 23, NF-18，程序<711>中之程序，運用 USP標準、於100 RPM下、及900毫升蒸餾水中操作來測試 含實例2調配物之12顆膠囊。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575436 A7 B7 五、發明説明（12) 以差示掃描量熱法未發現實例2之調配物中有多晶型變 化的現象。USP23，NF-18附錄6,程序 <891>，1997。 所測得之實例2調配物之分解時間如表丨所述；膠囊於、 9分鐘崩解。 測里冰凍_洛化循環對裝有實例2調配物之膠囊的影響。 將膠囊經過三個冰康·溶化循環。最初二次的冰滚及二化 循環持續24小時。最後冰凍-溶化循環爲72小時，隨後置 於周圍環境（即室溫）下24小時。 進仃物理觀察、分解、及溶解研究。與最初測試結果比 較起來，並未觀察到物理表現、分解時間或溶解速率有明 顯的改變 利巴微林溶解之重量百分比 麵(分鐘)- 土均（每一膠嚢) 15 93 30 96 45 96 60 96 利巴微林溶解之重量百分比範園 (84-100) (89-100) (86-101) (86-101) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本質上並未觀察到實例2利巴微林組合物之堆積密度、 溶解或分解速率的變化。 實例3 下列組合物代表典型懷拉柔200毫克膠囊（非緊密）年合 物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
575436 Α7 Β7 五、發明説明（η) 成分 毫克 利巴微林USP 200.0 乳糖單水合物NF (喷霧乾燥） 46.0 微晶纖維素NF 50。0 硬脂酸鎂NF 4.0 膠囊填充重量 300.0 膠囊尺寸 1·號 膠囊種類 白色不透明 表1 實例2及3之速溶利巴微林組合物的比較性溶解及分解 結果 Α.溶解 利巴微林溶解重量百分比 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 緊密化 懷拉柔 時間 利巴微林1 組合物2 15 91 84 30 98 96 45 99 60 99 Β.分解3 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 575436 A7 B7 五、發明説明（14 ) 分解 產品 時間（分鐘) 本發明實例2之緊密化利巴微林組合物 6-8 實例3之懷拉柔組合物 〜20 1. 依照描述於USP 23, NF 18,程序<711>11995之程序，以 USP標準、於100 RPM下、900毫升之蒸餾水中操作，來測 試12顆實例2之膠囊。 2. 使用實例3之非緊密懷拉柔组合物。 3. 依照描述於USP 23 NF 18程序<701>，1995年之程序，於 一 USP裝置中操作，來測試6顆膠囊。 本發明尚可產生其它未偏離本發明範疇的變化。如實例 1或2之調配物可藉以聚乙烯吡咯烷酮取代部份的交鏈瘦 甲基纖維素鈉來修改，且所形成的組合物可壓製爲錠劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 575436 AS B8 C8 D8
    第087121436號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年2月) 、申請專利範圍 Γ; 1· 一種可口服固體劑型，其包括含有緊密利巴微林 (ribavirin)及醫藥上可接受崩解劑之速溶緊密利巴微林 組合物，其中該緊密利巴微林實質上不含其他利巴微 林多晶型物，且其中超過80重量％之利巴微林可於％分 鐘内溶於水，和其中速溶緊密利巴微林組合物之堆積 密度至少0.6克/亳升。 2·如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其中速溶緊 密利巴微林組合物包括·· (a) 抗病毒有效劑量之利巴微林； (b) 有效劑量之至少一種選自下列之填料··無水乳糖、 礼糖單水合物、蔗糖、甘露糖醇、微晶纖維素、預膠 凝化澱粉、二鹼價磷酸鈣二水合物、硫酸鈣二水合物 及硫酸鈣三水合物； (0有效劑量之選自下列之醫藥上可接受崩解劑：交鏈 ‘甲基纖維素鈉、經基乙酸;殿粉鈉、玉米殿粉、預膠 凝化澱粉、羧甲基纖維素鈉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維 素、聚乙缔哺咯烷酮、交聯聚乙埽吡咯烷酮、鎂鋁矽 酸鹽、皂土、藻酸及藻酸鹽；及； (d)有效劑量之選自下列之潤滑劑··硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG4〇〇〇、pE(} 5〇〇〇、 PEG 6000、及硬脂酸； 且其中緊密組合物之堆積密度至少〇·6克/毫升。 575436 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1或2項之可口服固體劑型，其中速 溶緊密利巴微林組合物包括200至400毫克之利巴微林。 4. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其中速溶緊 密利巴微林組合物包括： 毫克 150.0 至 250.0 30.0 至 50.0 37.5 至 62.5 4.5 至 7.5 2.25 至 5.0 成分 利巴微林USP 乳糖單水合物NF 微晶纖維素NF 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 硬脂酸鎂NF 且其中緊密組合物之堆積密度至少為0.6克/毫升。 5. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其中之崩解 劑為交鏈羧甲基纖維素鈉或聚乙晞吡咯烷酮或其混合 物。 6. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其係與干擾 素α —起使用。 7. 如申請專利範圍第4項之可口服固體劑型，其中速溶緊 密利巴微林組合物中超過80重量百分比之利巴微林， 可於3 0分鐘内溶於水中。 8. 如申請專利範圍第4項之可口服固體劑型，其中速溶緊 -2- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 575436 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 密利巴微林組合物之崩解時間低於10分鐘。 9. 如申請專利範圍第4項之可口服固體劑型，其中速溶緊 密利巴微林組合物之堆積密度範圍為0.75克/毫升至 0.85克/毫升。 10. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其型式為錠 劑或膠囊。 11. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其中速溶緊 密利巴微林組合物包括： 成分 毫克 利巴微林USP 200.0 乳糖單水合物NF 40.0 微晶纖維素NF 50.0 交鏈羧甲基纖維素鈉NF 6.0 硬脂酸鎂NF 4.0 其中緊密組合物之堆積密度至少0.6克/毫升； 且其中緊密利巴微林實質上不含利巴微林多晶型物； 且 其中超過80重量百分比之緊密組合物可於30分鐘内溶於 水中。 12.如申請專利範圍第11項之可口服固體劑型，其中超過90 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 575436 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 重量百分比之速溶緊密利巴微林組合物可於15分鐘内 溶於水。 13. 如申請專利範圍第1項之可口服固體劑型，其係錠劑型 式。 14. 如申請專利範圍第11項之可口服固體劑型，其中速溶 緊密利巴微林組合物之堆積密度範圍為0.75克/毫升至 0.85克/毫升。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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