PT92838B - Dispositivo de distribuicao actuado por hidrogel - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a dispositivos úteis para a distribuição controlada de um ou mais agentes ; benéficos a um meio da utilização. Mais especif icamente, esta invenção refere-se a dispositivos que são actuados por hidrogel. Esta invenção também se refere â distribuição controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio aquoso de utilização através da utilização desses dispositivos de distribuição actuados por ; hidrogel. Além disso, esta invenção refere-se ainda a dispositivos
I para a distribuição controlada de um ou mais agentes benéficos ao fluido fisiológico de animais incluindo mamíferos como por exemplo o homem.
É bem conhecido dos especialistas a necessidade de uma libertação controlada de agentes benéficos num meio de utilização como por exemplo o fluído fisiológico de animais incluindo mamíferos por exemplo o homem. A distribuição controlada de agentes benéficos como por exemplo medicamentos pode, por exemplo, resultar numa concentração relativamente
- 1 constante desses agentes nos fluidos fisiológicos de um animal eta vez de grandes aumentos seguidos de posteriores diminuições na concentração desses agentes geralmente associados a uca dosagem periódica. Além disso, a distribuição controlada de aed£ oacentos pode eliminar certos efeitos negativos por vezes associados a um aumento rápido e grande da concentração de certos medicamentos·
Vários dispositivos para a distribuição controlada de agentes benéficos têm sido já descritos. Alguns destes dispositivos utilizas o fenómeno físico da difusão para a sua operaçao. Exemplos desses dispositivos que funcionam por difusão sao referidos na Patente U.S. 4 217 696. Tem sido escritos outros dispositivos que operam segundo o princípio da pressão osaótica coloidal. Exemplos desses dispositivos aotuados osmoticamente são oe referidos nas Patentes U.S.
345 770j 3 995 631» 4 111 202; 4 160 020; 4 439 19b e 4 615 698. Oe dispositivos que utilizam um polímero hidrofílico intuaesoível que exerce uma pressão num recipiente e força assim o medlcaoento nele contido a sair são referidos na Patente U.S.
130 073. A patente U.S. 4 327 725 refere ua dispositivo que utiliza usa camada de fluido de hldrogel intumescível para forçar o agente benéfico a sair do dispositivo através de um orifí cio especificado e definido. Outros dispositivos actuadoc por hidrogcl e defnidos como contendo essa saída para distribuição de agentes benéficos são referidos na Patente GB 2 140 6S7A.
pedido conendente dos requerentes, a eleB atribuído e aqui apresentado concorrentemente intitulado Dispositivos de Distribuição Actuados por Cristais Líquidos Liotrópicos com o número de registo do requerente PC754C/CCB, refere dispositivos de distribuição, actuados por cristais líquidos liotrópicos, para a libertação controlada de ua ou sais agentes benéficos a ue meio de utilização.
Constitui um objecto da invenção proporcionar dispositivos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um meio de utilização. Outro objecto desta invenção é proporcionar dispositivos actuados por hidrogel que efectuam a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a ue meio aquoso de utilização. Ainda outro objecto
desta invenção é proporcionar dispositivos actuados por hidroffel para a libertação controlada de um ou cai3 agentes benéficos a fluídos fisiológicos de ura aninal incluindo o homem. Esta invenção taabéai teaa cobo objecto proporcionar ua dispositivo para a libertação controlada de um ou oais agentes benéficos insolúveis ou essencíaloente insolúveis ec água e ea outro3 fluidos fisiológicos. Ainda outro objecto desta invenção é proporcionar dispoeitivcs actuados por hldrogel que não requerem ua orifício especificado e -efinido pera operar nas que, ea vez disso, compreendem vários poros. Constitui ainda outro objecto da invenção proporcionar dispositivos actuados por hidrogel que nSo requerem ua revestioento semi-permeável, nas que podea utilizar, por sua vez, um revestimento que é permeável ao agente benéfico. Constitui ainda um objecto desta invenção proporcionar dispositivos actuados por hldrogel que podem assumir várias formas e dimensões e dispositivos que podem scr administrados, a um melo de utilização, numa cápsula.
Constitui também um objecto da presente invenção proporcionar métodos para a libertação controlada de ua ou mais agentes benéficos a ue meio de utilização por administração ou colocação do dispositivo desta invenção no aeio.
\stee e outros objectos desta inven? ção serão faullmento aparentes para os especialistas a partir da seguinte descrição.
A ir.vençao refere-se a dispositivos para a libertação controlada de um ou mai agentes benéficos a qs meio de utilização que compreende uma uistura de um ou mais agentes benéficos e hldrogel rodeados por ura revestimento de um material que é permeável à água e/ou meio aquoso como por exemplo um fluido fisiológico e cujo revestimento contem ua ou mais furo3 e/ou vários poros. Os poros no revestimento podem ser obtidos por sistemas secânicos/fÍsico3 ou coso resultado da dissolução de um porosíger.o no revestimento após colocação dos dispositivos num meio aquoso de utilização.
A invenção também se refere a dlsposi tivos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéfi coe nua meio aquoso de utilização que compreende duas camadas
adjacentes, compreendendo a primeira camada uma mistura de um ou mais agentes benéficos e bidrogel e a segunda oamada compre ende hidrogel com a mesma ou diferente composição do bidrogel da primeira camada· Esses dispositivos têm um revestimento que compreende um material permeável à água e/ou a um meio aquoeo e que contem um ou mais poros tal como os dispositivos acima descritos.
Todos os dispositivos desta invenção podem incluir opoionalmente um ou mais excipientes e/ou solutos osmoticamente efioazee.
Esta invenção também se refere a cápsulas que contêm um ou mais doe dispositivos acima descritos.
Além disso, esta invenção refere métodos para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um melo aquoeo de utilização que compreende adalnlstrarea-se ou colooarem-ee oe dispositivos e/ou cápsulas desta invenção no melo de utilização.
A Figra 1 é uma vista em perepectiva de uaa realização do dispositivo (1) desta invenção com a forma de um comprimido.
A Figra 2 é uma vista em secção tomada ao longo da linha 2-2 do dispositivo (1) apresentado na Figra 1.
A Figura 3 é uaa vista em secção de outra realização do dispositivo (1) tomada ao longo da linha 2-2 do dispositivo (1) apresentado na Figura 1 ea que o dispositivo compreende duas camadas (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3) do dispositivo (1).
A Figura 4 é umu vista ea secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o diapositivo (1) tem a forma de uaa esfera ou é eseenoialmente esférico.
A Figura 5 é uaa vista ea seoção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de uma esfera ou é eseenoialmente esférico e que compreende duas camadas (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3) do dispositivo (1).
A Figura 6 é uca vista eia secção de outra realização da Invenção (1) que é tosada ao longo da linha 2-2 do diapositivo (1) apresentado na Figra 1 que compreende duas camadas (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3) do dispositivo (1)·
As Figuras 1-6 apresentam certas realizações doa dispositivos desta invenção que pretendem ser ilustrativas das realizações desta invenção. As /igaras não sào construídas oomo limitando de qualquer forma o âmbito desta invenção para as realizações aqui apresentadas. Além disso, os vários componentes dos dispositivos apresentados nas Figuras sâo representativos e não são necessariamente desenhados à escala.
A Figura 1 mostra uma realização do diapositivo (1) desta invenção com a forma de um comprimido que oontem vários poros (2).
A Figura 2 é uaia vieta em secção tomada ao longo da linha 2-2 da Figura 1 que mostra o revestimento (3) do diapositivo (1) que contem vários poros (2) no e através do revestimento (3). Uma mistura (6) de um ou maie agentes bená flcos apresentados pelos pontos (4) e hidrogel representado por linhas onduladas (3) está contida no revestimento envolvente (5) .
A Figura 3 á uoa vista ea secçfio de outra realização do dispositivo (1) apresentado na Figura 1 em que o dlepoaltivo (1) compreende duas caaadae (6 e 7) dentro do revestimento envolvente (3)· A Figura 3 é uma vista em secção através da linha 2-2 da Figura 1 e que mostra o revestimento (3) do dispositivo (1) que contem vários poros (2) no e através do revestimento (3)· Dentro do revestimento envolvente (3) existe una primeira camada que compreende uma mistura de um ou mais agentes benéficos representados peloe pontos (4) e hidrogel representado por linhas onduladas (5) e uma segunda camada (7) que compreende hidrogel representado por linhas onduladas (6) que pode ser igual ou diferente ao hidrogel (3). A camada (7) está adjacente à camada (6) e compreende uma érea ea contac to oom ela.
A Figura 4 é usa vieta ea secção atra
- «5 vés do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o dispositivo (1) tem a forma de uma esfera ou tem uma forma esaencialmente esférica. 0 dispositivo (1) contes várics poros (2) no e através do revestimento (3). Dentro do revestimento envolvente (3) existe uma mistura (6) de um ou mais agentes benéficos representados por pontos (4) e hidrogel representado por linhas onduladas (5)·
A Figura 5 é uma vista em secção através do eixo de outra realização do dispositivo (1) desta invenção em que o diepositivo (1) tem a forma de uma esfera ou tem uma forma esaencialmente esférica. 0 dispositivo (1) contem vários poros (2) no e através do revestimento (3)· Dentro do revestimento envolvente (3) existem duas camadas (6 e 7)· A camada exterior (6) compreende uma mistura de um ou mais agentes benéficos representados por pontoo (4) « hidrogel represen tado por linhas onduladas (5) e a camada interior (7) compreen de hidrogel representado por linhas onduladas (6) que pode ser igual ou diferente ao hidrogel (5)·
A Figura 6 é uaa vista em secção de outra realização do dispositivo (1) apresentado na Figura 1 cu ja vista é tomada ao longo da linha 2-2 da Figura 1 s cujo dis poaitivo (A) compreende duas camadas (6 · 7) dentro do revesti cento envolvente (3)· 0 revestimento (3) contem vários poros (2) no e através do revestimento (3)· Dentro do revestimento envolvente (3) existe uaa camada exterior (6) que compreende uma mistura de ua ou aais agentes benéficos representados por pontoe (4) e hidrogel representado por linhae onduladas (5) e uma camada interior (7) que compreende hidrogel representado por linhas onduladas (3) que pode ser igual ou diferente ao hidrogel (5).
Esta invenção refere-ee a dispositivos actuadoe por hidrogel para a libertação controlada de um ou mais agentes benéficos a um melo de utilização.
Os hidrogéis utilizados nas várias realizações dos dispositivos desta invenção são bea conhecidos dos especialistas. Por exemplo, a Patente U.S. 4 327 72$ desoreve vários hidrogéis e os seus ensinamentos referentes a esses hidrogéis são aqui incorporados oomo referência. 0 termo
Ζ' hidrogel, tal como aqui utilizado, deve aer entendido um policie ro intumescível cota a água ou uma combinação de dois ou deeeea polímeros. Esses hidrogéie, para o objectivo desta invenção, compreendem materiais poliméricos que, quando em contacto com a água ou outro meio aquoso, absorvam égua/melo e intumescem am certo grau· Essa absorção pode ser reversível ou irreversível s está ainda dentro do âmbito desta invenção· Um hidrogel preferido para utilizaçlo noa dispositivos desta invençlo é o polióxido de etileno (PEe). 0 PEO encontra-se comeroialmente disponível cam vários pesos moleculares diferentes. Por exemplo o PEL pode ser obtido com um peso molecular de 8K, 14K, 100K, 4001, 600K, 1 000K ou 5 000K. 0 peso moleoular particular do PED ou de outros hidrogéie utilizados nos dispositivos desta invençlo variará sm função do tamanho dos poros do revestimento e s taxa de llbertaçlo pretendida para o agente ou agentes benéficos partloulares a libertar·
Rae realizações a duas camadas dos dispositivos desta invençlo, como por exemplo os que elo apresentados nae Figuras 3« 5 e 6, o hidrogel de cada camada pode eer igual ou diferente. Na realização apresentada na Figura 3« prefere-se que o hidrogel (8) da camada (7) tenha um peeo molecular superior ao do hidrogel (5) da camada (6). Ainda mala p« ferlvelmente, o hidrogel (8) deeea realização apresentada na Figura 3 deve ter um peeo molecular auficientemente elevado de forma a que pratloamente nenhum hidrogel seja euaceptível de abandonar o diapositivo (1) atares dos poros (2). Contudo, dadc que alguns hidrogéie como o PSo aumentam de viscosidade em função do aumento do peso moleoular, ob hidrogéie (5) e (8) deveu ser escolhidos ou misturados de forma s que proporcionem propriedades de intumescência suficientes mas não provoquem o rebentamento do dispositivo· A escolha dos hldrogeis adequados (5) e (8) para esses dispositivos está dentro da oapaoldade dos especialistas a partir da referência aqui feita.
hidrogel utilizado nas várias realizações doe dispositivos desta invenção pode ser uma mistura ds, por exemplo, dois ou mais polímeros. Como exemplo e nlo como limitação, podem preparar-se diferentes hidrogéie compreendendo misturas de polímeros PEO com diferentes pesos molecu- 7 lares e serem utilizados nos dispositivos desta invenção e pretende—se que eles eejaa incluídos no seu âmbito. Essas misturas podem, para agentes benéficos particulares, ser ajustadas para ajudar a conseguir as taxas pretendidas para os agentes.
Além dos hldrogéis, os dispositivos desta invenção podem também conter ua soluto osmoticamente ef_i caz ooa o objectivo de proporcionar uaa pressão osmótica colol dal que sa adiciona à pressão de intumescência dos hldrogéis. Exemplos de solutos osmoticamente eficazes são os sais inorgânicos e orgânicos, e açucares. Uma composição preferida compre endendo esse soluto contem uma gama de 0-30% de soluto osmotlcazente eficaz. Obviamente, para os dispositivos desta invenção que vão eer utilizados para administrar um medicamento a um animal, qualquer soluto deve ser farmaceuticamente aceitável
Os diapositivos desta invenção compreendem, para além do hidrogel e do soluto osmoticamente eficaz acima descritos, um ou mais agentes benéficos. 0 termo agentes benéficos utilizado nesta especificação e nas reivindi cações anexas inclui, como exemplo oas não como licitação, qualquer substância activa do ponto de vista fisiológico ou farmacológico que produza ue efeito localizado ou sistémico em animais. 0 termo animais pretende incluir mamíferos incluindo o homem bem como outros animais. A substância flsiologlcataente ou farmaceuticamente aotiva desta invenção não necessita de ser solúvel em água. De faoto, uma vantagem dos dispositivos desta invenção é de que so podem administrar substâncias insolú veie ou paroialoente insolúveis bem como substâncias solúveis, ao meio de utilização, num modo controlado pelos seus dispositivos.
Exemplos de substâncias activas utilizadas nos diapositivos desta invenção incluem, sem limitação, compostos inorgânicos e orgânicos como por exemplo medicamentos que aotuam nos nervos periféricos, receptores edrenérglcos, receptores colinérgioos, sistema nervoso, músculos do esqueletc músculos macios cardiovasculares, sistema circulatório sanguíneo, looaia sinópticos, locais de junções neuroefectoraa, sistemas endócrinoe e de hormonas, sistema imunológico, sistema imur.ológico, eistema reprodutor, sisteiaa3 autocóldes, sistemas alimentares e de excreção, inibidores de autocóldes e sistemas hietataínicos. o medicamento que pode ser administrado para actuaçSo nestes sistemas inclui anti-depressivos, hipnóticos, sedativos, potenciadores psíquicos, tranquilizantes, anti-convulsivoe, relaxantee dos músculos, anti-segregadoree, agentes anti-parkinson, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anestésicos locais, agentes de contracçSo de músculos, antibióticos, anti-aicrofcianos, anti-helmintas, anti-malória, agentes hormonais, contraceptivos, histaminas, anti-histaminas, agentes adrenérgicoe, diuréticos, antl-escablose, anti-pediculares, anti—parasitas, agentes anti-neoplásticos, bipoglicémicos, electrólltos, vitaminas, agentes de diagnóstico e medicamentos cardiovasculares. Estio também incluídos nessas substâncias activae ou pré-medicamentos dos medicamentos acima descritos. Esses medicamentos ou pró-medicamentos podem ter várias formas como por exemplo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Contudo, uma vantagem particular dos dispositivos desta invenção é de que eesee agentes benéficos, como por exemplo medicamentos e pré-medicamentos acima descritos, não necessitas de ser solúveis em égua para serem administrados pelos dispositivos desta invenção, de modo controlado. Está dentro do âmbito desta invenção que os dispositivos podem conter mais do que um agente benéfico.
Os dispositivos desta invenção são particularmente vantajosos para distribuição de dois ou mais medicamentos de forma simultânea. A taxa de libertação do medicamento é controlada prlnclpaloente pela taxa de extrusSo do hidrogel e é relativamente independente da solubilidade dos medicamentos incorporados. Assim, serão libertados dois ou aais medicamentos incorporados a texas absolutas que dependem das suas cargas individuais no dispositivo. ?or exemplo, os dispositivos desta invenção podem ser utilizados para co-libertarem uae doee sustida de um ^-bloqueante, como por exemplo a prasoslna, e um diurético, como por exemplo politiazida, para o tratamento da hipertensão. Para o tratamento de sintomas de consti pação, os dispositivos desta invenção podem ser utilizados pare administrar nma combinação de aa descongestionante, como por exemplo cloridrato de pseudoefedrina, e ur. anti-histaraínlco, cooo por exemplo maleato de clorfeniranina. Para o tratamento de eintooas de tosse/constipação, podem ser administrados trêe ou aais medicamentos de modo controlado a partir de ua dispositivo desta invenção; por exemplo uma combinação de un analgésico, uta descongestionante, :m anti-bistanínico e un anti-tússicc Os especialistas compreenderão que esta invenção pode ser utili zada paira proporcionar uma libertação controlada e sustida de uma grande variedade de combinações de medicamentos.
agentes benéficos desta invenção também incluem outras substâncias para as quais é desejável e/ou vantajoso controlar a libertação nua meio de utilização. Exemplos destas substâncias incluem, mas não se limitam a, fertilizantes, algaoidas, catalisadores de reacção e enzimas.
Os dispositivos desta invenção também compreendem um revestimento (3) que rodela a mistura (6) de um ou aais agentes benéficos (4) e hidrogel (5) ou, nas suas realizações a duas camadas, que rodela ambas as camadas (6 e 7) com excepção da área de contacto entre essas camadas.
revestimento (3) compreende pelo menos az polímero permeável à água mas, e slgnlflcativamente em contraste com muitos disp£ sitivos da técnica anterior, c revestimento não necessita de ser semi-permeável. Assim, o revestimento (3) pode ser livremente permeável a compostos de baixo peso molecular. Como exea pio e não como limitação, oe polímeros para o revestimento (3) incluem acetato de celulose, etilcelulose, borracha de slllcone, nitrato de celulose, álcoois poliviníliccs, acetato butirato de celulose, succlnato de celulose, laurato de celuose, palcitato de celulose e produtos semelhantes, por exemplo, obtem-se revestimentos adequados com acetato de celulose com um pese molecular médio de 40X ou 60K. São também adequados para o revestimento (3) dos dispositivos desta ir.vençêo os polímeros biodegradáveis que não se degradem significativamente (isto é não se rompem ou rebenten^f durante o período de distribuição. Exemplo desses polímeros biodegradáveis incluem o ácido poliláetico, ácido poliglieólico e poli(lactido-cq^-icélido). Uo polímero preferido para o revestimento (3) é o acetato de celu-
revestimento (3) pode também compreender um oa rnale poroaígenoe tais que, quando os dispositivos deata invenção são colocados num meio de utilização, os re feridos porosígenos dissolvem-se e causam a formação de vários poros (2) no revestimento e através dele (3)·
Tal como acima mencionado, os porosl genos podem ser utilizados Isoladamente ou em combinação para provocarem a formação doe poros (2) no ou através do revestimento (3}· A proporção de poroslgeno ou porosígenos em relação ao polímero de revestimento pode variar bem como s escolha dos porosígenos a utilizar. £seas variações estão dentro da oapacl dade dos especialistas e serão determinadas por factores como por exemplo a solubilidade doe agentes benéfiooa, tamanho de partícula dos agentes, peso molecular do hidrogel e a taxa desejada de libertação. Exemplos de porosígenos que actuaa para formar poros (2) no revestimento e através dele (3) inclusa sais inorgânicos como por exemplo cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato ds potássio e produtos semelhantes. Outros porosígenos eficazes são certos compostos orgânicos em particu las e os seus sais oomo por exemplo glicose, sacarose, lactose, ácido succlnico, succinato de sódio, carbonato ds sódio e produtos semelhantes. São também porosígenos eficazes os polímeros solúveis em água como por exemplo o polietileno glicol (PEG), metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hldroxiproplloelulo se (HPC), polióxido de etileno (PEO) e produtos semelhantes. Esses polímeros formadores de poros devem, contudo, terem a oa pacidade para formar um revestimento ooa fases separadas quando misturados com o polímero formador do revestimento desta in venção. Isto e, o polímero poroslgeno e o polímero do revestimento nfio podem ser totalsente mleclveis. As combinações de porosígenos como por exemplo compostos orgânicos em particuias e os seus saia com sais inorgânicos e/ou polímeros solúveis em água podem ser utilizados e estão dentro do âmbito desta invenção. De modo semelhante se podem utilizar sais Inorgânicos ooa polímeros solúveis em água como porosígenos nos dispositivos desta invenção. Quando os dispositivos desta invenção são utilizados para administrar ogentea benéficos a um animal, o poro*· aigeno ou porosígenos utilizados devem ser farmaceutieaaante aceitáveis.
Para clén da formação de poros (2) após colocação dos dispositivos desta invenção no local de utilização por dissolução de um ou oals porosígenos podea pré-fornar-se os poros (2). Estes poros pré—formados podea ser produzidos por métodos bem conhecidos doe especialistas oooo por exemplo por produção de gases no revestimento (3) durante a formação do revestimento (3), etched nuclear tracking; laser} furação sónica ou mecânica; ou descarga eléctrica. £ preferível contudo* que esses poros resultem da dissolução de porosígenos tal como acima descrito.
Para além dos poros acima descritos, ou em sua substituição, o revestimento pode conter ua ou cais furos. Os furos podem se estender através de apenas o resestinento num dos lados do dispositivo ou prolongarem-se através do dispositivo total. Contudo, prefere-se que nas realizações a duas casadas dos dispositivos desta invenção do tipo que se mostra na Figura 3, en que, para aléc dos poroe mostrados ou em seu lugar, existem um ou mais furos no revestimento, esses furos não se estendem através do dispositivo completo mas ee estendam apenas através do revestimento adjacente λ camada que compreende o agente benéfico. Esses furos são feitos por proese soe convencionais conhecidos dos especialistas como per exemple por furaçac mecânica, sónica ou laser.
Para além dos componentes acima mencionados doe dispositivos desta invenção, podea estar presentes outros excipientes farmacêuticos comuns. Exemplos desses exci— pientes incluem, mas não se limitam a, ligantes como por exemplo celulose cicrooristalina, plastificantes oomo por exemplo polietilenoglicol-óOO, e tampões como por exemplo fosfato de sódio.
Qs dispositivos desta invenção podea ser preparados en varias dimensões e formas. A forma e dimensão particular do dispositivo será determinada, ee parte, pela utilização particular que se pretende dar ao dispositivo. Por exemplo, para distribuição oral de ue mediceoento, o dispositivo desta invenção pode ter a forea de ue comprimido ou de uaa cápsula, cos dimensão adequada pare conter a dosagem pretendi da de medicamento e que seja sueceptível de distribuição oral· Outras formas de dispositivos desta invenção incluem, coao exemplo n3o limitativo, formas cilíndricas ou cónicas adequadas para distribuição de medicamentos de forma intravaglnal e/ou rectal e dispositivos oôncavoe/convexos para distribuição ocular de medicamentos·
Os dispositivos desta invenção podem também ser administrados dentro de uma cápsula compreendendo uma parede solúvel em água. Por exemplo, os dispositivos desta invenção podem ser fabricados de tamanho adequado para inclusão quer Isoladamente quer em grupos dentro de uma cápsula de gelatina como por exemplo quando a cápsula se dissolve, o dispositivo ou dispositivos eão libertados no melo de utilização. Embora os dispositivos a incluir dentro de uca cápsula possam ter várias fornas, uma realização preferida para esses dlspoal^ tlvos é a forma esférica ou essenoialmente eaférlaa. 0 número e dimensão exactos desses dispositivos pode e será terminado de acordo oom vários factores bem conhecidos dos especialistas. Por exemplo, o melo de utilização, o agente ou agentes benéficos, a quantidade de agente benéfico e a taxa de libertação são todoπ factores a serem considerados na determinação do tamanho, forma e número de dispositivos a serem incluídos nessas cápsulas bem como a composição da cápsula.
Embora o processo real utilizado para produzir oc dispositivos desta invenção possam variar, descreve-se a seguir um desses processos, o polímero que serve coco hidrogel (5) é misturado de acordo coa processos convencionais bem conhecidos dos especialistas numa proporção pré—determinada (por exemplo peroentagen em peso) ooa um ou mais agentes benéficos (4) e quaisquer excipientes e/ou solutos osmoticamente eficazes. Aproporção utilizada variará en grau maior ou menor dependendo do hidrogel particular, os agentes benéficos particulares utilizados e a taxa de libertação pretendida, contudo, geralnente, os dispositivos desta invenção serão constituídos por hidrogel numa quantidade de cerca de 50 a cerca de 95% em peso com base no peso total da mistura (6) de hidrogel (5) e agentes benéficos (4), e quaisquer exoipientes e/ou solutos osmoticamente eficazes. 0 hidrogel (5) podem ser constituído que são misturados com os agentes benéficos na primeira camada.
As realizações esféricas ou essencial mente esféricas coao oor exemplo ae apresentedae nas Figuras 4 e S podem ser preparadas de várias formas con tecidas dos espeolallstas. Kum método preferido essas realizações são preparadas utilizando um extrusor/esferonizador Fuji (Fuji Paud&l Co·, Tóquio, JapSo) de acordo con processos bem conhecidos doe especialistas. Quando ae realizações são dispostas oonoentrícamente as pérolas de núcleo de hidrogel sao preparadas em primeiro lugar. Estas pérolas de hidrogel podem eer ec seguida revestidas coa uma nistura de hidrogel/nedioaaento utilieando um granulador de Freund C? (C7-360, Freund Industrial CO., Tóquio, Japão] ou ua dispositivo de revestimento Glatt GFCG (Glatt Air Techniques, Raasey, ?ova jérsei).
Após a obtenção da forma desejada na prenea, ou extrusor/esferonizador aplica-se o revestimento (3) em toda a superfície da mistura (6) ou na superfície das camadas (6) e (7) que não estão em contacto uma com a outra, ou na superfície exterior da camada mais externa (6) da realização concêntrica representada na Figura 5· 0 revestimento (3), que também pode compreender porosígenos, é aplicado à mistura ou camada mais externa (6) ou camadas (6) e (7) de acordo com métodos convencioneis bem conhecidoe dos especialistas. Para os dispositivos que não são esféricos ou essenaielsente esféricos, prefere-se que esse revestimento seja aplicado por pulverização utilizando, por exemplo, um dispositivo Freund Model HCT-Jú ITicoater (Freund Industrial co., Tóquio, Japão). Para os dispositivos que sao esféricos ou essenclalmente esféricos, prefere-se que esse revestimento seja aplicado utilizando, por exemple um granlador Freund CF ou un diapositivo de revestimento Glatt G?3G tal coao acima descrito. Como exemplo, quando ce utiliza o acetato de celulose para o revestimento, ele pode ser aplicado por pulverização sob a forma de uma solução e« acetona (>/) ou outras soluções como por exemplo em acetona/aetanol (9:1). Zs3es revestimentos de acetato de celulose a partir de uma solu çSo de acetona/metanol resultam num revestimento cais opaco na3 com pouco ou pratleaaente nenhum impacto observável no funcionamento doe dispositivos desta invenção. A quantidade de revestimento (3) a ser aplicado pode variar de modo a afectar a taxa de libertação dca dispositivos nas será geralaente de cerca de 4 a cerca de 50/ e» peso dc peso total do dispositivo com usa gaaa de cerca de 6 a 50% peso para os revestimentos (3) que compreendem porosígenos.
Para os dispositivos (1) desta inven ção que contêm uea revestiaento (3) ea se foraaa vários poros (2) por selo8 diferentes da dissolução de porosígenos, a gaaa preferida de revestimento (3) é de cerca de 6 a 25% ea peso sendo ainda aale preferida a gama de cerca de 8 a 20% en peso. S· esse revestimento (3) contiver porosígenos, então uma quantidade preferida do revestiaento (3) para os dispositivos (1) desta invenção será uma gama de cerca de 8 a 30,7 ea peso sendo ainda uma gama mais preferida de cerca de 10 a 25% em peso.
Se o revestimento (3) contiver um ou mais porosígenos, então os poros (2) serSo formados localmente quando o dispositivo (1) é colocado no local de utilização. Obviaaentc, embora não seja necessariamente vantajoso, os poros (2) desses dispositivos podea ser pré—forcados colocando o dispositivo em primeiro lugar nua meio aquoso adequado, c ea seguida, após dissolução ou dissolução parcial dos porosígenos no local de utilização.
Se o revestimento (3) não contiver qualquer porosigeno, então os poros (2) podem ser obtidos por outros métodos bem conhecidos dos especialistas. Por exemplo, os poros (2) no revestiaento (3) podem ser formados por produção de gás durante a formação do revestiaento (3) após aplicação da mistura de revestimento ao dispositivo. Outros processoe para produzir poros (2) no revestimento (3) incluem a utilização de etched nuclear tracking**, utilização de laser, furação sónica ou mecânica e a utilização de descargac eléctricas. Adioionalmente, nos revesticentos sem porosígenos, os poros podem eer formados no local de utilização furando as 2onas fracas da membrana como resultado da pressão interna gerada pela intumescência do hidrogel.
Pode utilizar-se urna combinação dos métodos acima descritos para produzir poros (2) no revestimento (3) e os eepeoiallstas conhecerão os processos. Esses dispoei- 15 tivoe eetSo dentro do âmbito desta InvençSo·
Quando se utilizam porosígenos para foraar os poros (2) no revestimento (3), deve ter-ee particular atenç&o eo agente ou agentes benéficos a serem administrados
d). Se o '-gente benéfico for solúvel, então o tamanho dos poros não á tão crítico coao quando o agente é insolúvel. Ze facto, os dispositivos desta invenção funcionarão de modo a libertar de forca controlada alguns agentes mesmo se o tacanho dos poros for inferior a 0,1 micrcmetro3 quando esse agente é insolúvel. Contudo, quando se pretende a distribuição de um agente insolúvel, coco por exemplo o medicamento glipizido, então o poroeígeno utilizado deve ser tal que, apÓ3 dissolução, se formem poros (2) con diâmetros superiores ao tamanho de partícula do agente, no revestimento e através dele (3). Cor exemplo, pode utilizar-se sacarose com um tacanho de partícula adequado numa suspensão compreendendo acetato de celulose para se obter um revestimento (3) que, após dissolução posterior da sacarose, formará poros (2) cca uma dimensão pré-seleccionada (por exemplo de peneiros). De nodo semelhante, poder, utilizar-se pérolas ds sacarose oosereialnente disponíveis. Para alguns agentes benéficos e/ou locais de utilização, pode ser vantajoso ou preferível incluir caís do que uo porosígeno. Por exemplo, misturas ds revestimentos que compreendem um polímero de revestinento, um polímero solúvel ea água e sacarose coco por exemplo acetato de oeluloee/polietilenoglicol-600 (1:1) com 50% de sacarose em partículas, podem ser adequadaaente utilizadas. A escolha do porosigeno ou porosígenos bem coce a nua quantidade utilizada na mistura de revestinento pode ser facilmente determinada pelos especialistas.
De nodo semelhante, quando os poros (2) no revestinento (5) são obtidos por sister.&G diferentes da dissolução de poroeíger.oc, a natureza des agentes benéficos a administrar pelo dispositivo (1) deve aer considerada para asse gurar que os poros (2) têm um diâneifo suficiente tal coco acima descrito. A formação dos poros (2) com vários diâmetros ae a oordo com os processos acima descritos são bem conhecidos dos espeoialistes.
Quando os dispositivos desta inven16
ção devem conter um ou sais furos no revestimento (3) ou através do dispositivo (1) então* após esses dispositivos terem sido revestidos da forma acima descrita* faz-se a furação do número e dimensão desejada de furos através de revestimento ou dispositivo de acordo coc processoe convencionais como por exemplo furação eecânica, sónica ou por laser.
Os métodos para utilizar os dispositi, vos desta invenção incluem a administração dos dispositivos ade quados a animais por administração oral ou por' inserção dos di£ positivos adequados nusa cavidade do oorpo do animal. Cs dispositivos desta invenção podem ser também utilizados para admini£ trar agentes a locais de utilização coao por exemplo tanques de peixes, produtos químicos para o solo e para a água e/ou sistemas de reacção enziaétioa. Nesses casos, os dispositivos sãc colocados no local desejado de utilização. Cs dispositivos deeta invenção necessitam que qualquer meio de utilização seja ou açucso ou que proporcione o contacto do dispositivo coe égua ou coc outro melo aquoso.
Cs seguintes exemplos servem para ilustrar cs dispositivos deeta invenção e cão devem ser entendi dos como limitando o seu âmbito às realizações especificamente exemplificadas.
nXBVPLO 1 riisturou-se mesilato de doxazosina cos óxido de polietileno com um peso molecular de 20X (PL0-2QK) nuea proporção de 2:98 e comprimia-se a mistura para se obterem comprimidos de 5C0 mg numa prensa Carver utilizando punções côncavas convencionais de 9,5 Rn a una força de 2 toneladas métricas durante 2 segundos. Os cooprinidos foram en seguida revestidos por pulverização con uma solução em aoetona/cetanol 9*1 de acetato de celuloee (2*2·:'.) e hldroxipropilcelulose (XJC) (2,2 ). a proporção en peso de acetato de celulose para Ui/C no revestimento era de 1:1, e o revestimento final era 12% eai peso do peso total do dispositivo.
aXNUPLO 2
Seguiu-se o procedimento do Exenplo 1 até se revestirem os comprimidos e aplicou-se a mistura de re- 17 -
νβ8timento até a orna proponçâo igual a 18,6 por cento em peso do peeo total do dispositivo.
EXEàTPLO 3
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 1 até se revestirem os comprimidos e aplicou-se a mistura até a uma proporção igual a 23,8 por cento em peso do peso total do diapositivo·
EXEMPLO 4
Prepararas-se comprimidos de 500 sg da forma seguinte.
Misturou—se polióxido de etileno (p£ so molecular 14K) (PE0-14X) coa aesilato de doxasoeina numa proporção de 9:1 e prensou-se para se obterem comprimidos de 500 mg da forme descrita no Exemplo 1· Em seguida, os compriai doa foram revestidos por pulverisação ooa uma solução em aoeto na/metanol 9:1 de acetato de celulose (2,2%) e HPC (2,2%)· 1 proporção em peeo de acetato de celulose eo relação a 1IPC no revestimento era de 1:1, e o revestimento final representava 13,1 por cento em peeo do peeo total do dispositivo.
EXEMPLO 5
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 4 para se obterem comprimidos que foram em seguida revestidos por pulverisação coa uma solução em aoetona/metanol 9:1 de ac£ teto de celulose (2,9%) · HPC (4,3%). A proporção em peeo de acetato de celulose para HPC no revestimento era de 2:3, e o revestimento final representava 14% em peeo do peeo total do diapositivo·
EXEMPLO 6
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 4 para se obterem comprimidos que foram em seguida revestidos por pulverisação coa uma solução em acetona/metanol 8:2 de ac£ tato de oelulose (1,5%) e HPC (3,5%)· A proporção ea peeo de acetato de celulose para HPC no revestimento era de 3:7, e o revestimento final representava 13,1% em peso do peso total do dispositivo.
Λ .z
EXEMPLO 7
Preparou-ee uaa mistura de PEO com peso molecular 8K (PE0-8L) e mesilato de doxaxoslna (98:2) e preneou-se para se obterem comprimidos de 500 mg numa prensa Carver utllisando punções côncavos convencionais de 9,5 mm com a força de duas toneladas métricas durante dola segundos· Os comprimidos foram em seguida revestidos por pulverização com uma solução em aoetona/metanol 9:1 de acetato de celulose (3/) e PE0-8X (3/)· A proporção em peao de acetato de celuloee para PE0-8X no revestimento era de 1:1, e o revestimento final representava 12,7/ em peso do peso total do dispositivo.
EXEMPLO 8
Preparou-se uma mistura de pollóxldo de etileno peao molecular 8K (PE0-8K) e mesilato de doxazoslna (9:1) e prenaou-ae para ae obterem comprimidos de 500 mg numa prensa Carver utllisando punções côncavos convencionais de 9,5 cm oom a força de 2 toneladas métricas durante 2 segundos. Os comprimidos foram em seguida revestidos por pulverização com uma solução em aoetona/metanol 9:1 de acetato de celuloee (3,5$ e polietileno glicol (peeo molecular óQO) (PEG-600) (1,5/)· A proporção em peao de aoetato de celuloee para PEG-600 no revestimento era de 7:3, e o revestimento final representava 12,5/ ea peao do peso total do diapositivo·
EXEEPLO 9
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 8 para se obterem comprimidos que foram em seguida revestidos por pulverização oom uma solução eo acetona/metanol 9:1 de aoetato de celulose (3,0/) e PEG-óCO (2,0/)· A proporção em peeo de ac» tato de celuloee para PEG-600 no revestimento era de 3:2, e o revestimento final representava 12,9/ em peeo do peeo total do diepositivo·
EXEMPLO 10
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 8 para ae obterem comprimidos que foram em seguida pulverizados oom uma solução em acetone/eetanol 9:1 de aoetato de celuloee
- 19 •ώμχβΕ&ΧΕ-
(2,5%) « PEG-600 (2,5%)· Â proporção em peso de acetato de celu loae para PEG—600 do revestimento era de 1:1, e o revestimento final representava 13*5% ds peso do peso total do dispositivo.
EXEMPLO 11
Preparou-se uma mistura de pollóxido de etileno oom peso molecular lOOK (PE0-100K) e do medicamento insolúvel glipizido (95:5) e prensou-ae para se obterem comprimidos de 500 mg utilizando uca prensa de comprimidos Manesty T£ po-P3 (Manesty Machines Ltd., Liverpool, Inglaterra). Beveatiram-se oa comprimidos por pulverização oom uma suspensão de sacarose (50/60 malhas) numa solução em acetona de acetato de celulose (2,5%) e PEG-600 (2,5%)· A proporção em peso de acetato de celulose para PEG-$00 para sacarose no revestimento era de 1:1:2. 0 revestimento final representava 13,7% em peso do peso total do dispositivo.
£j£B*?LO 12
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 11 para produzir comprimidos da forma ali descrita que foram em seguida revestidos por pulverização com uoa suspensão de eacaro se (30/40 malhas) numa solução ec acetona de acetato de celulose (4%) e PSG-600 (1%)- A proporção em peao de acetato de celulose para PEG-600 para sacarose no revestimento era de 4:1:5. 0 revestimento final representava 11,6% em peso do peso total do dispositivo.
EXEMPLO 13
Determinaram-se aa taxas de libertação para oe produtos obtidos nos Exemplos 1-12 de acordo com os procedimentos a seguir descritos.
Para os dispositivos que continham doxazoelna, colooou-se o dispositivo em estudo num furo individual de um dieposítivo de dissolução USP (Farmacopeia Uorte-Americana) que continha 1000 ml de água coso meio de libertação Agitou-ee o foro contendo o dispositivo a 100 rpm e removeram-se ao fim de algum tempo aliquotas do meio de libertação. En— sairam-se as alíquotas para a determinação de doxazoelna medindo a absorvenoia de UV a 246 mm.
Para os produtos que continhas glipizido , o dispositivo ea estudo foi colocado num furo individual de ust dispositivo de dissolução USP que continha 100 ol de PluJ. do Intestinal Simulado (USP (SI?) sem enzimas como melo de libertação. o furo contendo o dispositivo foi agitado a 100 rpa e foram removidas alíquotaa do neio de libertação ao longo do tempo· Ensaiaram-se as alíquotas para determinar o glipizido medindo a abeorvência de UV a 275 mm.
Utilizando os procedimentos de eneaic acima descritos, ensaiaram-se oe diapositivos doe Exemplos 1-12 para determinar a libertação do agente benéfico e os dados obtx dos eão apresentados nas Tabelas a seguir descritas.
TABELA X
Percentagem de Doxazoaina Libertada em Punção dc Tempo Para oe Dispositivos dos Exemploe 1, 2 e 3
Percentagem ds Doxazoaina Libertada
Tempo (hr) | Dispositivo do fixemplà 1 | Dispositivo do Exemplo 2 | Dispositivo do Exemplo |
0 | 0 | 0 | 0 |
1.50 | 0 | 0 | 0 |
3,17 | 12,6 | 1,5 | 0 |
4,0 | 18,4 | 5,3 | 0 |
5,0 | 25,8 | 8,9 | 1,2 |
5,67 | 30,7 | 1,5 | 2,4 |
7,67 | 37,6 | 18,5 | 5,0 |
9,83 | 52,2 | 26,9 | 6,8 |
11,0 | 54,6 | 29,9 | 10,9 |
12,25 | 60,0 | 35,2 | 13,2 |
13,10 | 61,6 | 37,6 | 14,2 |
22,0 | 76,5 | 57,5 | 29,1 |
24,0 | 83,2 | 61,1 | 31,8 |
26,0 | 85,7 | 63,6 | 33,0 |
A Tabela I, acima apresentada, mostra a libertação do doxazoaina oomo percentagem libertada ao longo do tempo dos dispositivos dos Exemplos 1, 2 e 3- Os dados mos- 21 traa que a taxa de libertação pode ser variada em função da quantidade de revestimento (3) aplicada ao dispositivo· Para oe produtos doe Exemplos 1, 2 e 3, à medida que a quantidade de re vestiaento ausentava a taxa de libertação diminuía.
TABELA II
Percentagem de Doxasoaina Libertada ea Função do Tempo Para os | |||
Diapositivos dos Exemplos 4, 5 e 6 | |||
Percentagem de Doxasosina Libertada | |||
Dispositivo do | Dispositivo do | Dispositivo | |
Tempo (br) | Exemplo 4 | Exemplo 5 | do Exemplo 6 |
0 | 0 | 0 | 0 |
1,25 | 0 | - | - |
1.33 | - | 7,0 | 23,8 |
2,0 | - | 15,9 | 25,9 |
2,16 | 3,5 | - | - |
3,0 | - | 30,2 | 53,0 |
3,1 | 9,3 | - | - |
4,0 | - | 43,8 | 68,3 |
4,1 | 15,4 | - | - |
5,0 | - | 54,3 | 80,4 |
5,16 | 22,4 | - | - |
6,0 | - | 61,5 | 88,1 |
6,1 | 28,8 | - | - |
7,0 | - | 67,8 | 92,7 |
7,1 | 34,5 | - | - |
7,85 | 38,7 | - | - |
8,0 | - | 74,0 | 96,6 |
10,33 | 52,4 | - | - |
11,5 | 57,1 | — | — |
A Tabela II, acima apresentada, mostra a libertação de doxasosina com percentagem libertada ea função do tempo para oe diepositivoa dos Exemplos 4, 5 * 6. Os dados mostram que a taxa de libertação pode eer variada ea fun ção da quantidade de porosigeno e, portanto, dos poros (2) con tidos no revestimento (3)· Para os dispositivos doe Exemplos
4, 5 e 6, a taxa de libertação aumentava ã medida que a quantl dade de porosigeno (lato é hidroxipropilcelulose) no revestimento também aumentava·
A Tabela III, a seguir apresentada, costra oe dados da taxa de libertação de doxasosina como percentagem libertada em função do tempo para o dispositivo do Exemplo 7.
TABELA III
Percentagem de Doxasosina Libertada em Punção do Tempo Para o Dispositivo do Exemplo 7
Tempo (hr) | Percentagem de Doxasosina Libertada |
0 | 0 |
0.5 | 2.7 |
1.0 | 13.4 |
1.5 | 21,0 |
2.0 | 28,9 |
2.5 | 36,4 |
3.0 | 44.2 |
3.5 | 51,5 |
4.0 | 57,3 |
4.5 | 61,8 |
5.0 | 66,1 |
5.75 | 70,6 |
7.17 | 76.5 |
23.33 | 90,8 |
- 23 TABELA IV
Percentagem de Loxazo8ina Libertada em Punção do Tempo Para o Dispositivo do Exemplo 8, 9 e 10
Percentagem de Doxazoaina Libertada
Tempo (hr) | Dispositivo do Dispositivo do | Dispositivo do Exemplo 10 | |
Exemplo 8 | Exemplo 9 | ||
0 | 0 | 0 | 0 |
0,5 | 0 | 0 | 0 |
1,0 | 0 | 0 | 10,0 |
1,5 | 0 | 0 | 22,4 |
2,0 | 0 | 10,9 | 33,0 |
2,5 | 0 | 20,4 | 43,4 |
3,0 | 1»5 | 29,1 | 49,4 |
3,5 | 3,9 | 36,3 | 54,3 |
4,0 | 7,8 | 41,5 | 59,5 |
4,5 | U.2 | 45,4 | 62,6 |
5,0 | 15,2 | 49,2 | 65,7 |
5,75 | 20,6 | 52,6 | 67,6 |
7,17 | 27,6 | 58,6 | 72,0 |
23,33 | 61,1 | 78,0 | 85,2 |
A Tabela IY, acima apresentada, mostra a libertação de doxasoslna como percentagem libertada em função do tempo para os dispositivos doe Exemplos 8, 9 β 10· A taxa de libertação de doxaeoeina aumentava à medida que a quan tidade de PEG-600 no revestimento aumentava· 0 exame do dispositivo doa Exemplos 8, 9 e 10 por alcroseopla electrónica da varrimento após libertação da doxazoslna resultou na incapacidade para localizar quaisquer poros no revestimento para um limite inferior de 0,1 micrómetros de detecção· Assim, a doxazoeina que tinha uo tamanho de partícula superior a 0,1 micro— metros saiu destes dispositivos para a solução. Contudo, oe dlepoeitivoe eran susceptíveis de libertarem a doxasoslna de modo controlado ao longo do tempo e, também, a taxa de liberta ção podia ser controlada pela quantidade de PEG—600 no revesti mento. A limitação para oe dispositivos dos Exemplos 8, 9 «
10 é obviamente de que os agentes benéficos devem ser ou solúveis ea água ou, talvez, de ua tamanho de partícula muito pequeno (inferior a 0,1 micrometros). TABELA V percentagem de Glipizido Libertada em Punção do Tempo Para o | ||
£ | llsposltivo do Exemplo 11 e 12 | |
Percentagem de Glipizido Libertada | ||
Dispositivo do | Dispositivo do | |
Tempo (hr) | Smemplo 11 | Exemplo 12 |
0 | 0 | 0 |
1.0 | 12,7 | 0,7 |
2,0 | 26,1 | 5,8 |
3,33 | 40,0 | 14,9 |
5,0 | 50,3 | 25,6 |
6,0 | 56,6 | 32,9 |
6,25 | 63,6 | 41,1 |
9,67 | 67,4 | 45,2 |
21,5 | 76,6 | 58,8 |
A Tabela Y, acima apresentada, eoetra a libertação de glipizido, cua medicamento insolúvel, como percontagem libertada em função do tempo para os dispositivos dos Exemplos 11 e 12. 0 exame dos dispositivos dos Exemplos 11 e 12 por aierosoopia electrónioa de varrimento após libertação de glipizido revelou a presença no revestimento de poroe superiores a 245 micrometroa que se tinham formado após dissolução da sacarose es partículas.
EXEMPLO 14
Prepararam-se comprimidos (500 mg) a partir de uma mistura eu pó consistindo ea PLO-lOOE, cloreto de sódio, e glipizido numa proporção ea peso de 76:20:4, utilizando una prensa Carver a 2 toneladas métricas durante 2 segundos. Estes comprimidos foram revestidos por pulverização com ucas suspensão de sacarose (60/20 malhas) nuna solução em ticeto- 25 -
na de acetato de celulose (2,5 P'~) e P2G-600 (2,5 p%). A proporção em peso final de acetato de celulose para FEG-600 para sacarose era de 1:1:2. 0 teor de revestimento final era de 16% em peso final do comprimido revestido. A libertação in vltro de glipizido destes comprimidos no tampão Tris 0,004 Si, pH 8,7, foi efectuada da forma descrita no Exemplo 13 e ensaiou-se o glipizido por 1ITLC utilizando uma coluna Hovapack C18 de 3,9 ma x 15 ca (Waters Associates, iíilford, ^assachusetts) coo uma fase móvel consistindo em 50% em volume de fosfato de sódio 0,05 £ (pU 7,5) e 50% ea volume de metanol. 0 caudal era de 1,0 ml/oin e a detecção do glipialdo foi feita a 227 nm. o perfil de libertação cinética in vltro, apresentado na Tabela VI, seguinte, demonstra a libertação controlada de glipizido a partir destoe comprimidos.
TABELA VI
Percentagem de Glipizido Libertada ea Punção do Tempo Para o Dispositivo do Exemplo 14
Tempo (hr) percentagem do Glipizido Libertada
0
0,5
1,0
1,5
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
11,0
13,0
15,0
15.4
30.4
44.8
55.5
69.9
77.3
81.9
84.6
86,6 87,0
88.7
89.3
89.7 91,0
91,6
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- Ia Dispositivo de distribuição para distribuir a um ambiente um agente benéfico, caracterizado por o dispositivo compreender um revestimento (3) através do qual passa o agente quando o dispositivo é colocado no e é exposto ao referido ambiente e um núcleo compreendendo uma mistura (6) que compreende 50 a 98 por cento em peso de um hidrogel (5) com base no peso total da mistura e uma carga do referido agente (4), sendo o hidrogel um polímero intumescível com a água ou uma combinação de dois ou mais desse tipo de polímeros.- 2a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender:(a) um núcleo que compreende uma mistura (6) de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5); e (b) um revestimento (3) contendo vários poros (2) cujo que revestimento envolve a mistura.Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por compreender:(a) uma primeira camada (6) compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5);(b) uma segunda camada (7) adjacente colocada de forma)I sobrejacente e subjacente em relação à referida primeira, camada (6) e compreendendo hidrogel (8); e (c) um revestimento (3) contendo vários poros (2) cujo revestimento envolve a combinação das referidas primeira e segunda camadas (6,7).Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por compreender:(a) uma camada interna (7) compreendendo hidrogel (8);(b) uma camada externa (6) adjacente a e envolvendo a camada interna (7) e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (8); e (c) um revestimento (3) contendo vários poros (2) cujo revestimento envolve a camada externa (6).- 5a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender:(a) um núcleo que compreende uma mistura (6) compreendendo um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5); e (b) um revestimento (3) contendo pelo menos um furo cujo revestimento envolve a mistura.- 6a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por compreender:(a) uma primeira camada (6) compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5);(b) uma segunda camada (7) adjacente colocada de forma sobrejacente e subjacente em relação à referida primeira camada (6) e compreendendo hidrogel (8); e (c) um revestimento (3) contendo pelo menos um furo cujo revestimento (3) envolve a combinação das referidas primeira e segunda camadas (6,7) .- 7a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por compreender:(a) uma camada interna (7) compreendendo hidrogel (8);- 28 f-í (b) uma camada externa (6) adjacente a e envolvendo a camada ; interna (7) e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (8); e i (c) um revestimento (3) contendo pelo menos um furo cujo I revestimento envolve a camada externa (6).i- θ ί Dispositivo de distribuição de acordoI ; com qualquer das reivindicações 2 a 7 caracterizado por o revestimento (3) conter vários poros (2) e pelo menos um furo ί em comunicação com a mistura (6) compreendendo hidrogel (5) e ί agente (4) .Dispositivo de distribuição de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7 caracterizado por o revestimento (3) compreender um polímero e um ou mais porosígenos.- 10a ! i ΐ Dispositivo de distribuição de acordo ;com a reivindicação 1 caracterizado por compreender: !(a) um núcleo que compreende uma mistura (6) compreendendoi um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5) ; e ! (b) um revestimento (3) que envolve a mistura (6) e que icompreende um polímero e um ou mais porosígenos.- 11a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por compreender:(a) uma primeira camada (6) compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5);.2 (b) uma segunda camada (7) adjacente colocada de forma sobrejacente ou subjacente em relação à referida primeira camada (6) e compreendendo hidrogel (8); e (c) um revestimento (3) que compreende um polímero e um ou mais porosígenos e cujo revestimento envolve a combinação das referidas primeira e segunda camadas (6,7) .- 12a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por compreender:(a) uma camada interna (7) compreendendo hidrogel (5);(b) uma camada externa (6) adjacente a e envolvendo a camada interna (7) e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel; e (c) um revestimento (3) que envolve a camada externa (6) e que compreende um polímero e um ou mais porosígenos.- 13a Dispositivo de distribuição de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 12 caracterizado por o porosígeno ser um ou mais polímeros solúveis em água, um ou mais polímeros solúveis em água e um ou mais sais inorgânicos, um ou mais polímeros solúveis em água e um ou mais compostos orgânicos em partículas solúveis em água ou os seus sais, ou um ou mais sais inorgânicos e um ou mais compostos orgânicos em partículas solúveis em água ou os seus sais .- 14 a Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o polímero solúvel em água ser hidroxipropil celulose, polietileno glicol, polióxido de etileno ou uma mistura de dois ou mais deles.Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o polímero solúvel em água ser o polietileno glicol-600 e o composto orgânico em partículas solúvel em água é a sacarose.- 16a Dispositivo de distribuição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por a mistura (6) compreender adicionalmente um soluto osmoticamente eficaz.- 17a Dispositivo de distribuição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o núcleo compreender uma camada interna (7) compreendendo hidrogel (5) e uma camada externa (6) adjacente a e rodeando a camada interna (7) e compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5) ou uma primeira camada (6) compreendendo uma mistura de um ou mais agentes benéficos (4) e hidrogel (5) e uma segunda camada (7) adjacente colocada sobrejacente ou subjacente em relação à referida primeira camada (6) e compreendendo hidrogel (8); e em que uma ou ambas essas camadas (6,7) inclui um soluto osmoticamente eficaz.- 18a Dispositivo de distribuição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por o agente benéfico (4) ser um medicamento; o hidrogel ser o polióxido de etileno; e o revestimento (3) compreender acetato de celulose.19sCápsula caracterizada por compreender uma parede solúvel em água encapsulando um ou mais dispositivo de distribuição tal como reivindicado em qualquer das reivindicações anteriores.- 20a Processo para a distribuição controlada de um ou mais agentes benéficos a um ambiente de ! utilização diferente de um meio de diagnóstico ou de terapia I praticado num corpo humano ou animal não humano caracterizado por compreender colocar-se no referido ambiente um dispositivo de distribuição tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 18 ou uma cápsula tal como ί reivindicada na reivindicação 19.
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MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060523 |