JP2005535682A - パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物 - Google Patents

Abstract

実質的に上昇するパリペリドン放出速度をもたらす投薬形態物および方法を提供する。この持続放出投薬形態物を日に１回投与すると治療的に有効な定常状態の平均血漿パリペリドン濃度が得られる。このような日に１回の投薬計画を用いると結果として生じる最高血漿パリペリドン濃度は２４時間毎に１回のみである。加うるに、そのような最高血漿パリペリドン濃度が生じるのは投薬を行ってからずっと後であり、かつそれが示す濃度の高さは、パリペリドンを即効型投薬形態で投与した時に生じる最高血漿パリペリドン濃度の高さよりも低い。

Description

本発明は薬剤の制御送達（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）および方法、投薬形態物（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）およびデバイス（ｄｅｖｉｃｅｓ）に関する。詳細には、本発明は、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）をこの活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）が起こす劣化の度合が低下するようにして制御送達する方法、投薬形態物およびデバイスに向けたものである。

本技術には薬剤の制御放出に適した経口投薬形態物の記述が数多く存在する。短い半減期を示す特定の薬剤を送達するに適した持続放出投薬形態物がいろいろ知られてはいるが、そのような投薬形態物を用いて必ずしも全ての薬剤を適切に送達することができるとは限らない、と言うのは、溶解性、代謝過程、吸収および他の物理、化学および生理学的要因が当該薬剤および送達様式に特有であり得るからである。制御放出投薬形態物の候補品になる可能性が低いそのような薬剤の例は、長い半減期を示す薬剤、例えばパリペリドンなどである。また、パリペリドンは劣化を起こしてかなりの量の不純物が生じることも確認されている。主要な劣化生成物にはＣ−９ケトン、Ｎ−オキサイド、および劣化物（ｄｅｇｒａｄａｎｔｓ）のいろいろな二量体が含まれる。

パリペリドンは特許文献１により詳細に記述されている。パリペリドン化合物は、ピペリジン部分の１位が置換されていることで、特許文献２および３に記述されているリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）および関連従来技術化合物とは異なる。

パリペリドンは実質的に水に不溶であり、塩化メチレンに自由に溶解しかつメタノールおよび０．１Ｎの塩酸に溶解する。加うるに、パリペリドンは約１日の長い半減期を有することから、それは長時間送達に典型的な候補品ではない。しかしながら、血漿濃度レベルが高いことに関連した副作用、例えば不安、眠気、めまい、便秘、錐体外路系症状などが存在する可能性があり、それによって、即効型薬剤を日に１回投与することができないでいる。

薬剤の安定性を向上させることが伝統的に探求されてきており、それには、抗酸化剤の使用（ＢＨＴの濃度を高くする）およびキレート剤の混合が含まれる。そのような伝統的な劣化軽減方法は充分でないことが確かめられている。

そのような副作用は薬剤血漿濃度の上昇率および／または実際の濃度のいずれかが最大許容濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＭＴＣ）閾値を超える結果である可能性が高いと予測される。しかしながら、治療効果を得ようとするには、最低限の薬効濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＭＰＣ）より高い濃度を維持する必要がある。

パリペリドン送達の別の面は、投与に必要な投薬形態物の中の薬剤充填率を低くする必要があり得る点にある。投薬形態物に含有させる必要のある薬剤量を投薬形態物の総重量の５％から２０％の範囲にしてもよい。薬剤充填量を低くすると言った要求は、長時間に渡って所望の放出速度で送達する経口投与に適した組成物を配合しそしてそのような投薬形態物を加工しようとする時に問題が生じる。

従来技術の浸透圧性投薬形態物では、液状ゼラチン製カプセルを用いてリスペリドンを送達することが述べられてはいるが、パリペリドンを送達することも固体状カプセル投薬形態物の好適な送達速度も識別も述べられていない（特許文献４）。

パッチを用いた経皮方法によってリスペリドンを送達することが特許文献５に開示されているが、放出速度も所望の血漿濃度プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）も請求されていない。その上、特許文献５には経口制御放出送達によってパリペリドンをずっと少ない量で送達しようとするパリペリドン送達の識別も示されていない。

また、長期、即ち数日間送達の目的で注入可能移植片を用いてリスペリドンおよび／またはパリペリドンを送達することを開示している技術も存在する。そのような技術には特許文献６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４が含まれる。ほぼゼロ次送達（ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を与える注入可能投薬形態物を請求している特許文献には特許文献１５および１６が含まれる。この特許文献には好適な放出速度が開示されておらずかつ経口送達システム（ｓｙｓｔｅｍ）による上昇する放出速度、即ちそのようなずっと少ない放出の教示も動機も示されていない。

経口送達に関する従来技術は長期制御放出パリペリドンの送達を取り扱っていない。

経口制御放出投薬形態物には、とりわけｐＨに敏感な重合体を利用しかつ場合により小腸の下方部分および大腸の中のｐＨが高い方の領域の中で膨潤して薬剤をそのような環境の中で放出する浸透圧剤を利用した３成分薬剤配合物を開示している特許文献１７が含まれる。当該薬剤を胃の中で放出するとしても非常に僅かであり、小腸の中で放出する量は相対的に最小限でありかつ報告によれば大腸の中で放出する量が約８５％以上である投薬形態物が得られるようにする目的で、前記投薬形態物の追加的成分に遅延放出用コーティングおよび腸溶性コーティングを含めている。そのような投薬形態物を用いると、投与後の薬剤持続放出速度を幅広く変えることが可能になり、当該投薬形態物が胃を通り過ぎるまでの１−３時間そして当該投薬形態物が大腸の中に入って更に３時間以上経つまでは放出が始まらないようにすることができる。

本明細書に記述する典型的な持続放出パリペリドン投薬形態物、そのような投薬形態物を製造する方法そしてそのような投薬形態物を用いる方法は、経口投与に適した浸透圧性投薬形態物に向けたものである。

しかしながら、本明細書に記述する如き浸透圧システムに加えて、本技術分野で公知の経口投薬形態物を用いて薬剤の持続放出を達成する他のアプローチも数多く存在する。そのようないろいろなアプローチには、例えば拡散システム、例えばリザバーデバイス（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）およびマトリックスデバイス（ｍａｔｒｉｘ ｄｅｖｉｃｅｓ）など、可溶化システム、例えばカプセル封じされた可溶化システム（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ）［例えば「タイニータイムピル（ｔｉｎｙ ｔｉｍｅ ｐｉｌｌｓ）」を包含］およびマトリックス可溶化システム、拡散／可溶化を組み合わせたシステム、そして非特許文献１に記述されている如きイオン交換樹脂システムが含まれる。そのような他のアプローチに従って機能するパリペリドン投薬形態物も本明細書および本請求の範囲に示す如き薬剤放出特徴および／または血漿パリペリドン濃度特徴が文字通りまたは等しくそのような投薬形態物を説明している度合で本明細書に示す開示の範囲内に包含させる。

浸透圧性投薬形態物では、一般に、少なくともある程度ではあるが液（ｆｌｕｉｄ）は自由に拡散させるが薬剤も浸透圧剤１種または２種以上（存在する場合）も自由には拡散させない半透膜によって形成されている区分室（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の中に液が入り込むのを推進する力を生じさせる目的で浸透圧を利用する。浸透圧システムの大きな利点は、働きがｐＨから独立していることで当該投薬形態物が胃腸管を通過してｐＨ値が有意に異なるいろいろな微細環境に遭遇しても働きが長時間に渡って浸透圧的に決められた速度で継続する点にある。そのような投薬形態物の論評が非特許文献２（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に見られる。特に、本出願の譲受人であるＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが所有する下記の特許文献（これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）は浸透圧性投薬形態物に向けたものである：特許文献１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８およびお２９。

膨張性層の作用によって薬剤組成物をスラリー、懸濁液または溶液として小さい出口開口部（ｅｘｉｔ ｏｒｉｆｉｃｅ）から送達するデバイスが特許文献３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６および３７（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。典型的なデバイスは膨張性圧力層（ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ）と薬剤層（これは半透膜で取り巻かれている）を含有する。ある場合には、前記薬剤層に、当該薬剤組成物が使用環境に放出される速度を遅らせるか或は前記半透膜と一緒になって強固なコーティング（ａｎｎｅａｌｅｄ ｃｏａｔｉｎｇ）を形成するサブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）を与えている。

膨張性層の作用によって乾燥状態の薬剤組成物を大きな出口開口部から送達するデバイスが特許文献３８、３９および４０に記述されている。これらの文献には、有益な薬剤を使用環境に送達するに適したディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）が記述されており、それは半透性壁を含有し、この半透性壁は、この壁で形成されている区分室から乾燥した薬剤層を押し出す膨張性材料の層を含有する。前記デバイスの中の出口開口部の直径は前記壁で形成されている区分室の内径と実質的に同じである。

乾燥状態の薬剤組成物を使用環境に送達する投薬形態物は薬剤をいろいろな薬剤充填率で長時間に渡って適切に放出し得るが、その薬剤層が使用環境にさらされると結果として撹拌に応じて薬剤が放出される可能性があり、これは、ある場合には制御が困難である。従って、本発明に従うように投薬形態物の中の圧力層の膨張率および出口開口部の大きさの調節によって量が決まり得るスラリーまたは懸濁液として当該薬剤を放出する方が有利であり得る。

カプセルの中に充填すべき浮揚性制御放出用薬剤粉末配合が特許文献４１に記述されており、そこでは、薬剤が制御された速度で放出されるようにする目的でアルギン酸から生じさせたｐＨ依存性重合体およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いている。そのようなカプセル配合物は錠剤配合物の特徴を模擬することを意図したものであると見られる。

パリペリドンおよび関連化合物を含有する本発明の投薬形態物が示す均一な放出特徴を示す配合物は全く記述されていない。

有益な薬剤を使用環境に送達するに適したディスペンサーが特許文献４２および４３に記述されており、そのディスペンサーは半透性壁を含有していて、前記半透性壁は、この壁で形成されている区分室から薬剤層を押し出す膨張性材料の層を含有する。そのデバイスの中の出口開口部の直径は前記壁で形成されている区分室の内径と実質的に同じである。

有益な薬剤を使用環境に送達するに適したディスペンサーが特許文献４４に記述されており、それは半透性壁を含有していて、前記半透性壁は、この壁で形成されている区分室から薬剤層を押し出す膨張性材料の層を含有する。その薬剤層は担体の中に分散している個々別々の小さなピルを含有する。そのデバイスの中の出口開口部の直径は前記壁で形成されている区分室の内径と実質的に同じである。

イオノフォアを家畜に送達するに適したデバイスが特許文献４５に記述されており、それは半透性外皮を含有していて、その中に前記イオノフォアを含有する組成物と担体と膨張性のある親水性層が追加的要素［これは、当該デバイスが反すう動物の第一胃−網状のう（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ ｓａｃ）の中に保持されるに充分な密度を与える］と一緒に位置する。前記イオノフォアおよび担体は貯蔵中には乾燥状態で存在しそしてその組成物が使用液環境（ｆｌｕｉｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ｕｓｅ）と接触した時点でそれは不要な液様状態に変化する。拡散および浸透圧によるポンプ輸送（ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐｉｎｇ）によって単位時間当たりに放出される薬剤の量を調節するに適した多種多様な出口配置が記述されており、それには、当該デバイスの末端部に位置する複数の穴およびいろいろな直径の単一出口が含まれる。

本発明以前には、パリペリドンに関連した化合物であるリスペリドンの投与は通常の形態、例えば非速度制御（ｎｏｎｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）、ドースダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）即効型錠剤またはドースダンピングカプセルなどによって実施されており、通常は、その日全体に渡ってある間隔で繰り返し複数回投与されていた。そのような製品をＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌ．Ｐ．がＲｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）として市販している（非特許文献３）。

しかしながら、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）の治療様式は継続的であり、その結果として、血漿の中のリスペリドンの量は投与後の初期に高く、その後に血漿の中のリスペリドンの濃度が低下する。その上、投薬が複数回である療法であることからそのような高値および底値が２４時間の間に２から３回生じる。投薬パターン（ｄｏｓｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ）におけるそのような濃度差は、投与された薬剤の存在の有り無しに関係しており、これが、そのような従来の投薬形態物および投与様式に関連した主要な欠点である。

通常の投薬形態物およびそれらが作用する様式（量の頂点および谷を包含）が非特許文献４および５そして特許文献４６および４７の中で考察されている。

実質的に上昇する放出速度プロファイルを示す投薬形態物はＭｃＮｅｉｌ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅおよびＡＬＺＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが市販しているＣｏｎｃｅｒｔａ（商標）である（非特許文献６）。前記Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）製品は１日に１回の投与であることが示されてはいるが、しかしながら、実質的に上昇する放出速度による送達はほんの約８時間以内である。

Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）に関連した特許文献には特許文献４８が含まれる。この特許文献には、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）を日に１回の投薬で約８時間に渡って送達することに関連した実質的に上昇する放出速度プロファイルが開示されている。

関連した特許文献には特許文献４９、５０、５１および５２が含まれる。

放出送達速度プロファイルを向上させることに関連した更に別の特許文献には特許文献５３、５５および５６が含まれる。

関連した副作用の度合が低いと同時に如何なる特定の時期にも患者が接触する活性薬剤の量が低くかつ投薬と投薬の間の時間が長い、好適には日に１回の投薬計画が得られるようにパリペリドンおよび関連化合物を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で制御放出することを可能にする有効な投薬方法、投薬形態物およびデバイスが求められているままである。
米国特許第４，８０４，６６３号 米国特許第４，３５２，８１１号 米国特許第４，４５８，０７６号 ＡＬＺＡの公開特許出願ＷＯ ００／３５４１９ Ｊａｎｓｓｅｎの公開特許出願ＷＯ ９６／３１２０１ Ａｌｋｅｒｍｅｓの公開特許出願ＷＯ ０１／３４１２０ 米国特許第５，６５４，００８号 米国特許第５，６５０，１７３号 米国特許第５，７７０，２３１号 米国特許第６，０７７，８４３号 米国特許第６，３６８，６３２号 米国特許第６，１１０，９２３号 米国特許第５，９６５，１６８号 Ａｌｋｅｒｍｅｓの米国特許第５，６９２，４７７号 米国特許第５，８７１，７７８号 Ｙｏｉｓｈｉｔｏｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓの米国特許第５，６５６，２９９号 米国特許第５，５３６，５０７号 米国特許第３，８４５，７７０号 米国特許第３，９１６，８９９号 米国特許第３，９９５，６３１号 米国特許第４，００８，７１９号 米国特許第４，１１１，２０２号 米国特許第４，１６０，０２０号 米国特許第４，３２７，７２５号 米国特許第４，５１９，８０１号 米国特許第４，５７８，０７５号 米国特許第４，６８１，５８３号 米国特許第５，０１９，３９７号 米国特許第５，１５６，８５０号 米国特許第５，６３３，０１１号 米国特許第５，１９０，７６５号 米国特許第５，２５２，３３８号 米国特許第５，６２０，７０５号 米国特許第４，９３１，２８５号 米国特許第５，００６，３４６号 米国特許第５，０２４，８４２号 米国特許第５，１６０，７４３号 米国特許第４，８９２，７７８号 米国特許第４，９１５，９４９号 米国特許第４，９４０，４６５号 米国特許第５，１６９，６３８号 米国特許第４，８９２，７７８号 米国特許第４，９４０，４６５号 米国特許第４，９１５，９４９号 米国特許第５，１２６，１４２号 Ｚａｆｆａｒｏｎｉに発行された米国特許第３，５９８，１２２号 Ｚａｆｆａｒｏｎｉに発行された米国特許第３，５９８，１２３号 公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／６２４９６Ａ１ 公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／１４１６８ ＷＯ ９８／２３２６３ ＷＯ ９８／０６３８０Ａ２ ＵＳ ２００１／００１２８４７Ａ１ ＵＳ ２００２／００３５３５７Ａ１ ＷＯ ０１／５２８１９Ａ１ ＷＯ ０１／３７８１３Ａ２ ＆ Ａ３ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９０編集、１６２８−１６８５頁 ＳａｎｔｕｓおよびＢａｋｅｒ著、「Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、３５（１９９５）、１−２１ 「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、５６版、１７９６−１８００頁（２００２） 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、１８版、１６７６−１６８６（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． 「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、３版、１−２８頁（１９８４）、ＬｅａおよびＦｅｂｒｅｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ 「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、５６版、１９９８−２００１頁（２００２）

（発明の要約）
本発明は、カプセル形状の錠剤を用いてパリペリドンを約２２時間を超える時間に渡って送達する目的で経口投薬形態物を日に１回投与するように考案したものである。このように約２２時間の放出はコア（ｃｏｒｅ）からの実質的に上昇する放出速度で起こり、約２０時間の時に９０％の送達が生じる。このような新規なプロファイルによってＭＰＣを超える治療送達が得られると同時に血漿の濃度をＭＴＣ未満に保つことができかつ副作用が低くかつ許容度の進展（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が増すように充分に低く保つことができる。そのような送達プロファイル（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）によって血漿濃度が高くなることなく２４時間の効力が得られる。

本発明は実質的に上昇する放出速度を提供するものである。驚くべきことに、本プロファイルによって２４時間を超える時間に渡って有効な治療が最良に得られると同時に当該薬剤の投与に関連した否定的な副作用も減少し得ることを見いだした。

本発明は、本投薬形態物が胃腸（ＧＩ）管の結腸領域の中に在る可能性がある時の放出速度は遅いが実質的に上昇する速度であることを利用するものである。このようなプロファイルは、以前には、如何なる薬剤を送達する時にも用いられておらず、パリペリドンの治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）を向上させる目的で考案したものである。

驚くべきことに、その記述した上昇する放出速度によって薬剤の血漿濃度が実質的に上昇して最高濃度が生じるのは投与してから約１６時間以上経過した後であり得ることを見いだした。このように血漿濃度が上昇することから１日の内に起こる許容度の影響が生じる度合が低下する。

更に、驚くべきことに、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、即ち塩を２番目の薬剤層（ｄｒｕｇ ｌａｙｅｒ）に添加しないで１番目の薬剤層の中に添加しておくと送達プロファイルに影響が生じて結果として実質的に上昇する放出速度がもたらされることも見いだした。

更に、驚くべきことに、１番目の薬剤層の中の薬剤濃度と２番目の薬剤層の中の薬剤濃度の比率をそのような比率に維持すると送達プロファイルに影響が生じて結果として所望の実質的に上昇する放出速度がもたらされることも見いだした。

本投薬形態物では、３層コア［１番目の層を１番目の薬剤層と呼び、これに含有させる薬剤および浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば塩などの量を低くし；中間層を２番目の薬剤層と呼び、これに含有させる薬剤、賦形剤の量を多くするが、塩を含有させず；そして３番目の層を圧力層と呼び、これに浸透圧剤を含有させるが、薬剤を含有させない］を取り巻く半透膜を用いる。本カプセル形状の錠剤の１番目の薬剤層の末端部に膜を貫く開口部を少なくとも１個開ける。

ＧＩ管の水性環境の中では、水が前記半透膜の特性および前記コアの成分の浸透圧によって決定される制御された速度で前記膜を通って入り込む。それによって前記圧力層が膨潤しかつ前記薬剤層が水和を受けて粘性があるが変形し得る塊を形成する。その圧力層が膨張して前記２番目の薬剤層を押し、それが今度は前記水和した１番目の薬剤層を押す。前記１番目の薬剤層に続いて２番目の薬剤層が前記膜の中の開口部１個または２個以上を通って水が前記コアの中に入り込む速度と同じ速度で本システム（ｓｙｓｔｅｍ）から出て行く。ＧＩ通過中、本錠剤の生物学的に不活性な成分は無傷のままでありそして不溶なコア成分と一緒に殻として除去される。

本発明を具体化した投薬形態物は、治療的に有効であると同時に安定性が向上した１日１回の投薬形態物であるように考案したものである。

本発明は、更に別の面において、投薬形態物を包含し、これは、区分室を限定している膜［この膜は内側の保護用サブコート（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｓｕｂｃｏａｔ）を取り巻いており、この中に少なくとも１個の出口開口部を生じさせておくか或はそれが生じ得るようにし、そしてこの膜の少なくとも一部は半透性である］；前記区分室の中に位置していて前記出口開口部から遠く離れた場所に位置しかつ前記膜の半透性部分と液伝達状態（ｆｌｕｉｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）にある膨張性層；前記出口開口部に近接して位置する１番目の薬剤層；および前記区分室の中に位置していて前記１番目の薬剤層と前記膨張性層の間に位置する２番目の薬剤層を含んで成り、ここでは、前記薬剤層に化合物であるパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含有させておく。

当該薬剤が比較的不溶な時には、前記１番目の薬剤層の性質をこれが前記２番目の薬剤層の中に混ざり合わないような性質にする。前記１番目の薬剤層と２番目の薬剤層の相対粘度に応じていろいろな放出プロファイルが得られる。各層に最適な粘度を同定することが必須である。本発明では、塩である塩化ナトリウムを添加することで粘度を調節する。

前記コアからの送達プロファイルは前記薬剤層各々の重量、配合および厚みに依存する。

また、コア直径とコア長の比率も重要な要因である。カプセル形状の錠剤としての本システムの形状が、前記コアからの実質的に上昇するプロファイルに貢献する重要な特徴である。

本送達システムは最大血漿濃度が投与後１４から２２時間、好適には１８から２１時間の範囲で達成されるように考案したものである。最も好適には、最高濃度が生じるのは約１８から２０時間の範囲である。

本発明は、即効型投薬形態物を日に数回投与した場合に比べてもたらされる副作用の数が少ないと同時に治療的に有効な日に１回の投薬形態物であるように考案したものである。本発明は下記の鍵となる２特徴を示す：実質的に上昇する送達によって薬効および許容度の進展が影響を受けることと、実質的に上昇する送達によって薬効に充分な血漿濃度が得られること。許容度の進展は鎮静効果［代表的な尺度、例えば指覚性（ｄｉｇｉｔ ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）を用いた］に関係している。

本発明は、１つの面において、化合物であるパリペリドンを長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出させるに適合した持続放出投薬形態物を包含する。

本発明は、別の面において、ある被験体におけるパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩の投与に反応する状態を治療する方法を包含し、この方法は、前記化合物を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出するに適合した投薬形態物を前記被験体に経口投与することを含んで成る。最も好適には、本投薬形態物を経口で日に１回投与する。

本発明は、更に別の面において、投薬形態物を包含し、これは、区分室を限定している膜［この膜の中に少なくとも１個の出口開口部を生じさせておくか或はそれが生じ得るようにし、そしてこの膜の少なくとも一部は半透性である］；前記区分室の中に位置していて前記出口開口部から遠く離れた場所に位置しかつ前記膜の半透性部分と液伝達状態にある膨張性層；前記出口開口部に近接して位置する１番目の薬剤層；および前記区分室の中に位置していて前記１番目の薬剤層と前記膨張性層の間に位置する２番目の薬剤層を含んで成り、ここでは、前記薬剤層に化合物であるパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含有させておく。

本発明は更に別の面においても投薬形態物を包含し、これは、区分室を限定している膜［この膜の中に少なくとも１個の出口開口部を生じさせておくか或はそれが生じ得るようにし、そしてこの膜の少なくとも一部は半透性である］；前記区分室の中に位置していて前記出口開口部から遠く離れた場所に位置しかつ前記膜の半透性部分と液伝達状態にある膨張性層；前記出口開口部に近接して位置する１番目の薬剤層；および前記区分室の中に位置していて前記１番目の薬剤層と前記膨張性層の間に位置する２番目の薬剤層を含んで成り、ここでは、前記薬剤層に化合物であるパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含有させておき、そして前記１番目の薬剤層に塩を含有させておくが前記２番目の薬剤層には塩を含有させない。

本発明は更に別の面においても投薬形態物を包含し、これは、区分室を限定している膜［この膜の中に少なくとも１個の出口開口部を生じさせておくか或はそれが生じ得るようにし、そしてこの膜の少なくとも一部は半透性である］；前記区分室の中に位置していて前記出口開口部から遠く離れた場所に位置しかつ前記膜の半透性部分と液伝達状態にある膨張性層；前記出口開口部に近接して位置する１番目の薬剤層；および前記区分室の中に位置していて前記１番目の薬剤層と前記膨張性層の間に位置する２番目の薬剤層を含んで成り、ここでは、前記薬剤層に化合物であるパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含有させておき、２番目の薬剤層。

場合により、本投薬形態物に流動助長層（ｆｌｏｗ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｌａｙｅｒ）を含めて、それを前記膜と前記薬剤層の間に位置させてもよい。

本発明は、別の面において、パリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩の投与に反応する状態を治療する方法を包含し、この方法は、前記化合物の血漿濃度が実質的に上昇するようにして前記化合物を投与することを含んで成る。Ｃ_ｍａｘが生じるのは約１６時間以上経過した時、好適には約２０時間の時である。
（発明の詳細な説明）
本明細書に示す下記の定義、図および典型的な開示を参照することで本発明が最良に理解されるであろう。
定義
「投薬形態物」は、薬学的に活性のある薬剤、例えばパリペリドンまたはこれの薬学的に受け入れられる酸付加塩を含んで成る薬剤組成物またはデバイスを意味し、この組成物またはデバイスは、場合により、活性のある薬剤の製造および送達で用いられる不活性な材料、即ち薬学的に受け入れられる賦形剤、例えば懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどを含有していてもよい。

「活性薬剤」、「薬剤」または「化合物」は、パリペリドンもしくはリスペリドンまたはこれらの薬学的に受け入れられる付加塩の特徴を有する薬剤（ａｇｅｎｔ）、薬剤（ｄｒｕｇ）または化合物を意味する。

「薬学的に受け入れられる酸付加塩」または「薬学的に受け入れられる塩」を本明細書で互換的に用いるが、これらは、アニオンが当該塩の毒性にも薬理学的活性にも有意には貢献しない塩を意味し、このように、それらはパリペリドン化合物のベース（ｂａｓｅｓ）の薬理学的相当物である。塩を生じさせる目的で用いるに有用な薬学的に受け入れられる酸の例には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、燐酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸などが含まれる。

表現「出口」、「出口開口部」、「送達用開口部」または「薬剤送達用開口部」、そして他の同様な表現を本明細書で用いる可能性があるが、それらには、通路、隙間、開口部および穴から成る群から選択される員が含まれる。この表現には、また、生じさせておいた開口部、または出口開口部が生じるように物質または重合体で出来ている外側壁が侵食、溶解または滲出を起こすことで生じ得る開口部が含まれる。この表現は１個または複数の通路、隙間、開口部、穴または孔を包含する。

薬剤「放出速度」は、１投薬形態物から単位時間当たりに放出される薬剤の量、例えば１時間当たりに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時）などを指す。薬剤投薬形態物が示す薬剤放出速度の測定を典型的にはインビトロ溶解速度として行う、即ち適切な条件下の適切な液の中で当該投薬形態物から単位時間当たりに放出される薬剤量を測定する。本明細書に記述する溶解試験では、投薬形態物をＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩの浴インデクサー（ｉｎｄｅｘｅｒ）に取り付けられている金属コイル製サンプルホルダーの中に入れて、それを３７℃の恒温水浴に入れることで測定を実施した。放出速度用溶液を一定分量でクロマトグラフィー装置に注入することで、試験間隔中に放出された薬剤の量を量化する。

「放出速度検定」は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩ間隔放出装置（ｉｎｔｅｒｖａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて試験した時に当該投薬形態物からある化合物が放出される速度を測定するに適するように標準化した検定を意味する。この検定では一般的に受け入れられる手順に従って相当する等級の試薬を代わりに用いてもよいと理解する。

本明細書では、明瞭さおよび便利さの目的で、薬剤投与の時間をゼロ時（ｔ＝０時）そして投与後の時間を適切な時間単位、例えばｔ＝３０分またはｔ＝２時間などとして表示する慣例を利用する。

「投与してから」特定時間の時に得た薬剤放出速度を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、適切な溶解試験を実施してから特定時間の時に得たインビトロ薬剤放出速度を指す。ある投薬形態物の中の薬剤の指定パーセントが放出された時の時間を「Ｔ_ｘ」値として表すことができ、ここで、「Ｘ」は、放出された薬剤のパーセントである。例えば、投薬形態物から放出される薬剤を評価する時に通常用いられる標準的測定は、当該投薬形態物の中の薬剤の７０％または９０％が放出された時の時間である。その測定値を当該投薬形態物が示す「Ｔ_７０」または「Ｔ_９０」と呼ぶ。

「即効型投薬形態物」は、投与後に薬剤を短い時間内、即ち一般に数分から約１時間の範囲内で実質的に完全に放出する投薬形態物を意味する。

「長時間放出投薬形態物（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」または「制御放出投薬形態物」は、薬剤を多数時間に渡って実質的に一定の前以て決めたおいた速度で放出する投薬形態物を意味する。本発明に従う制御放出投薬形態物が示すＴ_９０値は少なくとも約１８時間またはそれ以上、好適には約２０時間以上である。本投薬形態物は薬剤を少なくとも約１６時間、好適には１８時間以上、より好適には２０時間以上に渡って放出する。

「持続放出投薬形態物」は、薬剤を多数時間に渡って実質的に連続的に放出する投薬形態物を意味する。本発明の持続放出投薬形態物は薬剤を少なくとも約１６時間、好適には約１８時間以上、より好適には約２０時間以上に渡って放出する。

本発明に従う投薬形態物は、パリペリドンの制御放出速度を長時間に渡って示す。

「持続放出」は、環境への活性薬剤の前以て決めておいた連続放出が長時間に渡ることを意味する。

「放出速度が均一」は、コアから１時間当たりに放出される平均速度をＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＶＩＩ間隔放出装置を用いて測定した時に先または後のいずれかの１時間当たりの平均放出速度から正または負に変動する度合が約３０％以内、好適には約２５％以内、最も好適には約１０％以内であることを意味し、この場合の累積放出は２５％から７５％の範囲内である。

「長時間」は、少なくとも約８時間、好適には１０−１４時間またはそれ以上、より好適には１６時間以上の連続した時間を意味する。例えば、本明細書に記述する典型的な浸透圧性投薬形態物は一般に投与後約１時間の時にパリペリドンを放出し始めそしてこの上で定義した如き均一な放出速度が当該薬剤の約２５％から少なくとも約７５％、好適には少なくとも約８５％が本投薬形態物から放出されるまでの長時間継続する。その後のさらなる数時間に渡ってパリペリドンの放出が継続して起こるが、その放出速度は一般に前記均一な放出速度よりいくらか遅い。

「Ｃ」は、ある被験体の血漿の中に存在する薬剤の濃度を意味し、これを一般に単位体積当たりの質量、典型的には１ミリリットル当たりのナノグラムで表す。便利さの目的で、この濃度を本明細書では「血漿薬剤濃度」または「血漿濃度」と呼ぶ可能性があるが、これに、適切な体液または組織のいずれかで測定した薬剤濃度を包含させることを意図する。薬剤投与後にある時間が経過した時の血漿薬剤濃度をＣ_９ｈまたはＣ_２４ｈなどのようにＣ_ｔｉｍｅとして表す。

「定常状態」は、ある被験体の血漿の中に存在する薬剤の量が長時間に渡って有意には変化しない状態を意味する。一定用量の投薬形態物を一定の投薬間隔で連続的に投与した後の薬剤蓄積パターンは最終的に「定常状態」を達成し、この状態では、血漿濃度の最高値と血漿濃度の最低値が各投薬間隔内で本質的に同じである。定常状態の最大（最高）血漿薬剤濃度を本明細書で用いる場合、これをＣ_ｍａｘとして表し、そして最小（最低）血漿薬剤濃度をＣ_ｍｉｎとして表す。薬剤投与後に定常状態の最高血漿濃度および最低薬剤濃度が生じる時間をそれぞれＴ_ｍａｘおよびＴ_ｍｉｎとして表す。

本分野の技術者は、個々の被験体で得る血漿薬剤濃度は薬剤の吸収、分布、代謝および排泄に影響を与える数多くの要因が患者内で変動することが原因で変わるであろうことを理解するであろう。この理由で、特に明記しない限り、本明細書では、血漿薬剤濃度データを比較しそして投薬形態物のインビトロ溶解速度とインビボ血漿薬剤濃度の間の関係を解析する目的である群の被験体から得た平均値を用いる。

本明細書では、本発明の投薬形態物および方法と従来技術の投薬形態物の間に有意な差があることを示す目的で、パリペリドンの投与量と投薬後に得た最高血漿パリペリドン濃度の高さの間の比較を用いる。例えば、以下により詳細に説明するように、投薬量の数値（ｍｇ）に対する平均Ｃ_ｍａｘの数値（ｎｇ／ｍｌ）の比率、即ちＣ_ｍａｘ／投薬量を計算することで無単位（ｕｎｉｔｌｅｓｓ）数値を引き出す。その引き出した比率の値の差は、本発明の持続放出パリペリドン投薬形態物を投与した後の最大血漿パリペリドン濃度の高さの方が通常の即効型パリペリドン投薬形態物を投与した後の最大血漿パリペリドン濃度の高さより低いことを特徴とする。本発明に従う投薬形態物を投与した時に得られる定常状態のＣ_ｍａｘ／投薬量比は、好適には約３０未満、より好適には約２５未満である。

驚くべきことに、約１６時間以上、より好適には約２０時間以上のＴ_９０値を示しかつパリペリドンを長時間に渡って制御された放出速度で放出する持続放出パリペリドン投薬形態物を製造することができることを見いだした。前記投薬形態物はこれを日に１回投与することで治療的に有効な定常状態の平均血漿パリペリドン濃度をもたらす。

本明細書に記述する典型的な持続放出パリペリドン投薬形態物、前記投薬形態物を製造する方法および前記投薬形態物を使用する方法は、経口投与に適した浸透圧性投薬形態物に向けたものである。しかしながら、本明細書に記述する如き浸透圧システムに加えて、本技術分野で公知の経口投薬形態物からの薬剤の持続放出を達成する他のアプローチも数多く存在する。そのようないろいろなアプローチには、例えば拡散システム、例えばリザバーデバイスおよびマトリックスデバイスなど、可溶化システム、例えばカプセル封じされた可溶化システム［例えば「タイニータイムピル」を包含］およびマトリックス可溶化システム、拡散／可溶化を組み合わせたシステム、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９０版、１６２８−１６８５頁に記述されている如きイオン交換樹脂システムが含まれ得る。そのような他のアプローチに従って機能するパリペリドン投薬形態物も本請求の範囲に示す如き薬剤放出特徴および／または血漿パリペリドン濃度特徴が文字通りまたは等しくそのような投薬形態物を説明している度合で本請求の範囲内に包含させる。

浸透圧性投薬形態物では、一般に、少なくともある程度ではあるが液は自由に拡散させるが薬剤も浸透圧剤１種または２種以上（存在する場合）も自由には拡散させない半透膜によって形成されている区分室の中に液が入り込むのを推進する力を生じさせる目的で浸透圧を利用する。浸透圧システムの大きな利点は、働きがｐＨから独立していることで当該投薬形態物が胃腸管を通過してｐＨ値が有意に異なるいろいろな微細環境に遭遇しても働きが長時間に渡って浸透圧的に決められた速度で継続する点にある。そのような投薬形態物の論評がＳａｎｔｕｓおよびＢａｋｅｒ著、「Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、３５（１９９５）、１−２１に見られる。特に、本出願の譲受人であるＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが所有する下記の米国特許は浸透圧性投薬形態物に向けたものであり、これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる：米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，９９５，６３１号、４，００８，７１９号、４，１１１，２０２号、４，１６０，０２０号、４，３２７，７２５号、４，５１９，８０１号、４，５７８，０７５号、４，６８１，５８３号、５，０１９，３９７号および５，１５６，８５０号。

図１は、本発明に従う投薬形態物１０の１つの態様を示す断面図である。この態様では、膜２０によって限定されている内部区分室が１番目の構成要素である薬剤層３０と２番目の構成要素である薬剤層４０と３番目の構成要素である圧力層５０を有する多層圧縮コアを含有する。

図１に示した好適な態様はカプセル形状の錠剤を説明するものであるが、その錠剤の形状は他の形状であってもよく、それには、標準的な両凸形状が含まれる。そのような好適な形状ばかりでなく他の代替形状も放出速度に影響を与えかつそれを変えるであろう。

実施中、投薬形態物１０の経口摂取後、壁２０を横切る浸透圧活性勾配（ｏｓｍｏｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｇｒａｄｉｅｎｔ）によって、胃液が壁２０を通って入り込むことで、１番目の薬剤層３０および２番目の薬剤層４０が送達可能（ｄｅｌｉｖｅｒａｂｌｅ）組成物、即ち溶液または懸濁液に変化すると同時に圧力層５０の中のオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）１種または２種以上が膨潤を起こす。液が前記内部区分室の中に入り続けかつ圧力層５０が膨潤し続けるにつれて、その送達可能になった１番目の薬剤層３０および２番目の薬剤層４０が出口６０を通って放出される。１番目の薬剤層３０および２番目の薬剤層４０の放出が起こるにつれて液が入り込み続けかつ圧力層５０が膨潤し続けることで、継続した放出が推進される。このようにして、薬剤が長時間に渡って連続様式で放出される。

以下により詳細に記述するように、３番目の構成要素である圧力層５０は、浸透圧活性成分１種または２種以上を含んで成るが、これには活性薬剤を含有させない。圧力層５０に含めるそのような浸透圧活性成分１種または２種以上は、典型的に、オスマジェントおよび１種以上のオスモポリマー（このオスモポリマーは液が入り込んだ時にこれが出口６０を通って有意には放出されないような膨潤を示す比較的大きな分子量を有する）を含んで成る。圧力層５０の中にまた追加的賦形剤、例えば結合剤、滑剤、抗酸化剤および着色剤などを含有させておくことも可能である。そのような３番目の構成要素である層を本明細書では膨張性もしくは圧力層と呼ぶ、と言うのは、液が入り込んだ時にオスモポリマー１種または２種以上が膨潤を起こして前記２番目の構成要素である薬剤層の送達可能になった薬剤配合物を押すことで前記薬剤配合物が本投薬形態物から放出されるのを助長するからである。

以下により詳細に記述するように、１番目の構成要素である薬剤層３０は浸透圧活性成分を含有しかつ活性薬剤をこれが２番目の構成要素である薬剤層４０の中に存在する量よりも少ない量で含有して成る。前記１番目の構成要素である薬剤層の中の浸透材活性成分１種または２種以上は、オスマジェント、例えば塩などと１種以上のオスモポリマー（このオスモポリマーは液が入り込んだ時にこれが薬剤層４０の放出と同様に出口６０を通って放出されるような膨潤を示す比較的小さな分子量を有する）を含んで成る。１番目の薬剤層３０の中にまた追加的賦形剤、例えば結合剤、滑剤、抗酸化剤および着色剤などを含有させておくことも可能である。

２番目の薬剤層４０は、パリペリドンを、液を外部の環境から膜２０を通って引き込みかつ液が入り込んだ時に送達可能な薬剤組成物が生じるようにする浸透圧活性勾配をもたらすに適するように選択した賦形剤と混ざり合った状態で含んで成る。そのような賦形剤に適切な懸濁剤（本明細書ではまた薬剤担体と呼ぶ）を含めてもよいが、浸透圧活性剤、即ち「オスマジェント」、例えば塩である塩化ナトリウムなどは含めない。驚くべきことに、前記１番目の構成要素である薬剤層の中に塩を入れておくことと組み合わせてそのような２番目の薬剤層（これは本投薬形態物の中の薬剤全体をより高い比率で含有する）に塩を入れておかないと向上した上昇する放出速度がもたらされ、それによって、上昇する速度がより長い時間持続することを見いだした。

薬剤層４０の薬剤濃度の方が薬剤層３０の薬剤濃度よりも高くなるようにする。所望の実質的に上昇する放出速度が得られるように、２番目の薬剤層４０の中の薬剤濃度に対する１番目の薬剤層３０の中の薬剤濃度の比率を１未満、好適には０．３３未満に維持する。

薬剤層４０にまた他の賦形剤、例えば滑剤、結合剤などを含有させておくことも可能である。

薬剤層３０と同様に、薬剤層４０にも更に親水性重合体である担体を含有させる。そのような親水性重合体は本薬剤組成物の中の粒子であり、これは、活性薬剤の制御された送達に貢献する。そのような重合体の代表例は、数平均分子量が１００，０００から７５０，０００のポリ（アルキレンオキサイド）［ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）およびポリ（ヘキシレンオキサイド）を包含］；数平均分子量が４０，０００から４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）［この代表例はポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）である］である。薬剤層４０に、更に、本投薬形態物の送達特性を向上させる目的で数平均分子量が９，２００から１２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロース（代表例はヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースである）；そして本投薬形態物の流動特性を向上させる目的で数平均分子量が７，０００から７５，０００のポリ（ビニルピロリドン）を含有させてもよい。そのような重合体の中で数平均分子量が１００，０００−３００，０００のポリ（エチレンオキサイド）が好適である。特に、胃の環境の中で侵食を受ける担体、即ち生物侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）担体が好適である。

薬剤層４０および／または薬剤層３０の中に入れておいてもよい他の担体には、単独または他のオスマジェントと一緒になって使用に充分な浸透圧活性を示す炭水化物が含まれる。そのような炭水化物には単糖、二糖および多糖が含まれる。代表例にはマルトデキシトリン（即ちコーンスターチの加水分解で生じるグルコース重合体）および糖が含まれるが、そのような糖にはラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。好適なマルトデキシトリンはデキストロース当量（ＤＥ）が２０以下、好適にはＤＥが約４から２０の範囲、しばしば９−２０の範囲のマルトデキシトリンである。ＤＥが９−１２のマルトデキシトリンが有用であることを確認した。

薬剤層４０および薬剤層３０は、典型的に、当該担体と薬剤と他の賦形剤を１層として圧縮することで生じさせた実質的に乾燥した（水が＜１重量％の）組成物である。

薬剤層４０を生じさせる時、この薬剤層の加工で用いる薬剤の大きさおよび付随する重合体の大きさ、典型的には本発明の様式および方法に従う化合物を含有するコアとして用いる大きさになるように粒子を粉砕することを通して薬剤層４０を生じさせてもよい。そのような粒子を生じさせる手段には、意図したミクロンの粒子サイズをもたらす顆粒、噴霧乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、破砕、粉砕、ジェットミリング（ｊｅｔ ｍｉｌｌｉｎｇ）、微粉砕および細断が含まれる。この過程は、大きさを小さくする装置、例えば微細粉砕製粉機（ｍｉｃｒｏｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ ｍｉｌｌ）、流体エネルギー製粉機（ｆｌｕｉｄ ｅｎｅｒｇｙ ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｍｉｌｌ）、製粉機、ローラーミル（ｒｏｌｌｅｒ ｍｉｌｌ）、ハンマーミル（ｈａｍｍｅｒ ｍｉｌｌ）、アトリッション（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ）ミル、チェイサー（ｃｈａｓｅｒ）ミル、ボール（ｂａｌｌ）ミル、振動ボールミル、衝撃粉砕機（ｉｍｐａｃｔ ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ）、遠心粉砕機、粗粉砕機および微細粉砕機などを用いて実施可能である。その粒子の大きさをふるい分けで確かめることができ、そのようなふるい分けには、グリズリースクリーン（ｇｒｉｚｚｌｙ ｓｃｒｅｅｎ）、フラットスクリーン、振動式スクリーン、回転式スクリーン、振とう式スクリーン、揺動式スクリーンおよび往復運動式スクリーンが含まれる。薬剤の粒子および担体の粒子を生じさせるに適した方法および装置がＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、１７版、１５８５−１５９４（１９８５）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｅｒｒｙ、６版、２１−１３から２１−１９頁（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐａｒｒｏｔ、６１巻、Ｎｏ．６、８１３−８２９頁（１９７４）およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒ、Ｈｉｘｏｎ、９４−１０３頁（１９９０）に開示されている。

１番目の薬剤層３０は、パリペリドンを、液を外部の環境から膜２０を通して引き込みかつ液が入り込んだ時に送達可能な薬剤組成物が生じるようにする浸透圧活性勾配をもたらすに適するように選択した賦形剤と混ざり合った状態で含んで成る。そのような賦形剤には、適切な懸濁剤（本明細書ではまた薬剤担体とも呼ぶ）および浸透圧活性剤、即ち「オスマジェント」、例えば塩などを含めてもよい。また、他の賦形剤、例えば滑剤、結合剤などを含有させておくことも可能である。驚くべきことに、１番目の構成要素である薬剤層３０に浸透圧活性成分を含有させそして活性薬剤の量を２番目の構成要素である薬剤層４０に存在させる量よりも少なくすると上昇する速度の持続期間が長くなるように向上した上昇する放出速度を生じさせることができることを見いだした。加うるに、塩を添加すると投薬形態物から送達されるパリペリドンの量が少なくなりかつ１番目の薬剤層３０の中に存在するそれの総量が低くなることで前以て決めておいて一貫した放出速度がもたらされることで実質的に上昇する放出速度が２０時間に渡ってもたらされることも見いだした。

前記１番目の薬剤層の中に含める浸透圧活性成分は、典型的に、オスマジェントと１種以上のオスモポリマー（このオスモポリマーは液が入り込んだ時にこれが薬剤層４０の放出と同様に出口６０を通って放出されるような膨潤を示す比較的小さな分子量を有する）を含んで成る。

１番目の薬剤層３０にまた追加的賦形剤、例えば結合剤、滑剤、抗酸化剤および着色剤などを含有させておくことも可能である。

驚くべきことに、１番目の薬剤層と２番目の薬剤層の間の薬剤濃度の比率によって放出速度プロファイルが変わることを見いだした。開始後の１番目の時点（例えば６時間の時）に達成された放出速度と最大放出速度の間の差をその２つのデータ点の間の平均放出速度で割った値として放出速度プロファイルを計算する。

例えば、実施例１では、１番目の薬剤層３０の中の薬剤濃度を０．８％にしそして２番目の薬剤層４０の中の薬剤濃度を２．５％にする結果としてこの２つの層の間の比率は０．３３になったが、それによってもたらされた放出速度プロファイルは６０％である。薬剤濃度比を低くすればするほど放出速度曲線の傾きが向上することを見いだした。図５に示すように、薬剤濃度比を高くするとあまり上昇しない放出速度がもたらされる。５０％を超える上昇放出速度曲線傾きをもたらす薬剤濃度比は０．４４未満である。

同様に、１番目の薬剤層３０の中に含める塩の量を少なくすることでも放出速度曲線の傾きが小さくなることを見いだした。例えば、塩を全く添加しない時の放出速度曲線傾きは約５７である。塩を２０％添加すると放出速度曲線傾きが８０％まで高くなる。図４を参照のこと。好適な上昇する放出速度プロファイルを得るに要する塩の量は少なくとも２０％である。

驚くべきことに、そのようにパリペリドン放出速度が上昇する放出速度になると生物利用度、吸収度および効力が即効型投薬形態物を複数回投与した時よりも優れるばかりでなく実質的にゼロ次の放出速度が長時間に渡ってもたらされることを見いだした。

薬剤層３０および薬剤層４０の両方の層に場合により界面活性剤および崩壊剤を含有させておいてもよい。界面活性剤の例は、ＨＬＢ値が約１０−２５の範囲の界面活性剤、例えばポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどである。崩壊剤は澱粉、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムそして架橋した澱粉、セルロースおよび重合体から選択可能である。代表的な崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーゴムなどが含まれる。

抗精神病薬活性を示すパリペリドンの代表的な化合物は即効型リスペリドン、即ちＲｉｓｐｅｒｄａｌ（商標）である。

ある被験体における血漿濃度は、薬剤の許容度と臨床効果と血漿濃度の間の相互関係を決定する臨床検定で測定可能である。本発明は実質的に上昇する血漿濃度プロファイルを利用した送達期間（ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を提供するものである。

本発明の投薬形態物が示すコア薬剤放出（ｃｏｒｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ）Ｔ_９０値は１２時間以上、好適には１６時間以上、最も好適には２０時間以上であり、これはパリペリドンを連続する約２２時間に渡って放出する。本投薬形態物を投与してから約１時間後にコアからのパリペリドンの放出が実質的に上昇する放出速度で始まり、このように実質的に上昇する放出速度は約１６時間以上の長時間継続する。

外部の液、例えば水および生物学的液などは透過するがパリペリドン、オスマジェント、オスモポリマーなどは実質的に透過しないように壁２０を構成させる。このように、それは半透性である。壁２０を生じさせる目的で用いる選択的半透性組成物は本質的に非侵食性でありかつ本投薬形態物の寿命に渡って生物学的液に実質的に不溶なままである。

壁２０を生じさせるに適した代表的な重合体には、半透性ホモ重合体、半透膜性共重合体などが含まれる。そのような材料にはセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが含まれる。そのようなセルロース重合体が有するアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）は含めて０より大きい度合から３以下である。置換度（ＤＳ）は、アンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基が置換基で置換されたか或は他の基に変化した平均数を意味する。そのアンヒドログルコース単位の一部または全部が基、例えばアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性重合体を形成する基などで置換されていてもよく、ここで、そのような有機部分が含有する炭素原子の数は１から１２、好適には炭素原子数は１から８である。

そのような半透性組成物に、典型的に、アシル化セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｙｌａｔｅ）、ジアシル化セルロース、トリアシル化セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリアルケニレート、モノ−、ジ−およびトリアロイレートなどから成る群から選択した一員を含める。典型的な重合体には、ＤＳが１．８から２．３でアセチル含有量が３２から３９．９％の酢酸セルロース、ＤＳが１から２でアセチル含有量が２１から３５％のジ酢酸セルロース、ＤＳが２から３でアセチル含有量が３４から４４．８％のトリ酢酸セルロースなどが含まれる。より具体的なセルロース重合体には、ＤＳが１．８でプロピオニル含有量が３８．５％のプロピオン酸セルロース、アセチル含有量が１．５から７％でプロピオニル含有量が３９から４２％の酢酸プロピオン酸セルロース、アセチル含有量が２．５から３％で平均プロピオニル含有量が３９．２から４５％でヒドロキシル含有量が２．８から５．４％の酢酸プロピオン酸セルロース、ＤＳが１．８でアセチル含有量が１３から１５％でブチリル含有量が３４から３９％の酢酸酪酸セルロース、アセチル含有量が２から２９％でブチリル含有量が１７から５３％でヒドロキシル含有量が０．５から４．７％の酢酸酪酸セルロース、ＤＳが２．６から３のトリアシル化セルロース、例えばトリ吉草酸セルロース、セルローストリラメート（ｔｒｉｌａｍａｔｅ）、トリパルミチン酸セルロース、トリオクタン酸セルロースおよびトリプロピオン酸セルロースなど、ＤＳが２．２から２．６のセルロースジエステル、例えばジこはく酸セルロース、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロースなど、そして混合セルロースエステル、例えば酢酸吉草酸セルロース、酢酸こはく酸セルロース、プロピオン酸こはく酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、吉草酸パルミチン酸セルロース、酢酸ヘプタン酸セルロースなどが含まれる。半透性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号から公知であり、それらの合成はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３巻、３２５−３５４頁（１９６４）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、ＮＹに記述されている手順を用いて実施可能である。

壁２０の形成に適した追加的半透性重合体には、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、３，２７６，５８６号、３，５４１，００５号、３，５４１，００６号および３，５４６，１４２号に開示されているようにアニオンとカチオンを共沈させることで生じさせた選択的半透性架橋重合体、Ｌｏｅｂ他の米国特許第３，１３３，１３２号に開示されている如き半透性重合体、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド）、そして半透性壁を横切る１気圧当たりの静水圧差もしくは浸透圧差として表される液透過率が１０^−５から１０^−２（ｃｃ・ミル／ｃｍ・時・気圧）の半透性重合体が含まれる。そのような重合体は米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号および４，１６０，０２０号およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ（１９７１）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、クリーブランド、ＯＨにおいて本技術で公知である。

壁２０にまた流量調節剤（ｆｌｕｘ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有させることも可能である。そのような流量調節剤は、壁２０を通る液の透過率または流量を調節する時の補助で添加する化合物である。そのような流量調節剤は流量を高くする作用剤または流量を低くする作用剤であってもよい。液体の流量を高くするか或は低くする作用剤を前以て選択しておいてもよい。水の如き液の透過率の顕著な向上をもたらす作用剤はしばしば本質的に親水性である一方、水の如き液の透過率の顕著な低下をもたらす作用剤は本質的に疎水性である。そのような調節剤を壁の中に混合する時には、それの量を一般に約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。そのような流量調節剤には、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが含まれ得る。典型的な流量向上剤には、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など、低分子量のグリコール、例えばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールなど、ポリアルキレンジオール、例えばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など、脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど、アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど、エステル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなどが含まれる。現在のところ好適な流量向上剤には、プロピレングリコールの二官能ブロック共重合体であるポリオキシアルキレン誘導体［ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（ＢＡＳＦ）として知られる］の群が含まれる。代表的な流量低下剤には、アルキルもしくはアルコキシまたはアルキルとアルコキシ基の両方で置換されているフタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジメトキシエチル、フタル酸ジメチルおよび［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］など、アリールフタレート、例えばフタル酸トリフェニルおよびフタル酸ブチルベンジルなど、不溶な塩、例えば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウムなど、不溶な酸化物、例えば酸化チタンなど、粉末、顆粒などの形態の重合体、例えばポリスチレン、ポリメタアクリル酸メチル、ポリカーボネートおよびポリスルホンなど、エステル、例えば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルなど、水を実質的に透過しない不活性な充填材、セルロースが基になった壁を形成する材料と適合し得る樹脂などが含まれる。

そのような半透性壁組成物に、柔軟性および伸び特性を与える目的、壁２０の脆さを低くする目的および引裂きに強くする目的で他の材料を含めることも可能である。適切な材料にはフタル酸エステルである可塑剤、例えばフタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、炭素数が６から１１の直鎖フタル酸エステル、フタル酸ジ−イソノニル、フタル酸ジ−イソデシルなどが含まれる。可塑剤には非フタル酸エステル系可塑剤、例えばトリアセチン、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｅｐｏｘｉｄｉｚｅｄ ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリット酸トリ−イソオクチル、トリメリット酸トリ−イソノニル、酢酸イソ酪酸スクロース、エポキシ化大豆油なども含まれる。可塑剤を壁の中に含有させる場合には、その量を約０．０１から２０重量％またはそれ以上にする。

３番目の構成要素である圧力層５０は、図１に示すように２番目の構成要素である薬剤層４０と接触している層配置または図３に示すようにバリヤー層（ｂａｒｒｉｅｒ ｌａｙｅｒ）５５と接触している層配置の状態の膨張性組成物を含んで成る。圧力層５０は、水性もしくは生物学的液を吸収して膨潤することで薬剤組成物を本デバイスの出口に通して押出す重合体を含んで成る。本明細書では適切な吸収特性を有する重合体をオスモポリマーと呼ぶことがあり得る。そのようなオスモポリマーは水および水性の生物学的液と相互作用して高度に膨潤または膨張、典型的には２−５０倍体積上昇を示す膨潤性で親水性の重合体である。そのようなオスモポリマーは非架橋または架橋した状態であってもよく、好適な態様では、あまりにも大きくかつ絡み合っていることで本投薬形態物から出て行くことができない重合体網状組織を形成するように少なくとも若干架橋している。このように、好適な態様における膨張性組成物は本投薬形態物の中にこれの有効寿命に渡って保持される。

液を吸収して追い出す重合体の代表例には、数平均分子量が１００万から１５００万のポリ（アルキレンオキサイド）［代表例はポリ（エチレンオキサイド）である］および数平均分子量が５００，０００から３，５００，０００のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）［ここで、アルカリはナトリウム、カリウムまたはリチウムである］から選択される員が含まれる。圧力層組成物の配合で用いるに適した追加的重合体の例には、ヒドロゲルを形成するオスモポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）酸性カルボキシポリマー（ｃａｒｂｏｘｙｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリアリルスクロース（またカルボキシポリメチレンとしても知られる）で架橋させたアクリル系（ａｃｒｙｌｉｃ）重合体、および分子量が２５０，０００から４，０００，０００のカルボキシビニル重合体、Ｃｙａｎａｍｅｒ（商標）ポリアクリルアミド、架橋した水膨潤性インデン無水マレイン酸重合体、分子量が８０，０００から２００，０００のＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（商標）ポリアクリル酸、縮合したグルコース単位で構成されているＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（商標）アクリレート重合体多糖、例えばジエステルで架橋させたポリグルランなどが含まれる。ヒドロゲルを形成する代表的な重合体は、Ｈａｒｔｏｐに発行された米国特許第３，８６５，１０８号、Ｍａｎｎｉｎｇに発行された米国特許第４，００２，１７３号、Ｍｉｃｈａｅｌｓに発行された米国特許第４，２０７，８９３号およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．、クリーブランド、ＯＨにおける従来技術で公知である。

本投薬形態物の中の１番目の薬剤層および圧力層の中に入れてもよい適切なオスマジェント［また浸透圧性溶質（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｏｌｕｔｅｓ）および浸透圧有効剤（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）としても知られる］は、壁２０を横切る浸透圧活性勾配を示すオスマジェントである。適切なオスマジェントには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、こはく酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物から成る群から選択される員が含まれる。

本投薬形態物の成分を製造する時に用いるに適した典型的な溶媒には、本システムで用いる材料を不利に害することのない水性もしくは不活性な有機溶媒が含まれる。そのような溶媒には、幅広い意味で、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン置換溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環式溶媒およびこれらの混合物から成る群から選択される員が含まれる。典型的な溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールのモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水；無機塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどが入っている水性溶媒など、そしてこれらの混合物、例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、および二塩化エチレンとメタノールなどが含まれる。

図３に、２番目の構成要素である薬剤層４０を圧力層５０から分離している任意の３番目の構成要素であるバリヤー層５５を含有する代替態様を示す。図３に示す投薬形態物１０はまた内側壁９０も含有する。

図３に示す投薬形態物１０の好適な態様は、保護用内側壁、即ちサブコート９０および２番目の構成要素である薬剤層４０を圧力層５０から分離している任意の３番目の構成要素であるバリヤー層５５を含有する。

バリヤー層５５の組成は、２番目の構成要素である薬剤層４０の組成に関して不活性でありかつ実質的に不透過性であり、その結果として、薬剤層４０の薬剤と圧力層５０の成分が混ざらないようにしている。適切な材料には、水に不溶な重合体、脂肪、脂肪酸および脂肪酸エステル（これらは周囲温度および体温で固体である）および蝋が含まれる。代表的な水不溶性重合体には、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンと酢酸ビニルの共重合体、ポリ（メタアクリル酸メチル）、アクリル系重合体、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｒなど、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）重合体（ＰＬＧＡ）、高密度ポリエチレン、ゴム、スチレンブタジエン、ポリシリコン、ナイロン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、およびハロゲン置換重合体が含まれる。代表的な蝋にはパラフィンワックスおよび蜜蝋が含まれる。代表的な脂肪、脂肪酸および脂肪酸エステルには、Ｃ_１６−Ｃ_２４長鎖脂肪酸、そのような長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸およびオレイン酸などのエステル、および前記の混合物が含まれる。この上に記述した材料の混合物、例えばエチルセルロースとステアリン酸の混合物（これが現在のところ好適である）などを用いることも可能である。

保護用サブコート９０は、壁２０で限定されている区分室の中に入って来る胃液を透過しかつパリペリドンが応力条件下で起こす劣化の度合を軽減する保護機能を示す。

内側壁９０は、更に、１番目の薬剤層３０、２番目の薬剤層４０および圧力層５０が出口６０に向かって動き易くする潤滑機能も示す。内側壁９０は親水性材料と賦形剤で構成可能である。外側壁２０は半透性であり、胃液が前記区分室の中に入り込むことを可能にするが、前記区分室の中のコアを構成する材料は透過しない。送達可能になった薬剤配合物は、図３の態様に関してこの上に記述したように、出口６０から放出される。

図７に、パリペリドンが応力条件下で起こす可能性のある劣化経路を示す。サブコート９０は、そのような起こり得る劣化の度合を軽減する手段を与えるものである。

内側壁９０は親水性材料と賦形剤で構成可能である。壁２０は半透性であり、胃液が前記区分室の中に入り込むことを可能にするが、前記区分室の中のコアを構成する材料は実質的に透過しない。送達可能になった薬剤配合物は、図３の態様に関してこの上に記述したように、出口６０から放出される。

内側壁９０は、少なくとも薬剤層３０と４０の間に位置し、そして壁２０は、薬剤層３０および薬剤層４０が含有する活性薬剤が起こす劣化の度合を軽減する。内側壁９０は当該薬剤組成物の安定性を助長する。

内側壁９０は、また、薬剤層３０および薬剤層４０の外側表面と壁２０の内側表面の間の摩擦も軽減する。内側壁９０は当該薬剤組成物が前記区分室から放出されるのを助長しかつ送達期間終了時に前記区分室の中に残っている残存薬剤組成物の量を少なくし、特に分与すべき薬剤組成物のスラリー、懸濁液または溶液が分与期間中に高い粘度を示す時に残存薬剤組成物の量を少なくする。薬剤充填率が高い、即ち薬剤層の中に入っている活性薬剤が当該薬剤層の総重量（内側壁なし）を基準にして４０％以上である投薬形態物では、送達期間が終了した後のデバイスの中に残り得る薬剤の残存量が多いことを観察した。ある場合には、放出速度検定で試験した時に２４時間が終了した時点で投薬形態物の中に残存する量が２０％以上であることが起こり得る。

内側壁９０を流動助長剤（ｆｌｏｗ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、即ち外側壁２０と薬剤層４０の外側表面の間の摩擦力を下げる作用剤で出来ている内側コート（ｉｎｎｅｒ ｃｏａｔ）として生じさせる。内側壁９０は、外側壁２０と薬剤層３０および薬剤層４０の外側表面の間の摩擦力を下げると思われ、このようにして、薬剤が本デバイスからより完全に送達されることを可能にする。特に、活性化合物のコストが高い場合、そのような改良は実質的な経済的利点を与える、と言うのは、必要な薬剤が最小限の量で送達されることを確保する目的で薬剤層に薬剤を過剰に充填する必要がなくなるからである。内側壁９０は圧縮されたコアの上に付着するコーティングとして構成可能である。

内側壁９０は、更に、保護剤、即ち薬剤層３０および薬剤層４０の中に入っているパリペリドンの劣化を低くする保護剤でもあることを特徴とする。特に、活性化合物のコストが高い場合、そのような改良は実質的な経済的利点を与える。内側壁９０は圧縮されたコアの上に付着するコーティングとして構成可能である。

内側壁９０の厚みは典型的に０．０１から５ｍｍ、より典型的には０．５から５ｍｍの厚みであってもよく、これはヒドロゲル、ゼラチン、低分子量、例えば１００，０００ＭＷ未満のポリエチレンオキサイド、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロースなど、そしてヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、そしてこれらの混合物から選択される員を含んで成る。そのようなヒドロキシアルキルセルロースは数平均分子量が９，５００から１，２５０，０００の重合体を構成している。例えば、数平均分子量が８０，０００から８５０，０００の範囲のヒドロキシプロピルセルロースが有用である。そのような内側壁の調製は、上述した材料を水性溶媒または不活性な有機溶媒に入れることで生じさせた通常の溶液または懸濁液を用いて実施可能である。

そのような内側壁に好適な材料には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物が含まれる。

有機溶媒、特に極性有機溶媒、例えば炭素原子数が１−８の低級アルカノール、好適にはエタノールの中で調製したヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物、水性溶液の中で調製したヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、および水性溶液の中で調製したヒドロキシエチルセルロースとポリエチレングリコールの混合物が最も好適である。最も好適には、そのような内側壁はエタノール中で生じさせたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物を含んで成る。

内側壁９０が平均分子量が約８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦとして示す）を約５０％から約９０％とポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２として示す）を約１０％から約５０％含んで成るようにするのが好適である。

便利には、圧縮コアに付着させる内側壁の重量を内側壁の厚みおよび本明細書に記述する如き放出速度検定において投薬形態物の中に残存する残存薬剤と相互に関係付けてもよい。このように、製造実施中にコーティングを実施している時に取り上げられる内側壁の重量を制御することで内側壁の厚みを調節してもよい。

内側壁９０をサブコートとして生じさせる、即ち１番目の薬剤層と２番目の薬剤層と圧力層の中の１つまたは全部を含有する錠剤複合物の上を覆うことで内側壁９０を生じさせる時には、製錠過程でコアの上に生じる表面の粗さを内側壁が満たすようにしてもよい。その結果として生じる滑らかな外側表面によって、当該薬剤を分与している時のその被覆された複合体コアと半透性壁の間の滑りが助長され、その結果として、投与期間終了時に本デバイスの中に残っている残存薬剤組成物の量が少なくなる。内側壁９０をゲル形成材料（ｇｅｌ−ｆｏｒｍｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）で加工すると、それが使用環境の中の水と接触した時に、外側壁２０と薬剤層３０および薬剤層４０の間の滑りを助長しかつ向上させ得る粘度を有するゲルもしくはゲル様内側コートの形成が助長される。

サブコート９０はまた安定性試験でパリペリドンの劣化を軽減することも分かり、結果として得る配合物の貯蔵寿命を向上させて長くする可能性がある。

図８、９Ａおよび９Ｂに、保護用サブコートを組み込んだ投薬形態物の方が保護用サブコートが組み込まれていない投薬形態物よりもパリペリドンの安定性が高いことを示す。

出口開口部を除く完成投薬形態物を生じさせる目的で便利にはパンコーティング（ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ）を用いてもよい。そのようなパンコーティングシステムでは、場合により、薬剤層と任意のバリヤー層と圧力層を含んで成る圧縮された３層もしくは多層コアの上に適切な壁組成物を連続的に噴霧する（回転するパンの中で転がすことを伴わせて）ことで、内側壁または外側壁用の壁形成組成物を付着させる。パンコーター（ｐａｎ ｏｃａｔｅｒ）を商業的規模で入手することができることから、それを用いる。その圧縮されたコアのコーティングでは他の技術も使用可能である。被覆した後の壁を強制空気オーブンの中でか或は温度と湿度が制御されているオーブンの中で乾燥させることで、製造中に用いた溶媒１種または２種以上を本投薬形態物から除去する。乾燥条件を通常は入手可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚などを基にして選択する。

また、他のコーティング技術を用いることも可能である。例えば、エア−サスペンション（ａｉｒ−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）手順を用いたある技術で本投薬形態物の壁１つまたは２つ以上を生じさせてもよい。このような手順は、圧縮されたコアを空気および半透性壁形成組成物の流れの中で壁がコアに付着するまで浮遊させて転倒させることから成る。このようなエア−サスペンション手順は本投薬形態物の壁を独立して生じさせようとする時に良好に適する。そのようなエア−サスペンション手順は米国特許第２，７９９，２４１号、Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．、４８巻、４５１−４５９頁（１９５９）および同書の４９巻、８２−８４頁（１９６０）に記述されている。本投薬形態物にまたＷｕｒｓｔｅｒ（商標）エア−サスペンションコーターを用いたコーティングを例えば二塩化メチレン、メタノールなどを壁形成材料用の共溶媒として用いて受けさせることも可能である。共溶媒を用いるＡｅｒｏｍａｔｉｃ（商標）エア−サスペンションコーターを用いてもよい。

本発明に従う投薬形態物の製造では標準的な技術を用いる。例えば、湿式顆粒技術を用いて本投薬形態物の製造を行ってもよい。そのような湿式顆粒技術では、有機溶媒、例えば変性無水エタノールなどを顆粒用液として用いて当該薬剤と担体を混合する。残りの材料を顆粒用液、例えばこの上に記述した溶媒などの一部に溶解させてもよく、そして後者の調製した湿っている状態の混合物を前記薬剤混合物にこれを混合装置の中で絶えず混合しながらゆっくり加える。その顆粒用液を湿った状態の混合物が生じるまで加えた後、その湿った状態の塊である混合物を前以て決めておいたスクリーンに強制的に通して、オーブンのトレーの上に置く。この混合物を強制空気オーブンに入れて２４℃から３５℃で１８から２４時間乾燥させる。次に、その乾燥させた顆粒の大きさを合わせる。次に、この薬剤顆粒品にステアリン酸マグネシウムまたは別の適切な滑剤を加えた後、その顆粒品を製粉用ジャー（ｍｉｌｌｉｎｇ ｊａｒｓ）の中に入れて、ジャーミル（ｊａｒ ｍｉｌｌ）で１０分間混合する。この組成物を圧縮して層にするが、この圧縮では例えばＭａｎｅｓｔｙ（商標）プレスまたはＫｏｒｓｃｈ ＬＣＴプレスを用いる。３層コアの場合には、薬剤層組成物および圧力層組成物の顆粒または粉末を逐次的に適切な大きさのダイスの中に入れ、この最初の２層の各々に中間的な圧縮段階を適用した後、最後の層をダイスに加えた後に最終的な圧縮段階を設けることで、３層コアを生じさせる。そのような中間的圧縮を典型的には約５０−１００ニュートンの力下で実施する。最終的な圧縮段階を典型的には３５００ニュートン以上、しばしば３５００−５０００ニュートンの力で実施する。そのようにして圧縮したコアをドライコータープレス（ｄｒｙ ｃｏａｔｅｒ ｐｒｅｓｓ）、例えばＫｉｌｉａｎ（商標）Ｄｒｙ Ｃｏａｔｅｒプレスなどに送り込んだ後、それにこの上に記述した如き壁材料によるコーティングを受けさせる。

本投薬形態物の薬剤層末端部に出口開口部を１つ以上開けた後、この投薬形態物の上を任意の水溶性オーバーコート（ｏｖｅｒｃｏａｔｓ）［これは着色（例えばＯｐａｄｒｙ着色コーティング）または透明（例えばＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）であってもよい］で覆うことで、完成した投薬形態物を生じさせてもよい。

別の製造では、当該薬剤および薬剤層を構成する他の材料を混合して圧縮することで固体状の層を生じさせる。この層に持たせる寸法は、この層が本投薬形態物の中で占める領域の内部寸法に相当し、かつそれの寸法はまた圧力層（含める場合）にも相当する（これらが接触している配置が生じるように）。前記薬剤および他の材料をまた溶媒と混合し、そして通常方法、例えばボールミリング、カレンダー加工、撹拌またはロールミリングなどで混合して固体または半固体形態にした後、圧縮して、前以て決めておいた形状にすることも可能である。次に、オスモポリマー組成物の層を含める場合には、それを同様な様式でそれが前記薬剤層と接触した状態で位置させる。そのような薬剤配合の層およびオスモポリマー層を加工する時、通常の２層プレス（ｔｗｏ−ｌａｙｅｒ ｐｒｅｓｓ）技術を用いて加工可能である。３層コアを生じさせる時にも同様な手順に従うことができる。次に、そのようにして圧縮したコアに、この上に記述した如き内側壁材料および半透性壁材料によるコーティングを受けさせてもよい。

使用可能な別の製造工程は、各層用の粉末状にした材料を流動床顆粒装置内で混合することを含んで成る。その粉末状にした材料を顆粒装置内で乾式混合しながら、その粉末に顆粒用液、例えば水に入れておいたポリ（ビニルピロリドン）などを噴霧する。次に、そのようにして被覆された粉末を前記顆粒装置の中で乾燥させる。この方法では、前記顆粒用液を添加しながらその中に存在する材料の全部を顆粒にする。その顆粒品を乾燥させた後、混合装置、例えばＶ−ブレンダーまたはトートブレンダー（ｔｏｔｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）などを用いて滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどを前記顆粒品の中に混合する。次に、その顆粒品に圧縮をこの上に記述した様式で受けさせる。

本発明の投薬形態物に出口６０を少なくとも１個与える。出口６０は圧縮されたコアと協力して薬剤を本投薬形態物から均一に放出させる。その出口を生じさせる時期は本投薬形態物製造中または本投薬形態物が使用液環境（ｆｌｕｉｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ｕｓｅ）の中で薬剤を送達する時であってもよい。

出口６０には、生じさせておいた開口部、または外側壁からある物質または重合体が侵食、溶解または浸出を起こして出口開口部が生じることで生じ得る開口部が含まれ得る。そのような物質または重合体には、例えば半透性壁の中に入っている侵食性ポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）など、ゼラチン状フィラメント；水で除去され得るポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば液で除去されて孔を形成する化合物（無機および有機塩、酸化物および炭水化物から成る群から選択される）などが含まれ得る。

ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールから成る群から選択される一員を浸出させて均一な放出をもたらす寸法を有する孔−出口開口部を生じさせることで、１個の出口または複数の出口を生じさせてもよい。

そのような出口の形状は、ある薬剤が本投薬形態物から均一に計量された投薬量で放出されるような如何なる形状であってもよく、例えば円形、三角形、正方形、楕円形などであってもよい。

１個以上の出口が間隔を置いた関係でか或は本投薬形態物の１つ以上の表面に存在するように本投薬形態物を構築してもよい。

そのような出口開口部を生じさせる目的で前記半透性壁を貫く穴開けを用いてもよく、そのような穴開けには機械的穴開けおよびレーザーによる穴開けが含まれる。そのような出口およびそのような出口を生じさせる装置がＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉｇｕｃｈｉの米国特許第３，９１６，８９９号およびＴｈｅｅｕｗｅｓ他の米国特許第４，０８８，８６４号に開示されている。直径が等しい２個の出口を用いるのが現在のところ好適である。

本発明の投薬形態物は連続した期間に渡って薬剤の持続放出を示すが、そのような連続した期間は、標準的な放出速度検定、例えば本明細書に記述する検定などで測定した時に薬剤を上昇する放出速度で放出する長時間を包含する。本発明の投薬形態物を被験体に投与すると、その被験体における血漿薬剤濃度が実質的に上昇するが、その濃度は、即効型投薬形態物を用いた時に得られる濃度に比べて長時間に渡ってあまり変動しない。本発明の投薬形態物を１日に１回を基に連続的に投与すると、本発明の投薬形態物は治療的に有効な上昇する血漿薬剤濃度をもたらすと同時に定常状態の最高血漿薬剤濃度が生じるのは投薬を行ってからある時間が経過した時であり、かつそれが示す濃度の高さは即効型投薬形態物を１日当たり２回または３回投与した後に生じる定常状態の最高血漿薬剤濃度よりも低い。

この上に示したように投薬形態物を被験体に日に１回経口投与する方法の実施が好適である。本発明のパリペリドン投薬形態物および方法を用いて、明らかに抗精神病薬が必要であるか或はそのように診断される可能性のある他の病気状況および状態も治療することができる。加うるに、また、本発明の投薬形態物および方法を用いて、鬱または不安に関係して明白または明白ではないがパリペリドンによる治療に反応する可能性のある他の病気状況および状態も治療することができる。

本発明の投薬形態物を製造する好適な方法を以下に一般的に記述する。パーセントは全部特に明記しない限り重量パーセントである。

カプセル形状のパリペリドン錠剤、１．９ｍｇの３層システム
浸透圧性薬剤送達デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ）として適合させ、考案しかつ成形した投薬形態物を下記の如く製造する：流動床顆粒装置のボウルにパリペリドンを１００ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを７３４５ｇおよび塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を２００ｇ加える。次に、９，２００ｇの水に平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０と識別）を８００ｇ溶解させることで結合剤溶液を調製する。前記乾燥材料を流動床顆粒装置にかけてそれに結合剤溶液を６７５０ｇ噴霧することで顆粒にする。次に、その湿った状態の顆粒品を前記顆粒装置の中で乾燥させて受け入れられる水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移し、ブチル化ヒドロキシトルエンを抗酸化剤として５ｇ用いてこれと一緒に混合した後、５０ｇのステアリン酸で滑らかにする。

次に、２番目の薬剤区分室用組成物を下記の如く調製する：流動床顆粒装置のボウルにパリペリドンを２８０ｇおよび平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを９１６５ｇ加える。次に、９，２００ｇの水に平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０と識別）を８００ｇ溶解させることで結合剤溶液を調製する。前記乾燥材料を流動床顆粒装置にかけてそれに結合剤溶液を６７５０ｇ噴霧することで顆粒にする。次に、その湿った状態の顆粒品を前記顆粒装置の中で乾燥させて受け入れられる水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移し、ブチル化ヒドロキシトルエンを抗酸化剤として５ｇ用いてこれと一緒に混合した後、５０ｇのステアリン酸で滑らかにする。

次に、圧力用組成物（ｐｕｓｈ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を下記の如く調製する：最初に結合剤溶液を調製する。１０４．４ｋｇの水に平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）を１５．６ｋｇ溶解させる。次に、２１メッシュのスクリーンが備わっているＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを用いて２４ｋｇの塩化ナトリウムと１．２ｋｇの酸化鉄の大きさを合わせる。次に、そのふるいにかけた材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキサイド（分子量が約７，０００，０００）を流動床顆粒装置のボウルに加える。この乾燥材料を流動混合しながらこの粉末に４６．２ｋｇの結合剤溶液を３本のノズルから噴霧する。その顆粒品を流動床室の中で乾燥させて受け入れられる水分濃度にする。７メッシュのスクリーンが備わっているＦｌｕｉｄ Ａｉｒ製粉装置を用いてその被覆された顆粒品の大きさを合わせる。その顆粒品をトートタンブラー（ｔｏｔｅ ｔｕｍｂｌｅｒ）に移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと一緒に混合した後、２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。

次に、前記１番目および２番目の区分室用パリペリドン薬剤組成物および圧力用組成物を圧縮して３層の錠剤にする。最初に、ダイスの空洞部にパリペリドン区分室１の組成物を５０ｍｇ加えて予備圧縮し、続いて前記ダイスの空洞部にパリペリドン区分室２の組成物を５０ｍｇ加えて予備圧縮し、続いて前記圧力用組成物を１１０ｍｇ加えた後、これらの層を圧縮して直径が３／１６”で縦方向が深くへこんだ３層配列物（３／１６” ｄｉａｍｅｔｅｒ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ，ｄｅｅｐ ｃｏｎｃａｖｅ，ｔｒｉｌａｙｅｒ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を生じさせる。

前記３層配列物をサブコート積層物（ｓｕｂｃｏａｔ ｌａｍｉｎａｔｅ）で被覆する。この壁形成用組成物は平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦと識別）を７０％と平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２）を３０％含んで成る。この壁形成用組成物を無水エチルアルコールに溶解させて固体量が８％の溶液を生じさせる。パンコーターを用いて前記２層配列物の回りに前記壁形成用組成物を各錠剤に付着する積層物の量が約２０ｍｇになるまで噴霧する。

前記３層配列物を半透性壁で被覆する。この壁形成用組成物はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを９９％と粘度平均分子量が３，３５０のポリエチレングリコールを１％含んで成る。この壁形成用組成物をアセトン：水（９５：５ 重量：重量）共溶媒に溶解させて固体量が５％の溶液を生じさせる。パンコーターを用いて前記２層配列物の回りに前記壁形成用組成物を各錠剤に付着する膜の量が約４５ｍｇになるまで噴霧する。

次に、そのような半透性壁を貫通して薬剤層と投薬システム（ｄｏｓａｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）の外側をつなげる２５ミル（０．６ｍｍ）の出口通路をレーザーで２個開ける。乾燥を４５Ｃとして４５％の湿度で１４４時間行うことで残存溶媒を除去する。穴を開けた後の浸透圧システム（ｏｓｍｏｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を４５Ｃで４時間乾燥させることで余分な水分を除去する。

このような製造で製造した投薬形態物は、１．９ｍｇのパリペリドンを２個の薬剤含有コアから上昇する送達パターンで送達することを考案したものである。１番目のコアはパリペリドンを１％、２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを７３．４５％、塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を２０％、平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを５％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸を０．５％含有する。２番目の薬剤コアはパリペリドンを２．８％、２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを９１．６５％、平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを５％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸を０．５％含有する。圧力用組成物は分子量が７，０００，０００のポリエチレンオキサイドを７３．７％、塩化ナトリウムを２０％、平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドンを５％、酸化鉄を１％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸マグネシウムを０．２５％含有する。半透性壁はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを９９％とポリエチレングリコールを１％含有する。この投薬形態物は薬剤側の中心部に２５ミル（０．６ｍｍ）の通路を２個含んで成る。

カプセル形状のパリペリドン錠剤、０．５ｍｇの３層システム
浸透圧薬剤送達デバイスとして適合させ、考案しかつ成形した投薬形態物を下記の如く製造する：流動床顆粒装置のボウルにパリペリドンを２５ｇ、平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを７４２０ｇおよび塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を２００ｇ加える。次に、９，２００ｇの水に平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０と識別）を８００ｇ溶解させることで結合剤溶液を調製する。前記乾燥材料を流動床顆粒装置にかけてそれに結合剤溶液を６７５０ｇ噴霧することで顆粒にする。次に、その湿った状態の顆粒品を前記顆粒装置の中で乾燥させて受け入れられる水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移し、ブチル化ヒドロキシトルエンを抗酸化剤として５ｇ用いてこれと一緒に混合した後、５０ｇのステアリン酸で滑らかにする。

次に、２番目の薬剤区分室用組成物を下記の如く調製する：流動床顆粒装置のボウルにパリペリドンを７０ｇおよび平均分子量が２００，０００のポリエチレンオキサイドを９３７５ｇ加える。次に、９，２００ｇの水に平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース（２９１０と識別）を８００ｇ溶解させることで結合剤溶液を調製する。前記乾燥材料を流動床顆粒装置にかけてそれに結合剤溶液を６７５０ｇ噴霧することで顆粒にする。次に、その湿った状態の顆粒品を前記顆粒装置の中で乾燥させて受け入れられる水分含有量にした後、７メッシュのスクリーンに通すことで大きさを合わせる。次に、その顆粒品を混合装置に移し、ブチル化ヒドロキシトルエンを抗酸化剤として５ｇ用いてこれと一緒に混合した後、５０ｇのステアリン酸で滑らかにする。

次に、圧力用組成物を下記の如く調製する：最初に結合剤溶液を調製する。１０４．４ｋｇの水に平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２と識別）を１５．６ｋｇ溶解させる。次に、２１メッシュのスクリーンが備わっているＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを用いて２４ｋｇの塩化ナトリウムと１．２ｋｇの酸化鉄の大きさを合わせる。次に、そのふるいにかけた材料および８８．４４ｋｇのポリエチレンオキサイド（分子量が約７，０００，０００）を流動床顆粒装置のボウルに加える。この乾燥材料を流動混合しながらこの粉末に４６．２ｋｇの結合剤溶液を３本のノズルから噴霧する。その顆粒品を流動床室の中で乾燥させて受け入れられる水分濃度にする。７メッシュのスクリーンが備わっているＦｌｕｉｄ Ａｉｒ製粉装置を用いてその被覆された顆粒品の大きさを合わせる。その顆粒品をトートタンブラーに移し、１５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと一緒に混合した後、２９４ｇのステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。

次に、前記１番目および２番目の区分室用パリペリドン薬剤組成物および圧力用組成物を圧縮して３層の錠剤にする。最初に、ダイスの空洞部にパリペリドン区分室１の組成物を５０ｍｇ加えて予備圧縮し、続いて前記ダイスの空洞部にパリペリドン区分室２の組成物を５０ｍｇ加えて予備圧縮し、続いて前記圧力用組成物を１１０ｍｇ加えた後、これらの層を圧縮して直径が３／１６”で縦方向が深くへこんだ３層配列物を生じさせる。

前記３層配列物をサブコート積層物で被覆する。この壁形成用組成物は平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦと識別）を７０％と平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ２９−３２）を３０％含んで成る。この壁形成用組成物を無水エチルアルコールに溶解させて固体量が８％の溶液を生じさせる。パンコーターを用いて前記２層配列物の回りに前記壁形成用組成物を各錠剤に付着する積層物の量が約２０ｍｇになるまで噴霧する。

前記３層配列物を半透性壁で被覆する。この壁形成用組成物はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを９９％と粘度平均分子量が３，３５０のポリエチレングリコールを１％含んで成る。この壁形成用組成物をアセトン：水（９５：５ 重量：重量）共溶媒に溶解させて固体量が５％の溶液を生じさせる。パンコーターを用いて前記２層配列物の回りに前記壁形成用組成物を各錠剤に付着する膜の量が約３９ｍｇになるまで噴霧する。

次に、そのような半透性壁を貫通して薬剤層と投薬システムの外側をつなげる２５ミル（０．６ｍｍ）の出口通路をレーザーで２個開ける。乾燥を４５Ｃとして４５％の湿度で１４４時間行うことで残存溶媒を除去する。穴を開けた後の浸透圧システムを４５Ｃで４時間乾燥させることで余分な水分を除去する。

このような製造で製造した投薬形態物は、０．２５ｍｇのパリペリドンを２個の薬剤含有コアから上昇する送達パターンで送達することを考案したものである。１番目のコアはパリペリドンを０．２５％、２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを７４．２０％、塩化ナトリウム（ＵＳＰ）を２０％、平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを５％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸を０．５％含有する。２番目の薬剤コアはパリペリドンを０．７％、２００，０００の分子量を有するポリエチレンオキサイドを９３．７５％、平均粘度が５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを５％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸を０．５％含有する。圧力用組成物は分子量が７，０００，０００のポリエチレンオキサイドを７３．７％、塩化ナトリウムを２０％、平均分子量が４０，０００のポリビニルピロリドンを５％、酸化鉄を１％、ブチル化ヒドロキシトルエンを０．０５％およびステアリン酸マグネシウムを０．２５％含有する。半透性壁はアセチル含有量が３９．８％の酢酸セルロースを９９％とポリエチレングリコールを１％含有する。この投薬形態物は薬剤側の中心部に２５ミル（０．６ｍｍ）の通路を２個含んで成る。

図１に、被験体に投与する前の本発明の２開口部態様を示す。 図２に、実質的に上昇するパリペリドン放出速度をもたらすモデル送達プロファイル（ｍｏｄｅｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐｒｏｆｉｌｅ）を示し、これは、いろいろな種類の潤滑用サブコートの効果を示す図である。 図３に、被験体に投与する前の本発明の態様（任意の潤滑用サブコートおよびバリヤー層を持たせた）を示す。 図４に、実質的に上昇するパリペリドン放出速度をもたらすモデル送達プロファイルを示し、これは、１番目の薬剤層に入れる塩化ナトリウムの量を変えた時の効果を示す図である。 図５に、１番目の薬剤層と２番目の薬剤層の間の薬剤濃度比がパリペリドン放出速度に対して示した効果を示す。 図６Ａ、６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄに、膜の重量がパリペリドン放出速度に対して示した効果を示す。 図７に、応力条件下で起こり得るパリペリドン劣化経路を示す。 図８に、本発明の保護用サブコートを用いた時と用いない時の投薬形態物の安定性を比較する表を示す。 図９Ａおよび９Ｂに、本発明の保護用サブコートを用いた時と用いない時の投薬形態物の安定性を比較するグラフを示す。

Claims (49)

1. パリペリドンに反応する状態を治療する方法であって、パリペリドンを含有していて前記パリペリドンを長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出するカプセル形状の錠剤コア投薬形態物を経口投与することを含んで成る方法。
2. 活性薬剤を被験体に投与する方法であって、
   （ａ）複数の層を含んで成っていて活性薬剤を含有する薬剤組成物が少なくとも１つの層の中に含まれおりかつ他の少なくとも１つの層が適切な液膨張性重合体を含んで成るカプセル形状の錠剤コア；
   （ｂ）前記カプセル形状の錠剤コアを取り巻くことで区分室を形成している半透膜であるが、液を該半透膜に接触する外部液環境から前記区分室の中に追いやる浸透圧勾配を有する半透膜；および
   （ｃ）前記活性薬剤が前記区分室の中から前記外部液環境の中に放出されることを可能にするように前記半透膜を貫通して前記カプセル形状の錠剤コアの中に通じるように形成されている開口部；
   を含んで成っていて前記活性薬剤を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出する投薬形態物を前記被験体に投与することを含んで成る方法。
3. 活性薬剤を被験体に投与する方法であって、
   （ａ）複数の層を含んで成っていて活性薬剤を約５０−６０％、構造用重合体担体を約５−１５％および可溶化用界面活性薬剤を約１５−４０％含有する組成物が少なくとも１つの層の中に含まれておりかつ他の少なくとも１つの層が適切な液膨張性重合体を含んで成るカプセル形状の錠剤コア；
   （ｂ）前記カプセル形状の錠剤コアを取り巻くことで区分室を形成している半透膜であるが、液を該半透膜に接触する外部液環境から前記区分室の中に追いやる浸透圧勾配を有する半透膜；および
   （ｃ）前記活性薬剤が前記区分室の中から前記外部液環境の中に放出されることを可能にするように前記半透膜を貫通して前記カプセル形状の錠剤コアの中に通じるように形成されている開口部；
   を含んで成っていて前記活性薬剤を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出する投薬形態物を前記被験体に投与することを含んで成る方法。
4. 前記活性薬剤がパリペリドンである請求項２記載の方法。
5. 前記活性薬剤がリスペリドンである請求項２記載の方法。
6. 少なくとも１番目の薬剤組成物層がオスマジェントを含有しかつ２番目の薬剤組成物層がオスマジェントを含有しない請求項２記載の方法。
7. 前記オスマジェントが塩化ナトリウム塩である請求項６記載の方法。
8. 前記１番目の層の薬剤組成物の少なくとも２０％が前記オスマジェントである請求項７記載の方法。
9. 前記１番目の薬剤組成物層が前記出口開口部の近位に位置する請求項６記載の方法。
10. 前記カプセル形状の錠剤コアが２層を構成していて前記パリペリドンが１番目の層の中に含まれておりかつ前記液膨張性重合体が２番目の層の中に含まれておりそして前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項４記載の方法。
11. 前記カプセル形状の錠剤コアが３層を構成していて前記パリペリドンの一部が１番目の薬剤組成物層の中に含まれておりかつ前記パリペリドンの残りの部分が２番目の薬剤組成物層の中に含まれていて前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率の方が前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率よりも小さくそして前記液膨張性重合体が３番目の層の中に含まれておりかつ前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項４記載の方法。
12. パリペリドンを実質的に上昇する血漿濃度でもたらすことを特徴とする請求項１１記載の方法。
13. 前記被験体への投与を行ってから約１４時間後にＣ_ｍａｘが生じる請求項１２記載の方法。
14. 前記被験体への投与を行ってから約１６時間から約２２時間の間にＣ_ｍａｘが生じる請求項１２記載の方法。
15. 前記被験体への投与を行ってから約１８時間から約２１時間の間にＣ_ｍａｘが生じる請求項１２記載の方法。
16. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が１．０未満である請求項１０記載の方法。
17. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が約０．３３未満である請求項１０記載の方法。
18. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．４４未満である請求項１０記載の方法。
19. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．３３未満である請求項１０記載の方法。
20. 前記１番目の層がオスマジェントを含有しかつ前記２番目の層がオスマジェントを含有しない請求項１１記載の方法。
21. 前記１番目の層の少なくとも２０％が前記オスマジェントである請求項２０記載の方法。
22. 活性薬剤を送達する方法であって、活性薬剤を含有していて前記活性薬剤を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出するカプセル形状の錠剤コア投薬形態物を被験体に経口投与することを含んで成る方法。
23. 前記活性薬剤がパリペリドンである請求項２２記載の方法。
24. 前記投薬形態物が、
    （ａ）複数の層を含有していてパリペリドンが少なくとも１つの層の中に含まれておりかつ他の少なくとも１つの層が適切な液膨張性重合体を含んで成るカプセル形状の錠剤コア；
    （ｂ）前記カプセル形状の錠剤コアを取り巻くことで区分室を形成している半透膜であるが、液を該半透膜に接触する外部液環境から前記区分室の中に追いやる浸透圧勾配を有する半透膜；および
    （ｃ）パリペリドンが前記区分室から前記外部液環境の中に放出されることを可能にするように前記半透膜を貫通して前記カプセル形状の錠剤コアの中に通じるように形成されている開口部；
    を含んで成る請求項２３記載の方法。
25. 前記カプセル形状の錠剤コアが２層を構成していて前記パリペリドンが１番目の層の中に含まれておりかつ前記液膨張性重合体が２番目の層の中に含まれておりそして前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項２４記載の方法。
26. 前記カプセル形状の錠剤コアが３層を構成していて前記パリペリドンの一部が１番目の層の中に含まれておりかつ前記パリペリドンの残りの部分が２番目の層の中に含まれていて前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率の方が前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率よりも小さくそして前記液膨張性重合体が３番目の層の中に含まれておりかつ前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項２４記載の方法。
27. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が１．０未満である請求項２６記載の方法。
28. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が約０．３３未満である請求項２６記載の方法。
29. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．４４未満である請求項２６記載の方法。
30. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．３３未満である請求項２６記載の方法。
31. 前記１番目の層がオスマジェントを含有しかつ前記２番目の層がオスマジェントを含有しない請求項２６記載の方法。
32. 前記１番目の層の少なくとも２０％が前記オスマジェントである請求項３１記載の方法。
33. 活性薬剤を有する薬剤層組成物を含んで成るカプセル形状の錠剤投薬形態物であって、被験体に経口投与された後に前記活性薬剤を長時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出するカプセル形状の錠剤投薬形態物。
34. 前記活性薬剤がパリペリドンである請求項３３記載の投与形態物。
35. （ａ）複数の層を含有していて前記パリペリドンが少なくとも１つの層の中に含まれておりかつ他の少なくとも１つの層が適切な液膨張性重合体を含んで成るカプセル形状の錠剤コア；
    （ｂ）前記カプセル形状の錠剤コアを取り巻くことで区分室を形成している半透膜であるが、液を該半透膜に接触する外部液環境から前記区分室の中に追いやる浸透圧勾配を有する半透膜；および
    （ｃ）パリペリドンが前記区分室から前記外部液環境の中に放出されることを可能にするように前記半透膜を貫通して前記カプセル形状の錠剤コアの中に通じるように形成されている開口部；
    を含んで成る請求項３４記載の投薬形態物。
36. 前記カプセル形状の錠剤コアが２層を構成していて前記パリペリドンが１番目の層の中に含まれておりかつ前記液膨張性重合体が２番目の層の中に含まれておりそして前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項３５記載の投薬形態物。
37. 前記カプセル形状の錠剤コアが３層を構成していて前記パリペリドンの一部が１番目の層の中に含まれておりかつ前記パリペリドンの残りの部分が２番目の層の中に含まれていて１番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率の方が前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンの分率よりも小さくそして前記液膨張性重合体が３番目の層の中に含まれておりかつ前記開口部が前記半透膜を貫通するように前記１番目の層に近接して形成されている請求項３５記載の投薬形態物。
38. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が１．０未満である請求項３７記載の投薬形態物。
39. 前記２番目の層の中に含まれているパリペリドンに対する前記１番目の層の中に含まれているパリペリドンの比率が約０．３３未満である請求項３７記載の投薬形態物。
40. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．４４未満である請求項３７記載の投薬形態物。
41. 前記２番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度に対する前記１番目の薬剤層の中のパリペリドンの濃度が０．３３未満である請求項３７記載の投薬形態物。
42. 前記１番目の層がオスマジェントを含有しかつ前記２番目の層がオスマジェントを含有しない請求項３７記載の投薬形態物。
43. 前記１番目の層の少なくとも２０％が前記オスマジェントである請求項３７記載の投薬形態物。
44. 前記パリペリドンを約１０時間から約１４時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出することを特徴とする請求項３７記載の投薬形態物。
45. 前記パリペリドンを約１４時間から約１８時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出することを特徴とする請求項３７記載の投薬形態物。
46. 前記パリペリドンを約１８時間から約２０時間に渡って実質的に上昇する放出速度で放出することを特徴とする請求項３７記載の投薬形態物。
47. 前記コアからのＴ_９０が約２０時間の時に生じることを特徴とする請求項３７記載の投薬形態物。
48. 前記コアを少なくとも部分的に取り巻きかつ前記半透膜の内側表面と前記コアの間に位置していてパリペリドンの劣化速度を低くするサブコートも更に含んで成っていて前記サブコートが８，５００から４，０００，０００の分子量を有するヒドロキシアルキルセルロース重合体を含んで成る請求項３５記載の投薬形態物。
49. 前記コアを少なくとも部分的に取り巻きかつ前記半透膜の内側表面と前記コアの間に位置していてパリペリドンの劣化速度を低くするサブコートも更に含んで成っていて前記サブコートがエタノール中で調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンの混合物を含んで成る請求項３５記載の投薬形態物。

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