TWI363637B - Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone - Google Patents
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1363637 A7 B7 五、發明說明（1) 發明之領域 [0001] 本發明係關於藥劑之控制傳遞及其 方法、劑型和裝置。本發明特別指用於控制傳遞 柏里皮酮（paliperidone)可減少活性劑降解的方 法、劑型和裝置》 發明之营署 [0002] 有报多關於口服控釋藥劑之技術的 說明°已知許多傳遞藥物的緩釋劑型有較短的半 生期’由於藥物溶解度、代謝過程、吸收和其他 物理、化學和生理的獨特性質以及不肖的傳遞模 式’因此，並非每一種藥物均適合經由該種劊型 傳遞°不適合做為控釋劑型的實例為例如帕里皮 嗣之長半生期的藥物。已發現帕里皮鲷可被分解 成多量的不純物。其主要降解產物包括C-9酮 體、N-氡化物，以及其崩解物之各種二聚體 (dimers) ° 經濟部智慧財產局員工洧費合作社印m [0003] 帕里皮酮於美國專利號碼4,804,663 内有詳細的描述。帕里皮酮化合物不同於理思皮 鲷（risperidone)以及藉六氬吡啶部分（piperidine moiety)之1-位置上取代作用之描逑於美國專利 號碼4,352,811和4,458,076中的先前技術相關 化合物。 -3- 本紙张尺度適用中g固家揉準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1363637 Α7 Β7 五、發明說明（2) [0004] 帕里皮酮特別不溶於水，任意溶於 二氯甲烷及溶於甲醇和0.1 N鹽酸。此外，由於 帕里皮酮具有約一年的長半生期，故其不適合做 為緩釋藥物。然而，其在高血漿濃度下易產生例 如焦慮、睏倦、暈眩、便秘、錐體外徵候群的副. 作用，故亦不適合以每日單一速釋劑量投與。 [0005] 傳統改善藥劑穩定性的方法包括利 兩抗氧化劑（增加ΒΗΤ的濃度），以及加入螯合 劑。已證明這些傳統減少降解的方法仍不完全。 [0006] —般認為副作用可能導因於上升速 率和/或實際藥物血檗濃度超過最高可忍受濃度 (MTC) 〇然而，為達到治療效果，其濃度必需維 持在最低藥物動力學濃度（MPC)以上》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00071另一種帕里皮酮的傳遞態樣為低載 藥劑型的投與方式。其劑型内含整體劑型重量 5%至20%的藥物。低載藥要求在形成组成物及 製造適合於一段時間内以預定釋出速率傳遞的口 服投與劑型中將產生問題。
[0008]滲透性劑型的先前技街中提及利用 軟膠囊傳遞理思皮酮，但未提及帕里皮酮的傳遞 方法或一種較佳的傳遞速率或確認一種固態的膠 囊劑型。ALZA公司已公佈之專利申請，WO -4- 本纸張尺度適用中闰罔家標準(CNS)A4規輅（2】0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（3) 00/354129 » [0009】其他技術所揭示以贴藥經皮傳遞理 思皮酮的方法並未提及其釋出速季或血漿濃度的 分佈 e Janssen 已公佈之專利申請，WO 96/31201。而且，此技術並未確認帕里皮酮的傳 遞方法，而極少帕里皮酮為透過口服控釋的方法 傳遞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00010]亦有揭示經由可注射植體進行長期 多曰傳遞理思皮飼和/或帕里皮鲷的技術。此技 術包括 Alkermes 已公佈之專利申請 WO 0J/34120，以及 Alkermes 之美國專利號瑪 5,654,008 ； 5650,173 ； 5,770,231 ； 6,077,843 ； 6,368,632 ； 6,110,923 ； 5,965,168 和 5,692,477 -美國專利申稱可注射劑型幾乎可提供零級（ZOfO order)的傳遞，其包括Yoishitomi製藥工業之美 國專利號碼5,871，778和5,656,299。此技術中並 未揭示較佳的釋放速率以及並未提出或朝上升釋 放速率的方向發展，此種釋出方法很少經由口服 傳遞系統。 [0001】]先前的口服傳遞技街並未針對帕里 皮酮的延長、控釋劑型。 [00012] 口服控釋劑型包括描逑利用三種藥 __-5-_ 本纸張尺度適用中闺闻家標準(CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1363637 A7 __ B7 五、發明說明（4) 劑成分的美國專利號碼5 536,507，特別是，一 種pH敏感聚合物以及視需要加入可於小腸後段 和大腸較高pH環境内膨脹而釋出藥物的一種參 透性藥劑。劑型的其他成分包括極小量釋出劑型 的一種缓釋包旗以及一種腸溶包膜，若於胃内釋 出藥物時其在小腸内僅存在相當低量，而在大腸 的含量則咼出85%以上。此類劑型在投與後可缓 慢釋出各種不同的藥物》此劑型在釋出藥物之前 需1〜3小時通過胃以及另外3小時以上才能到達 大陽。 [00013] 此處所逑之帕里皮明鍰釋劑型、製 備該劑型的方法’以及該劑型的使用方法均指口 服之滲透性劑型》 [00014] 然而’除此處所述之滲透性系統 外’習知之技藝中有許多其他製備σ服緩釋劑型 的方法。這些方法例如包括，如諸存裝置和容器 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝置的擴散系統、如耀囊溶解系统[例如包括” _ 時丸（tiny time pi】】s)”；)和容器溶解系统之溶解系 統，以及如 1990 年版第 1682M685 頁
Remingion、Pharmaceutical Sciences 专所遂备摄 散/溶解系统及離子交換樹腊系统兩種系統的結 合。根據其他方法製備的柏里皮_粼型之藥物釋 _ -6-__ 本纸强尺度適用中Η搏家揉隼(CNS)A4規袼（2】0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（s) 出特性和/或金漿帕里皮酮濃度特性亦包含於此 處所揭示及以文字或類似方式描逑的專利申請藏 圍内。 [00015] 滲透性劑型通常為利用滲透壓產生 至少可通過半透膜吸入一部分液韙但非藥物或滲 透劑的驅動力。參透性系統的優點為不需依賴 PH的變化而在緩釋期間即使在胃腸道遇到不同 的PH環境仍以滲透壓決定其釋出速率此類劑 型說明於Santus和Baker，”渗透性藥物的傳 遞.專利文件檢討”，Journal of Controlled Release 35(1 995)第1〜2 1頁，將其列遽於此以 供參考。其特別指下列為本專利申請受讓人 ALZA公司所擁有之滲透性劑型的美國專利，其 包括：專利號碼 3,845,770 ; 3,916,899 ； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 3,995,63 1 ； 4,008,719 ； 4,1Π,202 ： 4,160,020 ； 4,327,725 ； 4,519,801 ； 4,578,075 ； 4,681,583 ； 5，(Π9,397 和 5J56S850。 [00016] 槳液、懸浮液或溶液中藥物成分藉 由通過一種可膨脹層之小出口孔進行傳遞的裝置 說明於美覊專利號码5,633,0】1 ; 5,190,765 ; 5,252,338 ； 5,620,705 ； 4,931,285 ； 5,006,346 ； 5,024,842以及5,160,743，將其列逑於此以供參 本纸張尺度適用中闻闻家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（6) 考。典型的裝置包括被半透膜所圍繞的一種可膨 張推播層和一種藥物層。在某種情況下，藥物層 具有可緩慢釋出藥物成分至外部使用環境的副層 (subcoat)或和丰透膜形成一種韌化包臈（annealed coating) 〇 [00017]固態藥物成分藉由通過一種可膨腹 層大出口孔進行傳遞的裝置說明於美國專利鏡瑪 4,892,778; 4,915,949 和 4,940,465 a 該參考文件 描述一種可傳遞藥物至外界使用環境的給藥器， 其包括一種可將固態藥物推出壁隔室外之含可膨 膜材層的半通透壁》裝置之出口孔的直控大致上 和形成於壁之隔室的内徑相同》 經濟部智慧財產局員工滴t合作社印敦 [000〗8丨當傳遞固態劑型之藥物成分至使用 環境時需在一段較長時間内將各種不同的載藥量 適當地釋出，藥物層在暴露於使用環境下有時需 依賴攪動才能釋出藥物，其在某些狀況下非常不 易控制。因此，可根據本發明藉控制推擠層的膨 嚴速率以及劑型之出口孔的大小以菜液或懸浮液 的方式將藥物釋出β [00019]美國專利5,3 69,638描逑以一種有 浮力的控釋藥粉製劑填入一種以藻酸（alginic acid)和羥丙基歹基纖维素製成之pf{依箱聚合物 -8- 本纸铱尺度適用中闻闻家標準规格（2】0 x 297公釐） 1363637 A7
五、發明說明（7) 的膠囊而能在控制速率下釋出藥物β此膠囊為一 種類似錠劑之特性的產品。 [00020] 無描述可均勻釋出含本發明帕里皮 嗣和相關化合物之劑型的資料。 [00021] 美國專利號碼 4,892,778和 4,940,465中描述一種傳遞藥物至使用環境的給 藥器，其包括一種可將藥物層推出壁隔室外之含 可膨脹材層的半通透壁《•裝置之出口孔的直徑大 致上和形成於壁之隔室的内徑相同❶ [00022] 美國專利號碼4,915,949中描述一 種傳遞藥物至使用環境的給藥器，其包括一種可 將藥物層推出壁隔室外之含可膨脹材層的半通透 壁。該藥物層含分散於载體内的細小藥丸》裝置 之出口孔的直徑大致上和形成於壁之隔室的内徑 相同 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00023] 美國專利號碼5，126J42中描述— 種傳遞離子載體至家畜的裝置，其包括一種成分 中含離子載趙和載趙以及親水屠的半通透室 (semipermeable housing) »與其他可職予裝置足 夠密度以使其保持於反芻動物之瘤胃-網狀囊内 的元件。儲存時離子載體和載體為固態形式，而 當其和使用環境令液體接觸時則變為可分散 _-9-_ 本纸張尺度適用中搏搏家標準(CNS)A4規掊（210 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（8) 體狀。其描述許多不同的配置方式，包括裝置末 端有多數個洞以及可在單位時間利用擴散和滲透 壓控制藥物釋出量的不同直徑。 [00024] 在本發明之前，帕里皮酮相關化合 物理思皮酮為以習知的劑型投舆，例如，無速率 控釋（nonrate- controlling) '全效劑量速釋贫劑或 以全效劑量膠囊，並且通常每天投與次數為多 次、重複劑量間隔a此產品為Janssen製藥公司 上市的 Risperdal®，醫師參考手冊» Thompson 保健產品，第56版，第1796-1800頁（2002) » 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 [00025] 然而，RisperdaP的治療模式在授 與後可造成初始高劑量的血漿内理思皮鲖濃度， 及其後血槳内理思皮嗣濃度的迅速降低。此外， 由於分多次投與故每天的血漿中理思皮銅濃度可 產生3至4次的高低起伏。此種投藥模式其血中 濃度會隨著藥物而波動，此為先前劑型和投與模 式的主要缺點。 [00026] 習知的劑型和其操作摸式，包括劑 量的峰谷，討論於Mack出版公司，醫藥科學， Remington » 第 18 版，第】676〜1686 頁（J990); Lea和Febreger，費城，醫藥和臨床藥物動力 色，第3版，第1〜28頁（1984);以及Zaffaroni _-10-_ 本纸張尺度適用中闻苒家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（9) 之美菌專利號碼3,598，122和» [00027] McNeil保健產品公司及ALZA製藥 公司上市一種實質上具有上升釋放速率之劑型的 產品，稱為 Concerta® 暑麵參考手冊， Thompson保徤產品，第56版，第1998〜2001頁 (2002)。然而，此Concerta*1*產品若一天投與一 次時，其呈現之上升釋放速率的時間最多僅能维 持约8小時》 [00028] 有關Concerta*之專利中諳包括已 公佈之PCT專利申請號碼W099/62496A1 »此專 利申請中揭示每天投舆一次Concerta®之後在約 8小時期間内其所呈現上升釋放速率的分佈情 形。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·； i I I I r I a I 1 I 訂 I t I I 1 I I J r 4 1 [00029】相關的專利申請包括已公佈PCT 專利申請號碼 W098/14168 ; W098/23263 ; WO98/06380A2 和美國專利 20{M/00i2847Al » [00030]可增加釋放速率的其他有關專利申 請包括美國專利 2002/0035357A】； WO01/52819A1 及 WO01/37813A2 和 A3。 [0003】]帕里皮嗣和其相關化合物仍亟需一 種在一段較長時間内可增加其上升釋放速率的有 效投與方法、谢型和裝置，其在較長的投藥間隔 _______-VI-_ 本纸铱尺度逸用中筠阕家標準(CNS)A4規格（210X297公爱） 1363637 Α7 _ Β7 五、發明說明（H>) 下身體仍可在任何時間暴露於較低量之活性藥 物’並且在減少伴隨之副作用下以能達到每天投 藥一次的目標較佳。 發明之极逋 【00032]本發明為利用一種膠囊狀錠劑每天 投與一次的口服劑型，其傳遞帕里皮萌的時間可 超過约22小時。在约22小時的釋放過程中以實 質上增加上升釋放速率的方式從核心釋出藥物> 其中的90%約在2〇小時内釋出。此新穎的傳遞 方法可使藥物血槳濃度在低於Mpc時仍具有高 於MPC的治療效果，因而降低其副作用的發生 率以及增加藥物的对受性。此傳遞方法在不產生 高企槳濃度之下可提供長達24小時的治療效 果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [0003 3]本發明具有實質上增加上升釋放速 率的效果。已驚訝地發現本方法可在降低副作用 的發生率之下提供長達24小時的治療效果。 [00034] 當本發明劑型到達胃腸（G】）道的結 腸區域時可緩慢地增加其上升釋玟速率&此設計 為增加始里皮萌的治療指數*而非先前用於傳遞 藥物的方法。 [00035] 已驚訝地發現所逑之上升釋放速率 -12- 本纸張尺度適用中闻闻家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1363637 A7 __________ B7 五、發明說明（U) 可造成藥物血漿濃度實質性的上升，並在投與後 约第16小時到達尖峰濃度》此上升之金漿濃度 可降低當日藥物形成耐受性的效果。 [0003 6]已更驚訝地發現第一藥物组成物層 中加入滲透劑（osmagent)或鹽可影響因增加上升 釋放速率所導致的傳遞效果，但第二藥物组成 物層則否。 [00037] 更進一步發現維持第一藥物组成物 層内藥物濃度和第二藥物组成物層内藥物濃度之 間的比例’可影響所需增加之上升釋放速率所導 致的傳遞效果。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 洧 費 合 作 社 印 製 [00038] 利用半透膜圍繞三層核心的劑型： 第一層稱為第一藥物組成物層，其含低量藥物和 例如鹽之滲透劑；中間層稱為第二藥物絚成物 層，其含較尚量藥物、賦形劑但不含里；以及第 二層稱為推播層’其含滲透劑但不含藥物。至少 鑿一個孔於膠囊狀錠劑末端之第一藥物组成物層 上的半透膜。 [00039] 在胃腸道的水性環境内，依半透膜 的性質及核心组成的滲透性，可在控速下吸收水 份。此導致推擠層的膨脹以及藥物層的水合而形 成枯调但可變形的塊狀。推擠層朝第二藥物组成 __-13- 本纸系Λ度遶用中闻闻家標準(CNS)A4規掊（210 X 297公# ) 1363637 A7 _ B7 五、發明說明（13) 其粘度。 [00043】從核心傳遞藥物的速率決定於各藥 物層的重量、配方和厚度。 [00044] 核心直徑對核心長度的比例亦為一 項重要因子。膠囊狀鍵劑的系统形狀為產生從核 心處增加其上升釋放速率的重要特性β [00045] 傳遞系統可在】4至22小時之間達 到最高血漿濃度，較佳為在投與後】8至2〗小時 之間。以在约】8至20小時之間達到尖峰濃度最 佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00046] 本發明為每日投藥一次的劑型，其 在具有治療效果之下比每日多次投與的速释劑型 有較少的副作用。本發明具有兩種特性：具有可 影響藥物動力學和形成耐受性之實質上上升式的 傳遞方式’以及該實質上上升的傳遞方式可產生 具有治療效果的金漿濃度》耐受性的形成和鎮静 效果有關[利用例如數字警戒（digit vigilance)試 驗進行測定]。 [00047] 在一態樣中，本發明包括一種可於 較長時間提高怕里皮辆之上升釋放速率的持續性 釋放劑型。 [00048] 在另一態樣中，本發明包括治療對 _____-15- 本纸張尺度適用中搏闻家揉準(CNS)A4规格（210 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（〗4) 帕里皮酮或其醫藥上可接受酸加成鹽類具有反應 之疾病的方法，其包括口服投與一種含柏里皮酮 的膠囊狀键劑核心劑型，其中該劑型係以實質上 升釋放速率於較長時間釋出帕里皮綱。該錠劑最 佳為每曰一次以口服投與。 [00049] 又另一態樣中，本發明包括具有以 膜形成隔室的劑型，該膜至少形成或可形成一個 出口孔以及該膜至少一部分為半通透性；隔室内 出口孔遠端位置有可膨脹層，並且以半透膜控制 液體的進出；第一藥物组成物層位於靠近出〇孔 的位置；以及第二藥物组成物層位於第一藥物組 成物層和可膨脹層之間的隔室，此藥物層包含帕 里皮闲化合物或其醫藥上可接受之酸加成鹽類^ 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 [00050] 又另一態樣中，本發明包括具有以 膜形成隔室的劑型’該膜至少形成或可形成一個 出口孔以及該膜至少一部分為半通透性；隔室内 出口孔遠端位置有可膨脹層，並且以半透膜控制 液趙的進出；第一藥物组成物層位於靠近出口孔 的位置；以及第二藥物組成物層位於第一藥物級 成物層和可膨脹層之間的隔室，此藥物層包含帕 里皮_化合物或其醫藥上可接受之酸加成鹽類， 並且第一藥物组成物層含鹽而第二藥物组成物層 ---- -16- 本紙荣尺度適用令闻PSJ家標準(〇sfS)A4规柊（2〗〇 x 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（15) 不含鹽。 [0005〗】又另一態樣中’本發明包括具有以 膜形成隔室的劑型’該膜至少形成或可形成一個 出口孔以及該膜至少一部分為丰通透性：隔室内 出口孔遠端位置有可膨脹層，並且以半透膜控制 液體的進出；第一藥物组成物層位於靠近出口孔 的位置；以及第二藥物组成物層位於第一藥物纽 成物層和可膨脹層之間的隔室，此藥物層包含括 里皮網化合物或其醫藥上可接受之酸加成鹽類的 第二藥物组成物層》 [00052] 此劑型可視需要地包含一種介於半 違膜和藥物層之間的促流層（fl〇w_pT〇m〇Ung layer) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [00053] 在另一態樣中，本發明包括治療對 帕里皮嗣或其醫藥上可接受酸加成鹽類具有反應 之疾病的方法’其包括投與該化合物以提高該化 合物於血漿中的濃度^其達到Cmax的時間為约 在第16小時，最佳為约在第20小時。 圖式之簡箪說明 [00054] 圖1為本發明具體例中在投藥至個 體之前的一種雙孔錠劑； -17- 本纸張尺度適用中搏S)家標準(CNS)A4規格（2】0 X 297公藿） 1363637 A7 B7 發明說明（18) [00067] 此處使用之“出口》、”出口孔”、„ 傳遞孔或藥物傳遞孔”’以及其他類似的陳迷 包括通道、開口、洞以及孔。此陳述亦包括物質 或聚合物之外壁經崩解、溶解或流失而形成的出 口孔。此陳述包括一個或多個通道、開口、词、 孔或細孔。 [00068] —種藥物的”釋放速率，，指每單位時 間從一劑型釋出的藥量；例如》每小時釋出之毫 克藥物（毫克/小時）。劑型之藥物釋出速率典型的 測量方法為其活體外的溶解速率，即，在適當環 境和適合液體内單位時間所測量從衡型釋出的藥 量。此處所述之溶解試驗為在常溫371水浴下 將劑型置於接觸至USP第VI〗類水浴指標器 (type Vn bath indexer)的金屬線圈樣本夹所進行 的測量。將整等分測試溶液注入層析儀令以測定 間隔時間藥物的釋出量。 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 [00069] “釋放速率檢測”意指利罔usP第 V】】類間隔釋放裝置測定劑型釋出化合物的速 率。應瞭解檢測中之等級反應劑可根據一般可接 受程序被取代》 [00070] 為達到清楚和方便之目的，投與藥 物的時間依慣例從零小時開始（t=〇小時），並且 -20- 本纸張尺度適用中阉罔家標準(CNS>A4规搞（2】0 X 297公爱） 1363637 A7 B7 五、發明說明（19) 投與後將其分成適當的時間單位，例如，>切 分鐘或t=2小時，等等。 [0007〗]除非另有說明，否則當述及”投輿 後’’於特定時間所測得的釋放速率意指在適當的 溶解試驗中植入後於特定時間所測得的活體外釋 放速率。劑型中釋出一特定百分比之藥物的時間 稱之為”TX ”值，其中”χ，，為釋出藥物的百分比。 例如，通常以釋出劑型中藥物之7〇%或9〇%的時 間做為其參考測量值。其值可表示為該劑型 之”τ7。，，或”τ90” β [00072]速釋劑型”意指授舆後短時間内可 凡全從劑型中釋出藥物的劑型，即，通常在數分 鐘至約i小時之内。 [卯〇73] ‘‘緩釋劑型，’或，，控釋劑型”意指以預 設速率在數小時期間持續釋出藥物的劑型〃根據 本發明之控釋劑型的值至少约18小時以 上’較佳為约20小時以上。劑型釋出藥物所經 過時間至少约】6小時，較佳為】8小相上以及 更佳為20小時以上a [〇〇〇74j «持續释放劑型，，意指逛持續數小時 釋出藥物的劑型。本發明之持讀釋放劑型的藥物 釋出時間至少约i6小時，較佳相2()小時以上 本紙張尺糊巾崎標卿_顧⑽X2刃公着） 1363637 A7 ------ B7 五、發明說明（20 ) 以及’更佳為約20小時以上。 [00075】根據本發明之劑型呈現有較長時間 的怕里皮網控釋速率β [00076] «持續釋出”意指能在一段較長時間 内將活性劑持續釋出至一環境。 [00077] “均勻釋放速率”意指每小時從核心 釋出之平均速率的正負誤差不超過30%，較佳為 不超過25%，最佳為不超過〗，其以USP第 VII類間隔釋放裝置測定從前一小時或後一小時 的平均小時釋放率累積誤差為介於25%和75%之 間。 經濟部智慧財產局員工洧費合作社印製 [00078] “延長期間”意指一段連續至少約8 小時的時間’較佳為1 〇〜i 4小時以上，更佳為 16小時以上《例如，此處所述之舉例性滲透性 劑型通常在投舆後约〖小時開始釋出帕里皮嗣， 並且如上所述之均勻釋放逮率可於廷長時間内從 劑型持續釋出约25%至约75%的藥物，較佳為至 少约85%的藥物。雖然釋放速率通常較均勻釋放 速率為慢，但之後數小時仍可持續釋出帕里皮 嗣0 [00079] “C”意指體内血漿中的藥物濃度，通 常以每單位體積内的重量表示之，即，每毫升奈 __-22-_ 本纸强尺度適用中阐3家揉準(CNS)A4规搞（2〗0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（21) 克。為方便計，”血漿藥物濃度”或《血漿濃度”中 所述之濃度亦可包含於任何適當體液或组織液t 所測得的藥物濃度。投與後於任何時間所測得的 血漿藥物濃度可表示為Ctime，如C9每或C24時等 等0 [00080] “穩定狀態”意指在一段較長的期間 内身體血槳内之藥物含量不會有明顯變化的狀 態**在固定投藥間隔時間連續投與固定劑量和劑 型之後藥物的積聚模式，在達到最终”穩定狀態” 之後在兩次投藥間的血漿濃度夺谷會趨於一致β 此處所逑之穩定狀態最高（尖峰）血檗藥物濃度表 示為Cmax ’以及最低（谷底）如敷藥物濃度表示為 Cmin。投藥後達到穩定狀態下之尖夺濃度和谷底 藥物濃度的時間分別表示為Tmax和Tmia。 [00081]具有本技藝之人仕瞭解由於吸收、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 费 合 h 社 印 製 分佈、代謝和排淮上的差異，故個體之間的血褒 藥物濃度可能不盡相同。因此，除非另有說明， 在比較血槳藥物濃度β及分析活體外劑型之溶解 速率和生體内血漿藥物濃度之間的關係時均利用 其平均值為之》 [00082]此處利用帕里皮酮投與劑量和帕里 皮酮尖峰血漿濃度高低之間的躲係說明本發明之 -23- - ——- - — 紙張尺度遘用中再闻家標準(CNS)A4规格（2】0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（22) 劑型及方法和先前技術之間的差異。例如，以平 均cmax(奈克/毫升）除以其劑量（毫克）可得到無單 位之數值，即’ Cfl3a夕劑量，其將詳述於後。從 其比值可得知投與本發明緩釋劑型的帕里皮嗣之 後’和習知之帕里皮飼速釋劑型比較，其帕里皮 綱尖峰也漿濃度降低的程度β投與根據本發明之 劑型，其穩定狀態之cmax/劑量比較佳為低於約 30，以及更佳為低於約25。 [00083] 已驚訝地發現緩釋帕里皮鲷劑型的 T⑽值约16小時以上，更佳為约20小時以上， 並且可製傷具有較長時間之控釋速率的始里皮 每日投與一次該劑型可提供具有治療效果之 平均穩定狀態的帕里皮嗣血漿濃度。 [00084] 此處所述之舉例性緩釋帕里皮嗣劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型、該劑型之製備方法以及該劑型之使用方法均 指口服滲透性劑型。然而，除此處所迷的滲透性 劑型之外’本技藝中有許多其他方法可達到缓釋 藥物劑型的目的。這些方法包括，如館存裝置和 容器裝置的擴散系統、如膠囊溶解系統（例如包 括”瞬時丸”）和容器溶解系統之溶解系统，以及 如 1990 年版第 1682-1685 頁 ftewi/Igi〇 a Pharmaceutical Sciences 47 ^ ^ ^ ^ -24- 1363637 A7 _ B7 五、發明說明（23) 及離子交換樹脂系統兩種系統的結合β根據其他 方法製備的帕里皮酮劑型之藥物釋出特性和/或 血缓帕里皮嗣濃度特性亦包含於此處所揭示及以 文字或類似方式描述的專利申請範圍内。 [00085] 滲透性劑型通常為利用滲透塵產生 至少可通過半透膜吸入一部分液體但非藥物或渗 透劑的軀動力。滲透性系统的優點為不需依賴 pH的變化而在緩釋期間即使在胃腸道遇到不同 的pH環境仍以滲透壓決定其釋出逮率·此類劑 型說明於Santus和Baker，”滲透性藥物的傳 遞：專利文件檢封”’ ^IIiaL^of Controlled Release 35( 1995)第1〜21頁》其特別指下列為 本專利申請受讓人ALZA公司所擁有之參透性劑 型的美國專利’其包括.專利號碼3,845770; 3,916,899 ； 3,995,63 1 ； 4,008,719 ； 4,111,202 ； '4,160,020 / 4,327,725 , 4,519,801 4 578 075 * 經濟部智慧財產局員工洧費合作社印製 4,681，583 ; 5,019,397 和 5，156,850。 [00086] 圖1為根據本發明具體例之劑型 I 0的剖面圖。在此具體例中，薄膜2 〇所包圍的 内部隔室含具有第一藥物组成物層30、.第二藥 物组成物層40及第三推擠層50的多廣壓縮核 心 〇 _-25-_ 本纸条尺度遘用t闻搏家標準(CNS>A4規輅（210 x 297公爱） 1363637 A7 B7 五、發明說明 [00087]圖1之較佳具體例雖然為膠囊狀錠 劑’但該錠劑亦可為其他包括雙凸型的形狀。 [00088】在實際操作中，口服該劑型丨〇之 後’滲透活性梯度通過薄膜壁2〇而吸入胃液， 因而使第一藥物組成物層30和第二藥物组成物 層40變成可傳遞的组成物，即，溶液或懸浮 液，並且使推擠層50内的滲透性聚合物同時膨 脹。可傳遞第一藥物組成物層和第二藥物组 成物層40從出口 60被釋出，而液體持續進入内 部隔室並且推掛層50仍持續膨脹。當第一藥物 組成物層30和第二藥物組成物層4〇間始釋出 時’由於持續吸入液體而推擠層50仍持續膨 脹，因此具有持續釋出的駆動力。藉此方法，可 在一段較長時間内持續釋出藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印契 [00089]將於後述更詳細說明的第三推掛廣 50内含滲透性活性成分，但不含活性藥物。典 型推擠層50内之滲透性活性成分含一種滲透劑 及一種或多種具有相當大分子量的滲透性聚合 物，其當吸入液體而膨脹時可阻止該滲透性聚合 物從出口 60被釋出v推擠層50内亦可鍩含其他 例如黏合劑、潤滑劑、抗氧化刻及著色劑之辑形， 劑。由於吸入液體時，滲透性聚合物會膨脹並振 _____-26- 本纸杀尺度適用中搏阉家標準(CNS)A4規輅（210 x 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（25) 向第一藥物組成物層而使藥物從劑型釋出，故此 處之第三層稱之為可膨脹層或推擠層。 [00090】將於後述更詳細說明的第一藥物组 成物層30含滲透性活性成分，以及較第二藥物 组成物層40更低量的活性藥物。第一藥物组成 物層内的滲透性活性成分含一種例如鹽的滲透 劑’以及一種或多種具有相對較小分子量的渗透 性聚合物，其當吸入液體而膨脹時該滲透性聚合 物通過出σ 60的情形類似第二藥物组成物層 40。第一藥物紐成物層30内亦可鉅含其他例如 黏合劑、潤滑劑、抗氡化劑及著色劑之轼形劑。 經濟部智慧財產局3工消費合作社印製 [00091]第二藥物组成物層40含選擇性地 混合可提供滲透活性梯度以騍使液體從外部環境 通過薄膜20以及在吸入液體後形成一種可傳遞 藥物配方之賦形劑的帕里皮嗣混合物》該賦形劑 可包含一種適當的懸浮劑，此處亦可稱之為藥物 載體’但並非為滲透性活性劑之”滲透劑”，例 如，氣化鈉之鹽類。已驚訝地發現具有劑型内較 高整體藥物比例之不含鹽的第二藥物组成物層， 在配合含鹽之第一藥物組成物層之後，可增加藥 物的上升釋放速率而產生較長之上升藥物釋放速 率的期間》 __-27-_ 本纸条尺度遘用中闻两家棵準(CNS)A4規格（2】0X 2穷公釐） 1363637
的藥物濃度 β第一藥物 藥物濃度比 以提供所欲 [00092]第二藥物組成物層4〇 較第一藥物组成物層30的滚度為高 组成物層30和第二藥物组成物層的 維持在小於I ’以及較佳為小於〇 33 之上升釋放速率。 [00093] 第二藥物组成物層4〇亦可含有其 他轼形劑，例如，潤滑劑、黏合劑等等。 、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [00094] 第二藥物組成物層4〇以及第一藥 物组成物層30進一步含有一種親水性聚合物載 體》此親水性聚合物提供一種可控制活性藥物傳 遞之藥物成分内的粒子《這些聚合物的代表實例 為100,000至750,〇〇〇數目平均分子量的聚（環氡 烷基），其包括聚（環氣乙烷）、聚（環氧f烷）、聚 (環氧丁烷）及聚（環氧己烷）；以及4〇 〇〇〇至 400,000數目平均分子量的聚（羧甲基纖維素 其以聚（鹼性羧曱基纖維素）、聚（納羧甲基纖维 素）' 聚（鉀羧甲基纖維素）及聚（鋰羧甲基織維素） 為代表。第二藥物组成物層40可進一步含9 2〇〇 至125,000數目平均分子量的羥丙基烷基織維素 以加強劑型的傳遞性質，其以羥丙基乙基纖維 素、經丙基甲基織維素、羥丙基丁基纖維素及羥 丙基戍基讖维素為代表；以及含7,〇〇〇至75,〇〇〇 ---- -28- 本纸張尺度適用中闻闻家標準(CNS)M ^ " 1363637 Α7 五、發明說明（27) 數目平均分子量的聚（乙烯吡咯啶酮）以加強劑型 的流動性質。這些聚合物中以1〇〇>〇〇〇〜3〇〇〇〇〇 數目平均分子量的聚（環氧乙烷）較佳。載體以可 在胃内環境中崩解較佳，即，生物可崩解载體β 【00095]第二藥物组成物層4〇和/或第一藥 物组成物層30令亦可含其他載體，包括具有單 獨使用或配合其他滲透劑之足夠滲透活性的碳水 化合物。該類破水化合物包括單藤類、雙藤類及 多聽類。其代表實例包括麥芽糊精（即，藉玉米 澱粉之水解產生的葡萄糖聚合物）以及包括乳 糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖 醇和其類似物的糖類《較佳的麥芽糊精為具有 20或以下的等同葡萄糖（£>£)，較佳為具有約4 至20的DE ’以反其通常為9〜2〇。可利用之麥 芽糊精為具有9〜12的DE。 經濟部智慧財逢局員工消费合作社印製 [00096] 典型之第二藥物组成物層40和第 一藥物組成物層30為混合載體、藥物及其他賦 形劑壓製成乾燥、<】％以重量計之水的组成物薄 層。 [00097] 第二藥物组成物層40可由粉碎之 粒子所形成’其可製成適合藥物廣之藥物的大小 及伴隨之聚合物的大小，其代表為根據本發明模 -29- 本纸張尺度適用中薄闻家標準(CNS>A4規格（2】0 X 297公釐） 1363637 五、發明說明（28) 式和方法所製成之含化合物的核心。製造粒子的 方法包括顆粒化、喷霧乾燥、篩選、冷束乾燥、 擦壓研磨、脅磨、微粒化及切碎以製造所需大 !的微粒。此過程之進行可利用破碎設備，例 如，微粉碎研磨機、液能研磨機、磨碎機滾碎 機鎚碎機、磨粉機'碾碎機'球磨機'震動球 磨機、撞擊式粉碎機、離心式粉碎機、耝碎機及 細碎機°可利甩篩選的方法確立粒子的大小，其 包括袼栅、平板篩、擺動篩、旋轉篩、搖動篩、 振動篩及往復式篩。製備藥物和載體粒子的方法 和，又備揭示於暑藥科学，Remington »第1 7版’ 第1585〜1594頁0985);化學工程钿丰播， Perry，第 6 版，第 2 卜13 至 21-J9 頁（1984);畺_ 董科学期刊，Parrot，第61卷第6號，第 8 13〜829頁（1974);以及化學工程，Hixon，第 94〜103 頁（1990)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印«.
[00098]第一藥物組成物層30含選擇性地 混合可提供滲透活性梯度以驅使液體從外部環境 通過薄膜20以及在吸入液體後形成一種可傳遞 藥物配方之賦形劑的帕里皮嗣混合物。該賦形劑 可包含一種適當的懸浮劑，此處亦可稱之為藥物 載體，以及一種滲透性活性劑之”滲透劑”，例 -30- 本纸荣尺度適用t闻闻家標隼(CNS)A4規掊（2〗0 X 297公釐） ^63637 五、發明說明（29) 如’鹽類。亦可含其他賦形劑，例如’鸦滑劑、 桊合劑等等。已驚許地發現當 ^ 甘祝嘗第—藥物紐成物層 二渗透性活性葡’以及比第二藥物纽成物層 ⑽含較低量的活性藥物時，可改善秦物的上升 釋放逮率而產生較長之上升藥物心逮率㈣ 間。另外，從劑型傳遞低劑量帕里皮_，以及第 一藥物紐成物層30内之整體低含量下，已發現 加入鹽之後其一致性預設釋放速率可維持超過 20小時的上升釋放速率。 [00099]第一藥物组成物層内之滲透性活性 成分典型含一種滲透劑及一種或多種具有相對較 小分子量的滲透性聚合物，其當吸入液體而膨脹 時該滲透性聚合物通過出口 6〇的倩形類似第二 藥物組成物層40。 [000[00]第一藥物詛成物層30亦可含其他 經: 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 if 社 印 製 賦形劑，例如，黏合劑、潤滑劑、抗氧化劑和著 色劑。 [〇〇〇】〇】]已騖訝地發現第一藥物纽成物層 和第二藥物组成物層之間的藥物浪度比可改變藥 物的釋放速率<«其釋放速率的計算為以最高釋放 速率和啟動後到達第一時間點之擇放速率的差距 除以兩點間的平均釋放速率。 -31- 本纸張尺度適用中闻闻家標準(CNS)A4规格（210 x 297公釐） 1363637 A7
—*-—---------zJL 五、發明說明（3〇) [000102]例如在實例1中，第一藥物組成 物層30的藥物濃度為〇.8%，而第二藥物组成物 層40的藥物濃度為2 5% ’則其兩層之間的濃度 比為0.33並提供60%的釋放速率》已發現較低 藥物濃度比可改善釋放速率的曲線斜度。如圖5 所示’高藥物濃度比可產生較低的上升釋放速 率 '藥物漠度比低於0.44時可產生大於50〇/〇的 上升釋放速率曲線斜度。 [000103】同樣地，已發現減少第一藥物组 成物層30的含鹽量亦可降低釋放速率的曲線斜 度。例如當其不加入鹽時的釋放速率曲線斜度為 约57 <»當加入20%鹽時，其释放速率曲線斜度 增加至80%。請參考圖4。可提供較佳上升釋放 速率分係所需的含鹽量為至少20%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000104] 已驁評地發現帕里皮網的上升釋 放速率可提供較長時間之多劑量速釋劑型為優的 生物可利用性、吸收力和藥效。 [000105] 第一藥物組成物層30和第二藥物 組成物層40可選擇性地含有表面活性劑和分解 劑。表面活性劑的HLJB值為介於约】〇〜25，例 如’聚乙二醇400單硬脂酸鹽、聚氧乙烯_4-去 永山梨醇單月桂酸鹽、聚氧乙烯_20_去水山梨醇 一 -32- 本纸張尺度適用中网同家標旱(CNS)A4规輅（2】〇χ297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（31) 單油酸鹽、聚氧乙烯-20-去水山梨醇單棕櫚酸 鹽、聚氧乙烯-20-單月桂酸鹽、聚氣乙稀-40-硬 腊酸鹽、油酸納及其類似物。分解劑可選自藏 粉、織維素和聚合物°代表性分解劑包括玉米藏 粉、馬龄薯渡粉 、croscarmelose 、 crospovidone '殿粉乙醇酸納、维格姆凝踢HV ' 甲基纖維素、凝夥、膨土（bentonite)、鼓甲基纖 維素、藻酸、豆膠（guar gum)及其類似物。 [000106] 帕里皮酮的代表性化合物為具有 抗精神病活性的速釋型里思皮酮，Risperdal®。 [000107] 可臨床檢測體内之血檗濃度以評 枯藥物耐受性和臨床效果及血漿濃度之間的關聯 性。本發明利用實質之上升血槳濃度分佈進行一 段時間的藥物傳遞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000108] 本發明劑型之τ90核心藥物釋放 值為大於12小時，較佳為大於16小時以及最佳 為大於20小時，並且帕里皮阕能持續约22小時 的釋出時間。在投與後约】小時，劑型開始以持 續約16小時以上較長時間的上升釋玫速率從核 心釋出帕里皮酮。 [000109] 薄膜20可讓例如水和生物液的外 部液體通過’並且可同時阻止柏里皮酮、滲透 --- -33- 本纸張尺度適用中闻闻家標隼(CNS)A4規格（210X；»7公爱） 1363637 A7 -____B7 五、發明說明（Η) 劑、滲透性聚合物及其類似物的通過。因此，其 為一種半透膜》形成薄膜20之選擇性半透胰成 分在劑型的有效壽命期間基本上不會崩解並且不 溶於生物液》 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 费 合 作 社 印 製 ίΟΟΟΙΙΟ]形成薄膜20的代表性聚合物包括 半透性同元聚合物、半透性共聚物，以及其類似 物°該材料含纖維素酯、纖維素醚以及纖維素 醚。纖維素聚合物之無水葡萄糖單位的取代 度（DS)為從大於〇至3。取代度（DS)指最初出現 於無水葡萄糖單位之羥基的平均數目被取代基所 置換或轉變成其他基》無水葡萄糖單位可部分或 全部被例如，餘基、鏈烧基、鏈烯基、芳酸基、 烷基、烷氧基、鹵素、羰烷基、烷基胺基甲酸 酯、碳酸烷基酯、烷基磺酸酯、烷基胺基續酸 酯、半透膜聚合物形成基，以及其類似物所取 代’其中該有機體含i至12個碳原子，以及較 佳為含1至8個碳原子。 [0001 】】]此半透膜的組成物包括許多選自 含醯化纖維素；雙醯化纖維素；三蘧化纖維素； 醋酸纖維素：雙醋酸纖維素；三醋醆纖維素；錢 烷基化單-、雙-及三-纖維素；單-、雙_及三鍵 烯基化；單-、雙-及三-芳醢基化，及其類似物。 -34- 本纸張尺度適用中罔闻家標隼(CNS)A4規掊（2丨0 it297公爱） 1363637 Μ ___B7 玉、發明說明（33) 經濟部智慧財產局員4消費合作社印焚 舉例性聚合物包括具有DS為1.8至2.3及乙提 基含量為32至39.9%的醋酸織維素，·具有DS為 1至2及乙醯基含量為：Π至35%的雙醋醭織维 素；具有DS為2至3及乙醢基含量為34至 44-8%的三醋酸纖維素；及其類似物。更特別之 織維素聚合物包括具有DS為1.8及丙釀基含量 為38.5%的丙酸纖維素；具有乙醢基含量為】5 至7%及乙醛基含量為39至42%的醋酸丙酸纖維 素；具有乙盛基含量為2·5至3%、平均丙醮基 含量為39.2至45%以及羥基含量為2.8至5.4% 的醋酸丙酸纖维素；具有DS為1.8、乙鏟基含 量為13至15%以及丁釀基含量為34至39%的醋 酸丁酸殲維素；具有乙醢基含量為2至29%、丁 醯基含量為17至53%以及羥基含量為〇.5至 4.7%的醋酸丁酸纖維素；具有DS為2.6至3的 三酿化纖維素’例如，三戍酸纖维素、trilamate 織維素、三棕櫚酸纖維素、三辛敌纖維素及三丙 酸纖維素；具有DS為2.2至2.6之二酯纖纖 素，例如，二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、 二辛酸纖維素（cellulose dioctauoate)、二辛酸纖 維素（cellulose dicaprylate) ’以及其類似物；以 及混合之讖维素酯，例如，醋酸戊酸讖维素、醋 -35- 本纸荣尺度適用中两闻家標準規換（2】〇 χ 297公釐） 1363637 A7 _____B7 五、發說明（34) 〜 酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋睃辛酸 織維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素， 及其類似物》習知之半透性聚合物述於美國專利 號碼4,〇77,4〇7，其合成方法述於聚合龟科睪和 赶百科全書，第3卷’第325〜354頁（1964)， 紐約，Interscience出版公司。 [000112]其他可形成薄臈2〇之半透膜聚合 物包括乙醛二甲基醋酸纖維素；二甲基胺乙酸纖 維素；半透性聚醯胺；半透性聚尿烷；半透性項 酸化聚笨乙稀；如揭示於美國專利藏瑪 3，1 73,876、3,276,586、3,541，〇〇5、3,54i，〇〇6 及 經濟部智慧財產局員工洧費合作社印製 3,546,142中藉陰離子和陽離子的共同沉澱所形 成的交聯選擇半透性聚合物；如Loeb等人於美 國專利號碼3,1 33,1 32中所揭示的半透性聚合 物；半透性聚笨乙烯衍生物，·半透性聚（笨乙締 磺酸鈉）；半透性聚（乙烯基苄基三甲基氯化銨）； 以及液體通透性呈現1(Γ5至1(Γ2(西西毫升/毫米 小時大氣壓）的半透性聚合物，其以每大氣壓液 體靜力或通過丰透膜的滲透麼差表示之α本技術 習知之聚合物述於美國專利號碼3,845,770、 3,916,899 ^ 4,160,020 ；以及述於當見聚合物丰 冊，Scott 和 R〇ff(1971)CRC 出版社， -36- 本纸張尺度適用中搏南家標準(〇β)Λ4規輅（210X 297公釐） 1363637 B7 Λ7
Cleveland，俄亥俄州。 [000Γ13]薄膜20亦可含一種流動調節劑。 流動調節劑為一種調節液體通透性或幫助液體通 過薄膜20的化合物。此流動調節劑可 一 ^ ~'種加 強流動劑或一種降低流動劑。其可預先選用以增 加或降低液體之流動〇流動調節劑可明類掸加親 水液體的通透性，而明顯降低斥水液體的通透 性。薄膜内所含的調節劑通常以重量計為約從 0.01 %至20% »流動調節劑可含多元醇、聚乙二 醇、聚烯烴基二醇（polyalkylenediols)、聚二醇之 聚酯，及其類似物。典型的流動加強劑含聚二醇 300、400、600、1500、4000、6000，及其類似 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 物；低分子量乙二醇，例如，聚丙烯乙二醇、聚 丁二醇和聚戊烯乙二醇；聚烯烴基二醇，例如， 聚（1,3-丙二醇）、聚（〖，4-丁二醇）、聚己二 醇），及其類似物；脂族二醇，例如，13 -丁二 醇、丨，4-戊甲二醇 '丨，4-六甲二醇，及其類似 物；丙三醇（alkylene triols)，例如，甘油、 1，2,3-丁三醇、1，2,4-己三醇、1,3,6-己三醇及其 類似物；酯類，例如，乙二醇二丙酸叟、乙二醇 丁酸鹽、丁二醇二丙酸鹽、醋酸甘油瘅，及其類 似物。目前較佳之流動加強劍含雙功能嵌段共聚 ___J07-____ 本纸張尺度遶用中搏闻家橾準_(CNS>A4規梏（2]0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 五、發明說明（36) 物（block-copolymer)聚氡烯烴衍生物之基習知為 乳化劑（BASF)的丙二醇》代表性流動降低劑含以 烧基或烧氧基或以炫基和烧氧基取代的敵酸鹽， 例如，二乙基敗酸鹽；二甲氧乙基献酸鹽；二甲 基酞酸鹽；以及[二（2-乙基己基）酞酸鹽];芳基 敵酸鹽’例如，三苯基酞酸鹽和丁基苄基酞酸 鹽；不可溶鹽類，例如，殖酸鈣、瑞酸鋇、雄酸 鈣，及其類似物；不可溶氧化物，例如，氧化 欽；粉末、顆粒及類似物内的聚合物，例如，聚 笨乙烯、聚甲基甲基丙烯酸鹽、聚碳酸鹽和聚堪 類；酯類，例如，以長鏈烷基酯化的檸檬酸酯； 惰性及不透水濾過器；和織維素相容之樹脂為底 形成的薄膜材料；以及其類似物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000114]半透膜内可加入其他材料以增加 其彈性及延展性，而使薄膜較不易碎並賦予抗撕 裂強度。適合的材料包括敵酸鹽增塑劑，例如， 雙苄酞酸鹽、二己基酞酸鹽'丁基辛基酞酸鹽、 6至7個碳原子的直鏈酞酸鹽、二異壬基酞酸 鹽、一異癸基致酸鹽，及其類似物β增塑劑含非 酞酸鹽，例如，甘油三醋酸鹽（triacetin) *二辛 基壬二酸鹽' 環氧化tallate、三-異辛基偏笨三 甲酸鹽（tri-isoctyl trimeilitate)、三-異壬基偏苯 __ -38-_ 本紙張尺度適用中闻闻家標準(CNS)A4規辂（2〗〇X 297公《 )
I36363T A7 B7 五、發明說明（38 ) 成水凝膠的滲透性聚合物，例如，丙烯酸和聚烯 丙基蔗糖交聯亦稱為羧基聚亞甲基之聚合物的 Carbopol®酸性羧基聚合物，以及具有分子量為 250,000 至 4,000,000 的羧乙烯聚合物； Cyanamer®聚丙烯醯胺；交聯水可膨脹茚順丁烯 二酐聚合物；具有80,000至200,000分子量的 Good-rite®聚丙烯酸；含濃縮葡萄糖單位的 Aqua-Keeps®丙稀酸鹽聚合物多藤類》例如，二 酯交聯polygluran ;及其類似物。形成水凝穆之 已知先前技術的代表性聚合物述於Hartop之美 國專利號碼3,865,108 ; Manning之美國專利號 碼 4,002,173 ; Michaels 之美國專利號碼 4,207,893 ;以及Scott和Roff之常見聚合物手 冊 ’ Chemical Rubber 公司，Clevelane，俄亥俄 州》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000117]劑型内之第一藥物组成物層和推 擠層含有適當的滲透劑，其亦即為習知的滲透性 溶劑及有效滲透劑，其可於薄膜20形成滲透活 性階差。適合的滲透劑含選自下列族群中的一 員，其包括氣化鈉、氣化鉀、氣化鋰、硫酸鎂、 氣化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、酸式磷酸 鉀、甘露糖醇、尿酸、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子 -40- 本纸張尺度適用中搏闻家標準(CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1363637 A7 B7 、發明說明（39) 糖、蔗糖、葡萄糖、乳螗、山梨糖醇、無機鹽 類、有機鹽類及碳水化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [000U 8]適合用於製造劑型的舉例性溶劑 含不傷害用於系统内之材料的水性或惰性有機溶 劑°此溶劑廣泛含選自下列族群中的一員，其包 括水性容劑 '酒精、酮 '酯、醚' 鹿肪族烴類、 齒化溶劑、環脂族、芳香族、雜環溶劑，以及其 混合物。典型的溶劑包括丙軻；二丙闺胺；甲 知，乙醇；異丙醇；丁肆；乙酸甲瘈；乙酸乙 醋；乙酸異丙酯；正乙酸丁酯；乙二醇；單乙基 越；乙二醇單醋酸乙酯；二氣歹烯；二氣乙烯 二氣丙烯；四氣化碳硝乙烷；硝丙烷四氱乙烷 乙基鍵；異丙鍵；四氫吱喃；（2·甲氧乙）鍵 水；含例如氣化鈉、氣化鈣及其類似物之無機鹽 類的水性溶劑；以及其之混合物，例如，丙酮和 水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氣甲稀和甲 醇’及二氣乙烯和甲醇。 [〇〇〇1】9]圖3之不同具體例為具有區隔第 二藥物组成物層40和推擠層50的選擇性第三阻 隔層55。圖3亦說明一種包含内壁90的劑型 10 » [000120]圖3較佳具趙例之劑型包括保 -41- 本纸張尺度適用中薄闻家標準(CNSW規辂（2】0 X 297公釐） 1363637
發明說明（42) 程結束時可減少隔室内的条物殘留量，特別是漿 液、懸浮液或溶液性藥物在高黏稠度環境下進行 擴散時更為明顯。無内壁的高藥載量劑型中， 即’藥物層内所含活性劑以整體重量計佔40。/〇或 以上’在傳遞過程結束時其殘留於裝置内的藥物 明頸較高。在某些情況下，當進行釋放速率檢測 時’其在24小時釋放過程結束後劑型内仍殘留 高達20%或以上的藥物& [000128] 内壁90為一種具有促流作用的内 層’即’減少外壁20和藥物層40外表面之間的 磨擦力。由於内壁90可減少外壁20輿藥物層 30和藥物層40外表面之間的磨擦力，因此，可 更完全地將藥物傳遞至裝置之外》特別在使用高 價藥物時，由於其可減少在必需確保傳遞最低有 效藥物劑量下的超額载藥量，故具有經濟上的利 用價值。内壁90可於壓製核心外形成一塗佈 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 [000129] 内壁90進一步具有保護的作用’ 即，可減少藥物層30和藥物層40内之帕里皮闺 的分解。在使用高價藥物時，其具有經濟上的利 用價值。内壁90可於壓製核心外形成一塗佈 層。 -44- _ 本紙張尺度適用申周闻家標隼(CNS)A4規格（210X 297公釐)
LU〇〇130]内壁9〇典型的厚度為〇〇ι至5 毫米’更典型為0.5至5毫米，並且其含選自水 凝膠’凝膠；低分子量的聚環氧乙烷，例如，分 子量低於IGG’OGG ;怒炫基纖維素，例如，經乙 基纖維素、經丙基纖維素；α及經炫基炫基纖維 素，例如，羥两基甲基纖維素；以及其之混合 物。經烧基纖維素包括具有9,5〇〇至】，25〇，刪 數目平均分子量的聚合物。例如，羥丙基纖維素 的數目平均分子量為介於80,000至850,000之 間。可利用上述材料之水性溶劑或惰性有機溶劑 的習知溶液或懸浮液製備内壁β [000131]較佳的内壁材料包括羥丙基織維 素、趣乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮 [聚（乙稀批洛咬酮）]、聚乙二醇，以及其之現合 物》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί〇0(Η32]最佳為寰備於有機溶劑羥丙基纖 維素和聚維酮之混合物，特別為例如具有〗〜8個 碳原子之較低烷基醇的有機極性溶劑，較佳為乙 醇、製備於水溶液内之經乙基纖維素和經丙基甲 基纖雉素的遂合物，以及製備於水溶液内之趣乙 基纖維素和聚乙二醇的混合物。内壁最佳為含有 製備於乙醇内之羥兩基纖维素和聚维酮的混合 -45- 本纸張尺度適用t两闻家揉準<CNS)A4規輅（210 X 297公釐） 1363637
Wurster®氣懸塗佈機進行劑型的塗佈作業乂亦可 運用一種使用共溶劑的Aeromatic®氣懸塗佈機。 經 濟 部 智 ..慧 財 產 局 員.. 工 消 費 合 作 社 印 製 [0001 4〇j以標準技術製造本發明之劑型。 例如，可利用濕造粒技術製造劑型在濕造粒技 街中’利用有機溶劑混合其藥物和載體，例如， 以變性脫水乙醇做為粒化液。其餘成分可溶於一 部分如上所述之粒化液内’然後慢慢將其加入含 藥物的粒化液中進行混合β粒化液加入至其產生 潮濕之混合物為止，然後使其通過烘盤内預設的 篩網。在強風烘箱内於24^至35°C將混合物乾 燥18至24小時。接著，於顆粒化藥物中加入硬 脂酸鎂或其他適合的潤滑劑，並將其放入研磨瓶 内於研磨機上混合〗〇分鐘《其組成物可壓製成 層狀’例如’於Manesty®,錠機或Korsch LCT 製錠機内。製備三層核心時，將藥物層和推擠層 成分之顆粒或粉末依序置於適當大小的缚模内並 同時進行最初兩層的壓製作業，然後再於鑄模内 加入最後一層的成分並壓製成三層核心。其擠壓 力量一般為約50〜〗00牛頓。壓製作業最後階段 的典型擠壓力量為3,500牛頓或以上，通常為 3,5〇0~5,000牛頓。此壓製核心再^瓮入例如 Kilian®之乾燥塗佈壓製機内，然後如上述方法塗 -48- 本纸張尺度適用中闰闻家標準：(CNS)A4規格（2]0 X 297公釐) 1363637 Λ7 B7 五、發明說明（4¾) 粉末置於造粒機内乾燥。此方&可在加入粒化液 時將其内任何成分製成顆粒。在顆粒乾燥之後， 利用例如v形混合機或搬運混合機將例如硬脂 酸或硬磨酸鎂之潤滑劑混合入顆粒内„再以上述 方法壓製該製成之顆粒。 [000144] 本發明之劑型具有至少一個出口 60。出口 60可與壓製核心相互配合而從劑型中 均勻地釋出藥物。可於劑型的製造過程中，或劑 型在藥物傳遞的液體使用環境中形成該出口 β [000145] 出口 60可為一種經物質或聚合物 從外壁之朋解、溶解或流失後所形成的孔。該物 質或聚合物可包括，例如，半透膜内的可崩解聚 (幾乙）酸或聚（乳）酸；凝膠纖維；不沾水聚（乙烤 醇）；一種可流失化合物，例如含選自無機和有 機鹽類、氧化物和碳水化合物之族群的液體可移 除孔形成劑（pore-former)。 經濟部智慧財產局員工漪費合作社印製 [000146] 可藉許多選自含山梨糖醇 乳 糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖 (talose)、氣化鈉、氣化鉀、檸檬酸鈉和甘露糖 醇之族群的流失形成一個或多數個可场勾釋出藥 物的孔一即出口孔》 [000147] 出的形狀可為圓形、三角形方 -50-
1363637 A7 B7 五、發明說明（的） 形、隋圓形和其類似形狀，其可從劑型中均勻地 釋出所需的藥物。 [0001 48]可於劑型上不同的位置或劑型的 一個或多個表面上形成一個或多個的出口β [000149]可利用包括機械或雷射的鑿孔法 於半透膜上形成出口孔。此類出口及形成該出σ 之設偉揭示於Theeuwes和Higuchj·之美國專利 I 號碼3,916,899以及Theeuwes等人之美國專利 號碼4,088,864。較佳為利用兩個相同直徑的出 口孔》 經 濟 部 智 慧 財 ik 局 員 工 消 ί 社 印 製 [000 Ϊ 50〗本發明劑型以此處所逑之標準釋 放速率檢測時，可在上升釋放速率之下於較長的 時間過程中緩慢地释出藥物β當本發明劑型投與 個體時，和速釋劑型比較可維持較長時間之上升 的企漿令藥物濃度》本發明劑型在連續每曰投舆 一次為基礎時，可在下次投藥之前產生穩定的尖 峰血漿藥物濃度而能提供有效治療的上升血漿濃 度劑量，其藥物濃度的波幅較每日投與二至三次 之速釋型藥物@穩·定狀態、尖峰Μ濃度為低。 [00015】]上述方法所製成的口服劑型以每 日投與-次較佳。根據本發明方法所製成的怕里 皮酌劍型可做為呈現或被診斷為需抗精神病藥物 __________-51- 本纸强尺度適用中s闻家律準(CNS)A4規掊⑵Ο X 297公釐) '— ---
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 專利申請案第92120703號 ROC Patent Appln.No. 9212070： 修正後無刻線之專利ϋ中-叉本眷系 —— _^Amende< Claims in Chinese (民i (Subir ClauTis in Chinese - EnelWXfM 2. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3. 4. 5. 一種劑型，其包含： ()。3夕層之膠囊狀錠劑核心其中至少二層為藥 物，且成物層，其含有醫藥有效量之選自帕里皮 =里’。皮酮或其醫藥上可接受的鹽類之藥物， 其中2 —藥物組成物層含有少於第二藥物組成物 層之藥物部分，且至少一其他層包含一種適合的 液體可膨脹聚合物，其中至少一層内含含有約 50〜60%的活性劑、約5〜15%結構性聚合物載體 以及約15〜40%溶化的表面活性劑之組成物； (b) 包覆該核心的半透膜，形成具有滲透梯度之隔 室，以驅使外界液體接觸該半透膜而進入該隔 室；以及 (c) 半透膜上形成貫穿至該膠囊狀錠劑核心的孔，使 藥物能從隔室中釋出至外界的液體環境， 其中該劑型係於較長時間中以實質上升釋放速率 釋出藥物。 如申請專利範圍第1項之劑型，其中該活性劑為帕里 皮酮。 如申請專利範圍第1項之劑型，其中該活性劑為里思 皮酮。 如申請專利範圍第1項之劑型，其中至少第_藥物組 成物層含滲透劑，以及第二藥物組成物層不含渗透 劑。 如申請專利範圍第4項之劑型，其中該滲透劑為氣化 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 六、申請專利範圍 鈉鹽 6. 如申請專利範圍第5項之劑型，其中第 層至少含20%特朗。 氐物 = 青專:範圍第4項之劑型，其中該第一藥物組成 物層接近出口孔。 8. 如^請專利範圍第2項之劑型，其中該膠囊狀錠劑核 %含雙層’且第-層内含帕里轴 '第二層内含液 體可膨脹聚合物且該孔係貫穿半透膜、接近第一層而 形成。 曰 9. 如tr利範圍第2項之劑型，其中該膠囊狀鍵劑核 〜3二層，且第一樂物組成物層内含部分之帕 綱，其餘之帕里皮酮則被含於第二藥物組成物層内， 其中第-層所含之部分帕里皮明少於第二層中所含之 二分帕里皮酮’以及其中第三層含液體可膨脹聚合物 亥孔係貫穿半透膜、接近第-層而形成。 第9項之劑型，其特徵為可產生實質 上升血衆浪度的帕里皮酿J。 請專利範圍第1G項之劑型，其中個體約投與Μ 小時後可達到Cmax。 其中個體投與後約 其中個體投與後約 12. 如申請專利範圍第1〇項之劑型 16至22小時之間可到達〇^。 13. 如申請專利範圍第10項之劑型 18至2卜J、時之間可到達c嶋。 ⑷如申請專利範圍第8項之劑型，其中第一層和第二層 -63 -經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 内所含之帕里皮酮比例小於10 β 15·如申請專利範圍第8項之_，其中第—層和第二肩 内所含之帕里皮酮比例小於約〇 33。 曰 16·如申請專利第8項之劑型，其中第—層和第二層 内帕里皮酮濃度比小於0.44。 曰 17·如申請專利範圍第8項之劑型，其中第—層和第二層 内帕里皮酮濃度比小於0.33。 胃 θ 18.如申請專利範圍第1項之劑型，其係用於治療對帕里 皮嗣有反應之病況。 如申請專利範圍第18項之劑型，其包括： (a) 含多層之膠囊狀鍵劑核心，其中至少—層内含帕 里皮酮以及至少其他層内含—種適合的液體可膨 脹聚合物； (b) 包覆膠囊狀錠劑核心的半透膜，使其形成具有渗 透梯度之隔室’以驅使外界液體接觸該半透膜而 進入該隔室；以及 (0半透膜上形成貫穿至膠囊狀錠劑核心的孔，而使 帕里皮酮能從隔室中釋出至外界的液體環境。 20.如中請專利範圍第19項之劑型，其中該膠囊狀鍵劑 核心包含雙層，且第一層内含帕里皮_、第二層内含 液體可膨脹聚合物且該孔係貫穿半透膜、接近第一層 而形成。 21·如申請專利範圍f 19項之劑型，其中該膠囊狀錢劑 核心包含三層，且第一層内含部分之帕里皮酮，其 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 η97公楚）1363637 六、申請專利範圍 之帕里皮酮則被含於第二層内，其中第一層所含之部 分帕里皮酮少於第二層中所含之部分帕里皮酮，以及 其中第二層含液體可膨脹聚合物且該孔係貫穿半透 膜、接近第一層而形成。 22. 如申請專利範圍第21項之劑型，其令第一層和第二 層内所含之帕里皮嗣比例小於1 〇。 23. 如申請專利範圍第21項之劑型，其中第一層和第二 層内所含之帕里皮酮比例小於約〇 33。 24·如申請專利範圍第21項之劑型，其中第一層和第二 層内帕里皮酮濃度比小於0.44。 其中第一層和第二 其中第一層含滲透 其中第一層至少含 其特徵為可在約10 25. 如申請專利範圍第Μ項之劑型 層内帕里皮酮濃度比小於〇.33。 26. 如申請專利範圍第21項之劑型 劑，以及第二層不含滲透劑。 27. 如申請專利範圍第21項之劑型 20%的滲透劑。 28. 如申請專利範圍第21項之劑型，，、r队巧13 ^ 至14小時期間以實質上升釋放速率從劑型釋出帕里 皮酿I。 29. 如申請專利範圍第21項之劑型，其特徵為可在約μ 至18小時期間以實質上升釋放速率從劑型釋出帕里 皮明。 如申請專利範圍第21項之劑型，其特徵為可在約18 至20小時期間以實質上升釋放速率從劑型釋出帕里 -65 - 規格（210x297公爱） 本紙張尺度適財® ®家標準(CNS)A4 1363637 = - C8 _D8_ 六、申請專利範圍 皮酮。 31. 如申請專利範圍第21項之劑型，其特徵為於約第20 ' 小時到達T90之核心釋出藥物。 32. 如申請專利範圍第19項之劑型，其進一步包括可降 低帕里皮酮分解速率的副層，該副層含具有8,500至 4,000,000分子量的羥烷基纖維素聚合物，其至少部分 包覆著核心並且位於半透膜的内側表面和核心之間。 33. 如申請專利範圍第1項之劑型，其進一步包括可降低 帕里皮酮分解速率的副層，該副層含有製備於乙醇内 之羥丙基纖維素和聚維酮的混合物，其至少部分包覆 著核心並且位於半透膜的内側表面和核心之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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