KR20070040421A - 항우울제의 제어된 전달 - Google Patents
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Abstract
페녹시에틸 치환-1,2,4-트리아졸론에 의해 예시되는 것과 같은 항우울제의 연장된 시간에 걸친 제어된 방출을 위한 제형 및 방법이 기술된다.
생체침식성 조성물, 지속 방출 제형
Description
도 1a 및 1b 는 본 발명의 제형의 하나의 구현예를 나타내고, 도 1a 는 대상자에 대한 투여 전 제형을 나타내고, 도 1b 는 대상자에 대한 투여 후 시간에서의 제형을 나타내고;
도 2 는 190 밀의 구멍으로 형성되고 네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는, 도 1 에 나타난 일반적인 특징을 가진 대표적인 제형으로부터 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
도 3 은 117 밀의 구멍 및 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 을 함유하여 형성된, 도 1 의 일반적인 특징을 가진 대표적인 제형으로부터 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
도 4 는 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 로딩 및 117 밀의 구멍을 가진, 폴리에틸렌 옥시드 기재의 네파조돈 히드로클로라이드 과립물을 함유하는 다수의 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;
도 5 는 실시예 3 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
도 6 은 실시예 3 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;
도 7 은 실시예 4 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
도 8 은 실시예 4 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;
도 9 는 실시예 5 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
*도 10 은 실시예 5 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;
도 11 은 실시예 6 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;
도 12 는 실시예 6 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타낸다.
도 13a 및 도 13b 는 약물이 슬러리 또는 현탁액으로 분배되는 본 발명의 제 형의 구현예를 나타내고, 도 13a 는 대상자에게 투여하기 전의 제형을 나타내고, 도 13b 는 대상자에게 투여한 후의 시간에서의 제형을 나타내고;
도 14 는 도 13 에 나타낸 일반적인 특징을 갖고, 50 밀의 구멍으로 형성되고, 네파조돈 히드로클로라이드 200 mg 을 함유하는 대표적인 제형으로부터의 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일(시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타낸다.
본 발명은 약제학 제제의 제어 방출 및 방법, 제형 및 그를 위한 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항우울제, 예를 들어 네파조돈 및 네파조돈 히드로클로라이드와 같은 약제학 제제로 유용한 페녹시에틸-치환 1,2,4-트리아졸론의 제어 전달을 위한 방법, 제형 및 장치에 관한 것이다.
페녹시에틸 치환-1,2,4-트리아졸론은 US 특허 제 4,338,317 호에 강력한 항우울제로 기술되었다. 상기 화합물군에서 가장 효과적인 항우울제 중 하나는 Bristol-Myers Squibb Co.에 의해 상표명 Serzone(등록상표)으로 시판되고, 화학명이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온-히드로클로라이드인 네파조돈 히드로클로라이드이다. 네파조돈 히드로클로라이드 및 상기 화합물의 부류에 관련된 화합물(빠르게 흡수됨)은 확장된 대사를 필요로 하여, 생체이용률이 낮고 가변적일 수 있다. 예를 들어, 네파조돈 히드로클로라이드에 대한 혈장 농도의 최대치는 종래의 속방성 제형물을 사용했을 때 복용 후 약 1 시간에 발생하고, 네파조돈 히드로클로라이드의 반감기는 2 내지 4 시간과 유사하다. 상기 화합물의 낮은 생체이용률 및 짧은 반감기는 1 일 다수의 복용을 필요로 하거나 원하는 항-우울 효과를 얻기에 충분히 높은 약물 수준으로 복용하는 것이 필요하고, 두가지 모두 특정 환경에서 특정 개인에게 원하지 않는 부작용의 발생을 초래할 수 있다.
당 업계에는 약제학 제제의 제어 전달을 위한 제형의 기술이 매우 많다. 예를 들어 US 특허 제 5,536,507 호는 특히 pH 에 민감한 중합체를 이용하는 3 개 성분의 약제학 제형물 및 임의로 소장 하부 및 대장의 더 높은 pH 영역에서 팽창하여 상기 환경에서 약물을 방출하는 삼투성 제제를 기술하고 있다. 제형의 추가 성분은 지연된 방출 코팅 및 장 코팅을 포함하여 만약 존재한다해도 위에서는 거의 없게, 소장에서는 상대적으로 최소량으로, 보고된 바에 따르면 대장에서는 약 85% 이상의 약물을 방출시키는 제형을 제공한다. 상기 제형은 제형이 위를 통과하고 대장까지 이르기 위해 추가로 3 시간 이상이 지날 때까지, 투여 후 약물의 매우 다양한 시간-방출이 1 내지 3 시간 동안 시작할 수 없게 하는 것을 제공한다. 네파조돈이 통상 제형물에 포함될 수 있는 약물의 예가 되는 것으로 기술되지만, 네파조돈을 함유하는 제형물의 특별한 기술은 제공되지 않거나; 네파조돈에 대한 방출 프로파일을 제공하는 제형물, 및 임의로 지속 방출 중 하나일 수 있어서 투여 후 약물이 시간에 대해 일정한 속도로 방출되는 관련 화합물도 기술되어 있지 않다. 또한 상기 특허에 기술된 방출 프로파일의 유형은 항우울제의 투여에 만족스럽지 못 할 수 있다.
US 특허 제 5,169,638 호는 제어 속도로 약제를 방출하도록 알긴산 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 형성된 pH 의존성 중합체를 사용하는, 캡슐 내에 충진된 부양성 (buoyant) 제어 방출 약제학 분말 제형물을 기술하고 있다. 캡슐 제형물이 정제화된 제형물의 특징을 모방하도록 고안된 것이 개시 문헌에서 나타난다. 반면에, 네파조돈은 통상 상기에서 논의된 US 특허 제 5,536,507 호의 경우처럼, 기술된 방법에 따라 전달가능한 것으로 개시되어 있지만, 네파조돈 및 본 발명의 관련 화합물을 함유하는 제형의 일정한 방출 특성을 제공하는 제형물을 제공하는 것은 기술되어 있지 않다.
약물 조성물이 팽창성 층의 작용에 의해 작은 배출 구멍으로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액으로 전달되는 장치는 US 특허 제 5,633,011 호; 제 5,190,765 호; 제 5,252,338 호; 제 5,620,705 호; 제 4,931,285 호; 제 5,006,346 호; 제 5,024,842 호; 및 제 5,160,743 호에 기술되어 있다. 전형적인 장치는 팽창성 푸쉬(push) 층 및 반투과성 막에 의해 둘러싸인 약물 층을 포함한다. 어떤 경우에는 사용 환경으로의 약물 조성물의 방출을 지연시키거나 반투과성 막과 접합하여 어닐링된 코팅을 형성하는 서브코우트(subcoat)가 약물 층에 제공된다.
US 특허 제 5,126,142 호는 반추 동물의 반추위-그물 낭 (rumen-reticular sac) 내에 유지시키기 위해, 이오노포어, 담체 및 팽창성 친수성 층을 포함하는 조성물이 장치에 충분한 밀도를 부여하는 부가 원소와 함께 위치하는, 반투과성 틀 (housing) 을 포함하는 가축의 이오노포어 전달 장치를 기술하고 있다. 저장 중 이오노포어 및 담체는 건조 상태로 존재하고, 조성물은 유체 사용 환경과 접촉하는 경우 분배가능한(dispensable), 유체-유사 상태로 변화한다. 확산 및 삼투성 펌핑(pumping)으로 인한 단위 시간 당 방출되는 약물의 양을 제어하기 위해 변화하는 직경의 단일 출구 및 장치 말단의 다수의 홀 (hole) 을 포함하는, 많은 상이한 출구 배열이 기술되어 있다.
약물 조성물이 팽창성 층의 작용에 의해 건조 상태로 큰 배출 구멍으로부터 전달되는 장치는 US 특허 제 4,892,778 호, 제 4,915,949 호 및 제 4,940,465 호에 기술되어 있다. 상기 공보에는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 건조 약물 층을 푸쉬하는 팽창성 물질의 층을 포함하는 반투과성 벽을 포함하는 유익한 제제를 사용 환경에 전달하기 위한 디스펜서(dispenser) 가 기술되어 있다. 장치의 배출 구멍은 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는다.
여기에 기술된 항우울제의 전달 측면은, 높은 용량의 약물의 투여가 투여되는 조성물 및 제형 내의 약물 로딩(loading)을 조성물 또는 제형의 전체 중량의 20 % 내지 90 % 의 범위로 필요할 수 있다는 것이다. 상기 로딩의 요구조건은 조성물의 제제화 및 경구 투여에 적절한 제형 및 장치의 가공에 존재하는 문제점을 제시할 수 있고 지나친 무리 없이 삼켜질 수 있다. 로딩의 요구조건은 1 일 당 제한된 횟수(예를 들어 1 일 1 회 복용)로 연장된 시간에 걸쳐 활성 제제의 일정한 방출을 목표로 투여하게 되는 제형을 제제화할 경우 문제점을 제시할 수 있다.
특히 높은 약물 로딩, 예를 들어 약물 및 담체의 배합량의 40 중량% 이상으로, 약물 조성물이 비교적 큰 배출 구멍으로부터 실질적으로 건조한 상태로 제형으 로부터 방출되는 것이 가장 유리할 수 있다. 건조한 조성물이 제형으로부터 분배(dispense)되면서, 약물은 사용 환경에서 약물 조성물의 생체침식(bioerosion)에 의해 주로 방출된다. 약물 조성물을 사용 환경에 건조 상태로 전달하는 제형은 많은 적용을 위해 연장된 시간에 걸쳐 약물의 적절한 방출을 제공할 수 있지만, 사용 환경에 약물 층을 노출시키는 것은 일부 상황에서 제어하기 어려운 약물의 교반-의존성 방출을 초래할 수 있다. 따라서, 특정 상황에서 푸쉬 층의 팽창 속도의 제어 및 제형 내의 배출 구멍의 크기의 선택으로 더 정확하게 측정될 수 있는 용액, 슬러리 또는 현탁액으로 약물을 방출하는 것이 유리할 수 있다. 통상, 용액, 슬러리 또는 현탁액으로 약물을 분배시키는 것은, 약물 조성물 중 약물의 양이 약물 및 약물 층을 이루는 잔류 구성성분의 배합된 중량의 40 중량% 미만일 때 더 적절하게 사용될 것이다.
짧은 반감기를 나타내는 특정 약물을 전달하기 위한 각종 지속 방출 제형이 공지되어 있을 수 있지만, 약물에 독특할 수 있는 용해성, 대사 과정, 흡수성 및 다른 물리적, 화학적 및 생리학적 파라미터(parameter) 및 전달 양상으로 인해 모든 약물이 적절하게 상기 제형으로부터 전달될 수는 없다.
연장된 시간에 걸쳐 상기에 언급된 항우울제 화합물의 방출을 제어하여 임의의 특정 시간에 환자에게 노출되는 활성 제제의 양을 감소시키고 복용 사이의 시간을 증가시킬(바람직하게는 1 일 1 회 복용법을 얻게 됨) 효과적인 복용 방법, 제형 및 장치가 필요하다.
발명의 개요
한 가지 측면에서, 본 발명은 일정한 방출 속도로 연장된 시간에 걸쳐 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 방출하는데 적합한 지속 방출 제형을 포함한다. 바람직하게는 화합물은 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드이고, 연장된 시간은 6 시간 이상이다. 제형은, 건조 상태로 방출되고 이어서 사용 환경에서 침식되는 조성물의 성분으로 화합물을 분배시키는데 적합할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 사용 환경으로 방출되는 슬러리 또는 현탁액의 성분으로 제형으로부터 분배될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하고, 3 mg/시 이상의 일정한 방출 속도로 연장된 시간에 걸쳐 화합물을 방출하는데 적합한 생체침식성(bioerodible) 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 네파조돈 또는 네파조돈 히드로클로라이드이고 연장된 시간은 6 시간 이상이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 투여에 반응하는 대상자의 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기는 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 화합물을 방출하는데 적합한 제형을 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드이고, 제형은 삼투성 물질 및 화합물 50 내지 1200 mg 을 포함한다. 가장 바람직하게는, 제형이 1 일 1 회 경구 투여된다. 제형은 실질적으로 건조한 상태 또는 현탁액 또는 슬러리로 화합물을 포함하는 생체침식성 조성물을 분배시키는데 적합할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 구획을 한정하는 벽으로서, 그 안에 형성되거 나 형성가능한 배출 구멍을 가지며 적어도 그의 일부가 반투과성인 벽; 배출 구멍으로부터 떨어진 구획내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유동적 소통을 하는 팽창성 층; 및 배출 구멍 부근의 구획내에 위치하고, 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하는 약물 층을 포함하는 제형을 포함한다. 바람직하게는, 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드이다. 제형은 임의로 벽과 약물 층 사이에 유동 촉진 층을 포함할 수 있다. 제형은 실질적으로 건조한 상태 또는 현탁액 또는 슬러리로 화합물을 포함하는 생체침식성 조성물을 분배하는데 적합할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
을 갖는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 투여에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기는 제형의 투여 후 24 시간의 기간 동안 [Cmax - Cmin]/Cmin 에 의해 형성된 몫이 3 이하인 조건으로 정상 상태의 화합물의 혈장 농도 5 ng/ml 내지 2500 ng/ml 를 제공하도록 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 바람직하게는 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 또는 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하고, 화합물의 현탁액 또는 슬러리를 전달하고 연장된 시간에 걸쳐 3 mg/시 이상의 일정한 방출 속도로 화합물을 방출하는데 적합한 제형을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 네파조돈 또는 네파조돈 히드로클로라이드이고 연장된 시간은 6 시간 이상이다.
본 발명은 하기 정의, 도면 및 여기에 제공된 예시에 의해 가장 잘 이해된다.
정의
"일정한 방출 속도" 또는 "일정 방출 속도" 는 USP Type 7 간격 방출 장치 (Interval Release Apparatus) 에서 측정하여, 제형으로부터 활성 제제의 방출 속도가 연장된 시간에 걸친 활성 제제의 평균 방출 속도로부터 (+) 또는 (-) 30 % 초과하여 변화하지 않는 것을 의미한다. 바람직한 일정한 방출 속도는 연장된 시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도로부터 25 % ((+) 또는 (-)) 초과하여 변화하지 않을 것이다.
"연장된 시간" 또는 "연장된 기간" 은 연속 4 시간 이상, 더욱 전형적으로는 6 시간 이상의 시간을 의미한다.
*"제형" 은 활성 약제학 제제를 포함하는 약제학 조성물 또는 장치를 의미하고, 조성물 또는 장치는 활성 약제학 제제를 제조 및 전달하기 위해 사용되는 불활성 구성성분, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 현탁화제, 계면 활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투성 제제, 착색제, 가소제 등을 임의 포함한다.
"활성 제제", "약물" 또는 "화합물" 은, 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겜임)
을 갖는 제제, 약물, 또는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 의미한다.
"할로겐"은 플루오르, 요드, 염소 및 브롬을 의미한다. 바람직한 할로겐은 염소 및 브롬이다.
여기에 상호병용하여 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 산 부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 크게 기여하지 않고, 그 자체로서, 화학식 1 의 화합물의 염기의 약리학적 등가물인 염을 의미한다. 이는 US 특허 4,338,317 호에 기재되어 있다. 염 형성을 위해 유용한 약제학적으로 허용가능한 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 점액산 (mucic acid), 이세티온산, 팔미트산 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"지속 방출" 은 연장된 시간에 걸친 환경으로의 연속적인 활성 제제의 방출을 의미한다.
"안정 상태" 는 대상자의 혈장 내에 존재하는 약물의 양이 연장된 시간에 걸쳐 유의성 있게 변화하지 않는 상태를 의미한다.
"방출 속도 분석" 은 실질적으로 실시예 2 의 설명에 따라 USP Type 7 간격 방출 장치를 사용한 화합물 측정용 표준화 분석을 의미한다. 동일한 등급의 시약은 일반적으로 허용가능한 절차에 따른 분석에서 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
"C" 는 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ml 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 농도를 의미한다.
"Cmax" 는 대상자로의 약물의 투여 후 특정 시간 간격 내의, 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ml 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 최대 농도를 의미한다.
"Cmin" 은 대상자로의 약물의 투여 후 특정 시간 간격 내의, 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ml 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 최소 농도를 의미한다.
"건조 상태" 또는 "실질적으로 건조한 상태" 는 제형의 약물 층을 형성하는 조성물이 플러그 (plug) 유사 상태인 제형으로부터 방출되고, 상기 조성물은 충분히 건조하거나, 푸쉬 층에 의해 부여되는 압력 하에 제형으로부터 액체류로서 쉽게 흐르지 않도록 매우 점성인 것을 의미한다.
"현탁액" 또는 "슬러리" 는 액체에 용해되었거나, 현탁되었거나, 액체와 유동성 혼합물인 활성 제제를 의미한다. 액체는 전형적으로 방출 속도 분석 배스(bath) 또는 위(胃) 환경에서 존재하는 것처럼 수성이다.
도 1a 및 도 1b 를 참고하여, 본 발명의 제형의 바람직한 구현예를 설명한다. 제형 1 은 구획 3 을 한정하는 벽 2 를 포함한다. 벽 2 에는 배출 구멍 4 가 제공된다. 푸쉬 층 5 는 구획 3 내에 있고 배출 구멍 4 로부터 떨어져 있다. 배출 구멍 4 부근의 구획 3 내에 약물 층 6 이 위치한다. 설명된 구현예에서, 배출 구멍 4 는 실질적으로 건조한 상태로 약물 층 6 의 분배를 용이하게 하는 크기이다. 따라서, 배출 구멍의 직경은 구획 3 의 내부 직경과 유사하거나 작지만 실질 적으로 건조한 상태로 약물 층 6 의 분배를 허용할 만큼 충분히 크다. 선택적인 이차 벽 7 (그의 기능은 하기에 기술될 것임)은 약물 층 6 및 벽 2 의 내부 표면 사이를 확장시킬 수 있다. 또한 이차 벽 7 은 또한 약물 층 6 및 푸쉬 층 5 모두와 벽 2 의 내부 표면 사이를 확장시킬 수 있다.
본 발명의 제형의 다른 구현예는 도 13a 및 도 13b 에 설명된다. 도 1 에서처럼, 제형 1 은 구획 3 을 한정하는 벽 2 를 포함한다. 벽 2 에는 배출 구멍 4 가 제공된다. 푸쉬 층 5 는 구획 3 내에 있고 배출 구멍 4 로부터 떨어져 있다. 배출 구멍 4 부근의 구획 3 내에 약물 층 6 이 위치한다. 선택적인 이차 벽 7 (그의 기능은 하기에 기술될 것임)은 약물 층 6 및 벽 2 의 내부 표면 사이를 확장시킬 수 있다. 또한 이차 벽 7 은 약물 층 6 및 푸쉬 층 5 모두와 벽 2 의 내부 표면 사이를 확장시킬 수 있다. 상기 구현예에서, 배출 구멍 4 는 현탁액 또는 슬러리로의 약물 층 6 의 분배를 허용하는 크기이다. 통상, 도 1 의 본 발명의 구현예에 관해 설명된 배출 구멍보다 더 작은 단면적일 것이다. 또한, 상기 구현예에서, 약물 층 6 은 충분한 양의 친수성 물질을 포함하여 사용 환경으로부터 유체를 흡입할 때 약물의 현탁액 또는 슬러리가 형성될 것이고, 상기 경우는 존재할 수 있을 것이다.
벽 2 는 외부 유체, 예컨대 물 및 생물학적 유체의 통과에 투과성이도록 형성되고, 이는 실질적으로 활성 제제, 삼투제 (osmagent), 삼투중합체 (osmopolymer) 등의 통과에 비투과성이다. 그 자체로, 그것은 반투과성이다. 벽 형성을 위해 사용되는 선택적 반투과성 조성물은 본질적으로 비침식성이고, 제형의 수명 중 생물학적 유체에 불용성이다.
벽 2 를 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 동종중합체, 반투과성 공중합체 등을 포함한다. 이러한 물질로는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 들 수 있다. 셀룰로오스계 중합체는 0 내지 3 의 무수글루코오스 단위체의 치환도 (DS) 를 갖는다. 치환도 (DS) 는 치환기에 의해 대체되거나 다른 기로 전환된, 무수글루코오스 단위체 상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균수를 의미한다. 무수글루코오스 단위체는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트, 반투과성 중합체 형성기 등과 같은 기로 부분 또는 완전 치환될 수 있고, 여기서 유기부는 탄소 원자 1 내지 12 개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 8 개를 포함한다.
반투과성 조성물로는 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 원(員)을 들 수 있다. 예시적 중합체로는 1.8 내지 2.3 의 DS 및 32 내지 39.9 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2 의 DS 및 21 내지 35 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3 의 DS 및 34 내지 44.8 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 들 수 있다. 더욱 구체적인 셀룰로오스계 중합체로는 1.8 의 DS 및 38.5 % 의 프 로피오닐 함량을 가진 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7 % 의 아세틸 함량 및 39 내지 42 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3 % 의 아세틸 함량, 39.2 내지 45 % 의 평균 프로피오닐 함량 및 2.8 내지 5.4 % 의 히드록실 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8 의 DS, 13 내지 15 % 의 아세틸 함량 및 34 내지 39 % 의 부티릴 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29 % 의 아세틸 함량, 17 내지 53 % 의 부티릴 함량 및 0.5 내지 4.7 % 의 히드록실 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.6 내지 3 의 DS 를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; 2.2 내지 2.6 의 DS 를 갖는 셀룰로오스 디에스테르, 예컨대 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등; 및 혼합 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등을 들 수 있다. 반투과성 중합체는 US 특허 제 4,077,407 호에 공지되어 있고, 이들은 [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., 뉴욕, 뉴욕주] 에 기술된 절차에 의해 합성될 수 있다.
외벽 2 를 형성하기 위한 부가 반투과성 중합체로는 셀룰로오스 아세트알데 히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; US 특허 제 3,173,876 호; 제 3,276,586 호; 제 3,541,005 호; 제 3,541,006 호 및 제 3,546,142 호에 개시된, 음이온 및 양이온의 공침에 의해 형성된 가교결합된 선택적 반투과성 중합체; Loeb 등에 의해 US 특허 제 3,133,132 호에 개시된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(소듐 스티렌술포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 가로지르는 정수압 또는 삼투압 차이의 atm 당 표현된 10-5 내지 10-2 (cc. 밀/cm hr.atm) 의 유체 투과력을 나타내는 반투과성 중합체를 들 수 있다. 중합체는 US 특허 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호 및 제 4,160,020 호; 및 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff (1971) CRC Press, 클리블랜드, 오하이오주] 에서 당 분야에 공지되어 있다.
벽 2 는 또한 유출 조절제 (flux regulating agent) 를 포함할 수 있다. 유출 조절제는 벽 2 를 통해 유체 투과력 또는 유출을 조절하는 것을 보조하기 위해 첨가된 화합물이다. 유출 조절제는 유출 증강제 또는 감소제일 수 있다. 제제는 액체 유출을 증가 또는 감소시키기 위해 미리선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 투과력의 뚜렷한 증가를 가져오는 제제는 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 뚜렷한 감소를 가져오는 것은 본질적으로 소수성이다. 일반적으로 여기에 포함된 벽 중 조절제의 양은 약 0.01 중량 % 내지 20 중량 % 이상이다. 유출을 증가시키는 한 구현예에서 유출 조절제로는 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 들 수 있다. 전형적인 유출 증강제로는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 저분자량 글리콜, 예컨대 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예컨대 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예컨대 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예컨대 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 들 수 있다. 대표적인 유출 감소제로는 알킬, 알콕시 또는 알킬 및 알콕시기 모두로 치환된 프탈레이트, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 디(2-에틸헥실)프탈레이트, 아릴 프탈레이트, 예컨대 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예컨대 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등; 불용성 산화물, 예컨대 산화티타늄; 분말, 과립 등의 형태인 중합체, 예컨대 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리술폰; 에스테르, 예컨대 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 및 실질적으로 수 불투과성 충전제; 벽 형성 물질 기재의 셀룰로오스와 병용가능한 수지 등을 들 수 있다.
벽에 유연성 및 신장성을 부여하고, 벽 2 를 덜 부서지게 내지는 부서지지 않게 만들고, 인열 강도 (tear strength) 를 부여하도록 벽 2 를 형성하는데 사용 될 수 있는 다른 물질로는 프탈레이트 가소제, 예컨대 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, C6 - 11 의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 들 수 있다. 가소제로는 비프탈레이트 (nonphthalate), 예컨대 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시드화 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시드화 대두유 등을 들 수 있다. 여기 포함된 벽 중 가소제의 양은 약 0.01 중량 % 내지 20 중량 % 이상이다.
약물 층 6 은 벽 2 에 의해 형성된 구획 3 내에 물을 흡수하는, 화합물 및 담체, 예컨대 친수성 중합체로 형성된 조성물을 포함한다. 친수성 중합체는 활성 제제의 일정 방출 속도 및 완성 또는 제어 전달 패턴을 용이하게 하는, 약물 조성물 중 친수성 중합체 입자를 제공한다. 흡수되는 물의 양 및 약물 화합물의 용해성에 따라, 약물 층 6 은 실질적으로 건조한 상태, 즉 물질의 높은 점성 플러그로, 또는 중합체 용액에 의해 보유되는 약물 화합물의 슬러리 또는 현탁액으로 분배될 수 있다. 이러한 중합체의 대표적인 예는 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(메틸렌 옥시드), 폴리(부틸렌 옥시드) 및 폴리(헥실렌 옥시드) 를 포함하는, 100,000 내지 750,000 의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥시드); 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(소듐 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(포타슘 카르복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카르복시메틸셀룰로오스) 로 표시되는, 40,000 내지 400,000 수평균 분자량의 폴리(카르복시메틸셀룰로오스) 이다. 약물 조성물은 히드록시프 로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 표시되는 제형의 전달성을 증강시키기 위한 9,200 내지 125,000 의 수평균 분자량의 히드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 제형의 유동성을 증강시키기 위한 7,000 내지 75,000 의 수평균 분자량의 폴리(비닐피롤리돈)을 포함할 수 있다. 상기 중합체 중 100,000 - 300,000 수평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥시드)가 바람직하다. 위(胃) 환경에서 침식되는 담체, 즉 생체침식성 담체가 특히 바람직하다.
통상, 약물 층 내 약물의 양에 대한 친수성 중합체의 양의 비는, 실질적으로 건조한 상태로 약물 층을 분배시키는 것이 필요한 경우보다 슬러리 또는 현탁액으로 약물이 분배되는 것이 필요할 때가 더 클 것이다. 상기는 분배된 약물 층의 원하는 점도 및 약물의 원하는 방출 속도를 얻을 때까지 친수성 중합체의 양을 변화시킴으로써 특정 약물 로딩 및 배출 구멍의 크기에 대해 예를 들어 여기 기술된 것과 같은 방출 속도 분석법으로 측정될 수 있다.
계면 활성제 및 붕해제가 또한 담체에서 이용될 수 잇다. 계면 활성제의 예는 약 10 -25 의 HLB 값을 갖는 것, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레에이트 등이다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검, 및 가교 결합된 전분, 셀룰로오스 및 중합체로부터 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카 르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 비검 (Veegum) HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아검 등을 들 수 있다.
약물 층은 본 발명의 양식 및 방식에 따라, 전형적으로는 화합물을 함유하는 코어로서 약물 층의 가공에 사용되는, 수반되는 중합체의 크기 및 약물의 크기를 생성하는 분쇄에 의해 입자로부터 형성될 수 있다. 입자 제조의 수단으로는 과립화, 분무 건조, 체질, 동결 건조, 파쇄 (crushing), 연마, 제트 제분, 계획된 입자 크기를 생성하기 위한 미크론화 및 초핑 (chopping) 을 들 수 있다. 공정은 크기 감소 장치, 예컨대 미세미분 (micropulverizer) 제분기, 유체 에너지 연마 제분기, 연마 제분기, 롤러 제분기, 햄머 제분기, 마모 (attrition) 제분기, 체이서 (chaser) 제분기, 볼 (ball) 제분기, 진동 볼 제분기, 충격 미분 제분기, 원심분리 미분기, 조쇄기 (coarse crusher) 및 미쇄기 (fine crusher)로 수행될 수 있다. 입자의 크기는 그리즐리 (grizzly) 스크린, 플랫 스크린, 진동 스크린, 회전 스크린, 쉐이킹 (shaking) 스크린, 진동 (oscillating) 스크린 및 왕복 스크린을 포함하는, 스크리닝에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 담체 입자의 제조 방법 및 설비는 [Pharmaceutical Sciences, Remington, 제 17 개정, pp. 1585-1594 (1985)]; [Chemical Engineers Handbook, Perry, 제 6 개정, pp. 21-13 내지 21-19 (1984)]; [Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974)]; 및 [Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)] 에 개시되어 있다.
활성 화합물은 전달 기간, 즉 제형의 연속 투여 사이의 시간에 걸쳐 유지되 어야 하는 요구되는 용량 수준에 따라, 제형 당 10 mg 내지 1200 mg 의 양으로 약물 층에 제공될 수 있다. 더 전형적으로, 제형 중 화합물의 로딩은 대상자에 1 일 10 내지 600 mg, 더 일반적으로는 1 일 100 mg 내지 600 mg 범위의 화합물의 용량을 제공할 것이다. 통상 1 일 총 약물 용량이 600 mg 을 초과하도록 요구된다면 다수의 제형 단위를 동시에 투여하여 원하는 양의 약물을 제공할 수 있다. 약물 층은 처음에는 담체, 제 1 층으로서의 약물, 및 제 2 층으로서의 팽창성 층 또는 푸쉬 층의 압축에 의해 형성된 건조 조성물일 것이다. 팽창성 층 또는 푸쉬 층은 푸쉬 층이 사용 환경으로부터 유체를 흡수하는 경우 배출 구멍으로부터 약물 층을 푸쉬할 것이다. 약물 층은 실질적으로 건조한 상태로 사용 환경으로 분배될 것이고 상기에서 침식되어 약물을 방출할 것이다. 대안적으로, 제형으로부터 사용 환경으로 분배되는 화합물의 슬러리 또는 현탁액을 제공하기 위해, 약물 층은 위(胃) 환경으로부터 충분한 유체를 제형 내로 취할 수 있다.
여기에 기술된 항우울 활성을 갖는 화합물의 대표적인 화합물로서, 속방성 네파조돈 히드로클로라이드가 전형적으로 200 mg/일 의 출발 용량으로, 둘로 나누어진 용량(BID)으로 투여된다. 효과적인 용량의 범위는 통상 300 mg/일 내지 600 mg/일로 결정되었다. 출발 용량에 대한 추가의 임상적 효과에 대한 필요 및 내성의 관찰은, 종종 용량이 BID 스케줄에 따라 1 주일 이상의 간격으로 100 mg/일 내지 200 mg/일의 증가량으로 증가하는 결과를 낳는다. 완전한 항우울 반응을 얻기 위해서는 종종 수주 간의 치료가 필요하다. 관찰과 동시에, 대상자의 혈장 농도를 임상적 분석법으로 측정하여 내성 및 임상적 효과와 약물의 혈장 농도 사이의 관계 를 결정할 수 있다. 혈장 농도는 화합물 5 내지 2500 ng/ml(밀리리터 당 나노그램), 더 전형적으로는 25 내지 1500 ng/ml 의 범위일 수 있다.
내성 및 임상적 효과의 관찰의 비교 표준 및 화합물의 속방성 제형으로 사용된 혈장 농도에 대한 임상적 분석을, 특정 환자에 가장 적합한 본 발명의 지속 방출 제형 내의 활성제의 1 일 용량을 조절하는데 사용할 수 있다. 통상, 원하는 임상 효과를 제공하는 화합물의 최저 용량이 사용될 것이다. 상기 용량은 연장된 시간에 걸쳐 대상자에게 전달되었을 때, 10 mg/일 내지 1200 mg/일의 범위, 더 종종 50 mg/일 내지 800 mg/일의 범위, 가장 종종 100 mg/일 내지 600 mg/일의 범위일 수 있다. 바람직하게는 50 mg/일 내지 800 mg/일의 범위, 및 가장 바람직하게는 100 mg/일 내지 600 mg/일의 범위로 1 일 용량을 제공하도록 용량이 선택될 것이다.
활성 화합물의 일정 방출 속도를 제공하는 본 발명의 제형은, 적합한 상황에서 하루에 속방성 생성물을 투여하도록 권장되는 횟수로 속방성 생성물 내의 활성제의 용량을 단순히 곱하여 계산되는 것보다 1 일 당 더 적은 양의 제형 당 화합물을 사용하게 할 수 있다. 다른 상황에서, 동일하거나 더 많은 활성제의 1 일 용량이 원하는 환자의 반응을 끌어내는데 필요할 수 있다.
활성 화합물이 약물 층 조성물의 40 내지 90 중량% 로 존재하는 높은 용량 수준에서도, 인스턴트(instant) 제형 및 장치는 연장된 시간에 걸쳐 일정 방출 속도로 활성 화합물의 필요량을 효과적으로 방출할 수 있다. 약물 층이 건조 상태로 분배되는 제형에 있어서, 본 발명의 제형 내의 활성 화합물의 중량% 는 쉽게 삼킬 수 있는 제형을 기준으로 하여 약물 층 조성물의 중량을 기준으로 90 % 이하, 더 바람직하게는 75 % 이하, 및 가장 바람직하게는 70 % 미만일 수 있지만, 종종 40 % 이상일 수 있다. 약물 층 조성물의 75 % 를 초과하는 약물의 양을 투여하는 것이 필요한 상황에서는, 단일 정제로 사용된 더 많은 양과 동일한 전체 약물 로딩을 갖는 제형의 2 개 이상의 정제를 동시에 투여하는 것이 보통 바람직하다. 약물이 제형으로부터 현탁액 또는 슬러리로 분배되는 상기의 경우에, 약물은 통상 약물 층 중량의 50 중량% 이하를 구성할 것이고, 약물 층 내의 친수성 제제의 양은, 약물 층이 건조 상태로 분배되는 제형에 존재하는 것보다 전형적으로 더 클 것이다.
예를 들어, 제형 당 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 을 갖는 본 발명에 따른 1 일 1 회 제형을 제조하는 것이 네파조돈 및 네파조돈 히드로클로라이드의 투여에 편리하다는 것을 발견했다. 초기 시작 기간, 보통 대략 2 내지 3 시간 이하 후에, 제형은 연장된 시간에 걸쳐, 전형적으로 4 시간 내지 20 시간 이상, 종종 4 시간 내지 16 시간 동안, 및 더 일반적으로는 4 시간 내지 10 시간의 기간 동안 화합물의 일정한 방출 속도를 제공한다. 연장된 기간의 일정한 방출의 마지막에, 제형으로부터의 약물의 방출 속도는 시간(예를 들어 수 시간)에 따라 다소 감소할 수 있다. 제형은 적용의 광범위한 범위 및 개별적인 대상자의 필요에 대해 치료적으로 유효한 양의 약물을 제공한다. 초기 투여 시, 제형은 초기 시간, 전형적으로 수 시간 이하에 걸쳐서 증가하는 대상자의 혈장 내 약물 농도를 제공할 수 있고, 이어서 연장된 시간, 전형적으로 4 시간 내지 24 시간 이상에 걸쳐 혈장 내 약물의 비교적 일정한 농도를 제공할 수 있다. 본 발명의 제형의 방출 프로파일은 1 일 1 회 투여에 상응하는 24 시간의 전체 기간에 걸친 약물의 방출을 제공하여 대상자의 혈장 내 정상 상태의 약물 농도가 지속 방출 제형의 투여 후 24 시간의 기간에 걸쳐 치료적으로 유효한 수준으로 유지될 수 있다. 대부분의 대상자에서 약물의 정상 상태의 혈장 수준은 24 시간, 또는 일부 경우에는 수 일, 예를 들어 2 내지 5 일 후에 전형적으로 달성될 수 있다.
실시예 1 에 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조되고 12 시간의 T90 을 갖는, 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 을 가진 도 1 의 시스템에 있어서, 예를 들어 네파조돈 히드로클로라이드는 배스에 초기 노출 후 대략 2 내지 3 시간에 시작하여 4 시간 이상의 연속된 기간에 걸쳐, 통상 약 4 내지 10 시간의 연속 기간 동안 시간 당 각각 8.6, 17.2, 25.8, 34.4 및 43.0 의 평균 방출 속도(방출 속도 분석법으로 측정함)로 방출된다. 각각의 상기 제형물에서, 약물 층의 전체 중량을 기준으로한 약물 로딩의 백분율은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 제형에 대해 약 69 % 이다. 각각의 예에서 네파조돈 히드로클로라이드는 연장된 시간에 걸쳐 일정 방출 속도로 제형으로부터 방출되었다.
네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는 도 1 의 대표적인 제형에 있어서 시간의 함수로서의 방출 속도를 도 2 에 나타낸다. 제형은 17.7 시간과 동일한 T90 및 약 22 mg/시의 평균 방출 속도를 갖는다. 190 밀의 배출 구멍, Klucel/PVPK29-32 70/30 중량% 로 형성된 40 mg 의 서브코우트, 및 셀룰로오스 아세테이트 398/폴리에틸렌 글리콜 3350 90/10 중량% 의 70.4 mg 중량의 반투과성 막 코우트가 있는 제형을 가공했다. 도 3 에서, 18.5 시간의 T90 및 약 5.2 mg/시의 평균 방출 속도를 갖는, 유사하게 가공된 제형에 대한 방출 속도를 나타낸다. 117 밀의 배출 구멍, Klucel/PVPK29-32 70/30 중량% 로 형성된 10.6 mg 의 서브코우트, 및 셀룰로오스 아세테이트 398/폴리에틸렌 글리콜 3350 97/3 중량% 의 46.9 mg 중량의 반투과성 막 코우트가 있는 제형을 가공했다. 각각의 경우에, 약물 층은 네파조돈 히드로클로라이드 65 % 를 포함했다. 상기 도면에서 알 수 있듯이, 일정한 방출 속도의 연장된 시간은 도 2 의 제형에 대해서는 대략 4 시간에서 약 18 시간으로 확장되고 도 3 의 제형에 대해서는 2 시간에서 16 시간으로 확장된다.
네파조돈 히드로클로라이드 200 mg 을 함유하고 약물 층이 현탁액으로 분배되는 도 13 의 대표적인 제형에 있어서 시간의 함수로서 방출 속도는 도 14 에 나타낸다. 제형은 약 12 시간의 기간에 걸쳐 약 12.8 mg/시의 평균 방출 속도를 갖는다. 50 밀의 배출 구멍, Klucel/PVPK29-32 70/30 중량% 로 형성된 12.8 mg 의 서브코우트, 및 셀룰로오스 아세테이트 398/폴리에틸렌 글리콜 3350 90/10 중량% 의 63.1 mg 중량의 반투과성 막 코우트가 있는 제형을 가공했다.
푸쉬 층 5 는 약물 층 6 과 접촉 층 배열인 푸쉬-치환 조성을 갖는 팽창성 층이다. 전형적으로 상기는 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하여, 장치의 배출 수단을 통해 약물 조성물을 푸쉬하는 중합체를 포함한다. 유체 흡수 치환 중합체의 대표적인 것은 500,000 내지 3,500,000 수평균 분자량의 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(일칼리 카르복시메틸셀룰로오스) 로 표시되는, 100 만 내지 1,500 만의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥시드)로부터 선택되는 성분을 포함하고, 여기서 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸쉬 치환 조성물의 제제화를 위한 부가 중합체의 예로는 히드로겔을 형성하는 중합체, 예컨대 Carbopol (등록상표) 산성 카르복시폴리머, 카르복시폴리메틸렌으로도 공지된 폴리알릴 수크로오스와 아크릴계 가교 결합된 중합체, 및 250,000 내지 4,000,000 의 분자량을 가진 카르복시비닐 중합체를 포함하는 삼투중합체; Cyanamer (등록상표) 폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수 팽창성 인덴말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000 의 분자량을 갖는 Good-rite (등록상표) 폴리아크릴산; 축합 글루코오스 단위체, 예컨대 디에스테르 가교 결합된 폴리글루란으로 이루어진 Aqua-Keeps (등록상표) 아크릴레이트 중합체 다당류 등을 들 수 있다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 Hartop 에 허여된 US 특허 제 3,865,108 호; Manning 에 허여된 US 특허 제 4,002,173 호; Michaels 에 허여된 US 특허 제 4,207,893 호; 및 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff, Chemical Rubber Co., 클리블랜드, 오하이오주] 의 선행 기술에 공지되어 있다.
삼투성 용매로서 또한 공지된, 외벽 및 서브코우트를 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 삼투제, 및 삼투적으로 유효한 제제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산수소칼륨, 만니톨, 요소, 이노시톨, 숙신산마그네슘, 타르타르산 라피노스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 포함한다.
수활성화 층 및 벽을 제조하기에 적절한 용매의 예로는 시스템에 이용되는 물질에 역으로 해를 주지 않는 수성 용매 및 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 널리 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 복소환식 용매 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 포함한다. 전형적인 용매로는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림, 물, 무기염을 함유하는 수성 용매, 예컨대 염화나트륨, 염화칼슘 등, 및 그것들의 혼합물, 예컨대 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 이염화메틸렌 및 메탄올, 및 이염화에틸렌 및 메탄올을 들 수 있다.
제형은 실질적으로 건조한 상태로 약물을 함유하는 조성물을 분배시키는데 임의 적합하거나 약물의 슬러리 또는 현탁액 형태로 약물을 함유하는 조성물을 분배시키는데 적합한 장치를 포함하고, (1) 구획을 형성하는 반투과성 벽; (2) 구획 내 약물 조성물; (3) 반투과성 벽에 있는 배출 구멍; 및 임의로 (4) 약물 층 6 의 외부 표면과 벽 2 의 내부 표면 사이의 마찰을 감소시키고, 구획으로부터의 약물 조성물의 방출을 촉진하고, 전달 기간의 마지막에 구획내에 남아있는 약물 조성물 의 양을 감소시키는 반투과성 벽과 적어도 약물 조성물 사이의 이차 벽을 포함할 수 있다. 이차 벽은 특히 약물 조성물이 건조 상태로 분배될 경우 특별히 유리하지만, 약물의 슬러리 또는 현탁액이 분배되었을 때도 또한 유용하다.
임의의 이차 벽 7 은 반투과성 벽 2 의 내부 표면 및 적어도 약물 층의 외부 표면과 접촉하는 부분에 있지만; 이차 벽 7 은 푸쉬 층의 외부 표면으로 확장되어 접촉할 수 있다. 임의의 이차 벽 7 은 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 압축된 코어에 대해 적용된 코팅으로서 형성될 수 있다. 외부 반투과성 벽 2 는 내부, 이차 벽 7 을 안으로 넣어 둘러싼다. 이차 벽 7 은 바람직하게는 적어도 약물 층 6 의 표면의 서브코우트, 및 임의로 밀집된 약물 층 6 및 푸쉬 층 5 의 전체 외부 표면으로 형성된다. 반투과성 벽 2 가 약물 층 6, 푸쉬 층 5 및 이차 벽 7 로부터 형성되는 복합물의 코우트로서 형성될 때, 내부 코우트가 있는 반투과성 벽 2 의 접촉이 보장된다.
이차 벽 7 은 본 발명의 제형으로부터의 방출을 용이하게 한다. 높은 약물 로딩, 즉 약물 층의 전체 중량을 기준으로 약물 층 내의 활성 제제 40 % 이상이 있고 이차 벽이 없는 제형에서, 전달 기간이 완성된 후에 약물의 잔류량이 장치에 현저하게 남아있다는 것을 관찰했다. 일부 예에서는, 20 % 이상의 양이 방출 속도 분석법으로 시험했을 때 24 시간의 기간의 마지막에 제형에 남아 있을 수 있다.
잔류 약물의 양은 유동 촉진제, 즉 외부 반투과성 막 벽 2 와 약물 층 6 의 외부 표면 사이의 마찰력을 저하시키는 제제의 내부 코우트로서 형성된 이차 벽 7 의 부가에 의해 감소될 수 있다. 이차 벽 또는 내부 코우트 7 은 분명히 반투과성 벽 2 와 약물 층의 외부 표면 사이의 마찰력을 감소시켜서, 장치로부터 약물이 더 완전하게 전달되게 한다. 특히 고비용의 활성 화합물의 경우, 필요한 약물의 최소량이 전달될 것을 보장하기 위해서는 과량의 약물로 약물 층을 로딩하는 것은 불필요하기 때문에 상기와 같은 개선은 실질적으로 경제적인 이점을 제공한다.
내부 서브코우트는 전형적으로 두께가 0.01 내지 5 mm, 더 전형적으로는 0.5 내지 5 mm 일 수 있고, 히드로겔, 겔라틴, 저분자량(예를 들어 100,000 MW 미만)의 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스, 및 히드록시페닐셀룰로오스, 및 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 성분을 포함한다. 히드록시알킬셀룰로오스는 수평균 분자량이 9,500 내지 1,250,000 인 중합체를 포함한다. 예를 들어, 수평균 분자량이 80,000 내지 850,000 인 히드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 유동 촉진 층은 상기에 언급된 물질의 종래 용액 또는 현탁액으로부터 수성 용매 또는 불활성 유기 용매에서 제조될 수 있다. 서브코우트 또는 유동 촉진 층을 위한 바람직한 물질은 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물을 포함한다. 유기 용매, 특별히 유기 극성 용매 예를 들어 탄소수 1 내지 8 의 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올에서 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물, 수성 용매에서 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물, 및 수성 용매에서 제조 된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이 더 바람직하다. 가장 바람직하게는, 서브코우트는 에탄올에서 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물로 구성된다. 편리하게는, 이중층 코어에 적용되는 서브코우트의 중량은 서브코우트의 두께 및 제형에 남아있는 잔류 약물(여기에 기술된 것과 같은 방출 속도 분석법에 의함)과 관련될 수 있다. 제조 작업 동안, 서브코우트의 두께는 코팅 작업에서 취해지는 서브코우트 중량의 제어로써 조절될 수 있다.
이차 벽 7 이 서브코우트로, 즉 정제화된 이중층 복합물(약물 층 및 푸쉬 층) 상에 코팅함으로써 형성될 때, 서브코우트는 정제화 방법에 의해 이중층 코어 상에 형성된 불규칙한 표면을 채울 수 있다. 생성되는 매끄러운 외부 표면은 약물이 분배되는 동안 코팅된 이중층 복합물과 반투과성 벽 사이의 미끄러짐을 용이하게 하여, 복용 기간의 마지막에 장치에 남아있는 잔류 약물 조성물의 양이 더 낮아지는 결과를 낳는다. 벽 7 이 겔-형성 물질로 가공되었을 때, 사용 환경에서 물과의 접촉은, 외부 벽 2 와 약물 층 6 사이의 미끄러짐을 촉진하고 증강시킬 수 있는 점도를 갖는 겔 또는 겔과 유사한 내부 코우트의 형성을 용이하게 한다.
팬 코팅은 배출 구멍을 제외하고는 완성된 제형을 제공하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템에서, 벽 형성 조성물의 서브코우트는 회전 팬에서 텀블링을 수반하여, 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어 상에 각각의 조성물의 연속 분무에 의해 침착된다. 팬 코팅기는 상업적 규모로의 이용가능성 때문에 사용된다. 약물 코어를 코팅하기 위해 다른 기술들이 사용될 수 있다. 마지막으로, 벽 또는 코팅된 제형은 제형에서 용매를 제거하기 위해 강제 통풍 오븐 또는 온도 및 습도 제어 오븐에서 건조된다. 건조 조건은 통상 이용가능한 설비, 주위 조건, 용매, 코팅물, 코팅 두께 등을 기준으로 선택될 것이다.
다른 코팅 기술들도 사용될 수 있다. 예컨대, 제형의 반투과성 벽 및 서브코우트는 공기 현탁 절차를 사용하는 한 가지 기술로 형성될 수 있다. 이 절차는 어느 공정에서 서브코우트 및 외벽 코우트가 이중층 코어에 적용될 때까지 공기의 흐름 내 이중층 코어, 내부 서브코우트 조성물 및 외부 반투과성 벽 형성 조성물을 현탁 및 텀블링하는 것으로 이루어진다. 공기 현탁 절차는 제형의 벽을 독립적으로 형성하기에 매우 적절하다. 공기 현탁 절차는 US 특허 제 2,799,241 호; [J. Am. Pharm . Assoc ., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)] 에 기술되어 있다. 제형은 또한 예컨대 공용매로서 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하여 Wurster (등록상표) 공기 현탁 코팅기에 의해 코팅될 수 있다. Aeromatic (등록상표) 공기 현탁 코팅기는 공용매를 이용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은 표준 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 제형을 습식 과립화 기술로 제조할 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 제 1 층 또는 약물 조성물을 포함하는 구성성분 및 약물을 변성 무수 에탄올과 같은 유기 용매를 과립화 유체로 사용하여 배합한다. 제 1 층 또는 약물 조성물을 형성하는 구성성분이 개별적으로 미리 선택된 스크린을 통과하고 이어서 혼합기에서 철저하게 배합된다. 다음으로, 제 1 층을 포함하는 다른 구성성분을 상기 용매와 같은 과립화 유체의 일부에 용해시킬 수 있다. 이어서, 제조된 후자의 습윤 배합물을 배합기에서 계속 혼합하면서 약물 배합물에 천천히 첨가한다. 과립화 유체를 습윤 배합물이 생성될 때까지 첨가하고, 이어서 미리 결정된 오븐 받침 상에서 스크린을 통해 습윤 배합물 덩어리를 가압한다. 배합물을 공기-가압 오븐에서 24℃ 내지 35℃로 18 내지 24 시간 동안 건조시킨다. 이어서 건조된 과립의 크기를 잰다. 다음으로, 스테아르산마그네슘을 약물 과립물에 첨가하고, 이어서 제분 단지에 넣고 10 분 동안 제분 단지 상에서 혼합한다. 예를 들어 Manesty(등록상표) 프레스 또는 Korsch LCT 프레스로 가압하여 조성물을 층으로 만든다. 가압 속도는 20rpm 으로 설정하고 최대 하중은 2 톤으로 설정한다. 제 1 층을 제 2 층을 형성하는 조성물에 대해 가압하고 이중층 정제를 건조 코팅기 프레스, 예를 들어 Kilian(등록상표) Dry Coater 프레스에 공급하고, 약물이 없는 코우트로 둘러싸고, 외부 벽 용매 코팅을 한다.
다른 제조에서 유익한 약물 및 배출 수단과 접하는 제 1 층을 포함하는 다른 구성성분을 배합하고 가압하여 고체층으로 만든다. 상기층은 층이 제형 내에 차치하는 면적의 내부 크기에 상응하는 크기를 갖고, 또한 제 2 층과 접촉하는 배열을 형성하기 위해 제 2 층에 상응하는 크기를 갖는다. 또한 종래의 방법, 예를 들어 볼제분, 열압전포법, 교반 또는 롤제분으로 약물 및 다른 구성성분을 용매와 배합하고 고체 또는 반고체 형태로 혼합하고 이어서 가압하여 미리 선택된 모양으로 가압할 수 있다. 다음으로, 삼투중합체 조성물의 층을 유사한 방법으로 약물 층에 접촉시킨다. 약물 제형물의 층화 및 삼투중합체 층을 종래의 2-층 가압 기술로 가공할 수 있다. 접촉된 2 개의 층을 우선 서브코우트 및 외부 반투과성 벽으로 코팅한다. 공기-현탁 및 공기-텀블링(tumbling) 방법은 제 1 및 제 2 층이 벽 조성물에 의해 둘러싸일 때까지 공기의 흐름 내에서 형성이 지연된 조성물을 함유하는 제 1 및 제 2 층을 접촉시키면서, 가압물을 현탁하고 텀블링 하는 것을 포함한다.
구획을 형성하는 조성물을 제공하는데 사용될 수 있는 다른 제조 방법은 유체 베드 과립기 내에서 분말화된 구성성분을 배합하는 것을 포함한다. 분말화된 구성성분을 과립기 내에서 건조 배합한 후, 과립화하는 유체, 예를 들어 수중 폴리(비닐피롤리돈)을 분말 상에 분무한다. 이어서 코팅된 분말을 과립기 내에서 건조시킨다. 상기 방법은 과립화하는 유체를 첨가하면서 그의 내부에 존재하는 모든 구성성분을 과립화한다. 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 배합기, 예를 들어 V-배합기를 사용하여 과립물로 혼합한다. 이어서 상기 방법으로 과립을 가압한다.
본 발명의 제형은 1 개 이상의 배출 구멍이 있는 채로 제공된다. 배출 구멍은 제형으로부터 약물의 일정한 방출을 위해 약물 코어와 협력한다. 배출 구멍은 제형의 제조 동안 또는 유체 환경의 사용에서 제형에 의한 약물 전달 동안 제공될 수 있다. 본 발명의 목적으로 사용되는 표현인 "배출 구멍(exit orifice)"은 통로; 틈; 구멍; 및 내강으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한 부분을 포함한다. 상기 표현은 또한 침식하거나, 용해되거나 외부 코우트 또는 벽 또는 내부 코우트로부터 침출되어서 배출 구멍을 형성하는 기질 또는 중합체로부터 형성되는 구멍을 포함한다. 기질 또는 중합체는 외부 또는 내부 코우트에 침식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴성 필라멘트; 물을 제거할 수 있는 폴리(비닐 알콜); 침출성 화합물, 예를 들어 무기 및 유기염, 산화물 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유체 제거 가능 공극-형성제를 포함할 수 있다. 하나의 출구, 또는 다수의 출구는 소르비톨, 락토스, 프럭토스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 탈로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산나트륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 침출함으로써 형성되어 일정하게 방출시키는 차원의 공극-배출 구멍을 제공할 수 있다. 배출 구멍은 제형으로부터 약물의 측정된 용량을 일정하게 방출하기 위해 임의의 모양, 예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등을 가질 수 있다. 공간을 두고 떨어진 관계로 있는 하나 이상의 출구 또는 하나 이상의 제형 표면으로 제형을 구성할 수 있다. 배출 구멍은 외부 코우트, 내부 코우트, 또는 상기 모두를 관통하는 기계적 및 레이저 천공을 포함하는 천공으로 이루어질 수 있다. 출구 및 출구를 형성하기 위한 장치는 Theeuwes 및 Higuchi에 의한 US 특허 제 3,845,770 호 및 제 3,916,899 호; Saunders 등에 의한 US 특허 제 4,063,064 호; 및 Theeuwes 등에 의한 US 특허 제 4,088,864 호에 개시되어 있다.
본 발명의 제형은 필요한 환자에게 투여되었을 때 치료적 항우울 효과를 제공한다. 최상의 적용으로는, 제형 당 약물 100 내지 400 mg 을 갖는 제형이 편리하다. 더 높은 복용 조건, 예를 들어 1 일 500 내지 1200 mg 의 약물이 필요한 상황에서, 더 적은 양의 약물을 함유하는 제형의 각종 배합물은 배합물로 동시에 수 배로 복용되어 높은 약물 로딩을 갖는 제형과 유사한 전달 결과를 얻을 수 있다. 통상, 실질적으로 건조한 상태로 약물 조성물을 분배시키는데 적합한 제형의 배출 구멍은 슬러리 또는 현탁액으로 약물 조성물을 분배시키는데 적합한 제형의 배출 구멍보다 더 클 것이다.
실질적으로 건조한 상태로 약물 조성물을 방출하는데 적합하고 여기에 기술 된 것처럼 제조된 100 내지 400 mg 제형에 관해서, 코어 직경이 약 3/16 인치이고, 출구 구멍이 110 내지 130 밀, 바람직하게는 115 내지 125 밀, 및 가장 바람직하게는 120 밀인 100 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다는 것을 발견했다. 코어 직경이 약 15/64 인치이고, 배출 구멍이 145 내지 165 밀, 바람직하게는 150 내지 160 밀, 및 가장 바람직하게는 155 밀인 200 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 코어 직경이 약 17/64 인치이고, 배출 구멍이 165 내지 185 밀, 바람직하게는 170 내지 180 밀, 및 가장 바람직하게는 175 밀인 300 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 코어 직경이 약 9/32 인치이고, 배출 구멍이 180 내지 200 밀, 바람직하게는 185 내지 195 밀, 및 가장 바람직하게는 190 밀인 400 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도의 30% 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다. 바람직하게는, 장치는 연장된 시간에 걸쳐 측정된 평균 속도의 25% 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다.
여기에 기술된 것처럼 제조되고 약물 조성물을 슬러리 또는 현탁액으로 분배시키는데 적합한 100 내지 400 mg 제형에 관해서, 코어 직경이 약 15/64 인치이고, 배출 구멍이 30 내지 60 밀, 바람직하게는 40 내지 50 밀, 및 가장 바람직하게는 50 밀인 100 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 코어 직경이 약 17/64 인치이고, 배출 구멍이 30 내지 60 밀, 바람직하게는 40 내지 50 밀, 및 가장 바람직하게는 50 밀인 200 mg 제형이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 더 높은 약물 로딩을 갖는 제형에 대해 비교할만한 파라미터를 선택하여 적절한 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 방출 속도 프로파일은 편리하게는 여기에 기술된 것처럼 방출 속도 분석법으로 결정할 수 있고, 임상 효과와 관련될 수 있다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도의 30% 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다. 바람직하게는, 장치는 연장된 시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도의 25% 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다.
본 발명의 제형은 여기에 기술된 것처럼 표준 방출 속도 분석법으로 측정했을 때 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 약물을 방출한다. 환자에게 투여되었을 때, 본 발명의 제형은 속방성 제형으로 얻는 것보다 연장된 시간에 걸쳐 환자 내의 약물의 혈장 수준이 덜 가변적인 것을 제공한다. 본 발명의 제형을 규칙적으로, 1 일 1 회 기준으로 투여했을 때, 본 발명의 제형은 약물의 혈장 수준을 정상 상태로 제공하여, 24 시간의 기간에 걸친 Cmax 와 Cmin 사이의 차이는 본 발명의 제형으로부터 제공되는 것과 동일한 양의 약물을 24 시간의 기간에 방출하도록 의도되는 속방성 생성물의 투여로부터 얻은 것에 비해 실질적으로 감소한다.
본 발명의 제형은 연장된 시간, 바람직하게는 6 시간 이상에 걸쳐 일정한 방출 속도로 활성제를 방출하는데 적합하다. 방출 속도는 전형적으로 위액에서와 같은 가상 조건을 제공하도록 시험관내 산성화수에서 측정되고, 한정되고 증대된 기간에 걸쳐 측정되어 순간 방출 속도의 근사값을 제공한다. 특정 제형에 대한 상기 시험관내 방출 속도의 정보는 원하는 생체내 결과를 제공할 제형을 선택하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 상기 결과는 본 방법, 예를 들어, 혈장 분석법 및 임상 관찰로 결정되고, 이용가능한 속방성 제형을 처방하기 위해 당업자에 의해 이용될 수 있다.
본 발명의 제형은 5 내지 2500 ng/ml의 범위, 더 전형적으로는 25 내지 1200 ng/ml의 범위의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 제형이 투여된 환자의 혈장을 분석하여 제형이 투여된 후 시간의 함수로 혈장에서의 활성제 농도를 결정한다. 상기 정보는 당업자에 의해 환자의 피드백 및 환자의 임상 기록과 조합되어 특정 환자에게 가장 바람직한 복용법 및 용량의 선택을 가능하게 한다. 상기는 사실상 시간에 따라 환자에게 주입되는 약물량의 적정을 가능하게 한다. 혈장 내의 최대 약물 농도를 얻기 위해, 동시에 2 개 이상의 본 발명의 제형을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
여기에 정의된 방출 속도 프로파일을 갖는 본 발명의 제형은 제형의 투여 후, 연장된 시간에 걸쳐 빠르게 대사되는 여기의 활성제, 즉 페녹시에틸-치환 1,2,4-트리아졸-3-온의 경향에도 불구하고 환자에게 실질적으로 일정한 혈장 농도 및 활성제의 지속적인 치료 효과를 제공할 것이다. 본 발명의 지속 방출 제형은, 대상자에게 투여하고 조금 후 또는 투여하고 곧바로 약물 농도에서 현저한 피크를 특징적으로 만들어 내는 속방성 제형물이 하는 것보다 24 시간의 기간에 걸친 약물 내 혈장 농도의 가변성이 낮은 것을 입증한다.
정상 상태로, 1 일 1 회 제형의 투여후 제형을 24 시간의 기간에 걸쳐 투여한 대상자의 혈장 내의 약물의 Cmax 와 Cmin 사이의 차이는 상기 기간에 걸쳐 약물의 총량이 동일하게 제공되도록 투여된 속방성 제형(들)에 대한 Cmax 와 Cmin 사이의 차이보다 낮다. 일부 대상자-대-대상자의 변수가 예상될 것이지만, 1 일 1 회 제형에 대한 [Cmax - Cmin]/Cmin 으로부터 형성된 몫이 3 이하, 종종 2 이하, 바람직하게는 1 이하, 가장 바람직하게는 1/2 이하와 유사할 수 있다. 예를 들어, 만약 정상 상태로 Cmax 이 200 ng/ml 이고, Cmin 이 100 ng/ml 이면, 몫은 1 일 것이다. 만약 Cmax 이 200 ng/ml 이고, Cmin 이 150 ng/ml 이면, 몫은 1/3 일 것이다. 만약 Cmax 이 100 ng/ml 이고, Cmin 이 25 ng/ml 이면, 몫은 3 일 것이다. 통상, 농도에서의 절대 변동은 더 작을 수 있지만, 관찰된 혈장 농도로부터 결정된 몫은 더 적은 양의 약물을 함유하는 제형과 함께 더 클 것으로 예상될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 현탁액 또는 슬러리로 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 상기 화합물을 방출하기에 적합한 제형을 대상자에게 경구 투여함으로써 치료에 반응 보이는 질병 상태 및 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는 화합물은 네파조돈 또는 네파조돈 히드로클로라이드이고, 표준 방출 속도 분석법으로 측정시, 화합물의 방출 속도는 연장된 시간에 걸친 평균 방출 속도의 (+), (-) 30% 이상 변화하지 않는다. 가장 바람직한 구현예로는, 방출 속도가 연장된 시간에 걸친 평균 방출 속도의 (+), (-) 25 % 이상 변하지 않는다. 연장된 시간, 바람직하게는 6 시간 이상, 및 가장 바람직하게는 10 시간 이상에 걸쳐 3 mg/시 내지 60 mg/시 사이의 일정한 방출 속도로 화합물을 방출하기에 적합한 제형으로 방법을 실행한다.
다른 측면에서는, 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로의 치료에 반응을 보이는 질병 상태 및 질환을 치료하는 방법은 대상자에게 화합물의 슬러리 또는 현탁액을 투여하고 연장된 시간에 걸쳐 대상자의 혈장에서 5 ng/ml 와 2500 ng/ml 사이의 정상 상태의 화합물 농도(여기서, 연장된 시간 동안 혈장 내 화합물의 최대 농도와 혈장 내 화합물의 최소 농도 사이의 차이는 최소 농도의 300 % 이하임)를 유지하는 것을 포함한다. 즉, [Cmax - Cmin]/Cmin 으로부터 형성된 몫이 3 이하이다. 바람직하게는 몫이 2 이하이고, 가장 바람직하게는 1 이하이다. 몫이 1/2 이하인 방법이 특히 바람직하다.
우울증 치료용으로 본 발명의 제형을 대상자에게 1 일 1 회 경구 투여함으로써 상기 방법을 실행하는 것이 바람직하다. 우울증 증상으로 명백하거나 임상적으 로 진단될 수 있는 다른 질병 상태 및 질환을 본 발명의 제형 및 방법으로 치료할 수 있다.
본 발명의 제형을 제조하는 바람직한 방법을 통상 하기에 기술한다. 모든 백분율은 만약 다르게 표시되어 있지 않다면 중량% 이다.
[실시예]
실시예
1
건조 상태로 약물 조성물을 분배시키기에 적합한 제형을 위한 약물 층 과립물의 제조
히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF, Aqualon Company), "HPC"를 물에 첨가하여 물 0.995 g 당 HPC 5 mg 을 함유하는 용액을 형성함으로써 결합제 용액을 제조했다. 히드록시프로필 셀룰로오스가 용해될 때까지 용액을 혼합했다. 특정 1 회분 크기를 위해, 유체 베드 과립기("FBG") 사발을 필요량의 네파조돈 HCl (69.0 %), 폴리에틸렌 옥시드 (MW 200,000)(Polyox(등록상표) N-80, Union Carbide Corporation)(20.3 %), 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF)(5 %), 폴리옥실 40 스테아레이트(3 %) 및 크로스포비돈 (2 %)로 충진했다. 건조 물질을 사발에서 혼합한 후, 상기처럼 제조된 결합제 용액을 첨가했다. 이어서, 과립물을 제분에 적합한 굳기로 FBG 에서 건조시키고(물 1 중량% 미만), 과립물을 7 또는 10 메시 스크린으로 제분했다.
과립물을 토트 배합기 또는 V-배합기에 이동시켰다. 필요량의 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔("BHT")(0.01 %), 및 윤활제, 스테아르산(1 %)을 40 메시 스크 린으로 크기에 따라 분류해 내고 모두를 토트 또는 V-배합기를 사용하여 균일하게 분배될 때까지 과립물로 배합했다(스테아르산에 대해 약 1 분 배합하고 BHT 에 대해 약 10 분 배합함).
삼투성
푸쉬
층
과립물의
제조
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910("HPMC")를 HPMC 5 mg 대 물 1 g 의 비율로 물에 첨가하여 결합제 용액을 제조했다. HPMC 가 용해될 때까지 용액을 혼합했다. 염화나트륨 분말(30 %) 및 적색 산화제이철(1.0 %)을 제분하고 스크리닝했다. 유체 베드 과립기("FBG") 사발을 필요량의 폴리에틸렌 옥시드(MW 7,000,000) (Polyox(등록상표) 303)(63.7 %), HPMC(5.0 %), 염화나트륨 및 적색 산화제이철로 충진했다. 건조 물질을 사발 내에서 혼합한 후, 상기에서 제조된 결합제 용액을 첨가했다. 표적 수분 함량(물 1 중량% 미만)에 도달할 때까지 FBG 에서 과립물을 건조시켰다. 과립물을 7 메시 스크린으로 제분하고 토트 또는 V-배합기에 이동시켰다. 필요량의 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔(0.08 %)을 60 메시 스크린으로 크기에 따라 분류했다. 필요량의 윤활제, 스테아르산(0.25 %)을 40 메시 스크린으로 크기에 따라 분류해 내고, 두 물질 모두를 토트 또는 V-배합기를 사용하여 균일하게 분배될 때까지 과립물로 배합했다(스테아르산에 대해서는 약 1 분이고 BHT 에 대해서는 약 10 분임).
이중층
코어 압축
둥글고 깊고 오목한 펀치(punch) 및 다이(die)가 있는 세로 방향의 정제 프레스(Korsch 프레스)를 설치했다. 2 개의 공급 호퍼를 프레스 상에 두었다. 상기 에서 제조된 약물 층을 호퍼 중 하나에 두고 상기처럼 제조된 삼투성 푸쉬 층을 다른 호퍼에 두었다.
정제 파라미터(약물 층)의 초기 조정을 수행하여 균일한 표적 약물 층 중량, 전형적으로 각각의 정제 중 약물 100 mg으로 코어를 생성했다. 약물 층을 삼투성 층에 결합시키는 정제 파라미터의 제 2 층 (삼투성 푸쉬 층) 조정을 수행하여 일정한 최종 코어 중량, 두께, 경도, 및 파쇄성을 갖는 코어를 생성했다. 충진 공간 및/또는 힘 설정을 변화시켜서 이전의 파라미터를 조정할 수 있다. 약물 100 mg 의 표적량을 함유하는 전형적인 정제는 길이가 대략 0.465 인치이고 직경이 대략 0.188 인치일 것이다.
서브코우트
용액 및
서브코팅된
시스템의 제조
서브코우트 용액을 닫혀진 스테인레스강 용기에서 제조했다. 적절한 양의 포비돈(K29-32)(2.4 %) 및 히드록시프로필 셀룰로오스(MW 80,000)(Klucel EF, Aqualon Company)(5.6 %)를 생성되는 용액이 깨끗해 때까지 무수 에틸 알콜(92 %)에 혼합했다. 상기에서 제조된 이중층 코어를 구멍이 뚫린 회전하는 팬 코팅 단위에 두었다. 코팅기를 출발시키고 28 내지 36 ℃의 코팅 온도에 이르면 상기에서 제조된 서브코팅 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용하여 서브코우트 중량이 원하는 만큼 증가했을 때 서브코팅 과정을 중지했다. 24 시간의 기간 동안 방출 속도 분석법으로 측정시 제형에 남아있는 약물의 허용가능한 잔류물을 제공하도록 원하는 서브코트 중량이 선택될 것이다. 통상, 초기 약물 로딩을 기준으로 잔류 약물의 10 % 미만, 더 바람직하게는 5 % 미만, 및 가장 바람직하게는 3 % 미만을 갖는 것이 바람직하다. 상기는 동일한 이중층 코어를 갖지만 표준 방출 분석법에 의한 상이한 서브코우트 중량을 갖는 다수의 제형에 대해 잔류 약물과 서브코우트 사이의 관계로부터 결정될 수 있다.
속도 제어 막 및 막이 코팅된 시스템의 제조
상기처럼 제조된 서브코팅된 이중층 코어를 구멍이 뚫린 회전 팬 코팅 단위에 두었다. 코팅기를 출발시키고, 코팅 온도(28 내지 38 ℃)에 도달한 후, 하기 A, B 또는 C 에서처럼 제조된 적절한 코팅 용액을 막 중량이 원하는 만큼 증가할 때까지 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 코팅 과정에서 규칙적인 간격으로, 중량 증가를 측정하고 시료 막이 코팅된 단위를 방출 속도 분석법으로 시험하여 코팅된 단위에 대한 T90 을 측정할 수 있다. 중량 증가는 방출 속도 분석법에서 다양한 두께의 막에 대한 T90 과 관련될 수 있다. 충분한 양의 용액을 적용했을 때, 편리하게는 원하는 T90 에 대해 막 중량이 원하는 만큼 증가한 것으로 측정되었을 때, 막 코팅 과정을 중지했다.
A. 닫혀진 스테인레스강 용기에서 코팅 용액을 제조했다. 적절한 양의 아세톤(565 mg) 및 물(29.7 mg)을 폴록사머 188(1.6 mg) 및 셀룰로오스 아세테이트(29.7 mg)과 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 갖는다. 막은 방출 속도 분석법으로 약 13 시간의 T90 을 갖는 제형을 냈다.
B. 아세톤(505.4 mg)을 셀룰로오스 아세테이트(27.72 mg)와 셀룰로오스 아세 테이트가 완전히 용해될 때까지 혼합했다. 폴리에틸렌 글리콜 3350(0.28 mg) 및 물(26.6 mg)을 별도의 용기에서 혼합했다. 2 개의 용액을 생성되는 용액이 깨끗해질 때까지 함께 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 갖는다. 막은 방출 속도 분석법으로 측정시, 약 13 시간의 T90 을 갖는 제형을 냈다(즉, 약물의 약 90 % 는 13 시간이 지나서 제형으로부터 방출됨).
C. 아세톤(776.2 mg)을 셀룰로오스 아세테이트(42.57 mg)과 셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 혼합했다. 폴리에틸렌 글리콜 3350(0.43 mg) 및 물(40.9 mg)을 별도의 용기에서 혼합했다. 2 개의 용액을 생성되는 용액이 깨끗해질 때까지 함께 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 갖는다. 막은 방출 속도 분석법으로 측정시, 약 18 시간의 T90 을 갖는 제형을 냈다(즉, 약물의 약 90 % 는 18 시간이 지나서 제형으로부터 방출됨).
막이 코팅된 시스템에 구멍 뚫기
막이 코팅된 시스템의 약물 층 말단에 하나의 배출구를 뚫었다. 구멍을 뚫는 과정 동안, 구멍 크기, 위치 및 배출구의 수에 대해 시료를 규칙적인 간격으로 점검했다.
구멍이 뚫린 코팅된 시스템의 건조
*상기처럼 제조된 구멍이 뚫린 코팅된 시스템을 상대 습도 오븐(상대 습도 43 내지 45 %)의 걸이에 배치된 구멍 뚫린 오븐 받침에 두고 건조시켜 잔류 용매를 제거했다.
유색 및 투명한
오버코우트
임의의 유색 또는 투명한 코우트 용액을 닫혀진 스테인레스강 용기에서 제조했다. 유색 코우트에 대해 정제수 88 부를 Opadry II(색상은 중요하지 않음) 12 부와 용액이 균질하게 될 때까지 혼합했다. 투명한 코우트에 대해 정제수 90 부를 Opadry Clear 10 부와 용액이 균질하게 될 때까지 혼합했다. 상기처럼 제조한 건조된 코어를, 회전하는 구멍 뚫린 팬 코팅 단위에 두었다. 코팅기를 출발시키고 코팅 온도(35 내지 45 ℃)에 이른 후 유색 코우트 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용했을 때, 편리하게는 유색 오버코우트 중량이 원하는 만큼 증가한 것으로 측정되었을 때 유색 코우트 과정을 정지했다. 다음으로, 투명한 코우트 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용하거나 투명한 코우트 중량이 원하는 만큼 증가했을 때 투명한 코우트 과정을 중지했다. 투명한 코우트 적용 후 유동제(예를 들어, Car-nu-bo 왁스)를 정제 베드에 적용했다.
실시예
2
본 발명의 제형을 함유하는 장치로부터 약물의 방출 속도를 하기 표준화된 분석법으로 측정했다. 상기 방법은 산성화수(pH 3)로의 방출 시스템을 포괄한다. 시료 방출 속도 용액의 분취량을 크로마토그래피 시스템에 주입하여 특정 시험 간격 동안 방출된 약물의 양을 정량화했다. 약물을 C18 칼럼 상에서 용해시키고 UV 흡광도(네파조돈 히드로클로라이드에 대해 254 nm)로 검출했다. 5 개 이상의 표준점을 포함하는 표준 곡선으로부터 피크 영역의 선형 회귀 분석으로 정량화를 수행했다.
USP Type 7 간격 방출 장치를 사용하여 시료를 제조했다. 시험되는 각각의 시스템(발명 장치)의 중량을 쟀다. 이어서, 각각의 시스템을 예리한 말단이 있는 플라스틱 막대에 접착시키고, 각각의 막대를 방출 속도 국자(dipper) 팔에 부착시켰다. 각각의 방출 속도 국자 팔을 주기 당 2 내지 4 초 및 약 3 cm 의 진폭으로 작동하는 상/하 왕복 진탕기(USP Type 7 간격 방출 장치)에 고정시켰다. 부착된 시스템의 막대 말단을 산성화된 H2O(인산으로 pH 3.00 ±0.05 로 산성화함) 50 ml 를 포함하는 50 ml 눈금 시험관에 계속 담그고, 37 ℃ ±0.5 ℃ 로 조절되는 항온 수조에서 평형화했다. 각각의 구체적인 시간 간격, 전형적으로 1 시간 또는 2 시간의 끝에, 시스템을 신선한 산성화수를 함유하는 다음 시험관의 줄로 이동시켰다. 방출이 완전해질 때까지 원하는 수의 간격으로 상기 과정을 반복했다. 이어서, 방출된 약물을 함유하는 용액 튜브를 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 각각의 튜브를 산성화수로 50 ml 표시까지 채우고, 각각의 용액을 철저하게 혼합하고, 이어서 고압 액체 크로마토그래피("HPLC")로 분석하기 위해 시료 유리병에 이동시켰다. 약물의 표준 용액을 농도 증가가 5 ㎍ 내지 약 400 ㎍ 의 범위를 포함하도록 제조하고 HPLC 로 분석했다. 선형 회귀 분석을 사용하여 표준 농도 곡선을 구성했다. 방출 시험으로부터 얻은 약물의 시료를 HPLC 로 분석하고 약물의 농도를 선형 회귀 분석으로 결정했다. 각각의 방출 간격으로 방출된 약물의 양을 계산했다. 본 발명의 각종 제형에 대한 결과를 도 2 내지 12 및 14 에서 설명한다.
실시예
3
실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율)을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다.
네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트(MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈(PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 145.0 mg 의 약물 층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 63.67 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화제이철 1 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 92 mg 의 푸쉬 층을 제조했다. 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.
다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 서브코우트는 적용시 고체 8 % 를 함유했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 13.5 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매계를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 99 % 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 1 % 로 반투과성 막을 제조했다. 막 코우트는 적용시 고체 5 % 를 함유하고, 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막의 중량은 43.8 mg 였다.
제형에 직경이 114 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2 에 기술된 분석법으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 12 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 5 및 도 6 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 18 로 확장시키면서 18.3 시간의 예상된 T90 및 연장된 시간에 걸쳐 평균 방출 속도 5.2 mg/시를 나타냈다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출하는 것으로 관찰되었다.
반투과성 막의 셀룰로오스 아세테이트 중량을 28.5 mg 으로 감소시키고, 폴록사머 188 1.5 mg 을 폴리에틸렌 글리콜 가소제로 대체하고, 하나 당 조제 중량이 약 26 mg 에 이르도록 반투과성 막을 적용했을 때, 약 12 시간의 T90 을 갖는 제형을 생성했다.
반투과성 막의 셀룰로오스 아세테이트의 중량을 27.2 mg 으로 감소시키고 폴리에틸렌 글리콜 가소제의 양을 0.28 mg 으로 감소시키고, 하나 당 조제 중량이 약 28 mg 에 이르도록 반투과성 막을 적용했을 때, 약 13 시간의 T90 을 갖는 제형을 생성했다.
실시예
4
실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율) 을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 200 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:
네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트(MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈(PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 290 mg 의 약물 층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 64.10 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화제이철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 145 mg 의 푸쉬 층을 제조했다. 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.
다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 23.6 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매계를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 90 % 및 폴리옥사머(Pluronics F68, BASF Corporation) 10 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막 코우트의 중량은 37.5 mg 였다.
제형에 직경이 155 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2 에 기술된 분석법으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 7 및 도 8 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 10 로 확장시키면서 15.1 시간의 예상된 T90 및 연장된 시간에 걸쳐 평균 방출 속도 13.4 mg/시를 나타냈다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출했다.
실시예
5
실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율)을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 300 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:
네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트(MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈(PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 435 mg 의 약물 층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 64.1 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화제이철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 174 mg 의 푸쉬 층을 제조했다. 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.
다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 31.4 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매계를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 85 % 및 폴록사머(Pluronics F68) 15 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막의 중량은 40.3 mg 였다.
제형에 직경이 175 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2 에 기술된 분석법으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 9 및 도 10 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 10 로 확장시키면서 11.9 시간의 예상된 T90 및 연장된 시간에 걸쳐 평균 방출 속도 26.7 mg/시를 나타냈다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출했다.
실시예
6
실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율)을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:
네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트(MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈(PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 580.0 mg 의 약물 층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 64.1 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화제이철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 232.0 mg 의 푸쉬 층을 제조했다. 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.
다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 36.3 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매계를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 80 % 및 폴록사머 F68 20 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막 코우트의 중량은 88.7 mg 였다.
제형에 직경이 190 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2 에 기술된 분석법으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 11 및 도 12 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 5 에서 간격 13 으로 확장시키면서 14 시간의 예상된 T90 및 연장된 시간에 걸쳐 평균 방출 속도 29.7 mg/시를 나타냈다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 네파조돈 히드로클로라이드를 일정하게 방출했다.
실시예
7
구멍의 직경이 110 내지 200 밀인 네파조돈 히드로클로라이드 100 내지 600 mg 을 함유하는 본 발명의 제형의 대표적인 시료를 대상자에게 1 일 1 회 경구 투여했다. 규칙적인 간격(전형적으로 1 내지 4 시간)으로 대상자로부터 혈액 시료를 취하고, 이렇게 수득한 혈장 시료를 존재하는 네파조돈 히드로클로라이드의 양에 대해 분석했다. 본 발명의 제형은 5 ng/ml 와 2500 ng/ml 사이의 지속적인 혈장 수준을 제공했다. 정상 상태의 혈장 수준이 일정하게 치료 수준으로 유지되어서 투여 후 24 시간 간격으로 혈장 내의 네파조돈 히드로클로라이드에 대해 [Cmax - Cmin]/Cmin 로부터 형성된 몫이 3 이하였다.
통상, 슬러리 또는 현탁액으로 약물 조성물을 방출하는데 적합한 제형의 제조는 실시예 1 에 기술된 방법과 유사하다. 그러나, 친수성 담체의 증가량이 보통 약물 층 조성물에 사용되어서, 약물 층 조성물은 약물 조성물의 30 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상 포함할 것이다. 바람직한 구현예로, 50 밀의 표적 단일 구멍을 제형의 약물 층 끝에 뚫었다.
실시예
8
실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율)을 사용하여, 현탁액으로 방출하기 위한 네파조돈 히드로클로라이드 200 mg 을 함유하는 제형을 제조했다.
네파조돈 히드로클로라이드 50 %, 폴리에틸렌 옥시드(Polyox N-80) 44 %, PVP K 29-32 5 %, 스테아르산 0.99 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 400 mg 의 약물 층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드(Polyox 303) 63.67 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화제이철 1 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 160 mg 의 푸쉬 층을 제조했다. 약물 층 및 푸쉬 층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.
다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 서브 코우트 용액은 적용시 고체 8 % 를 함유했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 12.8 mg 였다. 아세톤 95 % 및 메탄올 5 % 의 용매계를 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 90 % 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 10 % 로 반투과성 막을 제조했다. 막 코우트 용액은 적용시 고체 5 % 를 함유했고, 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막의 중량은 63.1 mg 였다.
제형에 직경이 50 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2 에 기술된 분석법으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 4 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 14 에 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 2 에서 간격 7 으로 확장시키면서 16.2 시간의 예상된 T90 및 연장된 시간에 걸친 평균 방출 속도 13.1 mg/시 를 나타냈다. 제형은 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출하는 것으로 관찰되었다.
실시예
9
실시예 1 의 일반적인 방법 및 실시예 9 에 기술된 물질의 비례량(중량% 로 나타낸 모든 백분율)을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 100, 300 및 400 mg 을 함유하는 제형을 제조할 수 있다. 50 밀의 표적 구멍이 있는 제형을 제조했다. 상기 제형은 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출했다.
실시예
10
구멍의 직경이 약 50 밀이고 네파조돈 히드로클로라이드 100 내지 400 mg 을 함유하는 본 발명의 제형의 대표적인 시료를 대상자에게 1 일 1 회 경구 투여했다. 규칙적인 간격(전형적으로 1 내지 4 시간)으로 대상자로부터 혈액 시료를 취하고, 이렇게 수득한 혈장 시료를 존재하는 네파조돈 히드로클로라이드의 양에 대해 분석했다. 본 발명의 제형은 5 ng/ml 와 2500 ng/ml 사이의 지속적인 혈장 수준을 제공했다. 정상 상태의 혈장 수준이 균일한 치료 수준으로 유지되어서 투여 후 24 시간 간격에 걸쳐 혈장 내의 네파조돈 히드로클로라이드에 대해 [Cmax - Cmin]/Cmin 로부터 형성된 몫이 3 이하였다.
본 발명은 하기 특성 및 특징을 단독으로 또는 서로 하나 이상의 조합으로 포함한다.
일정한 방출 속도로 연장된 시간에 걸쳐 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 방출하는데 적합한 지속 방출 제형; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온인 제형; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드인 제형; 연장된 시간이 6 시간 이상인 제형; 연장된 시간이 8 시간 이상인 제형; 연장된 시간이 10 시간 이상인 제형; 화합물이 3 mg/시 이상의 속도로 방출되는 제형; 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하고, 3 mg/시 이상의 일정한 방출 속도로 연장된 시간에 걸쳐 화합물을 방출하는데 적합한 조성물; 화합물이 네파조돈 또는 네파조돈 히드로클로라이드인 조성물; 연장된 시간이 6 시간 이상인 조성물; 일정한 방출 속도가 60 mg/시 이하인 조성물; 연장된 시간에 걸쳐 일정한 방출 속도로 화합물을 방출하는데 적합한 제형을 대상자에게 경구 투여 하는 것을 포함하고, 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 투여에 반응하는 대상자의 질환을 치료하는 방법; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온인 방법; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드인 방법; 제형이 화합물 50 내지 1200 mg 을 함유하는 방법; 제형이 삼투성 물질을 포함하는 방법; 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 현탁액 또는 슬러리를 방출하는데 적합하고, 구획을 한정하는 벽으로서 그 안에 형성되거나 형성가능한 배출 구멍을 가지며 적어도 그의 일부가 반투과성인 벽, 배출 구멍으로부터 떨어진 구획내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유동적 소통을 하는 팽창성 층, 및 배출 구멍 부근의 구획내에 위치하고 화합물 및 친수성 담체를 포함하는 약물 층을 포함하는 제형; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페 녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온인 제형; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드인 제형; 벽과 약물 층 사이에 유동 촉진 층을 포함하는 제형; 연장된 시간에 걸쳐 대상자의 혈장 내의 정상 상태의 화합물 농도를 5 ng/ml 내지 2500 ng/ml 로 유지시키도록 화합물을 투여하는 것을 포함하고, [Cmax - Cmin]/Cmin 로부터 형성된 몫이 3 이하인, 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)
을 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 투여에 반응하는 질환을 치료하는 방법; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온인 방법; 화합물이 2-[3-[4-(3-클로로페닐)-피페라지닐]프로필]-5-에틸-4-(2-페녹시에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-온 히드로클로라이드인 방법; 몫이 2 이하인 방법; 몫이 1 이하인 방법; 및 화합물이 건조 상태 또는 현탁액 또는 슬러리로서의 조성물로 방출되는 상기 제형 중 임의의 것.
본 발명에 의하면, 페녹시에틸 치환-1,2,4-트리아졸론에 의해 예시되는 것과 같은 항우울제의 연장된 시간에 걸친 제어된 방출을 위한 조성물을 제공할 수 있 다.
Claims (4)
- 하기 화학식:
(식 중, R 은 할로겐임)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함하고, 연장된 시간에 걸쳐 3 mg/시 이상의 일정한 방출 속도로 상기 화합물을 방출하는데 적합한 것을 특징으로 하는 생체침식성(bioerodible) 조성물로서,상기 생체침식성 조성물이 하기를 포함하는 지속 방출 제형을 통해 방출되는 것인 조성물:구획을 한정하는 벽으로서, 그 안에 형성되거나 형성가능한 배출 구멍을 가지며 적어도 그의 일부가 반투과성인 벽;배출 구멍으로부터 떨어진 구획 내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유동적 소통을 하는 팽창성 층; 및배출 구멍 부근의 구획 내에 위치하는, 상기 생체침식성 조성물을 포함하는 층. - 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 네파조돈 또는 네파조돈 히드로클로라이드 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 연장된 시간이 6 시간 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 일정한 방출 속도가 60 mg/시 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
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