KR100831181B1 - 1 일 1회 투여로 효과적인 레복세틴 치료를 제공하는 투여형태 및 방법 - Google Patents

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Abstract

서방성 레복세틴을 제공하는 투여 형태 및 방법이 제공된다. 서방성 투여 형태는 1일 1회 투여시 치료 효과적인 평균 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 제공한다. 상기 1일 1회 투여 요법은 각 24 시간 내에 오직 하나의 피크 혈장 레복세틴 농도의 발생을 초래한다. 또한, 피크 혈장 레복세틴 농도는, 속방성 투여 형태의 레복세틴 투여 후 발생하는 피크 혈장 레복세틴 농도보다, 투여 후 더 늦은 시간에 발생하고, 더 낮은 등급을 나타낸다.
레복세틴, 투여 형태, 서방성, 삼투성

Description

1 일 1회 투여로 효과적인 레복세틴 치료를 제공하는 투여 형태 및 방법 {DOSAGE FORMS AND METHODS FOR PROVIDING EFFECTIVE REBOXETINE THERAPY WITH ONCE-A-DAY DOSING}
본 발명의 부가적인 목적 및 이점은 하기 도면 (측량하여 도식한 것이 아님) 으로부터 명백해질 것이다:
도 1 은 본 발명에 따른 서방성 삼투 투여 형태의 구현예의 투시도이다.
도 2 는 이중층 투여 형태를 설명하는 본 발명에 따른 투여 형태의 또다른 구현예의 단면 부분이다.
도 3 은 삼중층 투여 형태를 설명하는 본 발명에 따른 투여 형태의 또다른 구현예의 단면도이다.
도 4 는 실시예 2 에 기재된 바와 같이 제조된 투여 형태로부터의 시간당 방출 속도를 설명하는 그래프이다.
도 5 는 실시예 3 에 기재된 바와 같이 제조된 투여 형태로부터의 시간당 방출 속도를 설명하는 그래프이다.
도 6 은 세개의 상이한 투여 형태의 단일 4 mg 투여 후의 혈장 레복세틴 농도 프로파일이다.
도 7 은 세개의 상이한 투여 형태로의 계속된 간헐적 투여 후의 자극된 혈장 레복세틴 농도 프로파일이다.
관련 출원에 대한 전후참조
본 출원은 1999 년 9 월 15 일에 출원된 미국 일련 번호 60/153997 를 35 USC 119(e) 에 따라 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 레복세틴으로의 치료가 필요한 환자에게 효과적인 치료를 제공하는 투여 형태 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1일 1회 투여가 효과적인 치료를 제공하도록 서방성 레복세틴을 제공하는 투여 형태 및 방법에 관한 것이다.
본원에 인용된 모든 특허 및 참고문헌은 본원에서 완전히 재생된 바와 같이 그들 전부가 참고로 포함된다.
중추 신경계 활성, 특히 항우울 활성을 갖는 치환 모르폴린 유도체가 미국 특허 번호 4,229,449 에 기재되어 있고, 이를 본원에서 참고로 전부 포함한다. 항우울제로서 개발된 이 유형의 첫 번째 화합물은 화학명 2-[α(2-에톡시페녹시)벤질]모르폴린의 레복세틴이다. 레복세틴은 선택적인 노르에피네프린 섭취 저해제임에서 다른 이용가능한 항우울제와 상이한 점이다. 이 증거는 레복세틴이 적어도 주지된 삼환 항우울제만큼 효과적이고, 더 새로운 선택적인 세로토닌 재섭취 저해제만큼 효과적일 수 있음을 나타낸다. 또한, 레복세틴은 양호하게 복용가능하 고, 일부 다른 항우울제보다 해로운 약물 상호작용에 대한 잠재성이 더 낮은 것으로 보인다.
미국 특허 번호 5,804,209 는 다른 투여 경로가 가능하지만, 주로 비강 경로에 의한 약물 전달을 위한 생접착성 (bioadhensive) 전분 및 약물, 특히 레복세틴 등을 포함하는 약제 조성물을 기재한다. 전분의 생접착성은, 비생접착성 조성물로부터 방출된 약물에 비해 흡수 부위에서 약물이 잔존하는 시간을 증가시키는 것으로 기재된다. 미국 특허 번호 6,028,070, 6,046,193 및 6,066,643 은 각각 적대적 반항 장애의 치료를 위해 레복세틴을 사용하는 방법, 주의 결핍 장애의 치료를 위해 레복세틴을 사용하는 방법, 및 목소니딘과 조합하여 레복세틴을 사용하는 약제 조성물 및 방법을 기재한다.
상기 약물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 레복세틴 메탄술포네이트가 Pharmacia 및 Upjohn Co. 의 속방성 경구 투여 형태 제품으로 미국 외에서 허용가능하게 되었고, 현재 미국에서의 판매가 평가중이다. 일반적으로, 속방성 투여 형태는 투여 후 매우 단기간, 즉 수분내에 약물의 전체 투여량을 본질적으로 방출한다. 방출된 약물의 이 덩어리가 흡수됨에 따라, 혈장 약물 농도가 최대 또는 피크 농도까지 전형적으로 급속히 증가하고, 이어서 약물이 "제거 (clearance)", 즉 분포, 조직내 결합 또는 국소화, 생전환 및/또는 배설됨에 따라 감소한다. 약물 제거 속도는 많은 요인에 따라 좌우되지만, 일반적으로 특정 약물의 특징일 것이고, 혈장 약물 농도가 1/2 감소되는 기간으로 정의된, 약물 배출 반감기 t1 / 2 로 서 공지된 척도에 의해 기재될 것이다. 일반적으로, 혈장 약물 농도가 증가하고, 피크에 도달하고, 이어서 감소하는 기간 중 일부 동안, 약물은 그의 치료 효과를 제공하고, 즉 혈장 약물 농도가 치료될 질환 또는 상태에 대해 치료 효과적인 농도에 이르거나 초과한다. 더욱이, 상기 기간 중 일정 점에서, 즉 혈장 약물 농도가 치료 효과적인 농도 미만의 수준까지 감소될 때, 치료 효과가 사라진다. 또한, 피크 농도가 달성되는 시간 주변의 기간의 부분 동안, 즉 혈장 약물 농도가 그의 최고 범위에 있을 때, 약물의 목적하지 않은 부작용이 종종 나타날 수 있다.
속방성 투여 형태의 각 후속량의 투여시, 혈장 약물 농도가 다시 급속하게 피크 농도까지 올라간 후 감소한다. 일정한 약물 투여량 및 투여 형태가 간헐적인 투여 간격으로 계속 투여되는 경우, 약물 축적의 패턴이 발생하고, 여기서 결국 혈장 약물 농도의 "정상 상태 (steady state)" 에 이르게 된다. 정상 상태 조건은 각 투여 간격시 동일하게 반복하는 각 투여 후의 혈장 약물 농도의 상승 및 하강의 패턴을 특징으로 한다. 반복 피크 및 트로프 (trough) 는 환자에서 유지되는 평균 정상 상태 혈장 약물 농도를 결정하기 위해 평균화될 수 있다. 약물 투여량, 약물 투여 형태의 방출 속도 및 투여 간격의 길이는 각 투여 간격에서 달성되는 정상 상태 혈장 농도 피크 및 트로프 등급에 영향을 준다. 속방성 투여 형태로 투여되는 약물에 대해, 투여 후의 상대적으로 높은 피크 혈장 농도는 일반적으로 피할 수 없다. 따라서, 투여량 및 투여 간격은 효과적인 치료를 제공하는 평균 정상 상태 혈장 약물 농도의 달성 및 각 투여 간격시 문제성의 피크 및/또는 트로프 혈장 농도의 가능한한 회피 사이의 허용가능한 균형을 수득하기 위해 선택 되어야 한다.
항우울제 치료의 효능은 일반적으로 각 투여 간격동안 치료 효과적인 평균 정상 상태 혈장 약물 농도를 유지하기 위해 적당한 간격으로 투여되는 약물의 장기간 계속적인 사용에 따라 좌우된다. 항우울제는, 일반적으로, 피크 혈장 약물 농도가 상대적으로 높은 경우 곤란한 투여량 의존성 부작용과 관련될 수 있고, 한편 효능의 손실 기간은 낮은 트로프 혈장 약물 농도와 관련될 수 있다. 따라서, 특정 투여 형태에 대해 허용가능한 투여 강도에 적당한 유지가능한 투여 간격은, 효과적인 치료를 제공하는 평균 정상상태 혈장 약물 농도의 달성 및 각 투여 간격시 문제성의 피크 및/또는 트로프 혈장 농도의 가능한한 회피 사이의 만족할만한 균형을 수득하기 위해 선택되어야 한다.
현재 알려진 속방성 레복세틴 투여 형태는 치료적 효능에 충분한 평균 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 제공하기 위해 적어도 1일당 2회, 즉 12 시간마다 투여되어야 한다. 약물은 각 투여 후의 상대적으로 높은 피크 혈장 약물 농도를 초래하는 속방성 투여 형태로부터 급속하게 방출된다. 1일 2회 투여 스케쥴은 매일 이러한 피크 혈장 약물 농도의 2회 발생을 초래한다. 따라서, 이러한 피크 혈장 약물 농도의 부근의 시간 동안 발생할 수 있는 기립성 저혈압 등의 투여량 관련 부작용은 통상적인 레복세틴 치료, 즉 속방성 레복세틴의 1일 2회 투여된 환자에서 각 24 시간의 기간 동안 2회 발생할 수 있다.
상기의 관점에서, 각 투여 간격 내에 상대적으로 더 낮은 피크 혈장 레복세 틴 농도를 제공하면서 효과적인 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 환자에게 제공하는 방법 및 기구를 제공하는 것은 당업계의 진보일 것이다. 이러한 방식으로, 피크 관련 문제점에 대한 잠재성이 최소화된다. 또한, 1일당 더 적은 피크 혈장 농도, 즉 연장된 투여 간격, 바람직하게는 24 시간을 제공하면서 효과적인 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 환자에게 제공하는 방법 및 기구를 제공하는 것은 진보일 것이다. 이러한 방식으로, 오직 하나의 피크 혈장 약물 농도가 매일 발생함으로써, 또한 임의의 피크 관련 문제점에 대한 잠재성을 최소화한다. 더욱이, 1일 1회 투여 스케쥴은 특히 항우울제 치료 등의 장기간 치료에 대해 상당히 중요한 환자의 순응을 개선시킬 수 있는, 더욱 간단하고 더욱 편리한 약물 치료 요법을 초래한다.
많은 상이한 약제학적 제제의 서방성 투여 형태가 당업계에 알려져 있지만, 레복세틴에 대한 상기 투여 형태 또는 방법이 알려져 있지 않다. 특정 약물 전달을 위한 다양한 서방성 투여 형태가 알려질 수 있지만, 약물 및 전달 양태에 고유할 수 있는, 약물 용해도, 흡수도, 대사 및 다른 물리적, 화학적 및 생리적 변수를 포함하는 다양한 인자로 인해, 모든 약물이 적당하게 상기 투여 형태로부터 전달될 수 있는 것은 아니다. 따라서, 레복세틴의 1일 1회 투여를 위한 효과적인 투여 방법, 투여 형태 및 장치의 제공에 대한 요구가 있다.
발명의 개요
한 국면에서, 본 발명은 속방성 레복세틴 투여 형태의 투여 후 수득될 수 있는 것 보다, 투여 후 더 낮은 피크 혈장 레복세틴 농도를 초래하는 방출 속도로, 레복세틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 방출하기위한 서방성 투여 형태를 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 1일 1회의 투여가 효과적인 레복세틴 치료를 제공하도록 하는 방출 속도로 레복세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 방출하기 위한 서방성 투여 형태를 포함한다. 이러한 방식으로, 각 24 시간 동안 발생하는 피크 혈장 레복세틴 농도의 수는, 속방성 레복세틴 투여 형태의 1일 2회 투여로 발생하는 수에 비해 절반이다.
그러나 본 발명의 또다른 국면은 약 24 시간의 투여 간격으로의 투여시 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 환자에세 제공하는 서방성 레복세틴 투여 형태의 투여 방법을 포함한다.
본 발명의 부가적인 국면은, 속방성 레복세틴 투여 형태의 투여 후 발생하는 피크 혈장 레복세틴 농도보다 더 낮은 등급을 나타내고, 투여 후 더 늦은 시간에 발생하는 피크 혈장 레복세틴 농도를 제공하면서, 약 24 시간 동안 충분한 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 환자에게 제공하는 서방성 레복세틴 투여 형태의 투여 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면은 레복세틴 및 담체의 서방성 조성물을 포함한다. 담체는 말토덱스트린 및 당을 포함하는 탄수화물일 수 있다. 조성물은 약 3500 뉴톤 이상, 전형적으로는 3500 내지 5000 뉴톤의 힘으로 압축될 수 있다.
다른 점 뿐만 아니라, 상기 기재된 특징 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명 및 첨부한 청구범위에서 보다 명백해질 것이다.
본 발명은 본원에서 제공된 하기 정의, 도면 및 실시예의 개시를 참고하여 가장 잘 이해된다. 이 개시의 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 수 있다.
본 발명은 항우울 약물인 레복세틴의 제어된 서방성 전달을 제공하는 방법 및 기구에 관한 것이다. 레복세틴 분자는 두 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 그러므로, 네개의 구별되는 거울상이성질체가 될 수 있는 두개의 구별되는 입체이성질체가 존재할 수 있다. 레복세틴 약물은 라세미체 (즉, 약물의 비광학 활성형), 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 일반 약제학적 실행에 따라 레복세틴의 유리 염기형은 전형적으로 경구 투여 형태로의 포함을 위한 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제형화된다. 따라서, 용어 "레복세틴" 는 달리 지시되지 않는 경우, 약물의 유리 염기형 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 의미하고, 개별적으로 또는 혼합물로서 약물의 비광학 활성 및 광학 활성 형태를 포함한다.
본원에서 상호변환가능하게 사용될 수 있는, "약제학적으로 허용가능한 산부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 상당히 기여하지 않고, 염이 약리학적 당량의 레복세틴 염기인 염을 의미한다. 이들은 본원에 참고로 전부 포함된 미국 특허 번호 4,229,449 에 기재되어 있다. 염 형성의 목적으로 유용한 약제학적으로 허용가능한 산의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말산, 말레산, 및 만델산 등을 포함한다.
"투여 형태" 는 레복세틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 등의 약제학적 활성제를 함유하는 약제학적 조성물 또는 장치, 불활성 성분, 즉 활성 약제학적 제제를 제조 및 전달하는 데에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 산화방지제, 삼투제, 착색제, 가소화제, 코팅제 등을 임의 포함하는 조성물 또는 장치를 의미한다.
약물 "방출 속도" 는 단위 시간당 투여 형태로부터 방출되는 약물의 양, 예를 들면, 시간당 방출되는 약물의 밀리그램 (mg/hr) 을 의미한다. 약물 투여 형태로부터의 약물 방출 속도는 전형적으로 용해의 시험관내 속도, 즉, 적당한 조건 및 적당한 액체 중에서 측정된 단위 시간당 투여 형태로부터 방출되는 약물의 양으로서 측정된다. 본원에 기재된 실시예에서 사용되는 용해 시험은 USP 타입 Ⅶ 배쓰 인덱서에 부착된 금속 코일 샘플 유지계에 위치된 투여 형태에 대해 수행되고, 37 ℃ 의 일정 온도 수조 중에 평형화된 약 50 ml 의 산성화 물 (pH=3) 중에 침지된다. 방출 속도 용액의 분취량은 시험 간격중에 방출되는 약물의 양을 정량하기 위해 크로마토그래피 시스템내로 주입된다.
본원에서 명확하고 편리하기 위해서, 통상적으로 약물 투여의 시간을 0 시간 (t=0 시간) 으로, 그리고 투여 후 시간을 적당한 시간 단위, 예를 들면, t=30 분 또는 t=2 시간 등으로 나타내는 것을 사용한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 특정하지 않는 한, "투여 후" 특정 시간에서 수득된 약물 방출 속도는 적당한 용해 시험 실행후 특정 시간에서 수득된 시험관내 약물 방출 속도를 의미한다. 투여 형태 내의 특정 백분율의 약물이 방출 된 시간은 "Tx" 값으로 나타낼 수 있고, 여기서 "x" 는 방출된 약물의 퍼센트이다. 예를 들면, 투여 형태로부터 약물 방출을 측정하기 위한 통상 사용되는 참고값은 투여 형태 내의 약물 90 % 가 방출된 시간이다. 이 값은 투여 형태에 대한 "T90" 으로서 언급된다.
"속방성 투여 형태"는 투여 후 단 시간내에, 즉 일반적으로 수 분 내지 약 1 시간내에 실제로 완전히 약물을 방출하는 투여 형태를 의미한다.
"서방성 투여 형태"는 수 시간동안 실제로 계속 약물을 방출하는 투여 형태를 의미한다. 본 발명에 따른 서방성 투여 형태는 약 8 시간 이상, 바람직하게는 약 15 시간 이상의 T90 값을 나타낸다. 상기 투여 형태는 약 10 시간 이상, 바람직하게는 12 시간 이상, 더욱 바람직하게는 16 내지 20 시간 이상의 서방성 기간 동안 약물을 연속적으로 방출한다.
본 발명에 따른 투여 형태는 서방성 기간 내에 장기간 동안 레복세틴의 균일한 방출 속도를 나타낸다. "균일한 방출 속도" 는 미리 또는 후속의 평균 시간당 방출 속도로부터 약 30 % 이하, 바람직하게는 약 25 % 이하로 변화하는 평균 시간당 방출 속도를 의미한다. "장기간" 은 약 4 시간 이상, 바람직하게는 6 내지 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상의 연속 기간을 의미한다. 예를 들면, 본원에 기재된 예로서 삼투성 투여 형태는 일반적으로 투여 후 약 2 내지 약 6 시간내에 균일한 방출 속도로 레복세틴을 방출하기 시작하고, 그 균일한 방출 속도는 약 75 % 이상, 바람직하게는 약 85 % 이상의 약물이 투여 형태로부터 방출될 때 까지, 상기 정의된 장기간 동안 계속된다. 레복세틴의 방출은 방출 속도가 일반적으로 균일한 방출 속도로부터 다소 느려지지만, 그 후 수 시간 이상 동안 계속된다.
약물 허용성의 통상적으로 사용되는 지시제는 단위 부피당 질량, 전형적으로 밀리리터당 나노그람으로서 일반적으로 표시되는, 약물 투여 후 환자의 혈액 또는 혈장, 또는 다른 적당한 체액 또는 조직내에서 수득된 약물의 농도이다. 편리하게는, 이 농도 ("Cp") 는 임의의 적당한 체액 또는 조직에서 측정된 약물 농도를 포함하려고 의도된 본원의 "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도" 로서 언급될 수 있다. 약물 투여 후 임의의 시간에서의 혈장 약물 농도를 C9 시간 또는 C24 시간 등의 C시간 으로서 나타낸다.
일정 투여 간격으로 일정 투여량 및 투여 형태의 연속 투여 후의 약물 축적의 패턴은 결국 "정상 상태" 에 도달하고, 여기서 혈장 농도 피크 및 혈장 농도 트로프는 각 투여 간격내에서 본질적으로 동일하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 정상 상태 최대 (피크) 혈장 약물 농도는 Cmax 로서 나타내고, 최소 (트로프) 혈장 약물 농도를 Cmin 으로 나타낸다. 약물 투여 후 정상 상태 피크 혈장 및 트로프 약물 농도가 발생하는 시간은 Tmax 및 Tmin 으로 각각 나타낸다.
당업자들은 개별적 피험자에서 수득된 혈장 약물 농도가 약물 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 주는 많은 변수의 환자간의 다양성으로 인해 다양할 것임을 안다. 이러한 이유로, 달리 나타내지 않는한 피험자의 군으로부터 수득된 평균값이 혈장 약물 농도 데이타를 비교하고, 시험관내 투여 형태 용해 속도 및 생체내 혈장 약물 농도 간의 관계 분석을 위해 본원에 사용된다.
레복세틴의 투여량 및 투여 후 수득된 피크 혈장 레복세틴 농도의 등급 간의 관계가, 본 발명의 투여 형태 및 방법, 및 종래의 투여 형태 간의 상당한 차이점을 설명하기 위해 사용된다. 예를 들면, 하기 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 단위없는 수치는 투여량의 수치 (mg) 에 대한 평균 Cmax (ng/ml)의 수치의 비, 즉 Cmax/투여량을 계산함으로써 얻는다. 얻어진 비의 값의 차이는, 통상적인 속방성 레복세틴 투여 형태의 투여 후의 피크 혈장 레복세틴 농도에 비해, 본 발명의 서방성 레복세틴 투여 형태의 투여 후의 피크 혈장 레복세틴 농도의 등급에서의 감소를 특징으로 한다. 본 발명에 따른 투여 형태는 바람직하게는 약 30 미만, 더욱 바람직하게는 약 25 미만의 정상 상태 Cmax/투여량 비를 제공한다.
놀랍게도, 8 시간 이상, 더욱 바람직하게는 15 시간 이상의 T90 값을 나타내고, 장기간의 시간 동안 균일한 방출 속도로 레복세틴을 방출하는 서방성 레복세틴 투여 형태가 제조될 수 있음을 발견하였다. 상기 투여 형태의 1일 1회 투여는 치료 효과적인 평균 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 서방성 레복세틴 투여 형태, 상기 투여 형태의 제조 방법 및 상기 투여 형태를 사용하는 방법은 경구 투여를 위한 삼투성 투여 형태에 대한 것이다. 그러나, 본원에 기재된 삼투성 시스템에 부가하여, 당업계 공지된 경구 투여 형태로부 터 약물의 서방성을 달성하려는 많은 다른 접근이 있다. 이러한 상이한 접근은, 예를 들면, 저장 장치 및 매트릭스 장치 등의 확산 시스템, 캡슐화된 용해 시스템 (예를 들면, "작은 시간 환제") 및 매트릭스 용해 시스템 등의 용해 시스템, 조합 확산/용해 시스템 및 이온 교환 수지 시스템 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, p. 1682-1685] 을 포함한다. 이러한 다른 접근에 따라 작동하는 레복세틴 투여 형태는 청구범위에 인용된 약물 방출 특징 및/또는 혈장 레복세틴 농도 특징이 그대로 또는 동등하게 상기 투여 형태를 설명하는 범위까지 하기 청구범위의 범위에 포함된다.
일반적으로, 삼투성 투여 형태는 삼투압을 사용하여, 존재하는 경우 약물 또는 삼투제를 제외한 액체의 자유 확산을 허용하는 반투과벽에 의해 적어도 부분적으로 형성되는 구획내로 액체를 흡수하기 위한 구동력을 발생시킨다. 삼투성 시스템에 대한 상당한 이점은 그 작동이 pH 의존성이므로, 투여 형태가 소화관으로 이동되고, 상당히 상이한 pH 값을 갖는 상이한 미세환경을 만나게 될때에도 장기간에 걸쳐 삼투적으로 결정된 속도에서 계속된다는 점이다. 상기 투여 형태의 검토는 본원에 참고로 전부 포함된 문헌 [Santus 및 Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature" Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21] 에서 발견된다. 특히, 본 출원의 출원인인 ALZA Corporation 이 소유한 삼투성 투여 형태에 관련된 하기 미국 특허가 본원에 참고로 포함된다: 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725 ; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850.
도 1 은 본 발명에 따른 서방성 삼투성 투여 형태의 한 구현예의 투시도이다. 투여 형태 10 은 내부 구획을 둘러싸고 있는 벽 12 를 포함한다 (도 1 에 나타내지 않음). 내부 구획은 하기 더욱 상세하게 기재된 레복세틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 조성물을 포함한다. 벽 12 는 사용되는 외부 환경과 내부 구획의 연결을 위한 하나 이상의 약물 전달 오리피스 13 을 제공한다. 따라서, 투여 형태 10 의 경구 섭취 후, 액체가 벽 12 를 통해 흡수되고, 레복세틴이 전달 오리피스 13 을 통해 방출된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 내부 구획은, 벽 12 를 통해 외부 환경으로부터 액체를 유동시키고, 이 액체의 흡수시 전달가능한 레복세틴 제형물을 형성하기 위한 삼투 활성 구배를 제공하기 위해 적합한 선택된 부형제와 함께 혼합된 레복세틴을 함유하는, 약물층으로서 본원에서 언급되는 단일 구획을 포함한다. 하기 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 부형제는 약물 담체로서 본원에서 언급되는 적당한 현탁제, 및 삼투적 활성제, 즉, "삼투제" 를 포함할 수 있다. 윤활제, 결합제 등의 다른 부형제가 또한 포함될 수 있다. 작동시, 투여 형태 10 의 경구 섭취후, 벽 12 를 가로지르는 삼투 활성 구배는 소화액이 벽 12 를 통해 흡수되도록 하고, 그럼으로써 내부 구획내에서 전달가능한 레복세틴 제형물, 즉 용액 또는 현탁액을 형성한다. 액체가 계속 내부 구획으로 유입됨에 따라, 전달가능한 레복세틴 제형물이 전달 오리피스 13 을 통해 방출된다. 약물 제형물의 방출이 발생함에 따라, 액체가 계속 흡수됨으로써, 계속되는 방출을 유도한다. 이러한 방식으로, 레복세틴이 장기간에 걸쳐 서방성 연속성 방식으로 방출된다.
도 2 는 본 발명에 따른 또 다른 투여 형태의 부분 단면도이다. 이 구현예에서, 내부 구획 15 는 제 1 성분 약물층 16 및 제 2 구획 푸쉬 (push) 층 17 을 갖는 이중층 압축 코어를 포함한다. 도 1 에 대해 참고로 상기 기재된 바와 같이, 약물층 16 은 선택된 부형제와 혼합된 레복세틴을 함유한다. 하기 더욱 상세하게 기재된 바와 같이, 제 2 성분 푸쉬층 17 은 삼투 활성 성분을 함유하지만, 약물을 함유하지는 않는다. 제 2 성분층 내의 삼투 활성 성분은 전형적으로 삼투제 및 비교적 큰 분자량을 갖는 하나 이상의 삼투중합체를 함유하고, 이는 약물 전달 오리피스 13 을 통한 삼투중합체의 방출이 발생하지 않도록 액체가 흡수되어 팽윤을 나타낸다. 결합제, 윤활제, 산화방지제 및 착색제 등의 부가적 부형제가 또한 푸쉬층 17 에 포함될 수 있다. 액체가 흡수됨에 따라 삼투중합체가 팽윤하고, 제 1 성분 약물층의 전달가능한 약물 제형물에 대해 밀어냄으로써, 투여 형태로부터 약물 제형물의 방출을 용이하게 하기 때문에, 제 2 성분층은 본원에서 확장가능한층 또는 푸쉬층으로서 언급된다. 작동시, 투여 형태 10 의 경구 섭취후, 벽 12 를 가로지르는 삼투 활성 구배는 벽 12 를 통해 소화액이 흡수되도록 하며, 그럼으로써 제 1 성분 약물층 16 을 전달가능한 레복세틴 제형물로 형성시키고, 동시에 제 2 성분 푸쉬층 17 에서 삼투중합체를 팽윤시킨다. 액체가 계속 내부 구획으로 유입되어 푸쉬층이 계속 팽윤함에따라, 전달가능한 레복세틴 제형물은 전달 오리피스 13 을 통해 방출된다. 약물 제형의 방출이 발생함에 따라, 액체가 계속 흡수되고, 푸쉬층이 계속 팽윤함으로써 계속되는 방출을 유도한다. 이러한 방식으로, 레복세틴은 장기간에 걸쳐 서방성 계속적 방식으로 방출된다.
도 3 은 본 발명에 따른 투여 형태의 또다른 구현예의 횡단면이다. 이 구현예에서, 내부 구획 15 는 제 1 성분 약물층 16, 제 2 성분 푸쉬층 17, 및 약물층 16 을 푸쉬층 17 로부터 분리하는 제 3 성분 장벽층 18 을 갖는 삼중층 압축 코어를 포함한다. 도 3 에서 설명된 투여 형태 10 의 구현예는 또한 내벽 19, 외벽 12 및 전달 오리피스 13 을 포함한다. 도 1 에 대한 참고로 기재된 바와 같은 약물층 16 은 선택되는 부형제와 혼합되어 레복세틴을 함유한다. 도 2 에 참고로 기재된 바와 같이 푸쉬층 17 은 삼투 활성 성분을 함유하지만, 약물을 포함하지 않는다. 제 3 성분 장벽층 18 의 조성물은 약물층 16 의 조성물에 대해 불활성이고, 실질적으로 불투과성이어서, 약물층 16 으로부터의 약물 및 푸쉬층 17 의 조성물의 성분이 혼합되는 것을 방지한다. 내벽 19 는 구획 15 로 유입되는 소화액의 통과에 투과적이고, 약물층 16, 푸쉬층 17 및 장벽층 18 의 전달 오리피스 13 방향으로의 이동을 용이하게 하는 윤활 기능을 제공한다. 내벽 19 는 친수성 재료 및 부형제로부터 형성될 수 있다. 외벽 12 는 반투과적이고, 소화액이 구획 15 로 유입되게 하지만, 구획 15 내에서 코어를 함유하는 물질의 통과를 방지한다. 전달가능한 레복세틴 제형물은 도 2 의 구현예와 관련하여 상기 기재된 전달 오리피스 13 으로부터 방출된다.
벽 12 는 물 및 생물학적 유체 등의 외부 액체의 통과에 대해 투과적이도록 형성되고, 실질적으로 레복세틴, 삼투제, 삼투중합체 등의 통과에 불투과적이다. 그러므로, 이는 반투과적이다. 벽 형성에 사용되는 선택적으로 반투과적인 조성물은 본질적으로 부식불가능하고, 이는 투여 형태가 존재하는 동안 생물학적 유체 중에 불용성이다.
벽 12 를 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과적 동종중합체, 반투과적 공중합체 등을 포함한다. 상기 재료는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오스 중합체는 0 초과 내지 3 의 무수 글루코오스 단위의 치환도 (DS) 를 갖는다. 치환도 (DS) 는 치환기에 의해 치환되거나, 또는 또다른 기로 전환되는 무수 글루코오스 단위 상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균수를 의미한다. 무수 글루코오스 단위는, 유기 부의 탄소수가 1 내지 12 이고, 바람직하게는 1 내지 8 인, 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트, 반투과성 중합체 형성기 등의 기로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
반투과성 조성물은 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-아로일레이트 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 포함한다. 중합체의 예로는 DS 가 1.8 내지 2.3 이고, 아세틸 함량이 32 내지 39.9% 인 셀룰로오스 아세테이트; DS 가 1 내지 2 이고, 아세틸 함량이 21 내지 35% 인 셀룰로오스 디아세테이트; DS 가 2 내지 3 이고, 아세틸 함량이 34 내지 44.8% 인 셀룰로오스 트리아세테이트 등이 포함된다. 더욱 구체적인 셀룰로오스 중합체로는 DS 가 1.8 이고, 프로피오닐 함량이 38.5 % 인 셀룰로오스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7 % 이고, 아세틸 함량이 39 내지 42 % 인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3 % 이고, 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45 % 이고, 히드록실 함량이 2.8 내지 5.4 % 인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; DS 가 1.8 이고, 아세틸 함량이 13 내지 15 % 이고, 부티릴 함량이 34 내지 39 % 인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29 % 이고, 부티릴 함량이 17 내지 53 % 이고, 히드록실 함량이 0.5 내지 4.7 % 인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; DS 가 2.6 내지 3 인 셀룰로오스 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; DS 가 2.2 내지 2.6 인 셀룰로오스 디에스테르, 예컨대 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등; 및 혼합 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등이 포함된다. 반투과성 중합체는 미국 특허 번호 4,077,407 에서 공지되어 있고, 이는 문헌 [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY] 에 기재된 공정에 따라 합성될 수 있다.
외벽 12 를 형성하기 위한 부가적인 반투과성 중합체는 셀룰로오스 아세트알 데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화된 폴리스티렌; 미국 특허 번호 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 및 3,546,142 에 개시된, 음이온 및 양이온의 공침전에 의해 형성된 가교된 선택적 반투과성 중합체; 미국 특허 번호 3,133,132 에서 Loeb 등에 의해 개시된, 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌술포네이트); 반투과성 폴리 (비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과벽을 통한 수압 또는 삼투압 차이의 대기압 당으로 표시되는, 유체 투과도 10-5 내지 10-2 (cc. mil/cm hr. atm) 를 나타내는 반투과성 중합체가 포함된다. 중합체는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899 및 4,160,020; 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH] 에서 당업계에 알려져 있다.
벽 12 는 또한 유출 조절제를 함유할 수 있다. 유출 조절제는 벽 12 를 통한 유체 투과성 또는 유출을 조절하는 것을 보조하기 위해 첨가되는 화합물이다. 유출 조절제는 유출 강화제 또는 유출 감소제일 수 있다. 상기 제제는 액체 유출을 증가시키거나 감소시키기 위해 미리 선택될 수 있다. 물 등의 유체에 대한 투과성을 현저하게 증가시키는 제제는 종종 본질적으로 친수성인 반면, 물 등의 액체에 대해 현저하게 감소시키는 것들은 본질적으로 소수성이다. 그중에 함입되는 경우, 벽내의 조절제 양은 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 20 중량% 이상이다. 유출 조절제는 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함할 수 있다. 전형적인 유출 강화제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 저분자량의 글리콜, 예컨대 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예컨대 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예컨대 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예컨대 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다. 현재 바람직한 유출 강화제는 플루로닉스 (BASF) 로서 공지된 프로필렌 글리콜의 이관능 블록 공중합체 폴리옥시알킬렌 유도체의 기를 포함한다. 대표적인 유출 감소제는 알킬 또는 알콕시, 또는 알킬 및 알콕시 모두로 치환된 프탈레이트, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트], 아릴 프탈레이트, 예컨대 트리페닐 프탈레이트, 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염 예컨대 칼슘 술페이트, 바륨 술페이트, 칼슘 포스페이트 등 ; 불용성 산화물, 예컨대 티타늄 산화물; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 및 폴리술폰과 같은 분말, 과립 등의 형태인 중합체; 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르 등의 에스테르; 불활성이고 실질적으로 수불투과성인 충진재; 셀룰로오스 기재 벽을 형성하는 재료와 상용성을 갖는 수지 등을 포함한다.
다른 재료가 벽에 유연성 및 신장성을 부여하고, 벽 12 를 덜 부서지게 하고, 인장 강도를 부여하기 위해 반투과성 벽 재료에 포함될 수 있다. 적당한 재료는 프탈레이트 가소화제, 예컨대 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소수 6 내지 11 의 직쇄 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 디이소데실 프탈레이트 등을 포함한다. 가소화제는 비프탈레이트, 예컨대 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 트리이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 포함한다. 함입되는 경우, 벽 내의 가소화제의 양은 약 0.01 중량% 내지 20 중량% 이상이다.
제 2 성분인 확장가능한 층, 즉 푸쉬층 17 은 도 2 에 설명한 제 1 성분 약물층 16 과 접촉 적층 배열로, 또는 도 3 에 설명한 장벽층 18 과 접촉 적층 배열로 푸쉬 변위 조성물을 함유한다. 푸쉬층은 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고, 팽윤하여 약물 조성물을 장치의 출구 수단을 통해 밀어내는 중합체를 함유한다. 적당한 흡수성을 갖는 중합체는 본원에서 삼투중합체로서 언급될 수 있다. 삼투중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하고, 높은 정도까지 팽윤 또는 확장되어 전형적으로 2 내지 50 배 부피 증가를 나타내는 팽윤가능한 친수성 중합체이다. 삼투중합체는 비가교 또는 가교될 수 있지만, 바람직한 구현예에서 적어도 약간이라도 가교되어 중합체 네트워크를 형성하고, 매우 크고 얽혀서 투여 형태를 빠져나갈 수 없다. 그러므로, 바람직한 구현예에서, 확장가능한 조성물은 그의 작동 수명동안 투여 형태내에 보유된다.
대표적인 액체 흡수 변위 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드)로 표시되는 1,000,000 내지 15,000,000 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥시드), 및 500,000 내지 3,500,000 의 수평균 분자량의 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스) 로부터 선택되는 원을 포함하며, 여기서 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸쉬 변위 조성물의 제형물에 대한 부가 중합체의 예로는 Carbopol
Figure 112006098358711-pat00001
산성 카르복시중합체 등의 히드로겔을 형성하는 중합체, 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진 폴리알릴 수크로오스와 아크릴 가교된 중합체, 및 분자량 250,000 내지 4,000,000 의 카르복시비닐 중합체; Cyanamer
Figure 112006098358711-pat00002
폴리아크릴아미드; 가교된 수팽윤성 인덴말레산 무수물 중합체; 분자량 80,000 내지 200,000 의 Good-rite
Figure 112006098358711-pat00003
폴리아크릴산; 축합 글루코오스 단위로 구성되는 Aqua-Keeps
Figure 112006098358711-pat00004
아크릴레이트 중합체 다당류, 예컨대 디에스테르 가교된 폴리글루란 등을 포함하는 삼투중합체를 포함된다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 미국 특허 번호 3,865,108 (Hartop 에게 허여됨); 미국 특허 번호 4,002,173 (Manning 에게 허여됨); 미국 특허 번호 4,207,893 (Michaels 에게 허여됨); 및 문헌 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH] 으로서 당업계에 공지되어 있다.
투여 형태 내에, 포함되는 경우, 약물층 및 푸쉬층 모두에서 발견될 수 있는 삼투적 용질 및 삼투적 유효제로서도 알려진 적당한 삼투제는 벽 12 를 가로지르는 삼투 활성 구배를 나타내는 것들이다. 적당한 삼투제는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 리튬, 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 황산 리튬, 인산 칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 포함한다.
투여 형태 성분을 제조하는 데에 적당한 용매의 예로는 시스템에 사용되는 재료에 해로운 영향을 주지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 널리 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 복소환 용매 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 포함한다. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림, 물, 및 염화 나트륨, 염화 칼슘 등의 무기 염을 포함하는 수성 용매, 및 이들의 혼합물, 예컨대 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 포함한다.
장벽층 18 은 약물층 16 내의 약물이 푸쉬층 17 로 이동하는 것을 방지하기 위해 약물층 16 의 조성물에 대해 불활성이고 불투과성인 재료이다. 적당한 재료 는 수불용성 중합체, 주변 온도 및 체온에서 고체인 지방산 및 지방산 에스테르, 지방 및 왁스를 포함한다. 대표적인 수불용성 중합체는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 아크릴 중합체 예컨대 Eudragit
Figure 112006098358711-pat00005
L 또는 Eudragit
Figure 112006098358711-pat00006
R, 폴리카프롤락톤, 폴리(락트-코-글리콜)산 중합체 (PLGA), 고밀도의 폴리에틸렌, 고무, 스티렌 부타디엔, 폴리실리콘, 나일론, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 할로겐화 중합체를 포함한다. 대표적인 왁스는 파라핀 왁스 및 밀납을 포함한다. 대표적인 지방, 지방산 및 지방산 에스테르는 C16-C24 의 장쇄 지방산, 상기 장쇄 지방산의 에스테르, 예컨대 스테아르산 및 올레산 및 상기의 혼합물을 포함한다. 상기 기재된 재료의 혼합물은 예를 들면 현재 바람직한 에틸 셀룰로오스 및 스테아르 산의 혼합물이 사용될 수 있다.
내벽 19 는 히드로겔, 젤라틴, 저분자량, 예를 들어 100,000 MW 미만의 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스 및 히드록시페닐셀룰로오스, 및 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 원을 포함한다. 히드록시알킬셀룰로오스는 9,500 내지 1,250,000 수평균 분자량을 갖는 중합체를 포함한다. 예를 들면, 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량 히드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 내벽 19 는 수성 용매 또는 불활성 유기 용매 중의 상기 언급된 재료의 통상적인 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 내벽 19 로 바람직한 재료는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 유기 용매, 특히 유기 극성 용매, 예컨대 탄소수 1 내지 8 저급 알카놀, 바람직하게는 에탄올 중에 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물, 수용액 중에 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물, 및 수용액 중에 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 내벽 19 는 에탄올 중에 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물을 포함한다. 편리하게는, 내벽 19 는 통상적인 코팅 공정에 의해 서브코트로서 적용될 수 있다. 삼중층 코어에 피복되는 서브코트의 중량은 서브코트의 두께와 상호관련될 수 있다. 제조 조작 중, 서브코트의 두께는 코팅 조작에서 취해진 서브코트의 중량을 제어함으로써 제어될 수 있다.
약물층 16 은 약제학적 유효량의 레복세틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 담체로 형성된 조성물을 포함한다. 담체는 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 활성제의 균일한 방출 속도 및 제어된 전달 패턴에 기여하는 약물 조성물 중의 친수성 중합체 입자를 제공한다. 이러한 중합체의 대표적인 예는 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(메틸렌 옥시드), 폴리(부틸렌 옥시드) 및 폴리(헥실렌 옥시드) 를 포함하여, 수평균 분자량 100,000 내지 750,000 의 폴리(알킬렌 옥시드); 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(나트륨 카르복시메 틸셀룰로오스), 폴리(칼륨 카르복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카르복시메틸셀룰로오스) 로 표시되는 수평균 분자량 40,000 내지 400,000 의 폴리(카르복시메틸셀룰로오스) 가 있다. 약물 조성물은 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로서 표시되는 투여 형태의 전달성을 강화하기 위한 수평균 분자량 9,200 내지 125,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 투여 형태의 유동성을 강화시키기 위한 수평균 분자량 7,000 내지 75,000 의 폴리(비닐피롤리돈) 을 함유할 수 있다. 이들 중합체 중 바람직한 것은 수평균 분자량 100,000 내지 300,000 의 폴리(에틸렌 옥시드) 이다. 위 환경에서 부식하는 담체, 즉 생부식가능한 담체가 특히 바람직하다.
약물층 17 내에 함입될 수 있는 다른 담체는 단독으로 또는 다른 삼투제와 함께 사용되기에 충분한 삼투 활성을 나타내는 탄수화물을 포함한다. 상기 탄수화물은 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 대표적인 예로는 말토덱스트린 (즉, 옥수수 전분의 가수분해에 의해 제조된 글루코오스 중합체) 및 락토오스, 글루코오스, 라피노오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함하는 당이 포함된다. 바람직한 말토덱스트린은 20 이하, 바람직하게는 약 4 내지 약 20, 대개 9 내지 20의 덱스트로오스 당량 (DE) 을 갖는 것들이다. 9 내지 12 의 DE 를 갖는 말토덱스트린이 유용함이 확인되었다.
상기 기재된 탄수화물, 바람직하게는 말토덱스트린이 또다른 삼투제의 첨가 없이 약물층 17 에서 사용되어, 1일 1회 투여로 24 시간 까지의 장기간에 걸쳐 치 료 효과를 제공하면서, 투여 형태로부터 레복세틴의 목적하는 방출을 수득할 수 있음을 발견하였다. 상기 재료를 담체로서 사용하는 부가적인 이점은, 부형제 및 불순물과 반응하여 분해물을 형성할 수 있는, 비교적 반응성이 있는 2차 아민부를 포함하는 레복세틴 분자와 최소의 반응성을 나타낸다는 점이다. 결과적으로, 레복세틴 및 상기 기재된 탄수화물, 특히 말토덱스트린의 조성물은 다른 부형제가 사용되는 경우, 장기간에 걸쳐 안정하다 (즉, 그 시간에 걸쳐 최소량의 분해물을 형성함). 조성물의 장기간의 안정성은 본원에 기재된 1일 1회 투여 형태의 경제적인 이점을 부가하는 장기 저장 수명을 나타내는 투여 형태의 제조를 허용한다.
레복세틴 층은 전형적으로 한 층, 및 포함되는 경우, 제 2 접촉층으로서 확장가능한 또는 푸쉬층으로서 담체 및 약물의 압축에 의해 형성된 건조 조성물일 것이다. 약물층 16 은 레복세틴 및 약물 담체를 포함하는 혼합물로서 형성될 수 있다. 약물층은 본 발명의 형태 및 방식에 따라, 전형적으로 화합물을 포함하는 코어로서, 약물의 크기 및 약물층의 윤활에 사용되는 수반되는 중합체의 크기를 생성하는 분쇄에 의한 입자로부터 형성될 수 있다. 입자 제조 수단은 과립화, 분무 건조, 체질, 동결건조, 파쇄, 분쇄, 제트 밀링, 의도하는 미크론 입자 크기를 생성하기 위한 미세화 및 절단을 포함한다. 미세분무 분쇄 밀, 액체 에너지 분쇄 밀, 분쇄 밀, 롤러 밀, 해머 밀, 마모 밀, 추격 밀, 볼 밀, 미세진동 볼 밀, 충격 분무 밀, 원심분리 분무기, 조 파쇄기 및 미세 파쇄기 등의 크기 감소화 장치에 의해 상기 방법이 수행될 수 있다. 입자 크기는 회색 스크린, 평탄 스크린, 미세진동 스크린, 회전 스크린, 진탕 스크린, 진동 스크린 및 왕복 스크린을 포함하는 스크리 닝에 의해 확정될 수 있다. 약물 및 담체 입자의 제조 방법 및 장치는 문헌에 기재되어 있다 [Pharmaceutical Sciences, Remington, 17 판, pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6 판, pp. 21-13 내지 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); 및 Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)].
임의로, 계면활성제 및 붕해제가 약물층 중에 사용될 수 있다. 계면활성제의 예로는 약 10 내지 25 의 HLB 값을 갖는 것들, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 나트륨 올레에이트 등이 있다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검 및 가교된 전분, 셀룰로오스 및 중합체로부터 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로오스, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 비검 HV, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아검 등을 포함한다.
편리하게는 팬 코팅이 사용되어 출구 오리피스를 제외하고는 완성된 투여 형태를 제공한다. 팬 코팅 시스템에서, 내벽 또는 반투과벽에 대한 벽 형성 조성물은 경우에 따라, 단일 코어의 약물층; 이중층 코어의 약물층 및 푸쉬층; 또는 삼충층 코어의 약물층, 장벽층 및 푸쉬층을 포함하는 압축된 단일층, 이중층 또는 삼중층 코어 상에 적당한 벽 조성물을 연속적으로 분무함으로써 침적되고, 이어서 회전 팬에서 붕괴한다. 팬 코팅기 (coater) 는 그의 상업적인 규모상의 이용가능함으로 인해 사용된다. 다른 기술이 압축 코어를 코팅하는 데에 사용될 수 있다. 일단 코팅되면, 벽은 공기 이동 오븐, 또는 온도 및 습도 제어 오븐에서 건조되어 제조시 사용된 용매를 투여 형태에서 유리시킨다. 건조 조건은 허용가능한 장치, 주변 조건, 용매, 코팅, 코팅 두께 등을 기초로하여 통상적으로 선택될 수 있다.
다른 코팅 기술이 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 투여 형태의 벽이 공기 현탁 공정을 사용하여 한 기술에서 형성될 수 있다. 이 공정은 벽이 코어에 적용될 때까지, 공기의 흐름에서 압축 단일층, 이중층 또는 삼중층 코어, 및 반투과벽 형성 조성물을 현탁 및 붕괴시키는 것으로 구성된다. 공기 현탁 공정은 투여 형태의 벽을 독립적으로 형성하는 데에 매우 적당하다. 공기 현탁 공정은 미국 특허 번호 2,799,241 [J. Am . Pharm . Assoc ., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)] 에 기재되어 있다. 투여 형태는 또한 예를 들면, 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 벽 형성 물질에 대한 공용매로서 사용하는 Wurster
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공기 현탁 코팅기로 코팅될 수 있다. Aeromatic
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공기 현탁 코팅기가 공용매를 적용하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태는 표준 기술에 의해 제조된다. 예를 들면, 투여 형태는 습윤 과립 기술에 의해 제조될 수 있다. 습윤 과립 기술에서, 약물 및 담체는 과립 유체로서 변성 무수 에탄올 등의 유기 용매를 사용하여 블렌딩된다. 잔류 성분은 상기 기재된 용매등의 일부의 과립 유체 중에서 용해될 수 있고, 이 후자의 제조 습윤 블렌드는 블렌더에서 연속 혼합된 약물 블렌드에 서서히 첨가된 다. 과립 유체는 습윤 블렌드가 제조될 때까지 첨가되고, 이어서 습윤 매스 블렌드가 미리 결정된 스크린을 통해 오븐 트레이 상으로 이동된다. 블렌드는 공기 이동 오븐에서 18 내지 24 시간 동안 24 ℃ 내지 35 ℃ 에서 건조된다. 건조된 과립은 이어서 사이징된다. 그 다음, 마그네슘 스테아레이트, 또는 또다른 적당한 윤활제가 약물 과립물에 첨가되고, 과립물을 밀링 자아에 넣어, 10 분간 자아 밀상에서 혼합한다. 조성물은 예를 들면, Manesty
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프레스기 또는 Korsch LCT 프레스기에서 한 층으로 압축된다. 이중층 코어의 경우, 약물 함유층이 압축되고, 유사하게 제조된 푸쉬층 조성물의 습윤 블렌드가, 포함되는 경우 약물 함유층에 대해 압축된다. 삼중층 코어의 형성의 경우, 약물층 조성물, 장벽층 조성물 및 푸쉬층 조성물의 과립 또는 분말을 연속적으로 적당하게 사이징된 다이에 놓고, 각각의 첫번째 두 층에 적용되는 중간 압축 단계, 이어서 마지막 층이 삼중층 코어로부터 다이에 첨가된 후, 최종 압축 단계를 수행한다. 중간 압축은 전형적으로 약 50 내지 100 뉴톤의 힘에서 발생한다. 최종 단계 압축은 전형적으로 3500 뉴톤 이상, 대개 3500 내지 5000 뉴톤의 힘에서 발생한다. 단일층, 이중층 또는 삼중층 압축 코어는 건조 코팅 프레스기, 예를 들면, Kilian
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Dry Coater 프레스기에 공급되고, 이어서 상기 기재된 벽 재료와 함께 코팅된다. 하나 이상의 출구 오리피스는 투여 형태의 약물층 말단에 천공되고, 착색되거나 (예를 들면, Opadry 착색 코팅), 또는 투명할 수 있는 (예를 들면, Opadry Clear) 임의적 수용성 오버코트가 투여 형태에 코팅되어 완성된 투여 형태를 제공할 수 있다.
또다른 제조에서, 약물층을 함유하는 약물 및 다른 성분이 블렌딩되고, 고체층으로 압축된다. 층은 투여 형태에서 차지하는 영역의 내부 직경에 상응하는 직경을 갖고, 이는 또한 그 내의 접촉 배열을 형성하기 위해, 포함되는 경우 제 2 푸쉬층에 상응하는 직경을 갖는다. 약물 및 다른 성분은 또한 용매와 블렌딩되고, 고체 또는 반고체 형으로 통상적인 방법, 예컨대 볼밀링, 칼렌더링, 교반 또는 롤밀링에 의해 혼합되고, 이어서 소정의 형태로 압축될 수 있다. 그 다음, 포함되는 경우, 삼투중합체 조성물의 층은 유사한 방식으로 약물의 층에 접촉하여 위치된다. 약물 제형물 및 삼투중합체 층의 적층은 통상적인 이층 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 유사한 공정이 장벽층이 존재하는 삼중층 코어의 제조를 위해 수행될 수 있다. 압축된 코어는 이어서 상기 기재된 내벽 재료 및 반투과벽 재료로 코팅될 수 있다.
사용될 수 있는 또다른 제조 방법은 유동상 과립기에서 각 층에 대한 분말화된 성분을 블렌딩하는 것을 포함한다. 분말화된 성분을 과립기에서 건조블렌딩한 후, 과립 유체, 예를 들면, 물 중의 폴리(비닐피롤리돈)을 분말 상에 분무한다. 코팅된 분말을 이어서 과립기에서 건조한다. 이 방법은 과립 유체를 첨가하면서, 그 중에 존재하는 모든 성분을 과립화한다. 과립이 건조된 후, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제를 V-블렌더 또는 토트 (tote) 블렌더 등의 블렌더를 사용하여 과립물로 혼합한다. 이어서, 과립을 상기 기재된 방식으로 압축한다.
본 발명의 투여 형태에 하나 이상의 출구 오리피스가 제공된다. 출구 오리 피스는 압축 코어와 함께 투여 형태로부터의 약물의 균일한 방출을 함께 수행한다. 출구 오리피스는 투여 형태의 제조시, 또는 사용되는 액체 환경에서 투여 형태에 의한 약물 전달시 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 표현 "출구 오리피스", "전달 오리피스", 또는 "약물 전달 오리피스", 및 다른 유사한 표현은 통과 통로, 틈, 오리피스 및 구멍으로 구성되는 군으로부터 선택되는 원을 포함한다. 상기 표현은 또한 부식시키거나, 용해시키거나, 또는 외벽으로부터 통과시켜 출구 오리피스를 형성하는 물질 또는 중합체로부터 형성되는 오리피스를 포함한다. 물질 또는 중합체는 예를 들면, 반투과벽에서 부식가능한 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴 필라멘트; 수제거가능한 폴리(비닐 알콜); 통과가능한 화합물, 예컨대 무기 및 유기염, 산화물 및 탄수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 액체 제거가능한 세공-형성제를 포함할 수 있다. 하나의 출구, 또는 다수의 출구는 소르비톨, 락토오스, 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 탈로오스, 염화나트륨, 염화칼륨, 나트륨 시트레이트 및 만니톨로 구성된 군으로부터 선택되는 원을 통과시킴으로써 형성되어, 균일한 방출 직경 세공 출구 오리피스를 제공할 수 있다. 출구 오리피스는 약물 형태로부터 균일하게 계량된 투여량 방출을 위해 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등의 임의의 형태를 가질 수 있다. 투여 형태는 공간상 분리된 관계의 하나 이상의 출구, 또는 투여 형태의 하나 이상의 표면을 갖도록 구축될 수 있다. 반투과벽을 통하는 기계적 천공 및 레이저 천공을 포함하는 천공 (drilling) 은 출구 오리피스를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 상기 출구 및 상기 출구를 형성하는 장치는 본원에 참고로 전부 포함된, 미국 특허 번호 3,916,899 (Theeuwes 및 Higuchi), 및 미국 특허 번호 4,088,864 (Theeuwes 등) 에 개시된다. 동일한 직경의 두 출구 오리피스를 사용하는 것이 적어도 삼중층 투여 형태에서 현재 바람직하다.
레복세틴 (유리 염기 당량) 은 1일 1회 투여를 위한 치료적 유효량으로 약물층에 제공된다. 종래 기술에 따라, 1일 2회 섭취되는 속방성 투여 형태로 나누어진 투여량으로 투여된 4 내지 10 mg/일, 가장 일반적으로는 8 mg/일의 레복세틴 투여량은 많은 환자에 유효함이 확인되었다. 4 mg 레복세틴 (유리 염기 당량) 투여량을 속방성 정제로서 투여한 후, 약 130 ng/ml 의 피크 혈장 레복세틴 농도를 2 시간 내에 수득한다. ABPI Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics 1988-99, Edronax
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(Pharmacia & Upjohn 제품).
통상적인 속방성 투여 형태로 인한 경험을 통해 상기 인용된 정보에 따라, 레복세틴이 본 발명의 서방성 투여 형태로 약물층에서 목적하는 경우 1 mg 미만 내지 10 mg 이상의 양으로 제공된다. 현재 바람직한 본 발명에 따른 1일 1회 투여 형태의 단일 약물층 구현예에서, 약물층이 레복세틴 메탄술포네이트를 투여 형태당 4 mg 레복세틴 (유리 염기 당량) 의 투여량으로 함유한다. 상기 투여 형태의 두 가지 상이한 구현예는 실시예 1 에 예시된다. 이러한 상이한 투여 형태는 12 시간 초과의 T90 값을 가졌고, 약 22 시간 초과의 연속 시간 동안 레복세틴을 방출하였다. 투여 후 약 2 시간 내에, 각 상이한 투여 형태는 약 5 시간 이상의 장기간 동안 계속되는 균일한 방출 속도로 레복세틴을 방출하였다.
본 발명에 따른 1일 1회 투여 형태의 이중층 구현예에서, 약물층은 레복세틴 메탄술포네이트를 투여 형태당 4 mg 레복세틴 (유리 염기 당량) 의 투여량으로 함유한다. 이 구현예는 하기 실시예 2 에 예시된다. 투여 형태는 약 9 시간 이상의 T90 값을 가졌고, 약 12 시간 이상의 연속 기간동안 레복세틴 방출을 제공하였다. 투여 후 약 3 시간 내에, 약 7 시간 이상의 장기간 동안 계속되는 균일한 방출 속도로 레복세틴이 방출되었다. 장기간의 균일한 방출 속도 후, 약물 방출은 투여 형태가 소모될 때까지 수 시간 이상 계속되었다.
본 발명에 따른 1일 1회 투여 형태의 또다른 이중층 구현예에서, 약물층은 레복세틴 메탄술포네이트를 투여 형태당 4 mg 레복세틴 (유리 염기 당량) 의 투여량으로 함유한다. 이 구현예는 하기 실시예 3 에 예시된다. 투여 형태는 약 15 시간 이상의 T90 값을 가졌고, 약 24 시간 이상의 연속 기간동안 레복세틴을 방출하였다. 투여 후 약 5 내지 6 시간 내에, 약 7 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상의 장기간 동안 계속되는 균일한 방출 속도로 레복세틴이 방출되었다. 장기간의 균일한 방출 속도 후, 약물 방출은 투여 형태가 소모될 때까지 수 시간 이상 계속되었다.
본 발명에 따른 1일 1회 투여 형태의 삼중층 구현예에서, 약물층은 레복세틴 메탄술포네이트를 투여 형태당 4, 6, 8 및 10 mg 레복세틴 (유리 염기 당량) 의 투여량으로 함유한다. 이 구현예는 하기 실시예 4 내지 6 에 예시된다. 투여 형태는 약 15 내지 16 시간 이상의 T90 값을 가졌고, 약 24 시간 이상의 연속 기간동 안 레복세틴을 방출하였다. 투여 후 약 2 내지 6 시간 내에, 약 7 내지 8 시간, 더욱 바람직하게는 10 시간 이상의 장기간 동안 계속되는 균일한 방출 속도로 레복세틴이 방출되었다. 장기간의 균일한 방출 속도 후, 약물 방출은 투여 형태가 소모될 때까지 수 시간 이상 계속되었다.
본 발명의 투여 형태는 본원에 기재된 바와 같이 표준 방출 속도 분석에서 결정된 균일한 방출 속도로 약물이 방출될 때의 장기간을 포함하는 연속 기간에 걸쳐 약물의 서방성을 나타낸다. 피험자에 투여시, 본 발명의 투여 형태는 속방성 투여 형태로 수득된 것보다 장기간에 걸친 덜 다양한 피험자의 혈중 혈장 약물 농도를 제공한다. 본 발명의 투여 형태가 연속적 1일 1회 투여되는 경우, 본발명의 투여 형태는, 속방성 레복세틴 투여 형태의 1일 2회 투여 후에 발생하는 정상 상태 피크 혈장 레복세틴 농도 보다 더 낮은 등급을 나타내고, 투여 후 더 늦은 시간에 발생하는 정상 상태 피크 혈장 레복세틴 농도를 제공하면서, 치료적으로 유효한 평균 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 제공한다.
본 발명은 레복세틴의 서방성 투여 형태를 피험자에 경구 투여함으로써, 레복세틴으로의 치료에 반응하는 질환 상태 및 조건의 치료 방법을 포함한다. 그 방법은 약 4 시간 이상, 바람직하게는 5 내지 6 시간 이상, 가장 바람직하게는 10 시간 이상의 장기간에 걸쳐 약 0.2 mg/hr 내지 약 0.6 mg/hr 의 균일한 방출 속도로 화합물을 방출하기에 적당한 투여 형태로 실행된다.
우울증 치료를 위해 피험자에게 1일 1회 레복세틴 투여 형태의 경구 투여에 의한 상기 방법의 실행이 바람직하다. 우울증의 증상으로 확인되거나 임상적으로 진단될 수 있는 다른 질환 상태 및 조건은 본 발명의 레복세틴 투여 형태 및 방법으로 치료될 수 있다. 덧붙여, 레복세틴으로의 치료에 반응하는 다른 질환 상태 및 조건이 또한 본 발명의 투여 형태 및 방법으로 치료될 수 있다.
본 발명의 투여 형태의 바람직한 제조 방법은 일반적으로 하기 실시예에 기재된다. 모든 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량% 이다.
[실시예]
실시예 1
레복세틴 서방성을 제공하는 내부 구획내에 단일 약물층을 함유하는 삼투 투여 형태를 당업계 공지된 통상적인 제조 방법에 따라 제조하였다. 반투과막의 상이한 중량, 즉 두께를 갖는 두 상이한 구현예를 하기와 같이 제조하였다.
3.5 g 의 레복세틴 메탄술포네이트, 92 g 의 만니톨 및 4.0 g 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (상품명 Methocel E5, Dow Chemical Co., Midland, MI) 를, 비이커 중에서 24 ml 의 에탄올을 서서히 첨가하면서 혼합하여 일정한 과립물을 수득함으로써 약물 성분층 조성물을 제조하였다. 습윤 과립물을 20 메쉬 스크린을 통해 체질하고, 주변 조건하에 밤새 건조하였다. 건조된 과립물을 20 메쉬 스크린로 다시 체질하였다. 그 다음, 0.5 g 의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 3 시간 동안 혼합하였다. 과립물을 150 mg 양으로 압축하여, 약 5.25 mg 의 레복세틴 메탄술포네이트 (약 4.0 mg 의 레복세틴 유리 염기 당량) 을 포함하는 단일층 코어를 형성하였다. 압축은 Carrer 프레스기를 사용하여 달성하고, 0.25 t 의 힘으로 조작하여 표준 둥근 오목형 9/32" 정제를 수득하였다.
반투과막 용액을 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸 함량 39.8 % 의 CA 398-10, Eastman Chemical, Kingsport, TN) 및 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드-에틸렌 옥시드 삼중블록 공중합체 (Poloxamer F68 상품, BASF Corp., Mt. Olive, NJ) 의 75:25 비의 혼합물로부터 제조하였다. 두 성분을 99.5 % 아세톤 및 0.5 % 물의 블렌드 중에 용해시키고, 혼합물을 가온하고, 2.5 시간 동안 혼합하여, 5 % 고체 용액을 형성하였다. 팬 코팅기에서, 대략 두 상이한 중량: 12.3 mg (투여 형태 A) 및 21.9 mg (투여 형태 B) 이 되도록 용액을 압축된 코어상에 분무하였다. 한 10 mil 약물 전달 오리피스를 각 코팅된 코어내로 천공하고, 투여 형태를 공기 이동 오븐내에서 45 ℃ 에서 16 시간 동안 건조하여 잔류 용매를 제거하였다.
본원에서 상기 기재된 시험관내 용매 시험을 사용하여 22 시간 동안 2 시간 간격으로 각 상이한 투여 형태의 이러한 샘플로부터의 방출 속도를 결정하였다. 투여 형태 A 및 투여 형태 B 는 모두 각각 12 시간 초과 및 18 시간 초과의 T90 값으로 상기 기간에 걸쳐 레복세틴의 연속적인 방출을 나타내었다. 각각의 상이한 투여 형태의 5 가지 샘플로부터의 방출 속도를 또한 8 시간 동안 매시간마다 결정하고, 결과를 표 1에 나타내었다.
시간 (시) 투여 형태 A 로부터 방출된 레복세틴 메탄술포네이트의 평균량 투여 형태 B 로부터 방출된 레복세틴 메탄술포네이트의 평균량
1 0.309 0.076
2 0.759 0.390
3 0.668 0.498
4 0.620 0.447
5 0.595 0.390
6 0.639 0.348
7 0.371 0.307
8 0.239 0.281
표 1 에서 보는 바와 같이, 투여 형태 A 는 2 시간 내에 균일한 속도로 레복세틴을 방출하기 시작하였고, 약 5 시간, 즉 6 시를 지나서까지 균일한 방출을 계속하였다. 투여 형태 B 는 2 시간 내에 균일한 속도로 레복세틴을 방출하기 시작하였고, 측정 기간 내내, 즉 8 시를 지나서까지 균일한 방출을 계속하였다.
실시예 2
레복세틴의 서방성을 제공하기 위해 내부 구획내에 약물층 및 푸쉬층으로 구성되는 이중층 압축 코어을 함유하는 삼투 투여 형태를 당업계 공지된 통상적인 제조 방법에 따라 제조하였다. 간단히, 레복세틴 메탄술포네이트, 삼투제 및 다른 불활성제를 함유하는 약물층 조성물, 및 삼투제 및 고점도 중합체를 함유하는 푸쉬층 조성물을 수성 유동상 과립화 기술을 사용하여 별도로 제조하였다. 조성물을 통상적인 코어 압축 기술을 사용하여 표준 둥근 양방향 오목형 이중층 정제 코어로 압축하였다. 반투과막 조성물을 사용한 정제 코어의 코팅을 아세톤/물을 용매계로서 사용하여 팬 코팅기에서 수행하였다. 약물 전달 오리피스를 약물층 방향의 막을 통해 자동 레이저를 사용하여 천공하였다. 이어서, 투여 형태를 건조하여 잔류의 아세톤을 감소시키고, 임의의 과도한 수분을 제거하였다.
제조한 각 투여 형태는 하기를 함유한다:
약물층
5.47 mg 레복세틴 메탄술포네이트 (0.7653 의 전환 인자를 사용하고, 4% 시스템 과잉 공급 및 99.3% 순도의 사용된 할당량을 포함하는 약 4 mg 레복세틴 유리 염기 당량)
67.08 mg 폴리에틸렌 옥시드 200K
6.15 mg 염화 나트륨
2.87 mg 포비돈 K29-32
0.41 mg 마그네슘 스테아레이트
0.02 mg 부틸화 히드록시 톨루엔
푸쉬층
43.32 mg 폴리에틸렌 옥시드 2000K
20.40 mg 염화 나트륨
3.40 mg 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 5 cps
0.68 mg 적색 페릭 옥시드
0.17 mg 마그네슘 스테아레이트
0.03 mg 부틸화 히드록시 톨루엔
반투과막
15.8 mg 셀룰로오스 아세테이트 (39.8% 아세틸 함량)
0.2 mg 폴리에틸렌 글리콜 3350
약물층 과립물의 제조
결합제 용액을 포비돈 K29-32 를 수중 용해함으로써 제조하였다. 염화나트륨을 40 메쉬 스크린을 통해 사이징하고, 유동상 과립기 ("FBG") 용기를 필요량의 레복세틴 메탄술포네이트, 폴리에틸렌 옥시드 200K (Union Carbide Corporation), 염화 나트륨 및 포비돈 K29-32 로 채웠다. 상기 제조된 결합제 용액을 혼합하면서 용기내로 분무하였다. 과립물을 FBG 내에서 건조하고, 7 메쉬 스크린을 통해 밀링하였다. 그 다음, 필요량의 산화방지제, 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 윤활제, 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스크린을 통해 사이징하고, 토트 또는 V-블렌더 중에서 블렌딩하여 과립화하였다.
푸쉬층 과립물의 제조
물 중에 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 ("HPMC") 를 용해시킴으로써 결합제 용액을 제조하였다. 염화 나트륨 분말 및 적색 페릭 옥시드 를 스크리닝함으로써 사이징하였다. 유동상 과립기 ("FBG") 용기를 필요량의 폴리에틸렌 옥시드 2000K, HPMC, 염화 나트륨 및 적색 페릭 옥시드로 채웠다. 용기내에서 건조 재료를 혼합한 후, 상기 제조된 결합제 용액을 첨가하였다. 과립물을 FBG 내에서 목적 수분 함량까지 건조하고, 7 메쉬 스크린을 통해 밀링하고, 토트 또는 블렌더로 이동시켰다. 필요량의 부틸화 히드록시톨루엔 및 마그네슘 스테아레이트를 40 메쉬 스크린을 통해 사이징하고, 토트 또는 V-블렌더를 사용하여 블렌딩하여 과립화하였다.
이중층 코어 압축
이중층 프레스기를 표준 둥근 9/32 인치 오목형 펀치 및 다이를 사용하여 설치하였다. 두 공급 깔때기를 프레스기 상에 놓고, 약물층 과립물을 하나씩 놓았다. 약물층을 균일한 목표 중량을 갖는 코어를 제조하여 조정하였다. 그 다음, 푸쉬층 과립물을 남은 깔때기에 놓고, 제 2 층을 조정하였다. 압축하는 동안, 약물층 및 푸쉬층을 결합하여, 약 4 mm 의 길이 및 약 7 mm 의 직경을 갖는, 균일한 코어 중량, 두께, 경도 및 파쇄도의 이중층 코어를 제조하였다.
반투과막 및 막 코팅의 제조
셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지, 아세톤을 셀룰로오스 아세테이트와 혼합하였다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 물을 별도의 용기내에서 혼합하였다. 생성 용액이 투명해질때까지 두 용액을 함께 혼합하였다. 코팅 용액은 적용시 약 5 % 고체를 갖는다. 상기와 같이 제조된 이중층 코어를 회전, 천공된 팬 코팅 단위내에 놓았다. 코팅기를 개시하고, 목적하는 코팅 온도에 이른 후, 목적하는 막 중량 증가를 수득할 때까지, 코팅 용액을 균일하게 회전 정제 상에 적용하였다.
막 코팅된 시스템의 천공 및 건조
자동 레이저를 사용하여 약물층내로 코팅된 막을 통해 한 25 mil 약물 전달 오리피스를 천공하였다. 투여 형태를 45 ℃ 및 45 % RH 의 제어된 습도 오븐내에 놓아, 잔류 아세톤을 감소시켰다. 최종적으로, 투여 형태를 45 ℃ 및 주변 습도에서 건조하여, 모든 과잉의 수분을 제거하였다.
기재된 바와 같이 제조된 투여 형태의 12 개 샘플로부터의 방출 속도를 12 시간 동안 매 시간 간격에서 본원에 기재된 시험관내 용해 시험을 사용하여 결정하였다. 투여 형태는 이 기간에 걸쳐 9 시간 초과의 T90 값을 갖는 레복세틴의 연속적인 방출을 나타내었다. 12 시간 동안 mg/hr 의 평균 시간당 방출 속도는 0.026; 0.298; 0.483; 0.443; 0.458; 0.470; 0.453; 0.426; 0.393; 0.265; 0.111; 및 0.049 이었다. 이러한 결과를 도 4 에 그래프 형태로 표준 편차 막대와 함께 나타내었다. 따라서, 투여 후 약 3 시간내에, 약 7 시간 이상, 즉 9 시까지의 장기간 동안 계속된 균일한 방출 속도로 레복세틴이 방출되었다.
실시예 3
반투과막 코팅의 중량이 증가된 것을 제외하고는 상기 실시예 2 에 기재된 바와 동일한 방식으로, 레복세틴 서방성을 제공하는 내부 구획내에 약물층 및 푸쉬층으로 구성된 이중층 압축 코어를 함유하는 삼투 투여 형태를 제조하였다. 제조된 각 투여 형태는 상기 기재된 것과 동일한 약물층 및 푸쉬층 성분을 포함하였다. 그러나, 반투과막은 중량 (그러므로, 두께) 이 증가하여, 15.8 mg 의 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량) 및 0.2 mg 의 폴리에틸렌 글리콜 3350 을 함유하였다.
기재된 바와 같이 제조된 투여 형태의 12 개의 샘플로부터의 방출 속도가 두 시간 마다의 간격으로 본원에 기재된 바와 같은 시험관내 용해 시험을 사용하여 24 시간 동안 결정되었다. 투여 형태는 약 18 시간의 T90 값을 갖는 이 기간에 걸쳐 레복세틴의 연속적 방출을 나타내었다. 2 시, 4 시, 6 시, 8 시, 10 시, 12 시, 14 시, 16 시, 18 시, 20 시, 22 시 및 24 시에 측정된 mg/hr 로의 평균 시간당 방출 속도는 0.013; 0.118; 0.311; 0.255; 0.253; 0.246; 0.237; 0.220; 0.148; 0.068; 0.033; 및 0.023 이었다. 이러한 결과를 도 5 에 그래프 형태로 표준 편차 막대와 함께 나타내었다. 따라서, 투여 후 약 5 내지 6 시간 내에, 레복세틴이 약 11 시간 이상, 즉 16 시까지의 장기간 동안 계속된 균일한 방출 속도로 방출되었다.
실시예 4A 내지 4D
상기 일반적인 공정이 하기 조성을 갖는 4 mg, 6 mg, 8 mg 및 10 mg 를 포함하는 삼중층 투여 형태의 제제에 유사하게 적용되었다. 장벽층을 형성하기 위한 동시 압축 단계를 포함하도록 이중층 코어 압축을 변형하였다. 부가 코팅 단계를 사용하여 내벽을 형성하였다. 모든 백분율은 중량% 를 나타내었다. 말토덱스트린 함유 약물층 조성물을 제조하는 경우, 약물층의 정제화를 위해 물 중에 말토덱스트린의 10 % 용액을 결합제로서 사용하였다.
실시예 4A:
약물층
5.3 mg (3.7%) 레복세틴 메탄술포네이트 (약 4 mg 레복세틴 유리 염기 당량)
135.8 mg (94.3%) 말토덱스트린 M100
2.9 mg (2%) 스테아르산 (식물 원)
푸쉬층
61.64 mg (63.55 %) 폴리에틸렌 옥시드 7000K
29.1 mg (30%) 염화 나트륨
4.85 mg (5%) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 5 cps
0.39 mg (0.4%) 황색 페릭 옥시드
0.97 mg (1 %) 마그네슘 스테아레이트
0.05 mg (0.05%) 부틸화 히드록시 톨루엔
장벽층
29.7 mg (99%) 에틸 셀룰로오스
0.3 mg (1 %) 스테아르산 (식물 원)
내막 (서브코트)
17.5 mg (70%) 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel EF)
7.5 MG (30%) 포비돈 (PVP k29-32)
95 %/5 % 에탄올/물로부터 적용. 막 중량: 25 mg.
반투과막
54.4 mg (99%) 셀룰로오스 아세테이트 (39.8% 아세틸 함량)
0.2 mg (1 %) 폴리에틸렌 글리콜 3350
막 중량: 55 mg
출구 오리피스 : 30 mil, 정제 크기 : 5.6 mm 직경 및 13.3 mm 길이
실시예 4B:
약물층
7.84 mg (5.5.3%) 레복세틴 메탄술포네이트 (약 6 mg 레복세틴 유리 염기 당량)
*134.1 mg (92.5%) 말토덱스트린 M100
2.9 mg (2%) 스테아르산 (식물 원)
푸쉬층
61.64 mg (63.55 %) 폴리에틸렌 옥시드 7000K
29.1 mg (30%) 염화 나트륨
4.85 mg (5%) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 5 cps
0.39 mg (0.4%) 황색 페릭 옥시드
*0.97 mg (1 %) 마그네슘 스테아레이트
0.05 mg (0.05%) 부틸화 히드록시 톨루엔
장벽층
29.7 mg (99%) 에틸 셀룰로오스
0.3 mg (1 %) 스테아르산 (식물 원)
내막 (서브코트)
17.5 mg (70%) 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel EF)
7.5 MG (30%) 포비돈 (PVP k29-32)
95%/5% 에탄올/물로부터 적용. 막 중량: 25 mg.
반투과막
54.4 mg (99%) 셀룰로오스 아세테이트 (39.8% 아세틸 함량)
0.2 mg (1 %) 폴리에틸렌 글리콜 3350
막 중량: 55 mg
출구 오리피스: 30 mil, 정제 크기 : 5.6 mm 직경 및 13.3 mm 길이
실시예 4C:
약물층
10.45 mg (7.2%) 레복세틴 메탄술포네이트 (약 8 mg 레복세틴 유리 염기 당량)
131.7 mg (90.8%) 말토덱스트린 M100
2.9 mg (2%) 스테아르산 (식물 원)
푸쉬층
61.64 mg (63.55 %) 폴리에틸렌 옥시드 7000K
29.1 mg (30%) 염화 나트륨
4.85 mg (5%) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 5 cps
0.39 mg (0.4%) 황색 페릭 옥시드
0.97 mg (1 %) 마그네슘 스테아레이트
0.05 mg (0.05%) 부틸화 히드록시 톨루엔
장벽층
29.7 mg (99%) 에틸 셀룰로오스
0.3 mg (1 %) 스테아르산 (식물 원)
내막 (서브코트)
17.5 mg (70%) 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel EF)
7.5 MG (30%) 포비돈 (PVP k29-32)
95%/5% 에탄올/물로부터 적용. 막 중량: 25 mg.
반투과막
54.4 mg (99%) 셀룰로오스 아세테이트 (39.8% 아세틸 함량)
0.2 mg (1 %) 폴리에틸렌 글리콜 3350
막 중량: 55 mg
출구 오리피스 : 30 mil, 정제 크기: 5.6 mm 직경 및 13.3 mm 길이
*실시예 4D:
약물층
13.1 mg (9%) 레복세틴 메탄술포네이트 (약 10 mg 레복세틴 유리 염기 당량)
129 mg (89%) 말토덱스트린 M100, NF
2.9 mg (2%) 스테아르산 (식물 원)
푸쉬층
61.64 mg (63.55 %) 폴리에틸렌 옥시드 7000K
29.1 mg (30%) 염화 나트륨
4.85 mg (5%) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910, 5 cps
0.39 mg (0.4%) 황색 페릭 옥시드
0.97 mg (1 %) 마그네슘 스테아레이트
0.05 mg (0.05%) 부틸화 히드록시 톨루엔
장벽층
29.7 mg (99%) 에틸 셀룰로오스
0.3 mg (1 %) 스테아르산 (식물 원)
내막 (서브코트)
17.5 mg (70%) 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel EF)
7.5 MG (30%) 포비돈 (PVP k29-32)
95%/5% 에탄올/물로부터 적용. 막 중량: 25 mg.
반투과막
54.4 mg (99%) 셀룰로오스 아세테이트 (39.8 % 아세틸 함량)
0.2 mg (1%) 폴리에틸렌 글리콜 3350
막 중량: 55 mg
출구 오리피스: 30 mil, 정제 크기: 5.6 mm 직경 및 13.3 mm 길이
실시예 5
반투과벽이 100 % 셀룰로오스 아세테이트 (CA 398) 로 제조하고, 각각 20 mil 직경의 두 출구 오리피스를 투여 형태의 약물층 말단에 천공한 것을 제외하고는, 실시예 4A 내지 4D 의 상기 조성을 사용하여 상기 공정에 따라, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 및 10 mg 레복세틴 당량 (레복세틴 메탄술포네이트) 을 함유하는 투여 형태를 제조하였다. 상기와 같이 제조된 4 mg, 6 mg, 8 mg, 및 10 mg 투여 형태는 약 16 시간 이상의 T90 값을 나타내고, 24 시간 이상의 연속 시간 동안 레복세틴을 방출한다.
실시예 6
반투과벽을 88 % 셀룰로오스 아세테이트 (CA 398) 및 12 % 폴리비닐 아세테이트 GB 40 (Union Carbide Corporation) 를 사용하고, 각각 20 mil 직경의 두 출구 오리피스를 투여 형태의 약물층 말단에 천공한 것을 제외하고는, 투여 형태를 상기 공정에 따라 실시예 4A 내지 4D 의 상기 조성을 사용하여 제조하였다. 상기와 같이 제조된 4 mg, 6 mg, 8 mg, 및 10 mg 투여 형태는 약 16 시간 이상의 T90 값을 나타내고, 24 시간 이상의 연속 시간 동안 레복세틴을 방출한다.
실시예 7
담체로서 말토덱스트린을 사용하는 삼중층 투여 형태의 제조를 위한 일반화된 공정을 하기에 기재한다. 재료의 백분율은 레복세틴 특정 단위 투여량에 대해 상기 기재된 투여 형태 양에 상응할 것이다. 약물층은 말토덱스트린, 레복세틴 및 스테아르산으로 구성된다. 제조되는 투여 형태에서 레복세틴의 특정 단위 투여 및 배치 크기를 기초로 하여, 적당한 양의 레복세틴, 및 20 이하의 덱스트로오스 당량 (DE) 을 갖는 말토덱스트린 등급 M100 (Grain Processing Incorporated)을, 유동상 과립기중에 결합제 용액으로서 물 중에 용해된 소량의 말토덱스트린 (1.5 내지 1.7 중량%) 을 분무함으로써 집적한다. 5 중량%의 레복세틴 과잉량을 가공으로 인한 약물 손실에 대한 보충을 위해 과립화 공정의 초기에 첨가할 수 있다. 습윤 집적물 또는 과립물을 7.5 내지 9.5 중량%의 범위로, 8.5 중량% 의 목표 물 함량 종말점까지 건조시킨다. 건조된 과립물을 유동 공기 밀에서 7 메쉬 스크린을 통해 통과시켜, 과립화 공정에서 형성되는 굵은 과립을 감소시킨다. 이어서, 적당한 양의 스테아르산 분말을 과립물에 첨가한다.
에틸셀룰로오스 분말 (Hercules Chemical) 및 스테아르산 분말을 토트 상자내에서 블렌딩함으로써 장벽층을 제조하였다. 에틸셀룰로오스의 입자 크기를 3층 정제의 코어 압축 공정 중에 유동하고 압축하기 위한 그의 수용능을 기초로 선택한다. 일반적으로, 과도한 미세 입자 크기를 갖는 에틸셀룰로오스는 압축 공정중 잘 유동하지 않는다. 적당한 입자 크기 분포는 20 메쉬 스크린 상에 보유되는 0 %, 40 메쉬 스크린 상에 보유되는 약 24 %, 60 메쉬 스크린 상에서 보유되는 약 34 %, 100 메쉬 스크린 상에서 보유되는 약 22 %, 200 메쉬 스크린 상에 보유되는 약 11 %, 및 팬 (300 메쉬 미만) 상에서 보유되는 약 9 % 을 특징으로 한다. 상기 분포가 유용함이 확인되지만, 정제 압축시 유동에 해롭게 영향을 주지않도록 미세물의 양을 제한하는 다른 유사한 분포가 장벽층의 제조를 위해 동등하게 사용될 수 있다.
푸쉬층을 Polyox 7000K, 히드록시프로필에틸 셀룰로오스 (HPMC), 염화 나트륨 및 스테아르산으로부터 제조한다. 소량의 HPMC 를 물 중에 용해시키고, 결합제 용액으로서 분무하여, 분말, Polyox, HPMC 및 염화나트륨이 유동상 과립 공정을 사용하여 집적물을 형성하는 것을 보조한다. 습윤 과립물을 2 중량% 이하의 범위에서 0.6 중량% 이하의 목적 종말점까지 건조시킨다. 건조된 과립물을 유동 공기 밀을 통해 통과시켜, 과립화 공정중 형성되는 큰 덩어리를 최소화하고, 이어서 과립물을 스테아르산과 블렌딩한다.
세 과립물을 55 스테이션 Korsch 회전 프레스기에 넣어, 3/16" 깊이의 오목형으로 조작하여 표준 정제화 기술을 사용하여 삼중층 캡슐 형태를 형성한다. 다이의 충진 순서는 약물층, 장벽층 및 푸쉬층이다. 약물 및 장벽층을 약 50 내지 100 뉴톤의 압축력으로 채우고, 세 층 정제를 분 당 약 1,100 개의 정제의 속도로, 3500 뉴톤 이상, 전형적으로 3500 내지 5000 뉴톤의 힘으로 압축한다. 3500 뉴톤의 압축이 현재 바람직하다. 정제 약물층 중량은 145 mg 이고, 143 mg 내지 147 mg 의 범위를 갖는다. 목적 약물층 및 장벽층 목적 중량은 175 mg 이고, 172 mg 내지 178 mg 의 범위를 갖는다. 전체 코어 중량 목적 중량은 272 mg 이고, 269 mg 내지 275 mg 의 범위를 갖는다. 목적 코어 두께는 13 mm 이고, 12.8 내지 13.2 mm 의 범위를 갖는다. 목적 파쇄도는 0 % 이고, 1 % 이하의 범위를 갖는다. 전형적으로, 파쇄도는 약 0.1 % 이다.
70 % 히드록시프로필 셀룰로오스 및 30 % PVP K29-32 를 갖는 25 mg 의 서브코팅 판을 형성하기 위해, 표준 코팅 기술을 사용하여 120 또는 240 kg 의 부하에서 52" VectorHi-코팅기 등의 회전 팬 코팅기상에서 삼중층 코어를 코팅한다. 100 % 에탄올 SDA 3A 중에 HPC 및 PVP 의 고체를 용해시킴으로써 코팅 용액을 제조한다. 9 RPM 에서 회전하는 정제 부하물을 코팅 용액과 함께 분무 속도 90 내지 110 ml/분/건의 범위내의 100 ml/분/건의 속도, 및 소진 온도 35 ℃ (범위 33 ℃ 내지 37 ℃) 로 분무한다.
88 % 셀룰로오스 아세테이트 398-10 (Eastman Kodak) 및 12% 폴리비닐 아세테이트 GB 40 (Union Carbide) 의 고체 제형물을 갖는 속도 제어 막을 그 다음 서브코팅 층의 최상부에서 코팅한다. 셀룰로오스 아세테이트 398-10 및 폴리비닐 아세테이트를 95/5 중량%의 아세톤 및 물의 용매계 중에 용해시킴으로써, 막 코팅 용액을 먼저 제조한다. 9 RPM 에서의 회전 정제 부하물을 코팅 용액과 함께 150 ml/분/건 (140 내지 160 의 범위) 및 35 ℃ (33 ℃ 내지 37 ℃ 의 범위) 의 소진 온도에서 분무하여, 32 mg (30 내지 34 mg 의 범위)막 층을 형성한다.
코팅된 정제를 습도 오븐 내에서 45 ℃ 및 45 % 상대 습도에서 5 일간 건조하여, 잔류의 에탄올 및 아세톤을 제거한다. 전형적으로, 건조된 정제중의 조합된 잔류의 에탄올 및 아세톤 농도는 약 백만당 1000 부 (ppm) 이다.
이어서 착색 오버코트 층 및 투명 오버코트 층을 제품 외관을 위해 건조된 정제 위에 피복할 수 있다.
임상 데이타
단일 투여 후의 혈장 농도
본 발명에 따른 레복세틴 투여 형태 및 통상적인 속방성 투여 형태의 약제학적동역학이 12 인의 건강한 남성 및 여성 피험자에서 랜덤화된 개방 표지 단일 투여량 삼중 교차 연구에서 비교되었다. 각 치료에서, 속방성 투여 형태, 및 두 상이한 서방성 투여 형태중의 단일 4 mg 투여량의 레복세틴 메탄술포네이트를 투여하였다. 두 상이한 서방성 투여 형태를 실시예 2 및 3 에 기재하였고, 약 9 시간 및 약 18 시간의 T90 값을 각기 나타낸다.
각 단일 투여 치료에 이어 7 일간의 세척기간을 두었다. 수득된 혈장 레복세틴 농도 프로파일을 도 5 에 나타내었다 (각각 약 9 시간 및 약 18 시간의 T90 값을 각기 갖는 속방성 투여 형태는 개방원, 서방성 투여 형태는 폐쇄원 및 별표임). 평균 Cmax (ng/ml) 값은 다음과 같다: 속방성 투여 형태 117.69; 약 9 시간의 T90 을 갖는 서방성 투여 형태 68.38; 및 약 18 시간의 T90 을 갖는 서방성 투여 형태 48.52. 속방성 투여 형태의 투여 후 평균 Tmax (h) 는 단지 두 시간인 반면, 서방성 투여 형태의 투여 후 평균 Tmax 값은 각각 약 9 시간 및 약 18 시간의 T90 을 갖는 서방성 투여 형태에 대해 10.7 시간 및 23 시간이었다.
정상 상태 혈장 농도
레복세틴은 약 13 시간의 제거 반감기 (t1 /2) 를 나타낸다. 일반적으로, 약 4 배출 반감기와 같은 기간동안의 연속적인 투여가 정상 상태 조건을 수득하기 위해 요구된다. 따라서, 정상 상태 조건은 계속 간헐적인 투여 요법의 개시후 약 52 시간에서 도달한다. 각 약 9 시간 및 약 18 시간의 T90 값을 갖는 두 상이한 서방성 투여 형태중의 레복세틴 메탄술포네이트 4 mg 투여량으로의 24 시간 마다 투여 후, 및 4일간 (96 시간) 속방성 투여 형태 중의 레복세틴 메탄술포네이트의 2 mg 투여량으로의 12 시간 마다의 투여 후 (총 1일 투여량 = 4 mg), 평균 정상 상태 혈장 레복세틴 농도를 모의실험하였다.
모의실험된 혈장 레복세틴 농도 프로파일을 도 6 에 그래프 형태로 나타내었다 (속방성 투여 형태는 점선 및 약 9 시간 및 약 18 시간의 T90 값을 갖는 서방성 투여 형태는 실선임). 단지 2 mg 의 레복세틴을 포함하는 속방성 투여 형태의 투여 후, 피크 혈장 레복세틴 농도보다 4 mg 의 레복세틴을 포함하는 서방성 투여 형태의 투여 후 피크 혈장 레복세틴 농도가 더 낮고 그 뿐만 아니라, 서방성 투여 형태 요법으로 4 일간에 걸쳐 발생하는 피크 혈장 레복세틴 농도의 수는 속방성 투여 형태 요법으로 발생하는 수의 반, 즉 4 및 8 임이 관찰된다.
본 발명에 따른 투요 형태의 투여는 바람직하게는 정상 상태 Cmax/투여량의 비가 약 30 미만, 더욱 바람직하게는 약 25 미만이다. t=72 시간에서 투여된 투여 후의 Cmax, Tmax 및 Cmax/투여량 비를 하기 표 2 에 나타내었다:
투여량, 투여 형태 및 투여 용법 Cmax (ng/ml) Tmax (시) Cmax/투여량 비
12 시간마다 2 mg 속방성 투여 109.0 73.4 54.6
24 시간 마다 4 mg 서방성 투여 (T90=9시간) 101.9 82.0 25.4
24 시간 마다 4 mg 서방성 투여 (T90=18시간) 85.4 81.8 21.4
모의 실험에서, 시간 대 정상 상태 피크 혈장 레복세틴 농도는 속방성 투여 형태에 비해 서방성 레복세틴 투여 형태에서 상당히 상이하다. 속방성 투여 형태는 오직 투여 후 1.4 시간에서 피크인 반면, 서방성 투여 형태는 각각 10 시간 및 9.8 시간의 지연된 피크를 나타낸다. 4 mg 의 레복세틴을 포함하는 서방성 투여 형태의 투여 후 정상 상태 Cmax/투여량 비는 속방성 투여 형태의 투여 후 비의 반 미만이다.
본 발명의 서방성 레복세틴 투여 형태의 투여 후 수득된 더 낮은 등급 피크는 유리하게는 환자에서 곤란한 부작용의 발생과 덜 관련될 것이다. 더욱이, 매일 피크 혈장 레복세틴 농도의 수는 반감하고, 피크 관련 부작용의 발생에 대한 잠재성은 따라서 속방성 레복세틴 투여 형태의 통상적인 1일 2회 투여에 비해, 1일 1회 투여로 반감한다.
결론적으로, 본 발명의 특징 및 이점을 기재하고 나타내면서, 본 구현예에 적용하는 바와 같이, 당업자들은 명세서 중의 상세한 설명에서 다양한 수정, 변형, 첨가, 및 생략이 본 발명의 취지로부터 이탈하지 않고 가능할 수 있음을 알 것이다. 특히, 상기 언급된 바와 같이, 당업계 공지된 경구 투여 형태로부터 약물의 서방성을 달성하기 위한 많은 접근법이 있다. 모든 접근에 따라 작동하는 서방성 레복세틴 투여 형태는, 청구범위에 언급된 약물 방출 특징 및/또는 혈장 레복세틴 농도 특징은 그대로 또는 동등하게 상기 투여 형태를 기재하는 범위까지 하기 청구 범위의 범주에 의해 포함된다.

Claims (10)

  1. 항우울제의 제조에 사용되는 서방성 투여 형태(dosage form)로서, 상기 투여 형태가 내부 구획 내에 레복세틴을 함유하는 삼투성 조성물을 포함하고, 상기 내부 구획이 반투과막에 의해 경계지어 지고, 레복세틴이 상기 반투과막에 형성되어 있거나 형성될 수 있는 전달 오리피스를 통해 전달될 수 있는 것인 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 4 시간 이상에 걸쳐 레복세틴을 방출하는 것인 투여 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 0.2 mg/hr 이상의 속도로 레복세틴을 방출하는 것인 투여 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 8 시간 이상의 T90 값을 제공하면서 레복세틴을 방출하는 것인 투여 형태.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 투여 형태가 1일 1회 투여되는 것인 투여 형태.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태의 경구 투여 후 4 시간 이상의 시간에서 정상 상태 피크 혈장 레복세틴 농도가 달성되는 것인 투여 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태가 경구 투여용이고, 각 24 시간의 기간 동안 하나의 피크 혈장 레복세틴 농도가 달성되는 것인 투여 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 형태가 30 미만의 정상 상태 Cmax/투여량 비를 제공하는 것인 투여 형태.
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