ES2260962T3 - Suministro controlado de antidepresivos. - Google Patents

Abstract

Forma de dosificación (1) que comprende una pared (2) que delimita un compartimiento (3), presentando la pared un orificio de salida (4) formado o formable en la misma y siendo semipermeable por lo menos una parte de la pared ; una capa expandible (5) dispuesta dentro del compartimiento en posición alejada del orificio de salida y en comunicación de fluidos con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco (6) dispuesta dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, en la que la capa de fármaco se encuentra en estado seco o sustancialmente seco para una liberación en un estado seco o sustancialmente seco, y que comprende un compuesto con la fórmula estructural siguiente: o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un halógeno; y una pared secundaria (7) entre por lo menos la composición de fármaco y la pared semipermeable, con el fin de reducir la fricción entre la superficie externa de la capa de fármaco y la superficie internade la pared semipermeable.

Description

Suministro controlado de antidepresivos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al suministro controlado de agentes farmacéuticos y a procedimientos, formas de dosificación y dispositivos para el mismo. En particular, la invención se refiere a procedimientos, formas de dosificación y dispositivos para el suministro controlado de 1,2,4-triazolonas sustituidas con fenoxietilo que resultan útiles como agentes farmacéuticos, tales como antidepresivos, por ejemplo la nefazodona y el hidrocloruro de nefazodona.

Antecedentes de la invención

Se han descrito 1,2,4-triazolonas sustituidas con fenoxietilo como potentes antidepresivos en la patente US nº 4.338.317. Uno de los antidepresivos más efectivos en este grupo de compuestos es el hidrocloruro de nefazodona, comercializado bajo la marca comercial Serzone® por Bristol-Myers Squibb Co., y que presenta el nombre químico siguiente: hidrocloruro de 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona. El hidrocloruro de nefazodona y los compuestos relacionados de la clase anterior de compuestos, aunque se absorben con rapidez, pueden verse sometidos a un metabolismo extenso, resultando en una biodisponibilidad reducida y variable. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas máximas del hidrocloruro de nefazodona se producen aproximadamente una hora después de la dosificación con formulaciones convencionales de liberación inmediata y la vida media del hidrocloruro de nefazodona es del orden de 2 a 4 horas. La reducida biodisponibilidad y corta vida media de los compuestos indicados anteriormente resulta en la necesidad de una dosificación diaria múltiple o de la dosificación de niveles de fármaco que resulten suficientemente elevados para obtener el efecto antidepresivo deseado, pudiendo ambos aspectos resultar en efectos secundarios indeseables en algunos individuos bajo determinadas circunstancias.

La técnica está repleta de descripciones de formas de dosificación para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, la patente US nº 5.536.507 describe una formulación farmacéutica de tres componentes que utiliza, inter alia, un polímero sensible al pH y opcionalmente un agente osmótico que se hincha en las regiones de pH más alto de la parte inferior del intestino delgado y del intestino grueso, liberando el fármaco en estos ambientes. Entre los componentes adicionales de la forma de dosificación se incluye un recubrimiento de liberación retardada y un recubrimiento entérico para proporcionar una forma de dosificación que libera muy poco, si algo, del fármaco en el estómago, una cantidad relativamente mínima en el intestino delgado y, según se informa, aproximadamente el 85% o más en el intestino grueso. Esta forma de dosificación proporciona una liberación temporizada ampliamente variable del fármaco tras la administración, que puede no iniciarse durante 1 a 3 horas hasta que la forma de dosificación ha pasado del estómago, y 3 horas adicionales o más para que la forma de dosificación pase al intestino grueso. Aunque la nefadozona se describe generalmente como un ejemplo de fármaco que puede incluirse en la formulación, no se proporciona ninguna descripción particular de una formulación que contenga nefadozona, ni se describe ninguna formulación que proporcionaría un perfil de liberación para la nefadozona y para compuestos relacionados, que óptimamente sería de liberación prolongada, de manera que tras la administración del fármaco se liberase a una tasa uniforme a lo largo del tiempo. Además, el tipo de perfil de liberación descrito en la patente puede no resultar satisfactorio para la administración de antidepresivos.

La patente US nº 5.169.638 describe una formulación farmacéutica de polvos de liberación controlada flotante para rellenar cápsulas, que utiliza un polímero dependiente de pH formado a partir de ácido algínico e hidroxipropilmetilcelulosa para liberar fármacos a una tasa controlada. Se pone de manifiesto a partir de la exposición que la formulación en cápsula pretendía imitar las características de una formulación en tableta. Mientras que la nefazodona se da a conocer de manera general como suministrable de acuerdo con el procedimiento de la descripción, al igual que en la patente US nº 5.536.507 comentada anteriormente, no se proporciona descripción alguna de una formulación que proporcione las características de liberación uniforme de las formas de dosificación que contienen nefadozona y compuestos relacionados de la presente invención.

Los dispositivos en los que se suministra una composición de fármaco como mezcla, suspensión o solución por un orificio de salida de dimensiones reducidas mediante la acción de una capa expandible se describen en las patentes US nº 5.633.011, nº 5.190.765, nº 5.252.338, nº 5.620.705, nº 4.931.285, nº 5.006.346, nº 5.024.842 y nº 5.160.743. Entre los dispositivos típicos se incluyen una capa expandible de empuje y una capa de fármaco rodeada de una membrana semipermeable. En determinados casos, la capa de fármaco se proporciona con una subcapa para retrasar la liberación de la composición de fármaco hacia el ambiente de utilización o para formar un recubrimiento recocido conjuntamente con la membrana semipermeable.

La patente US nº 5.126.142 describe un dispositivo para el suministro de un ionóforo al ganado, que comprende una carcasa semipermeable en la que se encuentran la composición que contiene el ionóforo, un portador y una capa hidrofílica expandible, junto con un elemento adicional que proporciona suficiente densidad al dispositivo para retenerlo en la cavidad rumen-reticular de un animal rumiante. El ionóforo y el portador se encuentran presentes en estado seco durante el almacenamiento, y la composición cambia a un estado dispensable similar al de un fluido al entrar en contacto con el ambiente fluido de utilización. Se describen varias disposiciones de salida, incluyendo una pluralidad de orificios en el extremo del dispositivo y una sola salida de diámetro variable para controlar la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo por difusión y por bombeo osmótico.

Los dispositivos en los que se suministra una composición de fármaco en estado seco por un orificio de salida de grandes dimensiones mediante la acción de una capa expandible se describen en las patentes US nº 4.892.778, nº 4.915.949, nº 4.940.465. Estas publicaciones describen un dispensador para suministrar un agente beneficioso en un ambiente de utilización que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expandible que empuja una capa de fármaco seco hacia el exterior del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo es de sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interior del compartimiento formado por la pared.

La patente WO nº 97/47285 da a conocer sistemas de suministro previstos para la liberación de fármaco a una tasa controlada en el estómago o intestino delgado. La patente US nº 5.330.762 da a conocer dosis de liberación sostenida para un antidepresivo, la tandospirona. Se describe una forma de dosificación osmótica que comprende una pared, un compartimiento interno, un paso de salida y una composición de empuje.

Un aspecto del suministro de los antidepresivos indicado en la presente memoria es que la administración de dosis elevadas de fármaco puede requerir la carga de fármaco en las composiciones y la administración de las formas de dosificación en el intervalo entre el 20% y el 90% del peso total de la composición o de la forma de dosificación. Estos requisitos de carga pueden presentar problemas para la formulación de composiciones y para la fabricación de formas y dispositivos de dosificación que resultan adecuados para la administración oral y que pueden tragarse sin dificultades excesivas. Los requisitos de carga puede representar un problema cuando se formulan formas de dosificación destinadas a la administración en un número limitado de ocasiones cada día, por ejemplo para la dosificación de una vez al día, con el objetivo de una liberación uniforme de agente activo a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

A cargas de fármaco particularmente elevadas, por ejemplo 40 por ciento en peso o más de la cantidad combinada de fármaco y portador, puede resultar más ventajoso que la composición de fármaco se libere desde una forma de dosificación en un estado sustancialmente seco desde un orificio de salida de dimensiones relativamente grandes. Debido a que la composición seca se dispensa desde la forma de dosificación, el fármaco se libera principalmente mediante bioerosión de la composición de fármaco en el ambiente de utilización. Las formas de dosificación que suministran la composición de fármaco en el ambiente de utilización en el estado seco pueden proporcionar una liberación adecuada de fármaco a lo largo de un periodo prolongado de tiempo para muchas aplicaciones.

Aunque son conocidas varias formas de dosificación de liberación sostenida para el suministro de determinados fármacos que muestran una vida media corta, no puede suministrarse adecuadamente cualquier fármaco desde estas formas de dosificación debido a la solubilidad, procesos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos del fármaco y del modo de suministro.

Sigue existiendo una necesidad de procedimientos de dosificación, formas de dosificación y dispositivos efectivos que permitan la liberación controlada de los compuestos antidepresivos indicados anteriormente a lo largo de un periodo prolongado de tiempo con el fin de reducir la cantidad de agente activo al que se encuentra expuesto el paciente en cualquier momento particular y con el fin de incrementar el tiempo entre dosificaciones, preferentemente con el fin de obtener un régimen de dosificación de una vez al día.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación de liberación sostenida según las reivindicaciones adaptada para la liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo a una tasa uniforme de liberación de un compuesto con la fórmula estructural siguiente:

1

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un halógeno. Preferentemente, el compuesto es 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona o hidrocloruro de 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona y el periodo prolongado de tiempo es de seis horas o más. La forma de dosificación dispensa el compuesto como componente de una composición que se libera en estado seco y que posteriormente se erosiona en el ambiente de utilización.

La forma de dosificación de la invención se encuentra adaptada para liberar el compuesto a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, preferentemente a una tasa uniforme de liberación de por lo menos 3 mg/hora. Preferentemente, el compuesto es nefazodona o hidrocloruro de nefazodona y el periodo prolongado de tiempo es de seis horas o más.

La forma de dosificación comprende un material osmótico y entre 50 y 1.200 mg de compuesto activo. Más preferentemente, la forma de dosificación se administra oralmente una vez al día. La forma de dosificación dispensa una composición bioerosionable que comprende el compuesto en sustancialmente el estado seco.

La forma de dosificación de la presente invención puede utilizarse para tratar una condición que responde a la administración de un compuesto con la fórmula estructural siguiente:

2

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un halógeno, mediante la administración del compuesto con el fin de proporcionar una concentración plasmática de estado estable del compuesto de entre 5 ng/ml y 2.500 ng/ml, con la condición de que, durante el periodo de 24 horas posterior a la administración de la forma de dosificación, el cociente formado por [C_{max}-C_{min}]/C_{min} sea 3 o menos. Preferentemente, el compuesto es 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona o hidrocloruro de 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona.

Breve descripción de las figuras

Las figuras 1A y 1B ilustran una forma de realización de una forma de dosificación de la presente invención, ilustrando la figura 1A la forma de dosificación previamente a la administración a un sujeto, e ilustrando la figura 1B la forma de dosificación un periodo de tiempo después de la administración a un sujeto,

la figura 2 ilustra un perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona desde una forma de dosificación representativa con las características generales ilustradas en la figura 1, formada con un orificio de 190 mils y que contiene 400 mg de hidrocloruro de nefazodona,

la figura 3 ilustra un perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona desde una forma de dosificación representativa con las características generales de la figura 1, formado con un orificio de 2,97 mm (117 mils) y que contiene 100 mg de hidrocloruro de nefazodona,

la figura 4 ilustra la liberación acumulativa de hidrocloruro de nefazodona a lo largo del tiempo para varias formas de dosificación representativas que contienen granulados de hidrocloruro de nefazodona basados en óxido de polietileno, con cargas de 100 mg de hidrocloruro de nefazodona y un orificio de 2,97 mm (117 mils),

la figura 5 ilustra el perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona para formas de dosificación representativas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3,

la figura 6 ilustra la liberación acumulativa de hidrocloruro de nefazodona a lo largo del tiempo para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3,

la figura 7 ilustra el perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona para formas de dosificación representativas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4,

la figura 8 ilustra la liberación acumulativa de hidrocloruro de nefazodona a lo largo del tiempo para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4,

la figura 9 ilustra el perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5,

la figura 10 ilustra la liberación acumulativa de hidrocloruro de nefazodona a lo largo del tiempo para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5,

la figura 11 ilustra el perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, y

la figura 12 ilustra la liberación acumulativa de hidrocloruro de nefazodona a lo largo del tiempo para formas de dosificación representativas preparadas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.

Las figuras 13A y 13B ilustran una forma de dosificación en la que se dispensa el fármaco en forma de mezcla o de suspensión, ilustrando la figura 13A la forma de dosificación previamente a la administración a un sujeto, e ilustrando la figura 13B la forma de dosificación un periodo de tiempo después de la administración a un sujeto, y

la figura 14 ilustra un perfil de liberación (tasa de liberación como función del tiempo) del agente activo llamado hidrocloruro de nefazodona desde una forma de dosificación representativa con las características generales ilustradas en la figura 13, formada con un orificio de 1,27 mm (50 mils) y que contiene 200 mg de hidrocloruro de nefazodona.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se comprenderá mejor haciendo referencia a las siguientes definiciones, dibujos y descripción a título de ejemplo que se proporcionan en la presente memoria.

Definiciones

La expresión "tasa uniforme de liberación " o "tasa de liberación uniforme" se refiere a la tasa de liberación del agente activo desde una forma de dosificación que no varía ni positiva ni negativamente en más del 30% respecto a la tasa media de liberación del ingrediente activo a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, según se determina en un aparato de liberación a intervalos USP tipo 7. Las tasas uniformes de liberación preferidas no varían en más del 25% (positiva o negativamente) respecto a la tasa media de liberación determinada a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

La expresión "periodo prolongado de tiempo" o "periodo prolongado" se refiere a un periodo continuo de tiempo de 4 horas o más, más típicamente de 6 horas o más.

La expresión "forma de dosificación" se refiere a una composición o dispositivo farmacéutico que comprende un agente farmacéutico activo, conteniendo opcionalmente la composición o dispositivo, ingredientes inactivos, tales como portadores, excipientes, agentes de suspensión, surfactantes, desintegrantes, ligantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificadores farmacéuticamente aceptables y similares, que se utilizan en la preparación y suministro de agentes farmacéuticos activos.

Las expresiones "agente activo", "fármaco" o "compuesto" se refiere a un agente, fármaco o compuesto con la fórmula estructural siguiente:

100

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un halógeno.

El término "halógeno" se refiere a flúor, yodo, cloro y bromo. Cloro y bromo son los halógenos preferentes.

La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", que se utilizan intercambiablemente en la presente memoria, se refieren a las sales en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y como tales, son equivalentes farmacológicos de las bases de los compuestos de fórmula I. Se describen en la patente US nº 4.338.317. Entre los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que resultan útiles para los fines de formación de sales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico, isetiónico, palmítico y otros.

La expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación continua de agente activo en un ambiente a lo largo de un periodo prolongado.

La expresión "estado estable" se refiere a la condición en la que la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto no varía significativamente a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

La expresión "ensayo de tasa de liberación" se refiere a un ensayo estandarizado para la determinación de un compuesto utilizando un aparato de liberación a intervalos USP tipo 7 sustancialmente de acuerdo con la descripción del Ejemplo 2. Se entiende que los reactivos de grado equivalente pueden sustituirse en el ensayo de acuerdo con los procedimientos aceptados generalmente.

"C" se refiere a la concentración de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, expresado generalmente en masa por unidad de volumen, típicamente en nanogramos por mililitro.

"C_{max}" se refiere a la concentración máxima de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, expresada generalmente en masa por unidad de volumen, típicamente en nanogramos por mililitro, dentro de un intervalo de tiempo especificado tras la administración del fármaco a un sujeto.

"C_{min}" se refiere a la concentración mínima de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, expresada generalmente en masa por unidad de volumen, típicamente en nanogramos por mililitro, dentro de un intervalo de tiempo especificado tras la administración del fármaco a un sujeto.

La expresión "estado seco" o "estado sustancialmente seco" se refiere a que la composición que forma la capa de fármaco de la forma de dosificación se expulsa de la misma en estado similar a un tapón, encontrándose la composición en estado suficientemente seco o presentando una viscosidad suficientemente elevada para que no fluya fácilmente como flujo líquido desde la forma de dosificación bajo la presión ejercida por la capa de empuje.

El término "suspensión" o "mezcla" se refiere al agente activo disuelto o suspendido o en mezcla fluible en un líquido. El líquido típicamente es acuoso, tal como existe en el ambiente gástrico o en el baño de un ensayo de tasa de liberación.

Haciendo referencia a las figuras 1A y 1B, se ilustra una forma de realización preferida de una forma de dosificación de la presente invención. La forma de dosificación 1 comprende una pared 2 que define un compartimiento 3. La pared 2 está provista de un orificio de salida 4. Dentro del compartimiento 3 y alejado del orificio de salida 4 se encuentra una capa de empuje 5. Una capa de fármaco 6 se encuentra situada dentro del compartimiento 3 contiguamente al orificio de salida 4. En la forma de realización ilustrada, se dimensiona el orificio de salida 4 con el fin de facilitar la dispensación de la capa de fármaco 6 en sustancialmente el estado seco. De acuerdo con ello, el diámetro del orificio de salida será del orden del diámetro interno del compartimiento 3 o menor, pero suficientemente grande para permitir la dispensación de la capa de fármaco 6 en estado sustancialmente seco. Una pared secundaria 7, la función de la cual se describe posteriormente, se extiende entre la capa de fármaco 6 y la superficie interna de la pared 2. La pared secundaria 7 puede extenderse asimismo entre ambas capas de fármaco 6 y de empuje 5, y la superficie interna de la pared 2.

Se ilustra otra forma de dosificación en las figuras 13A y 13B. Tal como en la figura 1, la forma de dosificación 1 comprende una pared 2 que define un compartimiento 3. La pared 2 está provista de un orificio de salida 4. Dentro del compartimiento 3 y alejado del orificio de salida 4 se encuentra una capa de empuje 5. Una capa de fármaco 6 se encuentra situada dentro del compartimiento 3 contiguamente al orificio de salida 4. Una pared secundaria 7, la función de la cual se describe posteriormente, se extiende entre la capa de fármaco 6 y la superficie interna de la pared 2. La pared secundaria 7 también puede extenderse entre ambas capas de fármaco 6 y de empuje 5, y la superficie interna de la pared 2. En esta forma de dosificación, se dimensiona el orificio de salida 4 con el fin de que permita la dispensación de la capa de fármaco 6 en forma de una suspensión o de una mezcla. Generalmente, es de área transversal inferior a la del orificio de salida ilustrado con respecto a la forma de realización de la invención de la figura 1. Además, la capa de fármaco 6 incluye una cantidad suficiente de material hidrofílico, de manera que al absorber fluido del ambiente de utilización, se forma una suspensión o mezcla del fármaco, según puede ocurrir.

La pared 2 se conforma para que sea permeable al paso de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al paso de agente activo, agente osmótico, polímero osmótico y similares. Como tal, resulta semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizadas para formar la pared son esencialmente no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación.

Los polímeros representativos para conformar la pared 2 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y similares. Estos materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos presentan un grado de sustitución (GS) de su unidad anhidroglucosa de entre más de 0 hasta 3 inclusive. El grado de sustitución (GS) se refiere al número medio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad anhidroglucosa que resultan sustituidos por un grupo de sustitución o que se convierten en otro grupo. La unidad anhidroglucosa puede sustituirse parcial o completamente con grupos, tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formados de polímero semipermeable, y similares, en los que los grupos orgánicos contienen entre uno y doce átomos de carbono, y preferentemente entre uno y ocho átomos de carbono.

Las composiciones semipermeables comprenden típicamente un elemento seleccionado de entre acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de monocelulosa, alcanilatos de dicelulosa y alcanilatos de tricelulosa, monoalquenilatos, dialquenilatos y trialquenilatos, monoaroilatos, diaroilatos y triaroilatos, y similares. Entre los polímeros ejemplares se incluyen el acetato de celulosa, con un GS de entre 1,8 y 2,3 y un contenido de acetilos de entre el 32% y el 39,9%; diacetato de celulosa, con un GS de entre 1 y 2, y un contenido de acetilos de entre el 21% y el 35%; triacetato de celulosa, con un GS de entre 2 y 3, y un contenido de acetilos de entre el 34% y el 44,8%, y similares. Entre los polímeros celulósicos más específicos se incluyen propionato de celulosa, con un GS de 1,8 y un contenido de propionilos del 38,5%, propionato de acetato de celulosa, con un contenido de acetilos de entre el 1,5% y el 7%, y un contenido de acetilos de entre el 39% y el 42%; propionato de acetato de celulosa, con un contenido de acetilos de entre el 2,5% y el 3%, un contenido medio de propionilos de entre el 39,2% y el 45%, y un contenido de hidroxilos de entre el 2,8% y el 5,4%; butirato de acetato de celulosa, con un GS de 1,8, un contenido de acetilos de entre el 13% y el 15%, y un contenido de butirilos de entre el 34% y el 39%; butirato de acetato de celulosa, con un contenido de acetilos de entre el 2% y el 29%, un contenido de butirilos de entre el 17% y el 53%, y un contenido de hidroxilos de entre el 0,5% y el 4,7%; triacilatos de celulosa, con un GS de entre 2,6 y 3, tales como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa, con un GS de entre 2,2 y 2,6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y similares; y ésteres mixtos de celulosa, tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptanoato de acetato de celulosa, y similares. Los polímeros semipermeables son conocidos a partir de la patente US nº 4.077.407, y pueden sintetizarse mediante los procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, páginas 325-354, (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY.

Los polímeros semipermeables adicionales para formar la pared externa 2 comprenden dimetilacetato de acetaldehído de celulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa, poliamida semipermeable, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros selectivamente semipermeables reticulados formados mediante la coprecipitación de un anión y de un catión, tal como se da a conocer en las patentes US nº 3.173.876, nº 3.276.586, nº 3.541.005, nº 3.541.006 y nº 3.546.142; polímeros semipermeables, tal como dan a conocer Loeb et al., en la patente US nº 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirenosulfato sódico) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable, y polímeros semipermeables que muestran una permeabilidad a los fluidos de entre 10^{-5} y 10^{-2} (cc. mil/cm x h x atm), expresada como diferencia de atmósferas de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en la materia a partir de las patentes US nº 3.845.770, nº 3.916.899 y nº 4.160.020, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, (1971), CRC Press, Cleveland, OH.

La pared 2 puede comprender asimismo un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido para asistir en la regulación de la permeabilidad a los fluidos o flujo de los mismos a través de la pared 2. El agente regulador de flujo puede ser un agente intensificador de flujo o un agente reductor. El agente puede preseleccionarse con el fin de incrementar o reducir el flujo de líquido. Los agentes que producen un incremento marcado de permeabilidad a los fluidos, tales como agua, con frecuencia son esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una reducción marcada de la permeabilidad a los fluidos, tales como el agua, son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared, cuando se incorpora a la misma generalmente es de entre aproximadamente el 0,01% y el 20% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo en una forma de realización que incrementan el flujo incluyen los alcoholes polihídricos, los polialquilenglicoles, los polialquilendioles, los poliésteres de alquilenglicoles, y similares. Entre los intensificadores de flujo típicos se incluyen el polietilenglicol 300, 400, 600, 1.500, 4.000, 6.000 y similares; los glicoles de bajo peso molecular, tal como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles, tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol) y similares; los dioles alifáticos, tales como 1,3-butilenglicol, 1,4-pentametilenglicol, 1,4-hexametilenglicol y similares; los alquilentrioles, tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y similares; los ésteres, tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de glicerol acetato, y similares. Entre los agentes reductores de flujo representativos se incluyen los ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o tanto con un grupo alquilo como con un grupo alcoxi, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo, y ftalato de di(2-etilhexilo), ftalatos de arilo, tales como ftalato de trifenilo, y ftalato de butilbencilo; sales insolubles, tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y similares; óxidos insolubles, tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, en gránulos y en forma similar, tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato y polisulfona; ésteres, tales como los ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; las resinas compatibles con materiales formadores de pared basados en la celulosa, y similares.

Entre otros materiales que pueden utilizarse para formar la pared 2 con el fin de proporcionar propiedades de flexibilidad y de alargamiento a la pared, consiguiendo que ésta 2 sea menos frágil o nada frágil y proporcionando resistencia a la rotura, se incluyen los plastificadores ftalato, tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil-octilo, ftalatos de cadena lineal de seis a once carbonos, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo, y similares. Entre los plastificadores se incluyen los no ftalatos, tales como triacetina, azelato de dioctilo, sebacato epoxidizado, trimelitato de triisooctilo, trimelitato de triisononilo, isobutirato de acetato de sacarosa, aceite de soja epoxidizado, y similares. La cantidad de plastificador en una pared cuando se incorpora a la misma es de entre aproximadamente el 0,01% y el 20% en peso, o más.

La capa de fármaco 6 comprende una composición formada por un compuesto y un portador, tal como un polímero hidrofílico, que absorbe agua dentro del compartimiento 3 formado por la pared 2. El polímero hidrofílico proporciona una partícula de polímero hidrofílico en la composición de fármaco que facilita la tasa de liberación uniforme de agente activo y que se alcance un patrón de suministro controlado. Dependiendo de la cantidad de agua absorbida y de la solubilidad del compuesto farmacológico, la capa de fármaco 6 se dispensa en estado sustancialmente seco, es decir, en forma de tapón de material altamente viscoso.

Entre los ejemplos representativos de estos polímeros se encuentran el poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio en número entre 100.000 y 750.000, incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno) y una poli(carboximetilcelulosa) de peso molecular medio en número entre 40.000 y 400.000, representado por poli(carboximetilcelulosa alcalina), poli(carboximetilcelulosa sódica), poli(carboximetilcelulosa potásica) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición de fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular medio en número entre 9.200 y 125.000 para intensificar las propiedades de suministro de la forma de dosificación representada por hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa, y una poli(vinilpirrolidona) de peso molecular medio en número de entre 7.000 y 75.000 para intensificar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Son preferentes entre los polímeros, poli(óxido de etileno) de peso molecular medio en número entre 100.000 y 300.000. Los portadores que se erosionan en el ambiente gástrico, es decir, los portadores bioerosionables, resultan especialmente preferentes.

Generalmente, la proporción entre la cantidad de polímero hidrofílico y la cantidad de fármaco en la capa de fármaco será mayor cuando se desee dispensar el fármaco en forma de mezcla o de suspensión, que en el caso de que se desee dispensar la capa de fármaco en un estado sustancialmente seco. Ello puede determinarse, por ejemplo, en un ensayo de tasa de liberación, tal como se describe en la presente memoria, para una carga de fármaco y tamaño de orificio de salida particulares, cambiando la cantidad de polímero hidrofílico hasta conseguir la viscosidad deseada de la capa de fármaco dispensada y la tasa de liberación de fármaco.

Pueden utilizarse asimismo surfactantes y desintegrantes en el portador. Son ejemplos de los surfactantes los que presentan un valor de HLB comprendido en el intervalo aproximado entre 10 y 25, tales como monoestearato de polietilenglicol 400, monolaurato de polioxietilen-4-sorbitán, monooleato de polioxietilén-20-sorbitán, monopalmitato de polioxietilén-20-sorbitán, monolaurato de polioxietileno 20, estearato de polioxetileno 40, oleato sódico, y similares. Pueden seleccionarse los desintegrantes de entre almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, y almidones, celulosa y polímeros reticulados. Entre los desintegrantes representativos se incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa, crospovidona, glicolato sódico de almidón, veegum HV, metilcelulosa, ágar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y similares.

La capa de fármaco puede formarse con partículas mediante transformación en polvo que produzca el tamaño del fármaco y el tamaño del polímero acompañante utilizados en la preparación de la capa de fármaco, típicamente como un núcleo que contiene el compuesto, de acuerdo con el modo y la manera de la invención. Entre los medios para producir partículas se incluyen la granulación, secado por pulverización, tamizado, liofilización, trituración, molienda, molienda en molino de chorro, micronizado y troceado con el fin de producir el tamaño de partícula deseado. El procedimiento puede llevarse a cabo mediante equipos de reducción de tamaño, tales como un molino micropulverizador, un molino triturador de energía hidráulica, un molino triturador, un molino de rodillos, un molino de martillos, un molino de pulverización, un molino refinador, un molino de bolas, un molino de bolas vibratorias, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, un triturador de gruesos y un triturador de finos. El tamaño de partícula puede establecerse mediante tamizado, incluyendo un tamiz simple estacionario, un tamiz plano, un tamiz vibratorio, un tamiz giratorio, un tamiz de sacudidas, un tamiz oscilatorio y un tamiz de vaivén. Los procedimientos y equipos para la preparación de partículas de fármaco y portador se dan a conocer en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17ª edición, páginas 1585-1594, (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6a edición, páginas 21-13 a 21-19, (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, vol. 61, nº 6, páginas 813-829, (1974); y Chemical Engineer, Hixon, páginas 94-103, (1990).

Puede proporcionarse el compuesto activo en la capa de fármaco en cantidades de entre 10 mg y 1.200 mg por forma de dosificación, dependiendo del nivel de dosificación requerido que deba mantenerse a lo largo del periodo de suministro, es decir, el tiempo entre administraciones consecutivas de las formas de dosificación. Más típicamente, la carga de compuesto en las formas de dosificación proporcionará dosis de compuesto al sujeto de entre 10 mg y 600 mg al día, más habitualmente de entre 100 mg y 600 mg al día. Generalmente, si se requiere una dosis total de fármaco superior a 600 mg al día, pueden administrarse múltiples unidades de la forma de dosificación simultáneamente con el fin de proporcionar la cantidad requerida de fármaco. La capa de fármaco inicialmente será una composición seca formada mediante compresión del portador y el fármaco como primera capa, y la capa expandible o de empuje como la segunda capa. La capa expandible o de empuje empujará la capa de fármaco por el orificio de salida a medida que la capa de empuje absorba fluido del ambiente de utilización. La capa de fármaco se dispensa en un estado sustancialmente seco en el ambiente de utilización, en el que se erosiona, liberando fármaco.

Como compuesto representativo de los compuestos con actividad antidepresiva indicados en la presente memoria, el hidrocloruro de nefazodona de liberación inmediata se administra típicamente a una dosis inicial de 200 mg/día, administrado en dos dosis divididas (BID). El intervalo de dosis efectivas se ha determinado que es generalmente de entre 300 mg/día y 600 mg/día. La observación de la tolerancia y necesidad de un efecto clínico adicional sobre la dosis inicial con frecuencia resulta en el incremento de la dosis en incrementos de entre 100 mg/día y 200 mg/día en un programa BID, a intervalos no inferiores a una semana. Con frecuencia se requieren varias semanas de tratamiento para obtener la respuesta antidepresiva completa. Simultáneamente a la observación, pueden determinarse las concentraciones en plasma en un sujeto mediante ensayo clínico con el fin de determinar la correlación entre la tolerancia y efecto clínico, y las concentraciones en el plasma sanguíneo del fármaco. Las concentraciones en plasma pueden ser de entre 5 y 2.500 ng/ml (nanogramos por mililitro), más típicamente de entre 25 y 1.500 ng/ml, de compuesto.

Pueden utilizarse estándares comparables de observación de la tolerancia y del efecto clínico en ensayos clínicos de concentración en plasma sanguíneo utilizados para las formas de dosificación de liberación inmediata de los compuestos, con el fin de ajustar la dosis diaria del agente activo en las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención a las que resulten más apropiadas para un sujeto particular. Generalmente, se utilizará la dosis más baja de compuesto que proporcione el efecto clínico deseado. Estas dosis pueden encontrarse comprendidas en el intervalo entre 10 mg/día y 1.200 mg/día, con más frecuencia en el intervalo entre 50 mg/día y 800 mg/día, y todavía más frecuentemente en el intervalo entre 100 mg/día y 600 mg/día, suministradas al sujeto a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Preferentemente, las dosis se seleccionan para que proporcionen una dosis diaria comprendida en el intervalo entre 50 mg/día y 800 mg/día, y más preferentemente comprendida en el intervalo entre 100 mg/día y 600 mg/día.

Las formas de dosificación de la presente invención que proporcionan una tasa de liberación uniforme del compuesto activo pueden bajo las circunstancias apropiadas permitir la utilización de una cantidad menor de compuesto por forma de dosificación por día que la calculada a partir de la simple multiplicación de la dosis de agente activo en el producto de liberación inmediata por el número de veces recomendadas para la administración del producto de liberación inmediata al día. En otras circunstancias, puede requerirse una dosis diaria igual o mayor del agente activo para provocar una respuesta deseada en el paciente.

Incluso a niveles de dosificación elevados, en los que el compuesto activo se encuentra presente en una proporción de entre el 40% y el 90% en peso de la composición de la capa de fármaco, las formas y dispositivos de dosificación instantáneos son capaces de liberar efectivamente la cantidad requerida de compuesto activo a lo largo de un periodo prolongado de tiempo a una tasa de liberación uniforme. Para las formas de dosificación en las que la capa de fármaco debe dispensarse en el estado seco, el porcentaje en peso del compuesto activo en las formas de dosificación de la invención puede ser del 90% o menos, más preferentemente del 75% o menos, y todavía más preferentemente de menos del 70%, pero con frecuencia del 40% o más, basado en el peso de la composición de la capa de fármaco, con el fin de permitir que las formas de dosificación puedan tragarse con facilidad. En circunstancias en las que resulte deseable administrar una cantidad de fármaco que excedería del 75% de la composición de la capa de fármaco, habitualmente resulta preferente administrar simultáneamente dos tabletas o más de la forma de dosificación con una carga total de fármaco igual a la cantidad máxima que se habría utilizado en la tableta única.

Se ha descubierto que resulta conveniente para la administración de la nefazodona y del hidrocloruro de nefazodona, por ejemplo, preparar formas de dosificación de una vez al día de acuerdo con la presente invención que contengan 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg de hidrocloruro de nefazodona por forma de dosificación. Tras un periodo inicial, habitualmente de aproximadamente 2 a 3 horas o menos, las formas de dosificación proporcionan una tasa uniforme de liberación de compuesto a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, típicamente de 4 horas a 20 horas o más, con frecuencia durante 4 horas a 16 horas, y más habitualmente durante un periodo de tiempo de 4 horas a 10 horas. Al final de un periodo prolongado de liberación uniforme, la tasa de liberación de fármaco desde la forma de dosificación puede reducirse algo a lo largo de un periodo de tiempo, tal como a lo largo de varias horas. Las formas de dosificación proporcionan cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco para un amplio abanico de aplicaciones y necesidades individuales. Tras la administración inicial, las formas de dosificación pueden proporcionar una concentración de fármaco en el plasma del sujeto que se incrementa a lo largo de un periodo inicial de tiempo, típicamente de varias horas o menos, y después proporcionar una concentración relativamente constante de fármaco en el plasma a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, típicamente de 4 horas a 24 horas o más. Los perfiles de liberación de las formas de dosificación de la presente invención proporcionan la liberación del fármaco a lo largo del periodo completo de 24 horas, correspondiente a una administración de una vez al día, de manera que la concentración de estado estable del fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto pueda mantenerse a niveles terapéuticamente efectivos a lo largo de un periodo de 24 horas tras la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida. Los niveles plasmáticos de estado estable típicamente pueden alcanzarse tras veinticuatro horas o, en algunos casos, tras varios días, por ejemplo 2 a 5 días, en la mayoría de sujetos.

Para los sistemas de la figura 1 con 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg de hidrocloruro de nefazodona, preparados sustancialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y que presentan un T_{90} de 12 horas, por ejemplo, se libera hidrocloruro de nefazodona a tasas de liberación medias de 8,6, 17,2, 25,8, 34,4 y 43,0 mg por hora, respectivamente, a lo largo de un periodo continuo de tiempo de 4 horas o más, generalmente durante un periodo continuo de aproximadamente 4 a 10 horas, según se determina en el ensayo de tasa de liberación, empezando aproximadamente 2 a 3 horas tras la exposición inicial al baño. En cada una de dichas formulaciones, la carga de fármaco en porcentaje basado en el peso total de la capa de fármaco es de aproximadamente el 69% para las formas de dosificación de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg. En cada caso, se libera hidrocloruro de nefazodona de la forma de dosificación a una tasa uniforme de liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

La tasa de liberación como función del tiempo para una forma de dosificación representativa de la figura 1 que contiene 400 mg de hidrocloruro de nefazodona se ilustra en la figura 2. La forma de dosificación presentaba una T_{90} igual a 17,7 horas y una tasa de liberación media de aproximadamente 22 mg/h. La forma de dosificación se fabricó con un orificio de salida de 190 mils, una subcapa de 40 mg formada por 70/30% en peso de Klucel/PVPK29-32 y una capa de membrana semipermeable que pesaba 70,4 mg de 90/10% en peso de acetato de celulosa 398 y polietilenglicol 3350. En la figura 3, se ilustran las tasas de liberación para una forma de dosificación fabricada de manera similar, con un T_{90} de 18,5 horas y una tasa de liberación media de aproximadamente 5,2 mg/h. La forma de dosificación se fabricó con un orificio de salida de 117 mils, una subcapa de 10,6 mg formada de 70/30% en peso de Klucel/PVPK29-32 y una capa de membrana semipermeable que pesaba 46,9 mg de 97/3% en peso de acetato de celulosa 398 y polietilenglicol 3350. En cada caso, la capa de fármaco contenía 65% de hidrocloruro de nefazodona. Tal como puede observarse en las figuras indicadas, el periodo prolongado de tasa uniforme de liberación se extendía desde aproximadamente las 4 horas hasta aproximadamente las 18 horas para la forma de dosificación de la figura 2, y desde aproximadamente las 2 horas hasta aproximadamente las 16 horas para la forma de dosificación de la figura 3.

La tasa de liberación como función del tiempo para una forma de dosificación representativa de la figura 13 que contiene 200 mg de hidrocloruro de nefazodona y en la que la capa de fármaco se dispensa en forma de suspensión se ilustra en la figura 14. La forma de dosificación presentaba una tasa de liberación media de aproximadamente 12,8 mg/hora a lo largo de un periodo de aproximadamente 12 horas. La forma de dosificación se fabricó con un orificio de salida de 1,27 mm (50 mils), una subcapa de 12,8 mg formada de 70/30% en peso de Klucel/PVPK29-32 y una capa de membrana semipermeable que pesaba 63,1 mg de 90/10% en peso de acetato de celulosa 398 y polietilenglicol 3350.

La capa de empuje 5 era una capa expandible que comprendía una composición de empuje-desplazamiento dispuesta en capas en contacto con la capa de fármaco 6. Típicamente, comprendía un polímero que absorbe un fluido acuoso o biológico y se hincha, empujando la composición de fármaco a través de los medios de salida del dispositivo. Los ejemplos representativos de los polímeros de desplazamiento por absorción de fluido comprenden elementos seleccionados de entre poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio en número de entre 1 millón y 15 millones, representados por poli(óxido de etileno) y poli(álcali carboximetilcelulosa) de peso molecular medio en número de entre 500.000 y 3.500.000, en el que el álcali es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de empuje-desplazamiento comprenden polímeros osmóticos que comprenden polímeros que forman hidrogeles, tales como el carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico reticulado con una polialil-sacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y un polímero carboxivinilo con un peso molecular de entre 250.000 y 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros anhídrido de indenemaleico reticulados hinchables con agua; ácido poliacrílico Good-rite® con un peso molecular de entre 80.000 y 200.000; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps® compuestos de unidades de glucosa condensadas, tales como diéster de poliglurán reticulado, y similares. Son conocidos de la técnica anterior polímeros representativos que forman hidrogeles, en la patente US nº 3.865.108, de Hartop; en la patente US nº 4.002.173, de Manning, en la patente US nº 4.207.893, de Michaels, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.

El agente osmótico, conocido además como soluto osmótico y agente osmóticamente efectivo, que muestra un gradiente de presiones osmóticas a través de la pared externa y la subcapa, comprende un elemento seleccionado de entre cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato sódico, sulfato de litio, fosfato ácido de fosfato, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos.

Entre los disolventes ejemplares adecuados para preparar la capa hidroactivada y la pared se encuentran los disolventes acuosos y los disolventes orgánicos inertes que no perjudican negativamente a los materiales utilizados en el sistema. Entre los disolventes se incluyen en términos generales elementos seleccionados de entre los disolventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, disolventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Entre los disolventes típicos se incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil-cetona, metil propil-cetona, n-hexano, n-heptano, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil acetato, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono nitroetano, nitropropano tetracloroetano, etil éter, isopropil éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, disolventes acuosos que contienen sales inorgánicas, tales como cloruro sódico, cloruro de calcio y similares, y mezclas de los mismos, tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol.

La forma de dosificación comprende un dispositivo adaptado para dispensar la composición que contiene fármaco en sustancialmente el estado seco, que comprende (1) una pared semipermeable que forma un compartimiento; (2) una composición de fármaco en el compartimiento; (3) un orificio de salida en la pared semipermeable; y (4) una pared secundaria entre por lo menos la composición de fármaco y la pared semipermeable que reduzca la fricción entre la superficie externa de la capa de fármaco 6 y la superficie interna de la pared 2, promueva la liberación del a composición de fármaco desde el compartimiento, y reduzca la cantidad de composición de fármaco remanente en el compartimiento al final del periodo de suministro. La pared secundaria resulta particularmente ventajosa cuando la composición de fármaco se dispensa en el estado seco.

La pared secundaria 7 se encuentra en contacto con la superficie interna de la pared semipermeable 2 y con por lo menos la superficie externa de la capa de fármaco, aunque la pared secundaria 7 puede extenderse y entrar en contacto con la superficie externa de la capa de empuje. La pared secundaria 7 puede formarse como un recubrimiento aplicado sobre el núcleo comprimido que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje. La pared semipermeable 2 externa rodea y encapsula la pared secundaria 7, interna. La pared secundaria 7 se forma preferentemente como una subcapa de por lo menos la superficie de la capa de fármaco 6, y opcionalmente toda la superficie externa de la capa de fármaco 6 compactada y la capa de empuje 5. Cuando la pared semipermeable 2 se forma como una capa del compuesto formado a partir de la capa de fármaco 6, la capa de empuje 5 y la pared secundaria 7, se garantiza el contacto de la pared semipermeable 2 con la capa interna.

La pared secundaria 7 facilita la liberación de fármaco desde las formas de dosificación de la invención. En las formas de dosificación en las que hay una elevada carga de fármaco, es decir, 40% o más de agente activo en la capa de fármaco respecto al peso total de la capa de fármaco, y no existe pared secundaria, se ha observado que pueden quedar cantidades residuales significativas de fármaco en el dispositivo tras completar el periodo de suministro. En algunos casos, pueden quedar cantidades del 20% o más en la forma de dosificación al final de un periodo de veinticuatro horas según ensayo de tasa de liberación.

La cantidad de fármaco residual puede reducirse mediante la adición de pared secundaria 7 formada como una capa interna de un agente promotor de flujo, es decir, un agente que reduzca las fuerzas de fricción entre la pared externa de membrana semipermeable 2 y la superficie externa de la capa de fármaco 6. La pared secundaria o capa interna 7 reduce aparentemente las fuerzas de fricción entre la pared semipermeable 2 y la superficie externa de la capa de fármaco, permitiendo de esta manera un suministro más completa del fármaco desde el dispositivo. Particularmente en el caso de los compuestos activos de coste elevado, esta mejora presenta ventajas económicas sustanciales debido a que no resulta necesario cargar la capa de fármaco con un exceso de fármaco con el fin de garantizar que se suministre la cantidad mínima de fármaco requerida.

La subcapa interna puede ser típicamente de entre 0,01 y 5 mm de anchura, más típicamente de entre 0,5 y 5 mm de grosor, y comprende un elemento seleccionado de entre hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de bajo peso molecular, por ejemplo de menos de 100.000 de PM, hidroxialquilcelulosas, por ejemplo hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa e hidroxifenilcelulosa, e hidroxialquil alquilcelulosas, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa y las mezclas de los mismos. Las hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros con un peso molecular medio en número de entre 9.500 y 1.250.000. Por ejemplo, las hidroxipropilcelulosas con pesos moleculares medios en número de entre 80.000 y 850.000 resultan útiles. La capa promotora de flujo puede prepararse a partir de soluciones o suspensiones convencionales de los materiales indicados anteriormente en disolventes acuosos o en disolventes orgánicos inertes. Entre los materiales preferentes para la subcapa o capa promotora de flujo se incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, povidona [poli(vinilpirrolidona)], polietilenglicol, y las mezclas de los mismos. Son más preferentes las mezclas de hidroxipropilcelulosa y povidona, preparadas en disolventes orgánicos, particularmente en disolventes orgánicos polares, tales como los alcanoles inferiores con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente etanol, las mezclas de hidroxietilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa preparadas en solución acuosa, y las mezclas de hidroxietilcelulosa y polietilenglicol preparadas en solución acuosa. Más preferentemente, la subcapa consiste en una mezcla de hidroxipropilcelulosa y povidona preparada en etanol. Convenientemente, el peso de la subcapa aplicada en el núcleo bicapa puede correlacionarse con el grosor de la subcapa y con el fármaco residual que queda en una forma de dosificación según ensayo de tasa de liberación, tal como se describe en la presente memoria. Durante las operaciones de preparación, puede controlarse el grosor de la subcapa mediante el control del peso de subcapa utilizado en la operación de recubrimiento.

Cuando se forma la pared secundaria 7 como una subcapa, es decir, mediante recubrimiento sobre la bicapa tableteada compuesta de capa de fármaco y capa de empuje, la subcapa puede rellenar las irregularidades superficiales formadas sobre el núcleo bicapa por el procedimiento de tableteo. La superficie externa lisa resultante facilita el deslizamiento entre el compuesto bicapa recubierto y la pared semipermeable durante la dispensación del fármaco, resultando en una cantidad menor de composición residual de fármaco remanente en el dispositivo al final del periodo de dosificación. Cuando la pared 7 se realiza en un material formador de gel, el contacto con agua en el ambiente de utilización facilita la formación de la capa interna de gel o similar a gel, con una viscosidad que puede estimular e incrementar el deslizamiento entre la capa externa 2 y la capa de fármaco 6.

El recubrimiento en bandeja puede utilizarse convenientemente con el fin de proporcionar la forma de dosificación completa, excepto por el orificio de salida. En el sistema de recubrimiento en bandeja, la subcapa sobre las composiciones formadoras de pared se deposita mediante pulverizaciones sucesivas de las composiciones respectivas sobre el núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje, acompañado del volteo en una bandeja giratoria. Se utiliza un recubridor de bandeja debido a su disponibilidad a escala comercial. Pueden utilizarse otras técnicas para el recubrimiento del núcleo de fármaco. Finalmente, la pared o forma de dosificación recubierta se seca en un horno de aire forzado, o en un horno de temperatura y humedad controladas con el fin de eliminar el disolvente de la forma de dosificación. Las condiciones de secado se seleccionan convencionalmente a partir de los equipos disponibles, condiciones ambientales, disolventes, recubrimientos, grosor de recubrimiento, y similares.

Pueden utilizarse asimismo otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, la pared semipermeable y la subcapa de la forma de dosificación pueden formarse en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión en el aire. Este procedimiento consiste en la suspensión y volteo en una corriente de aire del núcleo bicapa, de una composición de subcapa interna y de una composición formadora de pared semipermeable externa, hasta que, en cada operación, se aplique la subcapa y la capa de pared externa sobre el núcleo bicapa. El procedimiento de suspensión en el aire es adecuado para formar la pared de manera independiente de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión en el aire se describe en la patente US nº 2.799.241, en J. Am. Pharm. Assoc. vol. 48, páginas 451-459, (1959), e ibid., vol. 49, páginas 82-84, (1960). La forma de dosificación también puede recubrirse con un recubridor de suspensión en el aire Wurster® utilizando, por ejemplo, dicloruro de metileno-metanol como codisolvente. Puede utilizarse un recubridor de suspensión en el aire Aeromatic® con un codisolvente.

La forma de dosificación de la invención puede prepararse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación puede prepararse mediante la técnica de granulación húmeda. En la técnica de granulación húmeda, se mezclan el fármaco y los ingredientes que comprenden la primera capa o la composición de fármaco utilizando un disolvente orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado, como fluido de granulación. Los ingredientes que forman la primera capa o la composición de fármaco se pasan individualmente a través de un tamiz preseleccionado y después se mezclan uniformemente en una mezclador. A continuación, otros ingredientes que comprende la primera capa pueden disolverse en una parte del fluido de granulación, tal como el disolvente indicado anteriormente. Después, la mezcla húmeda preparada anteriormente se añade lentamente a la mezcla de fármaco bajo mezcla continua en el mezclador. Se añade el fluido de granulación hasta producir una mezcla húmeda, masa húmeda mezclada que se fuerza a continuación a través de un tamiz predeterminado sobre bandejas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a una temperatura entre 24ºC y 35ºC en un horno de aire forzado. A continuación, los gránulos secos se agrupan por tamaños. A continuación, se añade estearato de magnesio a la granulación de fármaco, que se introduce a continuación en jarros de molienda y se mezcla en un molino de jarro durante 10 minutos. La composición se comprime formando una capa, por ejemplo en una prensa Manesty® o en una prensa Korsch LCT. La velocidad de prensado se fija en 20 rpm y la carga máxima se fija en 2 toneladas. Se prensa la primera capa contra la composición que forma la segunda capa y se alimentan las tabletas bicapa en un recubridor-prensa en seco, por ejemplo el recubridor-prensa en seco Kilian®, y se rodean con la capa libre de fármaco, seguido del recubrimiento disolvente de la pared externa.

En otra manufacturación, el fármaco beneficioso y otros ingredientes que comprende la primera capa frente a los medios de salida se mezclan y se prensan formando una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que debe ocupar la capa en la forma de dosificación, y también posee las dimensiones correspondientes a la segunda capa para formar una disposición en contacto con la misma. El fármaco y otros ingredientes también pueden mezclarse con un disolvente y mezclarse en una forma sólida o semisólida mediante procedimientos convencionales, tales como la molienda con bolas, el calandrado, la agitación o la molienda con rodillos, y prensarse a continuación en una forma preseleccionada. A continuación, se pone en contacto de manera similar una capa de composición de polímero osmótico con la capa de fármaco. La formación de capas de la formulación de fármaco y la capa de polímero osmótico puede llevarse a cabo mediante técnicas de prensa de dos capas convencionales. Las dos capas en contacto en primer lugar se recubren con una subcapa y una pared semipermeable externa. Los procedimientos de suspensión en el aire y de volteo en el aire comprenden suspender y voltear la primera y segunda capas prensadas y en contacto en una corriente de aire que contiene la composición de formación retardada hasta que la primera y segunda capa se encuentren recubiertas por la composición de pared.

Otro procedimiento de preparación que puede utilizarse para proporcionar la composición formadora de compartimiento comprende mezclar los ingredientes en polvo en un granulador de lecho fluido. Tras mezclar en seco en el granulador los ingredientes en polvo, se pulveriza un fluido de granulación, por ejemplo poli(vinilpirrolidona) en agua, sobre los polvos. A continuación, los polvos recubiertos se secan en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes en el granulador mientras se añade el fluido de granulación. Tras secar los gránulos, se mezcla en el granulado un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, utilizando un mezclador, por ejemplo un mezclador en V. Los gránulos se prensan a continuación de la manera indicada anteriormente.

La forma de dosificación de la invención se proporciona con por lo menos un orificio de salida. El orificio de salida coopera con el núcleo de fármaco para la liberación uniforme del fármaco desde la forma de dosificación. El orificio de salida puede proporcionarse durante la preparación de la forma de dosificación o durante el suministro de fármaco por parte de la forma de dosificación en un ambiente fluido de utilización. La expresión "orificio de salida", tal como se utiliza para los fines de la presente invención, comprende un elemento seleccionado de entre una vía de paso, una abertura, un orificio, y una perforación. La expresión comprende además un orificio que se encuentra formado por una sustancia o polímero que se erosiona, se disuelve o se lixivia a partir de la capa o pared externa o de la capa interna para formar un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir un ácido poli(glicólico) o un ácido poli(láctico) erosionable en las capas externa o interna, un filamento gelatinoso, un poli(alcohol vinílico) eliminable con agua, un compuesto lixiviable, tal como un formador de poro fluido eliminable seleccionado de entre las sales inorgánicas y orgánicas, óxidos y carbohidratos. Puede formarse una salida, o una pluralidad de salidas, mediante el lixiviado de un elemento seleccionado de entre sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, manosa, galactosa, talosa, cloruro sódico, cloruro de potasio, citrato sódico y manitol con el fin de proporcionar un orificio de salida-poro dimensionado de liberación uniforme. El orificio de salida puede presentar cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y similar, para la liberación uniforme de una dosis medida de un fármaco desde la forma de dosificación. La forma de dosificación puede construirse con una o más salidas espaciadas entre sí o con una o más superficies de la forma de dosificación. El orificio de salida puede realizarse mediante taladrado, incluyendo el taladrado mecánico y por láser, a través de la capa externa, la capa interna, o ambas. Las salidas y equipos para formar salidas se dan a conocer en las patentes US nº 3.845.770 y nº 3.916.899, de Theeuwes e Higuchi, en la patente US nº 4.063.064, de Saunders et al., y en la patente US nº 4.088.864 de Theeuwes et al.

Las formas de dosificación de la invención proporcionan un efecto terapéutico antidepresivo cuando se administran a sujetos que las necesitan. Para la mayoría de aplicaciones, las formas de dosificación con 100 a 400 mg de fármaco por forma de dosificación resultan convenientes. En el caso de que los requisitos de dosificación sean más altos, por ejemplo de entre 500 y 1.200 mg de fármaco al día, pueden dosificarse múltiplemente en combinación diversas combinaciones de las formas de dosificación que contienen cantidades menores de fármaco con el fin de obtener resultados de suministro similares a los obtenidos con formas de dosificación que presentan una carga de fármaco más elevada. Generalmente, los orificios de salida de las formas de dosificación adaptadas para dispensar la composición de fármaco en sustancialmente el estado seco serán de mayores dimensiones que los orificios de salida de las formas de dosificación adaptadas para dispensar la composición de fármaco en forma de mezcla o de suspensión.

Con respecto a las formas de dosificación de 100 a 400 mg preparadas tal como se describe en la presente memoria adaptadas para liberar la composición de fármaco en sustancialmente el estado seco, se ha descubierto que, para una forma de dosificación de 100 mg con un diámetro de núcleo de aproximadamente 4,76 mm (3/16 de pulgada), un orificio de salida de 2,79 a 3,30 mm (110 a 130 mils), preferentemente de 2,92 a 3,18 mm (115 a 125 mils), y todavía más preferentemente de 3,04 mm (120 mils), proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 200 mg con un diámetro de núcleo de aproximadamente 5,95 mm (15/64 de pulgada), un orificio de salida de 3,68 a 4,19 mm (145 a 165 mils), preferentemente de 3,81 a 4,06 mm (150 a 160 mils) y todavía más preferentemente de 3,94 mm (155 mils), proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 300 mg con un diámetro de núcleo de aproximadamente 6,75 mm (17/64 de pulgada), un orificio de salida de 4,19 a 4,70 mm (165 a 185 mils), preferentemente de 4,32 a 4,57 mm (170 a 180 mils), y todavía más preferentemente de 4,45 mm (175 mils), proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 400 mg con un diámetro de núcleo de aproximadamente 7,14 mm (9/32 de pulgada), un orificio de salida de 4,57 a 5,08 mm (180 a 200 mils), preferentemente de 4,70 a 4,95 mm (185 a 195 mils), y todavía más preferentemente de 4,83 mm (190 mils), proporciona un perfil de liberación efectivo. Las formas de dosificación liberan fármaco a una tasa que varía en menos del 30% respecto a la tasa media de liberación medida a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Preferentemente, el dispositivo libera fármaco a una tasa que varía en menos del 25% respecto a la tasa media de liberación medida a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Puede seleccionarse parámetros comparables para las formas de dosificación con una carga de fármaco más elevada con el fin de proporcionar perfiles de liberación apropiados. Los perfiles de tasa de liberación pueden determinarse convenientemente en un ensayo de tasa de liberación, tal como se describe en la presente memoria, y correlacionarse con el efecto clínico. Las formas de dosificación liberan fármaco a una tasa que varía en menos del 30% respecto a la tasa media de liberación medida a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Preferentemente, el dispositivo libera fármaco a una tasa que varía en menos del 25% respecto a la tasa media de liberación medida a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Las formas de dosificación de la presente invención liberan fármaco a una tasa uniforme de liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo según se determina en un ensayo estándar de tasa de liberación, tal como el descrito en la presente memoria. Cuando se administran a un sujeto, las formas de dosificación de la invención proporcionan niveles de fármaco en el plasma sanguíneo en el sujeto que son menos variables a lo largo de un periodo prolongado de tiempo que los obtenidos con formas de dosificación de liberación inmediata. Cuando las formas de dosificación de la presente invención se administran sobre una base regular de una vez al día, las formas de dosificación de la invención proporcionan niveles plasmáticos de estado estable de fármaco en los que la diferencia entre C_{max} y C_{min} a lo largo del periodo de 24 horas se encuentra sustancialmente reducida respecto a la obtenida mediante la administración de un producto de liberación inmediata destinado a liberar la misma cantidad de fármaco en el periodo de 24 horas que proporciona las formas de dosificación de la invención.

Las formas de dosificación de la presente invención se encuentran adaptadas para liberar agente activo a una tasa uniforme de liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, preferentemente de 6 horas o más. Las mediciones de tasa de liberación típicamente se llevan a cabo in vitro, en agua acidificada con el fin de proporcionar una simulación de las condiciones del fluido gástrico, y se llevan a cabo a lo largo de incrementos de tiempo finitos con el fin de proporcionar una aproximación de la tasa instantánea de liberación. Puede utilizarse la información de estas tasas de liberación in vitro con respecto a una forma de dosificación particular para ayudar a la selección de la forma de dosificación que proporcione los resultados in vivo deseados. Estos resultados pueden determinarse mediante procedimientos actuales, tales como los ensayos de plasma sanguíneo y la observación clínica, utilizada por los médicos para prescribir las formas disponibles de dosificación de liberación inmediata.

Las formas de dosificación de la presente invención pueden proporcionar concentraciones en el plasma sanguíneo comprendidas en el intervalo entre 5 y 2.500 ng/ml, más típicamente comprendidas en el intervalo entre 25 y 1.200 ng/ml. Puede someterse a ensayo el plasma sanguíneo de un sujeto al que se ha administrado la forma de dosificación con el fin de determinar la concentración de agente activo en el plasma sanguíneo como función del tiempo tras la administración de la forma de dosificación. Esta información puede combinarse con respuestas del paciente y observación clínica del mismo obtenidos por el médico con el fin de permitir la selección del régimen de dosificación y las dosis más deseables para un paciente particular. Ello en efecto permite la titulación de la cantidad de fármaco a administrar a un sujeto a lo largo del tiempo. Con el fin de obtener concentraciones máximas del fármaco en el plasma sanguíneo, puede resultar necesario administrar dos o más formas de dosificación de la invención simultáneamente.

Se ha descubierto que las formas de dosificación de la presente invención que presentan perfiles de tasa de liberación tales como los definidos en la presente memoria proporcionan al paciente una concentración sustancialmente constante en el plasma sanguíneo y un efecto terapéutico sostenido del agente activo, tras la administración de la forma de dosificación, a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, no obstante la tendencia de los agentes activos en la presente memoria, es decir, las 1,2,4-triazol-3-onas sustituidas con fenoxietilo, de metabolizarse rápidamente. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención demuestran menor variabilidad de las concentraciones plasmáticas de fármaco a lo largo de un periodo de 24 horas que las formulaciones de liberación inmediata, que dan
lugar típicamente a picos significativos de concentración del fármaco poco después de su administración al sujeto.

En el estado estable, la diferencia entre C_{max} y C_{min} del fármaco en el plasma del sujeto al que se administra la forma de dosificación a lo largo de un periodo de 24 horas tras la administración de una forma de dosificación de una vez al día, es menor que la diferencia entre C_{max} y C_{min} para una o más formas de dosificación de liberación inmediata administradas con el fin de proporcionar la misma cantidad total de fármaco a lo largo del mismo periodo. Aunque es previsible cierta variabilidad entre sujetos, el cociente formado como [C_{max}-C_{min}]/C_{min} para una forma de dosificación de una vez al día puede ser del orden de 3 o menos, con frecuencia de 2 o menos, preferentemente de 1 o menos, y todavía más preferentemente de 1/2 o menos. Por ejemplo, si en el estado estable C_{max} es 200 ng/ml y C_{min} es 100 ng/ml, el cociente será de 1. Si C_{max} es 200 y C_{min} es 150, el cociente será de 1/3. Si C_{max} es 100 ng/ml y C_{min} es 25 ng/ml, el cociente será de 3. Generalmente, el cociente determinado a partir de las concentraciones plasmáticas observadas es previsible que sea mayor con formas de dosificación que contienen menores cantidades de fármaco, aunque las variaciones absolutas de concentración puedan ser menores.

Resulta preferente la puesta en práctica de los procedimientos indicados anteriormente mediante la administración oral de una forma de dosificación de la invención a un sujeto una vez al día para el tratamiento de la depresión. Pueden tratarse otros estados y condiciones de enfermedad, que pueden manifestarse o diagnosticarse clínicamente como síntomas depresivos, utilizando las formas de dosificación y procedimientos de la invención.

Un procedimiento preferido para preparar las formas de dosificación de la presente invención se describe de manera general a continuación. Todos los porcentajes se expresan en peso a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 1 Preparación de la capa de fármaco granulado para formas de dosificación adaptadas para dispensar la composición de fármaco en estado seco

Se prepara una solución de ligante mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (Klucel MF, Aqualon Company), "HPC", en agua para formar una solución que contiene 5 mg de HPC en 0,995 gramos de agua. La solución se mezcla hasta que se disuelve la hidroxipropilcelulosa. Para un tamaño de lote particular, se carga un recipiente de granulador de lecho fluido ("FBG") con las cantidades requeridas de HCl de nefazodona (69,0%), óxido de polietileno (PM: 200.000) (Polyox® N-80, Union Carbide Corporation) (20,3%), hidroxipropilcelulosa (Klucel MF) (5%), estearato de polioxilo 40 (3%) y crospovidona (2%). Tras mezclar los materiales secos en el recipiente del granulador, se añade la solución de ligante preparada tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, se seca el granulado en el FBG hasta obtener una consistencia adecuada para la molienda (<1% en peso de agua) y se muele el granulado a través de un tamiz de 7 ó 10 mesh.

El granulado se transfiere a un mezclador Tote o a un mezclador en V. Se miden las cantidades requeridas de antioxidante, de hidroxitolueno butilado ("BHT") (0,01%) y de lubricante, ácido esteárico (1%), a través de un tamiz de 40 mesh y se mezclan con el granulado utilizando el mezclador Tote o el mezclador en V hasta dispersarlos uniformemente (aproximadamente 1 minuto de mezcla para el ácido esteárico y aproximadamente 10 minutos de mezcla para el BHT).

Preparación de la capa de granulado de empuje osmótico

Se prepara una solución de ligante mediante la adición de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 ("HPMC") en agua en una proporción de 5 mg de HPMC por cada 1 g de agua. La solución se mezcla hasta la disolución de la HPMC. Se muelen y se tamizan cloruro sódico en polvo (30%) y óxido férrico rojo (1,0%). Se carga un recipiente de granulador de lecho fluido ("FBG") con las cantidades requeridas de óxido de polietileno (PM: 7.000.000) (Polyox® 303) (63,7%), HPMC (5,0%), cloruro sódico y óxido férrico rojo. Tras mezclar los materiales secos en el recipiente, se añade la solución de ligante preparada anteriormente. Se seca el granulado en el FBG hasta alcanzar el contenido de humedad objetivo (<1% en peso de agua). Se muele el granulado a través de un tamiz de 7 mesh y se transfiere a un mezclador Tote o a un mezclador en V. Se mide la cantidad requerida de antioxidante, de hidroxitolueno butilado (0,08%) a través de un tamiz de 60 mesh. Se mide la cantidad requerida de lubricante, ácido esteárico (0,25%), a través de un tamiz de 40 mesh y se mezclan ambos materiales con el granulado utilizando el mezclador Tote o el mezclador en V hasta que se han dispersado uniformemente (aproximadamente 1 minuto para el ácido esteárico y aproximadamente 10 minutos para la BHT).

Compresión del núcleo bicapa

Se monta una prensa longitudinal de tabletas (prensa Korsch) con punzones y matrices cóncavos profundos. Se sitúan dos tolvas de alimentación en la prensa. La capa de fármaco preparada tal como se ha indicado anteriormente se introduce en una de las tolvas, mientras que la capa de empuje osmótico preparada tal como se ha indicado anteriormente se introduce en la tolva restante.

El ajuste inicial de los parámetros de tableteo (capa de fármaco) se lleva a cabo con el fin de producir núcleos con un objetivo de peso uniforme de fármaco de típicamente 100 mg de fármaco por tableta. Se lleva a cabo el ajuste de los parámetros de tableteo de la segunda capa (capa de empuje osmótico) que une la capa de fármaco a la capa osmótica con el fin de producir núcleos con un peso, grosor, dureza y friabilidad finales uniformes del núcleo. Los parámetros indicados anteriormente pueden ajustarse mediante la variación del parámetro a fijar de espacio de relleno y/o de fuerza. Una tableta típica que contiene una cantidad objetivo de 100 mg de fármaco será de aproximadamente 0,465 pulgadas de longitud y de aproximadamente 4,78 mm (0,188 pulgadas) de diámetro.

Preparación de una solución de subcapa y de un sistema con subcapa

La solución de subcapa se prepara en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Se mezclan las cantidades apropiadas de povidona (K39-32) (2,4%) y de hidroxipropilcelulosa (PM: 80.000) (Klucel EF, Aqualon Company) (5,6%) en alcohol etílico anhidro (92%) hasta que la solución resultante es transparente. Los núcleos bicapa preparados anteriormente se introducen en una unidad de recubrimiento giratoria con bandeja perforada. Se inicia el funcionamiento del recubridor y tras alcanzar la temperatura de recubrimiento, de entre 28ºC y 36ºC, la solución de subcapa preparada anteriormente se aplica uniformemente al lecho giratorio de tabletas. Cuando se ha aplicado una cantidad suficiente de solución para proporcionar la ganancia de peso de subcapa deseada, se detiene el procedimiento de aplicación de subcapa. El peso deseado de subcapa se selecciona para proporcionar cantidades aceptables de fármaco residual remanentes en la forma de dosificación según se determina en el ensayo de tasa de liberación a lo largo de un periodo de 24 horas. Generalmente resulta deseable una proporción inferior al 10%, más preferentemente inferior al 5%, y todavía más preferentemente inferior al 3% del fármaco residual respecto a la carga inicial de fármaco. Ello puede determinarse a partir de la correlación entre el peso de subcapa y el fármaco residual para varias formas de dosificación con el mismo núcleo bicapa pero con diferentes pesos de subcapa en el ensayo estándar de tasa de liberación.

Preparación de la membrana controladora de tasa y del sistema recubierto de membrana

Se introducen núcleos bicapa con subcapa preparados tal como se ha indicado anteriormente en una unidad de recubrimiento giratoria con bandeja perforada. Se inicia el funcionamiento del recubridor, y tras alcanzar la temperatura de recubrimiento (de entre 28ºC y 38ºC), se aplica uniformemente la solución de recubrimiento apropiada, preparada tal como en A, B o C posteriormente, en el lecho giratorio de tabletas hasta obtener la ganancia de peso de membrana deseada. A intervalos regulares durante el procedimiento de recubrimiento, se determina la ganancia de peso y puede someterse a ensayo una muestra de unidades recubiertas de membrana en ensayo de tasa de liberación con el fin de determinar un T_{90} para las unidades recubiertas. La ganancia de peso puede correlacionarse con T_{90} para membranas de grosor variable en el ensayo de tasa de liberación. Tras aplicar una cantidad suficiente de solución, determinada convenientemente porque se ha alcanzado la ganancia deseada de peso de membrana para un T_{90} deseado, se detiene el procedimiento de recubrimiento con membrana.

A. Se prepara una solución de recubrimiento en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Se mezclan las cantidades apropiadas de acetona (565 mg) y agua (29,7 mg) con el poloxámero 188 (1,6 mg) y acetato de celulosa (29,7 mg) hasta la completa disolución de los sólidos. La solución de recubrimiento presenta aproximadamente 5% de sólidos tras aplicarla. La membrana proporciona una forma de dosificación que presenta un T_{90} de aproximadamente 13 horas en el ensayo de tasa de liberación.

B. Se mezcla acetona (505,4 mg) con acetato de celulosa (27,72 mg) hasta la completa disolución del acetato de celulosa. Se mezclan polietilenglicol 3350 (0,28 mg) y agua (26,6 mg) en un recipiente separado. Se mezclan las dos soluciones hasta que la solución resultante es transparente. La solución de recubrimiento presenta aproximadamente el 5% de sólidos tras aplicarla. La membrana proporciona una forma de dosificación que presenta un T_{90} de aproximadamente 13 horas (es decir, se libera desde la forma de dosificación aproximadamente el 90% del fármaco en 13 horas), según se determina en el ensayo de tasa de liberación.

C. Se mezcla acetona (776,2 mg) con acetato de celulosa (42,57 mg) hasta la completa disolución del acetato de celulosa. Se mezclan polietilenglicol 3350 (0,43 mg) y agua (40,9 mg) en recipientes separados. Se mezclan las dos soluciones hasta que la solución resultante es transparente. La solución de recubrimiento presenta aproximadamente 5% de sólidos tras aplicarla. La membrana proporciona una forma de dosificación que presenta un T_{90} de aproximadamente 18 horas (es decir, se libera de la forma de dosificación aproximadamente el 90% del fármaco en 18 horas), según se determina en el ensayo de tasa de liberación.

Perforación de sistemas recubiertos con membrana

Se perfora un orificio de salida en el extremo de la capa de fármaco del sistema recubierto con membrana. Durante el procedimiento de perforación, se comprueba en muestras a intervalos regulares el tamaño de los orificios, su localización y el número de orificios de salida.

Secado de los sistemas recubiertos perforados

Los sistemas recubiertos perforados que se han preparado tal como se ha indicado anteriormente se introducen en un horno de humedad relativa (humedad relativa de entre el 43% y el 45%) sobre una bandeja y se secan con el fin de eliminar los disolventes residuales.

Sobrecapas de color y transparentes

Se preparan soluciones opcionales de recubrimiento de color o transparentes en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Para la capa de color, se mezclan 88 partes de agua purificada con 12 partes de Opadry II [el color no es crucial] hasta que la solución es homogénea. Para la capa transparente, se mezclan 90 partes de agua purificada con 10 partes de Opadry Clear hasta que la solución es homogénea. Los núcleos secos preparados tal como se ha indicado anteriormente se introducen en una unidad de recubrimiento giratoria con bandeja perforada. Se inicia el funcionamiento del recubridor y tras alcanzar la temperatura de recubrimiento (de entre 35ºC y 45ºC), se aplica uniformemente la solución de capa de color al lecho giratorio de tabletas. Cuando se ha aplicado una cantidad suficiente de solución, según se ha determinado convenientemente porque se ha alcanzado la ganancia de peso de sobrecapa de color deseada, se detiene el procedimiento de recubrimiento con capa de color. A continuación, se aplica uniformemente la solución de capa transparente al lecho giratorio de tabletas. Cuando se ha aplicado una cantidad suficiente de solución, o cuando se ha alcanzado la ganancia de peso de capa transparente deseada, se detiene el procedimiento de recubrimiento con capa transparente. Se aplica un agente de flujo (por ejemplo cera Car-nu-bo) al lecho de tabletas tras la aplicación de la capa transparente.

Ejemplo 2

Se determinó la tasa de liberación de fármaco desde dispositivos que contenían las formas de dosificación de la invención de la manera estandarizada siguiente. El procedimiento implicaba sistemas de liberación en agua acidificada (pH 3). Se inyectaron alícuotas de soluciones de muestra de tasa de liberación en un sistema cromatográfico con el fin de cuantificar la cantidad de fármaco liberada durante intervalos de ensayo especificados. El fármaco se resolvió en una columna C_{18} y se detectó mediante absorción de rayos UV (254 nm para el hidrocloruro de nefazodona). La cuantificación se llevó a cabo mediante análisis de regresión lineal de las áreas de los picos a partir de una curva estándar que contenía por lo menos cinco puntos estándar.

Las muestras se prepararon mediante la utilización de un aparato de liberación a intervalos USP tipo 7. Cada sistema (dispositivo de la invención) a ensayar se pesó. A continuación, se encoló cada sistema a una barra de plástico con un extremo afilado, y cada barra se enganchó a un brazo de inmersión de tasa de liberación. Cada brazo de inmersión de tasa de liberación se fijó a un agitador oscilante arriba/abajo (aparato de liberación a intervalos USP tipo 7) que funcionaba a una amplitud de aproximadamente 3 cm y con 2 a 4 segundos por ciclo. Los extremos de la barra con el sistema unido se sumergieron continuamente en probetas calibradas de 50 ml que contenían 50 ml de H_{2}O acidificada (acidificada hasta pH de 3,00 \pm 0,05 utilizando ácido fosfórico), equilibradas en un baño de agua a temperatura constante controlada a 37ºC \pm 0,5ºC. Al final de cada intervalo de tiempo especificado, típicamente de una o dos horas, los sistemas se transfirieron a la siguiente fila de probetas que contenían agua acidificada nueva. El procedimiento se repitió para el número de intervalos deseado hasta completar la liberación. A continuación, los tubos de solución que contenían el fármaco liberado se extrajeron y se dejaron enfriar hasta la temperatura ambiente. Tras el enfriamiento, cada tubo se llenó hasta la marca de los 50 ml con agua acidificada, se mezcló uniformemente cada una de las soluciones, y después se transfirió cada tubo a viales de muestra para su análisis por cromatografía líquida de alta presión ("HPLC"). Se prepararon soluciones estándar de fármaco en incrementos de concentración que comprendieran el intervalo entre 5 microgramos y aproximadamente 400 microgramos y se analizaron mediante HPLC. Se construyó una curva estándar de concentraciones utilizando análisis de regresión lineal. Las muestras de fármaco obtenidas del ensayo de liberación se analizaron mediante HPLC y la concentración de fármaco se determinó mediante análisis de regresión lineal. Se calculó la cantidad de fármaco liberado en cada intervalo de liberación. Los resultados para las diversas formas de dosificación de la invención se ilustran en las figuras
2 a 12 y 14.

Ejemplo 3

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y de cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso), se preparó la siguiente forma de dosificación que contenía 100 mg de hidrocloruro de nefazodona.

Se preparó una capa de fármaco con un peso de 145,0 mg consistente en 69% de hidrocloruro de nefazodona, 20,24% de óxido de polietileno (Polyox N-80), 5% de hidroxipropil celulosa (Klucel MF), 3% de estearato de polioxilo 40 (MYRJ 52S), 2% de crospovidona (PVP XL), 0,75% de ácido esteárico y 0,01% de hidroxitolueno butilado (BHT). Se preparó una capa de empuje que presenta un peso de 92 mg que consistía en 63,67% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30,0% de cloruro sódico, 5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E-5), 1% de óxido férrico rojo, 0,25% de ácido esteárico y 0,08% de BHT. El núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje se tableteó tal como se ha descrito anteriormente.

A continuación, se preparó una subcapa con 70% de Klucel EF y 30% de povidona K29-32 con etanol como el disolvente. La subcapa contenía 8% de sólidos al aplicarla. Tras la aplicación, la cantidad de subcapa en el núcleo bicapa era de 13,5 mg. La membrana semipermeable se preparó con 99% de acetato de celulosa 398-10 y 1% de polietilenglicol 3350 con un sistema de disolvente de 95% acetona y 5% agua. La capa de membrana contenía 5% de sólidos al aplicarla, y el peso de la membrana sobre el núcleo bicapa con subcapa tras la aplicación era de
43,8 mg.

Se perforó un orificio con un diámetro de 114 mils en las formas de dosificación, que se secaron a continuación a 45ºC y 45% de humedad relativa durante aproximadamente 120 horas y se secaron durante 5 horas adicionales a 45ºC en condiciones por lo demás ambientales.

Las formas de dosificación se sometieron a ensayo para la liberación del hidrocloruro de nefazodona en el ensayo descrito en el Ejemplo 2. Las tasas de liberación para doce formas de dosificación individuales y el porcentaje acumulado de dosis liberada se representan en la figura 5 y en la figura 6, respectivamente. Las formas de dosificación mostraban un T_{90} nominal de 18,3 horas y una tasa de liberación media de 5,2 mg/hora a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, extendiéndose sustancialmente entre el intervalo 4 y el intervalo 18. Se observó que las formas de dosificación liberaban el hidrocloruro de nefazodona a una tasa de liberación uniforme a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Al reducir el peso de acetato de celulosa en la membrana semipermeable a 28,5 mg, sustituir 1,5 mg del poloxámero 188 por el plastificador polietilenglicol, y aplicar la membrana semipermeable para conseguir un peso por dosis de aproximadamente 26 mg, se produjo una forma de dosificación con un T_{90} de aproximadamente 12 horas.

Al reducir el peso de acetato de celulosa en la membrana semipermeable a 27,2 mg, reducir la cantidad de plastificador polietilenglicol a 0,28 mg, y aplicar la membrana semipermeable para conseguir un peso por dosis de aproximadamente 28 mg, se produjo una forma de dosificación con un T_{90} de aproximadamente 13 horas.

Ejemplo 4

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso), se preparó la siguiente forma de dosificación que contenía 200 mg de hidrocloruro de nefazodona:

se preparó una capa de fármaco con un peso de 290 mg que consistía en 69% de hidrocloruro de nefazodona, 20,24% de óxido de polietileno (Polyox N-80), 5% de hidroxipropilcelulosa (Klucel MF), 3% de estearato de polioxilo 40 (MYRJ 52S), 2% de crospovidona (PVP XL), 0,75% de ácido esteárico y 0,01% de hidroxitolueno butilado (BHT). Se preparó una capa de empuje con un peso de 145 mg que consistía en 64,10% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30,0% de cloruro sódico, 5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E-5), 0,5% de óxido férrico rojo, 0,25% de ácido esteárico y 0,08% de BHT. El núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje se tableteó tal como se ha descrito anteriormente.

A continuación, se preparó una subcapa con 70% de Klucel EF y 30% de povidona K29-32 con etanol como el disolvente. Tras la aplicación, la cantidad de la subcapa sobre el núcleo bicapa era de 23,6 mg. Se preparó la membrana semipermeable con 90% de acetato de celulosa 398-10 y 10% de polioxámero (Pluronics F68, BASF Corporation) con un sistema de disolvente de 95% acetona y 5% agua. El peso de la capa de membrana sobre el núcleo bicapa con subcapa tras la aplicación era de 37,5 mg.

Se perforó un orificio con un diámetro de 155 mils en las formas de dosificación, que se secaron a continuación a 45ºC y 45% de humedad relativa durante aproximadamente 120 horas y se secaron durante 5 horas adicionales a 45ºC en condiciones por lo demás ambientales.

Las formas de dosificación se sometieron a ensayo para la liberación del hidrocloruro de nefazodona en el ensayo descrito en el Ejemplo 2. Las tasas de liberación para cinco formas de dosificación individuales y el porcentaje acumulado de dosis liberada se encuentran representados en la figura 7 y en la figura 8, respectivamente. Las formas de dosificación mostraban un T_{90} nominal de 15,1 horas y una tasa de liberación media de 13,4 mg/hora a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, extendiéndose sustancialmente entre el intervalo 4 y el intervalo 10. Las formas de dosificación liberaban hidrocloruro de nefazodona a una tasa de liberación uniforme a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 5

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso), se preparó la siguiente forma de dosificación que contenía 300 mg de hidrocloruro de nefazodona:

se preparó una capa de fármaco que presentaba un peso de 435 mg que consistía en 69% de hidrocloruro de nefazodona, 20,24% de óxido de polietileno (Polyox N-80), 5% de hidroxipropil celulosa (Klucel MF), 3% de estearato de polioxilo 40 (MYRJ 52S), 2% de crospovidona (PVP XL), 0,75% de ácido esteárico y 0,01% de hidroxitolueno butilado (BHT). Se preparó una capa de empuje que presentaba un peso de 174 mg que consistía en 64,1% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30,0% de cloruro sódico, 5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E-5), 0,5% de óxido férrico rojo, 0,25% de ácido esteárico y 0,08% de BHT. El núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje se tableteó tal como se ha descrito anteriormente.

A continuación, se preparó una subcapa con 70% de Klucel EF y 30% de povidona K29-32 con etanol como el disolvente. Tras la aplicación, la cantidad de la subcapa sobre el núcleo bicapa era de 31,4 mg. Se preparó la membrana semipermeable con 85% de acetato de celulosa 398-10 y 15% de poloxámero (Pluronics F68) con un sistema de disolvente de 95% acetona y 5% agua. El peso de la membrana sobre el núcleo bicapa con subcapa tras la aplicación era de 40,3 mg.

Se perforó un orificio con un diámetro de 175 mils en las formas de dosificación, que seguidamente se secaron a 45ºC y 45% de humedad relativa durante aproximadamente 120 horas y se secaron durante 5 horas adicionales a 45ºC en condiciones por lo demás ambientales.

Las formas de dosificación se sometieron a ensayo para la liberación del hidrocloruro de nefazodona en el ensayo descrito en el Ejemplo 2. Las tasas de liberación para cinco formas de dosificación individuales y el porcentaje acumulado de dosis liberado se encuentran representados en la figura 9 y en la figura 10, respectivamente. Las formas de dosificación mostraban un T_{90} nominal de 11,9 horas y una tasa de liberación media de 26,7 mg/hora a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, extendiéndose sustancialmente entre el intervalo 4 y el intervalo 10. Las formas de dosificación liberaban hidrocloruro de nefazodona a una tasa de liberación uniforme a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 6

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso), se preparó la forma de dosificación siguiente que contenía 400 mg de hidrocloruro de nefazodona:

se preparó una capa de fármaco que presentaba un peso de 580,0 mg que consistía en 69% de hidrocloruro de nefazodona, 20,24% de óxido de polietileno (Polyox N-80), 5% de hidroxipropil celulosa (Klucel MF), 3% de estearato de polioxilo 40 (MYRJ 52S), 2% de crospovidona (PVP XL), 0,75% de ácido esteárico y 0,01% de hidroxitolueno butilado (BHT). Se preparó una capa de empuje con un peso de 232,0 mg que consistía en 64,1% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30,0% de cloruro sódico, 5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E-5), 0,5% de óxido férrico, 0,25% de ácido esteárico y 0,08% de BHT. El núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje se tableteó tal como se ha descrito anteriormente.

A continuación, se preparó una subcapa con 70% de Klucel EF y 30% de povidona K29-32 con etanol como el disolvente. Tras la aplicación, la cantidad de la subcapa sobre el núcleo bicapa era de 36,3 mg. Se preparó la membrana semipermeable con 80% de acetato de celulosa 398-10 y 20% de poloxámero F68 con un sistema de disolvente de 95% acetona y 5% agua. El peso de la capa de membrana sobre el núcleo bicapa con subcapa tras la aplicación era de 88,7 mg.

Se perforó un orificio con un diámetro de 4,83 mm (190 mils) en las formas de dosificación, que se secaron a continuación a 45ºC y 45% de humedad relativa durante aproximadamente 120 horas y se secaron durante 5 horas adicionales a 45ºC en condiciones por lo demás ambientales.

Las formas de dosificación se sometieron a ensayo para la liberación del hidrocloruro de nefazodona en el ensayo descrito en el Ejemplo 2. Las tasas de liberación para cinco formas de dosificación individuales y el porcentaje acumulado de dosis liberada se encuentran representados en la figura 11 y en la figura 12, respectivamente. Las formas de dosificación mostraban un T_{90} nominal de 14 horas y una tasa de liberación media de 29,7 mg/hora a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, extendiéndose sustancialmente entre el intervalo 5 y el intervalo 13. Las formas de dosificación liberaban uniformemente el hidrocloruro de nefazodona a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 7

Se administraron oralmente a sujetos una vez al día muestras representativas de las formas de dosificación de la presente invención que contenían 100-600 mg de hidrocloruro de nefazodona con diámetros de orificio de 2,79 a 5,08 mm (110 a 200 mils). Se extrajeron muestras de sangre de los sujetos a intervalos regulares (típicamente cada 1 a 4 horas) y las muestras de plasma sanguíneo obtenidas de esta manera se analizaron para las cantidades de hidrocloruro de nefazodona presentes. Las formas de dosificación de la invención proporcionaban niveles sostenidos en el plasma sanguíneo de entre 5 ng/ml y 2.500 ng/ml. Los niveles de estado estable en el plasma sanguíneo se mantuvieron a niveles uniformemente terapéuticos de manera que el cociente calculado a partir de [C_{max}-C_{min}]/C_{min} para el
hidrocloruro de nefazodona en plasma a lo largo del intervalo de 24 horas tras la administración era de 3 o menos.

En general, la preparación de formas de dosificación adaptadas para liberar la composición de fármaco en forma de una mezcla o suspensión es similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Sin embargo, se utilizan habitualmente cantidades incrementadas de portador hidrofílico en la composición de la capa de fármaco, de manera que la composición de la capa de fármaco comprende 30% en peso o más, preferentemente 40% en peso o más, del peso de la composición de fármaco. En una forma de realización preferente, se perfora un único orificio objetivo de 50 mils, en el extremo de capa de fármaco de la forma de dosificación.

Ejemplo 8

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso), se preparó una forma de dosificación que contenía 200 mg de hidrocloruro de nefazodona para la liberación en forma de una suspensión.

Para una forma de dosificación unitaria, se preparó una capa de fármaco que presentaba un peso de 400 mg y que consistía en 50% de hidrocloruro de nefazodona, 44% de óxido de polietileno (Polyox N-80), 5% de PVP K29-32, 0,99% de ácido esteárico y 0,01% de hidroxitolueno butilado (BHT). La capa de empuje se preparó con un peso de 160 mg que consistía en 63,67% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30,0% de cloruro sódico, 5% de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC E-5), 1% de óxido férrico rojo, 0,25% de ácido esteárico y 0,08% de BHT. El núcleo bicapa que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje se tableteó tal como se ha descrito anteriormente.

A continuación, se preparó una subcapa con 70% de Klucel EF y 30% de povidona K29-32 con etanol como el disolvente. La solución de la subcapa contenía 8% de sólidos tras aplicarla. Tras la aplicación, la cantidad de subcapa sobre el núcleo bicapa era de 12,8 mg. La membrana semipermeable se preparó con 90% de acetato de celulosa 398-10 y 10% de polietilenglicol 3350 con un sistema de disolvente de 95% acetona y 5% agua. La solución de capa de membrana contenía 5% de sólidos tras aplicarla, y el peso de la membrana sobre el núcleo bicapa con subcapa tras la aplicación era de 63,1 mg.

Se perforó un orificio con un diámetro de 1,27 mm (50 mils) en las formas de dosificación, que seguidamente se secaron a 45ºC y 45% de humedad relativa durante aproximadamente 120 horas y se secaron durante 5 horas adicionales a 45ºC en condiciones por lo demás ambientales.

Las formas de dosificación se sometieron a ensayo para la liberación del hidrocloruro de nefazodona en el ensayo descrito en el Ejemplo 2. Las tasas de liberación para cuatro formas de dosificación individuales y el porcentaje acumulado de dosis liberada se encuentran representados en la figura 14. Las formas de dosificación mostraban un T_{90} nominal de 16,2 horas y una tasa de liberación media de 13,1 mg/hora a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, extendiéndose sustancialmente entre el intervalo 2 y el intervalo 7. Se observó que las formas de dosificación liberaban el hidrocloruro de nefazodona a una tasa uniforme de liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 9

Mediante la utilización del procedimiento general del Ejemplo 1 y cantidades proporcionales de los materiales (todos los porcentajes se encuentran expresados en peso) tal como se describe en el Ejemplo 9, se prepararon formas de dosificación que contenían 100 mg, 300 mg y 400 mg de hidrocloruro de nefazodona. Las formas de dosificación se prepararon con un orificio objetivo de 1,27 mm (50 mils). Las formas de dosificación liberaban el hidrocloruro de nefazodona a una tasa uniforme de liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 10

Se administraron oralmente a sujetos una vez al día muestras representativas de las formas de dosificación de la presente invención que contenían entre 100 mg y 400 mg de hidrocloruro de nefazodona con diámetros de orificio de aproximadamente 1,27 mm (50 mils). Se extrajeron muestras de sangre de los sujetos a intervalos regulares (típicamente cada 1 a 4 horas) y las muestras de plasma sanguíneo obtenidas de esta manera se analizaron para las cantidades de hidrocloruro de nefazodona presentes. Las formas de dosificación de la invención proporcionaban niveles sostenidos en plasma sanguíneo de entre 5 ng/ml y 2.500 ng/ml. Los niveles de estado estable en el plasma sanguíneo se mantuvieron a niveles uniformemente terapéuticos de manera que el cociente calculado a partir de [C_{max}-C_{min}]/C_{min} para el hidrocloruro de nefazodona en plasma a lo largo del intervalo de 24 horas tras la administración era de 3 o menos.

Claims (6)

1. Forma de dosificación (1) que comprende una pared (2) que delimita un compartimiento (3), presentando la pared un orificio de salida (4) formado o formable en la misma y siendo semipermeable por lo menos una parte de la pared; una capa expandible (5) dispuesta dentro del compartimiento en posición alejada del orificio de salida y en comunicación de fluidos con la parte semipermeable de la pared; una capa de fármaco (6) dispuesta dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, en la que la capa de fármaco se encuentra en estado seco o sustancialmente seco para una liberación en un estado seco o sustancialmente seco, y que comprende un compuesto con la fórmula estructural siguiente:

3

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es un halógeno; y una pared secundaria (7) entre por lo menos la composición de fármaco y la pared semipermeable, con el fin de reducir la fricción entre la superficie externa de la capa de fármaco y la superficie interna de la pared semipermeable.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, que contiene entre 50 y 1.200 mg del compuesto.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, que comprende un material osmótico.

4. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto se libera a una tasa de por lo menos 3 mg/hora.

5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el periodo prolongado de tiempo es de 6 horas o más, de 8 horas o más, o de 10 horas o más.

6. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto es 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona, o hidrocloruro de 2-[3-[4-(3-clorofenil)-piperacinil]propil]-5-etil-4-(2-fenoxietil)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona.