DE69510054T2

DE69510054T2 - Osmotisch wirkendes system zur abgabe von flüssigkeitssensitivem somatotropin in rindern

Info

Publication number: DE69510054T2
Application number: DE69510054T
Authority: DE
Inventors: Richard Cortese; James Eckenhoff; Judy Magruder; John Peery; James Pike; Urano Robinson; Jonathan Smith; Jeremy Wright; Lyle Ziemann
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 2000-01-27
Anticipated expiration: 2015-07-01
Also published as: UY23986A1; EP0767689A1; IL114399A; US5980509A; CA2188046C; FI117372B; JPH10502285A; WO1996001134A1; DE69510054D1; ATE180684T1; US5728088A; NO964264D0; AU3006395A; CA2188046A1; KR100370985B1; FI965284A0; IL114399A0; ZA955505B; NZ290045A; EP0767689B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl ein neues als auch ein nicht naheliegendes Abgabesystem. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Abgabesystem, das durch Osmose arbeitet, und noch spezieller betrifft die Erfindung eine Vorrichtung, die einen fluidsensitiven nützlichen Wirkstoff schützt und an eine Fluid-Umgebung abgibt.
Abgabesysteme zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffs an eine von einem biologischen Fluid gebildete Anwendungsumgebung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Vgl. beispielsweise die US-Patente Nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 995 632, 4 111 202, 4 111 203,4203 439,4327 725,4612 008 und 5 034 229.
Die in den oben genannten Patenten beschriebenen Abgabevorrichtungen werden erfolgreich für den vorgesehen Zweck eingesetzt und sind in der Lage, viele nützliche Wirkstoffe zur Erreichung der gewünschten Wirkung zu verabreichen. Jetzt hat man festgestellt, daß ihre Einsatzmöglichkeiten eingeschränkt sein können, da ihnen die erforderlichen Elemente fehlen, um nützliche Wirkstoffe abzugeben, die gegenüber Fluiden und Fluiden, die biologische Gase enthalten, empfindlich sind. Ihre Anwendungsmöglichkeiten können dadurch eingeschränkt sein, daß nützliche Wirkstoffe, die gegenüber solchen wäßrigen biologischen Fluiden oder anderen Fluiden, die in der äußeren Umgebung der Abgabevorrichtung vorhanden sind, empfindlich sind, durch Fluide, die während der Anwendung der Vorrichtung in diese eindringen und mit den nützlichen Wirkstoffen in Kontakt kommen, auf unerwünschte Weise beeinflußt werden können. Beispiele für solche fluidempfindliche Wirkstoffe sind Proteine, Peptide und Hormone. Darüber hinaus fehlt den herkömmlichen Vorrichtungen die erforderliche Ausrüstung, um sie als Implantat- Vorrichtungen zur Abgabe derartiger empfindlicher Wirkstoffe an eine Anwendungsumgebung, die reich an biologischen Fluiden ist, verwenden zu können.
Für einen Fachmann auf dem Gebiet der Abgabesysteme wird offensichtlich sein, daß für den Fall, daß ein Abgabesystem vorgesehen ist, um einen nützlichen Wirkstoff mit einer gesteuerten Geschwindigkeit abzugeben und um einen nützlichen Wirkstoff, der gegenüber wäßrigen und biologischen Fluiden empfindlich ist, zu schützen, und dieses Abgabesystem die kinetische Fähigkeit hat, den geschützten nützlichen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum in wirksamen Mengen abzugeben, ein derartiges Abgabesystem einen positiven Wert haben und auf dem Gebiet der Abgabesysteme einen Fortschritt darstellen würde. Eben so wird es für einen Fachmann auf dem Gebiet der Implantation naheliegend sein, daß ein dringender Bedarf an einem Implantat besteht, das die Probleme, die beim Stand der Technik vorhanden sind, im wesentlichen ausschließt, und daß, für den Fall, daß ein derartiges implantierbares Abgabesystem bereitgestellt wird, dieses auf den Gebieten der Human- und Tiermedizin und bei der Zucht und Behandlung von Tieren in landwirtschaftlichen Betrieben eine praktische Anwendung finden würde.
Die US-A-5 034 229, auf die der Oberbegriff des Anspruchs 1 gestützt ist, offenbart eine Vorrichtung nach dem Stand der Technik, die in bezug auf die vorliegende Erfindung als nächster Stand der Technik angesehen wird.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine fluidaufnehmende Abgabevorrichtung zum Speichern und Schützen eines fluidempfindlichen nützlichen Wirkstoffs und zum Abgeben des nützlichen Wirkstoffes an eine Fluid-Anwendungsumgebung über einen längeren Zeitraum.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Abgabevorrichtung zum Speichern und Schützen einer nützlichen Wirkstofformulierung und zum Abgeben der nützlichen Wirkstofformulierung an ein Tier bereitgestellt, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:
ein Gehäuse mit einem fluidundurchlässigen Abschnitt und einem fluiddurchlässigen Abschnitt, wobei die Abschnitte eine innere Kammer bilden;
eine nützliche Wirkstofformulierung in dem fluidundurchlässigen Abschnitt der inneren Kammer;
ein ausdehnfähiges Antriebselement in dem fluiddurchlässigem Abschnitt der Kammer zum Ausschieben der nützlichen Wirkstofformulierung aus der Abgabevorrichtung; und
einen Austrittskanal zum Abgeben der nützlichen Wirkstofformulierung aus der inneren Kammer an das Tier über einen längeren Zeitraum, wobei die Abgabevorrichtung so ausgebildet ist, daß sie in dem fluidundurchlässigen Abschnitt einen Luftraum hat, wobei der Luftraum von dem Austrittskanal beabstandet ist, um in der inneren Kammer an einer von dem Austrittskanal entfernten Stelle ein Luftvolumen anzusammeln.
Wahlweise kann die Vorrichtung ein Mittel enthalten, welches die Austrittsvorrichtung so lange geschlossen hält, bis der Druck in der Kammer einen vorgegebenen Grenzwert übersteigt. Wahlweise kann eine Trennschicht mit einem vorspringenden Kolbenelement in Zwischenlage zwischen dem nützlichen Wirkstoff und dem ausdehnfähigen Mittel angeordnet sein, wobei die Trennschicht im wesentlichen fluidundurchlässig ist. Die Austrittsvorrichtung kann Mittel enthalten, um einen ausreichenden Austritt oder eine ausreichende Austrittsgeschwindigkeit des nützlichen Wirkstoffs aus dem den ersten Wandabschnitt bildenden Abschnitt beizubehalten. Ferner kann die Vorrichtung wahlweise das Ausbilden des den nützlichen Wirkstoff enthaltenden Abschnittes aus einem Material umfassen, welches das Haftvermögen des nützlichen Wirkstoffs an ihm herabsetzt. Wahlweise kann die Vorrichtung ferner eine vorspringende Schulter umfassen, um die Verbindung zwischen dem ersten und dem zweiten Wandabschnitt zu verstärken, während der Übergang zwischen diesen geglättet wird.
Eine Gruppe fluidempfindlicher Wirkstoffe, die derzeit bevorzugt zur Abgabe aus den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Wachstumsfaktoren, einschließlich Rinder-Somatotropin und Analoge und Derivate hiervon. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung stellen ein Mittel zur Abgabe einer wirksamen Menge eines nützlichen Wirkstoffs bereit, um dadurch eine gesteigerte Produktivität zu erzielen, wie beispielsweise, im Falle der Somatotropine, einen höheren Wirkungsgrad der Futterumwandlung, eine verbesserte Qualität des Schlachtkörpers, eine überdurchschnittliche Gewichtszunahme der Tiere und eine gesteigerte Milchproduktion.
In den Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind, sondern verschiedene Ausführungsbeispiele der Erfindung aufzeigen sollen, zeigen die Figuren folgendes:
Fig. 1 einen Querschnitt durch ein Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung, der ein strukturelles Ausführungsbeispiel des Abgabesystems mit einem ersten Wandabschnitt und einem zweiten Wandabschnitt zeigt,
Fig. 2 einen vergrößerten, bruchstückhaften Querschnitt durch die Gegenstirnkappe der Fig. 1,
Fig. 3 einen vergrößerten, bruchstückhaften Querschnitt durch das Ausführungsbeispiel des Zapfens und des Zapfenloches der Gegenstirnkappe der Fig. 2,
Fig. 4 einen vergrößerten, bruchstückhaften Querschnitt durch den Verlängerungsabschnitt der Gegenstirnkappe und den ersten Wandabschnitt der Fig. 1, wobei der Verlängerungsabschnitt den Austrittskanal in Kontakt mit dem nützlichen Wirkstoff hält,
Fig. 5 einen vergrößerten, bruchstückhaften Querschnitt durch die Verbindung zwischen dem ersten und dem zweiten Wandabschnitt der Fig. 1,
Fig. 6 einen vergrößerten Querschnitt durch das Kolbenelement der Fig. 1,
Fig. 7 eine vergrößerte Draufsicht auf das Kolbenelement der Fig. 1,
Fig. 8 ein Diagramm, das den Wasserdurchtritt am Kolben der Fig. 6 aus der von einem undurchlässigen ersten Wandabschnitt umschlossenen inneren Kammer in die von einem durchlässigen zweiten Wandabschnitt umschlossene innere Kammer, die jeweils in Fig. 1 gezeigt sind, aufzeigt,
Fig. 9 ein Diagramm, das den Wasserdurchtritt am Kolben der Fig. 6 aus der von einem undurchlässigen ersten Wandabschnitt umschlossenen inneren Kammer in die von einem durchlässigen zweiten Wandabschnitt umschlossene innere Kammer, die jeweils in Fig. 1 gezeigt sind, aufzeigt, ausgenommen Daten ≥ drei Standardabweichungen vom Durchschnitt,
Fig. 10 ein Diagramm, das die Druckerfordernis zur Freisetzung der Dichtung gegenüber der Zeit (Stunden) zeigt, und
Fig. 11 ein Diagramm, das die Wirkung des Durchmessers der Austrittsöffnung auf die Wasserdiffusion zeigt.
In der folgenden Beschreibung sind einander entsprechende Elemente in den Figuren mit demselben Bezugszeichen bezeichnet.
Die Fig. 1 zeigt in geöffneter Ansicht ein Ausführungsbeispiel der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung. Das Abgabesystem 10 gemäß Fig. 1 umfaßt ein Gehäuse 11, das aus einer Wand 12 mit einem ersten Wandabschnitt 12a und einem zweiten Wandabschnitt 12b gebildet ist. Die Wand 12 umschließt und bildet mit dem ersten Wandabschnitt 12a und dem zweiten Wandabschnitt 12b eine innere Kammer 18. Das Abgabesystem 10 hat mindestens einen Austrittskanal 13 zur Abgabe einer Wirkstofformulierung 7 aus dem Abgabesystem 10, wobei der Eingang des Austrittskanals während der Lagerung und des Gebrauchs in Kontakt mit dem nützlichen Wirkstoff ist. Wahlweise kann der Austrittskanal mit einem Material verschlossen sein, wie es für die Dichtung 30, die nachstehend beschrieben wird, verwendet wird und das während der Anwendungszeit abgegeben, herausgelöst oder erodiert wird. In der Fig. 1 hat das Abgabesystem ein abgerundetes Hinterende 8 und ein abgeflachtes Vorderende 9. In nicht gezeigten Ausführungsbeispielen kann das Abgabesystem 10 mit zwei runden oder flachen Enden 8 und 9 ausgebildet sein. Der Begriff "Vorderende" bezeichnet hier allgemein das Ende, aus dem der nützliche Wirkstoff 7 aus dem System abgegeben wird. In der Praxis kann sowohl das Vorderende als auch das Hinterende zuerst implantiert werden.
Der Wandabschnitt 12a kann die Form eines rohrförmigen Elementes mit einem ersten offenen Ende 32 und einem zweiten offenen Ende 34 haben. Bei diesem besonderen Ausführungsbeispiel ist eine Verschlußvorrichtung 36 am Vorderende 9 des ersten Wandabschnittes 12a angeordnet und hat hier die Form einer Stirnkappe 38. Zusammen bilden der Wandabschnitt 12a und die Stirnkappe 38 den Kanal 13 und die Dichtung 30 und umgeben den Abschnitt der inneren Kammer 18, der eine nützliche Wirkstofformulierung 7 enthält.
Gemäß der Fig. 1 hat der Wandabschnitt 12b ein erstes oder offenes Ende 40 und ein zweites oder geschlossenes Ende 42, wobei das geschlossene Ende am Ende 8 und das offene Ende davon entfernt ist. Das offene Ende 40 bildet die Aufnahmevorrichtung 19. Die Aufnahmevorrichtung 19 mit einer ersten vorspringenden Schulter 44 und einer zweiten vorspringenden Schulter 46 wird in der Umschließvorrichtung 20 des ersten Wandabschnittes 12a aufgenommen. Die erste vorspringende Schulter 44 kann dadurch ausgebildet werden, daß die Umschließvorrichtung 20 des ersten Wandabschnittes 12a mit einem ersten Innenflächenabschnitt 48, der einen ersten Innen- oder Bohrungsdurchmesser hat, und einem zweiten Innenflächenabschnitt 50, der einen zweiten Innen- oder Bohrungsdurchmesser hat, versehen wird, so daß die innere vorspringende Schulter oder innere ringförmige Leiste 44 dort ausgebildet oder festgelegt wird, wo der erste und der zweite Innenflächenabschnitt des Wandabschnittes 12a aufeinandertreffen.
Die zweite vorspringende Schulter 46 ist auf der Außenfläche 52 des Wandabschnittes 12b ausgebildet, wobei sie so angeordnet ist, daß sie an das zweite offene Ende 34 des ersten Wandabschnittes 12a anstößt, wenn die Umschließvorrichtung 20 des Wandabschnittes 12a an die erste vorspringende Schulter 44 anstößt. Demzufolge bildet die zweite vorspringende Schulter 46 zusammen mit der ersten vorspringenden Schulter 44 eine Doppelverbindung, um die Wandabschnitte 12a und 12b fest miteinander zu verbinden, während die äußeren Diskontinuitäten oder die Oberflächenreibung der Implantatvorrichtung auf ein Minimum herabgesetzt werden und ein glatter Übergang zwischen dem ersten und dem zweiten Wandabschnitt vorgesehen wird. Bei diesem besonderen Ausführungsbeispiel hat der in den ersten Wandabschnitt 12a eingesetzte Abschnitt des zweiten Wandabschnittes 12b die gleiche Stärke wie der äußere Abschnitt des ersten Wandabschnittes. Als Folge dieser Konstruktion erleichtert darüber hinaus die Innenfläche des ersten und des zweiten Wandabschnittes die Bewegung des Kolbens entlang der ausgebildeten glatten und kontinuierlichen Innenfläche.
Wie am besten in Fig. 5 gezeigt enthält die vorspringende Schulter 46 eine Schultereingriffsfläche 54 zum Anstoßen an den ersten Wandabschnitt 12a und eine äußere oder konturierte Fläche 56 zum Glätten des Übergangs von der Außenfläche des ersten Wandabschnittes 12a zur Außenfläche des zweiten Wandabschnittes 12b. Bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel ist die konturierte Fläche, im Querschnitt betrachtet, im allgemeinen S-förmig. Die konturierte Fläche 56 enthält einen nicht konischen ringförmigen Abschnitt 57, einen ringförmigen konvexen Abschnitt 58 und einen konkaven ringförmigen Abschnitt 60. Demzufolge erstreckt sich die vorspringende Schulter 46 von der Außenfläche des zweiten Wandabschnittes glatt radial nach außen zum Außenflächendurchmesser des ersten Wandabschnittes, wodurch der Übergang zwischen Abschnitten der Vorrichtung mit unterschiedlichen Außendurchmessern geglättet wird.
Der Wandabschnitt 12b umschließt den Abschnitt des Innenkammerbereichs 18, der eine Vorrichtung 25 enthält, die sich ausdehnt und in der Kammer 18 Raum beansprucht, um eine Wirkstofformulierung aus dem Abgabesystem 10 abzugeben. Die Stärke und die Oberflächengröße des zweiten Wandabschnittes 12b tragen zur Geschwindigkeit des Fluiddurchtritts durch den zweiten Membranwandabschnitt bei. In dem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der zweite Wandabschnitt vorzugsweise einstückig aus dem wasserdurchlässigen Material in der Form eines Membrannapfes 12b ausgebildet, mit einer Länge von etwa 3,66 cm (1,442 Inch) und einem Innendurchmesser von etwa 0,73 cm (0,288 Inch). Der zweite Wandabschnitt 12b hat einen Außendurchmesser von etwa 0,93 cm (0,365 Inch) an dem Aufnahmeende 19 und von etwa 0,96 cm (0,378 Inch) an dem Abschnitt, der nicht in den ersten Wandabschnitt 12a eingesetzt wird. Ein Membrannapf mit ungefähr diesen Abmessungen stellt eine gewünschte Fluidfließgeschwindigkeit von etwa 10-15 mg H&sub2;O/Tag und insbesondere von etwa 12-14 mg H&sub2;O/Tag durch den zweiten Wandabschnitt hindurch in Kontakt mit der sich darin befindlichen ausdehnenden Vorrichtung 25 bereit. Die beiden Wandabschnitte, die Abschnitte 12a und 12b, haben an der Aufnahmevorrichtung 19 und der Umschließvorrichtung 20 annähernd die gleiche Größe. Der Wandabschnitt 12a und der Wandabschnitt 12b können vollständig ineinander geschoben werden, bis sie durch die vorspringenden Schultern 44 oder 46 in einer geschlossenen Position mit einer durchgehenden Innenwand gestoppt werden. In dem dargestellten Ausführungsbeispiel beabstanden wahlweise eine Vielzahl länglicher Rippen 66, die auf der Außenseite des zweiten Wandabschnittes an dem vorderen Ende oder der Seite der Eingriffswand 54 ausgebildet sind, den ersten Wandabschnitt und den zweiten Wandabschnitt, um zwischen dem ersten und dem zweiten Wandabschnitt und zwischen den länglichen Rippen Klebstoff aufnehmende Hohlräume 68 zu begrenzen und auszubilden. Der erste Wandabschnitt 12a und der zweite Wandabschnitt 12b können wahlweise durch Wärmeschmelzen, durch einen Klebstoff oder dergleichen zusammengehalten werden. Vorzugsweise ist der Klebstoff ein Cyanoacrylat-Klebstoff mit einer Viskosität, die niedrig genug ist, um sich in die Verbindung zu saugen und eine feste Bindung zu bilden. Ein Cyanoacrylat-Klebstoff mit der gleichen Qualität und den gleichen Eigenschaften wie der Klebstoff, der von der Firma Permabond of National Starch and Chemical Company unter der Marke Permabond USP Grade 701 Adhesive vertrieben wird, ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ausreichend. Die vorspringenden Schultern 44 und 46 stellen sicher, daß die Verbindungsstelle von 12a und 12b glatt und präzise in paßgenauem Kontakt zusammengefügt ist und keine Diskontinuitäten aufweist, die eine Einkapselung der Vorrichtung 10 erleichtern würden.
Zurück in Fig. 1 wird, wie es gemäß Fig. 3 noch genauer beschrieben wird, ein Ausführungsbeispiel der Gegenstirnkappe 38 gezeigt, bei dem die Stirnkappe dazu geeignet ist, an dem ersten Wandabschnitt 12a durch Ultraschallschweißen befestigt zu werden, und bei dem der Austrittskanal 13 in Kontakt mit dem nützlichen Wirkstoff 7 gehalten wird, während die Verdünnung und/oder Zersetzung des nützlichen Wirkstoffs durch angrenzende in der Anwendungsumgebung 41 vorhandene Körperfluide auf ein Minimum herabgesetzt werden.
Die Stirnkappe 38 ist insbesondere nützlich, wenn fluidempfindliche Materialien abgegeben werden, da sie das abzugebende Material vor und nach der Aktivierung der Vorrichtung schützt. Der Austrittskanal 13 ist in seiner Länge und seinem Durchmesser so bemessen, daß er eine spezifische Oberflächenfließgeschwindigkeit der Formulierung bereitstellt, um ein Verdünnen der Formulierung durch äußere Fluide auszuschließen. Die innere Dichtung 30 sieht eine unmittelbare Funktionsbereitschaft bei Anwendung vor, ohne daß ein erneutes Öffnen der Vorrichtung erforderlich ist, stellt eine Dichtung mit Langzeitbeständigkeit bereit, schützt die Formulierung bei Beginn der Anwendung und hat einen gleichmäßigen Zerreißdruck, um einen gleichmäßigen Anlauf sicherzustellen. Die Stirnkappe 38 sieht ferner vorderhalb der Formulierung einen Luftraum 112 vor, der dazu dient, den aus einer Wärmeausdehnung der Formulierungen resultierenden inneren Druck auf ein Minimum herabzusetzen, während ermöglicht wird, daß der Austrittskanal 13 während aller Phasen des Pumpvorgangs in Kontakt mit der Formulierung bleibt. Die Verwendung einer Stirnkappe erleichtert auch das automatisierte Ultraschallschweißen der Kappe, dadurch daß die Formulierungen während des Schweißvorgangs infolge der Wirkung der Stirnkappe als Wärmesenke.
Wie am besten in Fig. 2 gezeigt ist, enthält die Stirnkappe 38 eine erste Stirnkappenseite 70, eine zweite Stirnkappenseite 72 und einen Austrittskanal 13, der sich von der äußeren Umgebung 41 bis in die innere Kammer 18 hinein erstreckt und mit der Formulierung 7 in Kontakt steht. Der Austrittskanal 13 ist für eine angemessene Fließgeschwindigkeit der Formulierung entwickelt, die von dem durch Fluid aufquellenden Antriebselement 25 und einer Trennschicht 27, die den Kolben 29 enthält, angetrieben wird, um ein Verdünnen der Formulierung in der Kammer 18 durch das Einströmen von Fluiden aus der äußeren Umgebung 41 zu vermeiden. Der Austrittskanal 13 hält auch den Druckabfall für eine bestimmte Abgabegeschwindigkeit der Formulierung aus der Vorrichtung 10 aufrecht. Der Austrittskanal 13 ist vorzugsweise so ausgebildet, daß die Austrittsgeschwindigkeit der Formulierung die Geschwindigkeit übersteigt, mit der Fluide aus der äußeren Umgebung nach innen eindringen können. Die Länge des Austrittskanals stellt ein Mittel zum Ausgleichen leichter Schwankungen des Austritts oder der Auswärtsfließgeschwindigkeit des nützlichen Wirkstoffes bereit. Die erste Seite 70 enthält eine Außenfläche 80, die im allgemeinen eine Ebene bildet, die im wesentlichen senkrecht zur Längsachse der Stirnkappe 38 ist. Der Verbindungskanal 78 hat einen allgemein kegelstumpfförmig konturierten inneren ringförmigen Flächenabschnitt 79, der die erste Austrittsöffnung 74 mit größerem Durchmesser glatt mit dem Verbindungskanal 78 und der zweiten Austrittsöffnung 76 mit jeweils kleinerem Durchmesser miteinander verbindet.
Entlang ihrer Außenkante grenzt die Außenfläche 80 an einen ringförmigen konzentrischen abgerundeten Abschnitt 82 an, um die Kanten der Vorrichtung abzurunden.
Wie am besten in Fig. 3 gezeigt ist, enthält die zweite Seite 72 der Stirnkappe 38 ferner einen Gegenabschnitt 86 zum Eingreifen oder Verbinden mit dem ersten Wandabschnitt 12a, der zum Ultraschallschweißen geeignet ist. Der Gegenabschnitt 86 enthält eine ringförmige Gegenfläche 88 auf der zweiten Seite 72 zur Anlage an dem ersten Wandabschnitt 12a, und ein Zapfen 90 erstreckt sich aus dieser heraus in Richtung des ersten Wandabschnitts 12a.
Wie weiter oben beschrieben enthält der erste Wandabschnitt 12a ein erstes offenes Ende 32. Das offene Ende 32 hat einen Anlageflächenabschnitt 100 zur Anlage an der Stirnkappe 38. Diese Fläche oder dieses offene Ende 100 begrenzt ein Zapfenloch 102 zur Aufnahme des Zapfens 90, der sich von der Gegenfläche 88 der Stirnkappe 38 nach außen erstreckt. In einem besonderen Ausführungsbeispiel ist das Zapfenloch von einer ersten Zapfenlochwand 104, einer zweiten Zapfenlochwand 106 und einem Zapfenlochboden 108 begrenzt.
Gemäß Fig. 2 kann man erkennen, daß die Stirnkappe 38 mit einem sich nach innen erstreckenden Abschnitt 110 versehen ist, der einen Luftraum 112 zwischen der Wand 12a und der Stirnkappe 38 begrenzt. Der Luftraum 112 bleibt nach dem Füllen der Kammer 18 mit der nützlichen Wirkstofformulierung frei von Formulie rung 7. Auf diese Weise ist die nützliche Wirkstofformulierung ungeachtet der Ausrichtung der Vorrichtung 10 in Kontakt mit der Dichtung 30 oder mit dem Austrittskanal 13, und ein Eintreten von Fluid in die Kammer 18 aus der äußeren Umgebung 41 wird verhindert. Die in dem Luftraum 112 eingeschlossene Luft ermöglicht auch ein unterschiedliches Ausdehnen des nützlichen Wirkstoffs und des Kunststoffes innerhalb der inneren Kammer 18.
Wie am besten in Fig. 4 gezeigt ist, enthält auch die zweite Seite 72 der Stirnkappe 38 einen Fortsatz 114 zum Verschließen des Austrittskanals 13 und zum Halten des Austrittskanals in Kontakt mit dem nützlichen Wirkstoff 7, der in einem Abschnitt der inneren Kammer 18 angeordnet ist. Der Fortsatz 114 umfaßt einen im allgemeinen zylindrischen Abschnitt 116, der sich nach außen erstreckt und integral mit dem ringförmigen Gegenabschnitt 86 ausgebildet ist. Der Fortsatz 114 hat an seinem Endabschnitt 118 einen Stirnkappenscheitel 120. Der Scheitel 120 enthält oder begrenzt in sich ein Depot 122 zur Aufnahme eines Dichtungsmittels. Eine schräg konturierte Oberfläche 124 verlängert und verbindet die ringförmige Gegenfläche 80 mit dem Depot 122. In einem Ausführungsbeispiel hat die schräge Oberfläche 124 im allgemeinen einen S-förmigen Querschnitt und enthält einen ersten konkaven ringförmigen Abschnitt 126, einen zweiten konkaven ringförmigen Abschnitt 128 und einen konvexen ringförmigen Abschnitt 130, die im Querschnitt eine im allgemeinen S-förmige Oberfläche ausbilden. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel hat der erste konkave ringförmige Abschnitt 126 eine Schräge, die im allgemeinen von einem Radius von etwa 0,074 cm (0,029 Inch) von einem Mittelpunkt aus begrenzt ist, der um 0,32 cm (0,125 Inch) radial nach außen von der Mittellängsachse und um 0,21 cm (0,083 Inch) entlang der Mittellängsachse von dem Scheitel 120 auf der zweiten Seite 72 aus versetzt ist. Der zweite konkave ringförmige Abschnitt 128, der integral mit dem ersten konkaven ringförmigen Abschnitt 126 ausgebildet ist und sich von diesem radial nach innen erstreckt, grenzt an den konvexen ringförmigen Abschnitt 130 an und hat eine Schräge, die im allgemeinen von einem Radius von etwa 0,32 cm (0,125 Inch) von einem Mittelpunkt aus begrenzt ist, der um 0,51 cm (0,200 Inch) radial nach außen von der Mittellängsachse und um 0,07 cm (0,026 Inch) entlang der Mittellängsachse von dem Scheitel 120 auf der zweiten Seite 72 aus versetzt ist.
Das Depot 122 ist in dem Scheitel 120 enthalten, die eine Depotbohrung 132 zur Aufnahme des Dichtungsmittels 30 begrenzt, wobei die Depotbohrung in Fluidverbindung mit der inneren Kammer 18 und dem Austrittskanal 13 ist. Bei der Handhabung und der Anwendung der Vorrichtung spielt das Verhältnis zwischen dem Luftraum 112, dem Depot 122 und dem Austrittskanal 13 eine bedeutende Rolle. Der Luftraum 112 ermöglicht ein Zusammenziehen und Ausdehnen der Formulierung 7 in der Vorrichtung 10 während des Transports und des Gebrauchs und sorgt ferner für den Druckaufbau in der Vorrichtung 10 nach einer Implantation in ein Tier. Der Luftraum 112 stellt sicher, daß jegliche in der Formulierung vorhandene Luft nicht länger in der Formulierung ist, in der sie nahe dem Austrittskanal 13 eine Luftblase bilden kann, sondern in dem Luftraum 112 eingeschlossen wird. Hätte eine Luftblase die Möglichkeit, sich nahe dem Austrittskanal 13 auszubilden, dann könnte, für den Fall, daß sich ausreichend Druck aufgebaut hat, um den Stöpsel in dem Depot 122 auszustoßen, ein aus der äußeren Umgebung nach innen fließendes Fluid die Formulierung verdünnen und die Abgabegeschwindigkeit der Formulierung aus der Vorrichtung 10 beeinträchtigen. Beim Füllen der Vorrichtung unterstützt eine Wärmebehandlung nach dem Füllen das "Setzen" der Formulierung, wodurch die Luftblase in den Luftraum 112 eingeschlossen wird, wo sie den anfänglichen Funktionsablauf der Vorrichtung 10 nicht beeinträchtigen wird.
Die Fig. 6 zeigt den Kolben 29 der Fig. 1 noch genauer. Der Kolben 29 ist ein elastomerer im allgemeinen zylindrischer Kolben, der eine erste verformbare Dichtung 140 und eine zweite verformbare Dichtung 142 enthält. Der Kolben 29 stellt eine Dichtung mit hoher Wirkung bereit, wobei nur minimale seitlich wirkende Kräfte auf die Wand der Vorrichtung aufgebracht werden, die eine Längsbewegung des Kolbens behindern würden. Die verformbaren Dichtungen 140 und 142 gleichen jegliche Unregelmäßigkeiten an der Innenwand der Vorrichtung 10 aus, um eine wirksame Dichtung vorzusehen. Das Material des Kolbens kann in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel aus einem beliebigen Material ausgewählt aus vier Abstufungen von Santoprene® 271 ausgebildet sein, wobei die bevorzugteste Abstufung 271-55 ist.
Bei einem Ausführungsbeispiel enthält der Kolben 29 einen zylindrischen Körperabschnitt 145, der innerhalb des ersten Wandabschnitts 12a angeordnet ist. Der Kolben 29 enthält das zylindrische erste oder zentrale Körperelement 145 mit einem ersten Kolbenende 144 und einem zweiten Kolbenende 146. Die verformbaren Dichtungen 140 und 142 sind entsprechend an dem ersten Kolbenende 144 und dem zweiten Kolbenende 146 ausgebildet. In einem besonderen Ausführungsbeispiel enthalten die verformbaren Dichtungen 140 und 142 einen ausge stellten konischen Randteil oder -abschnitt 148. Wie am besten in den Fig. 6 und 7 gezeigt ist, erstreckt sich der Rand 148 radial von dem zentralen Körperelement 145 nach außen, um an einer Stelle zu enden, die von diesem beabstandet ist. Gemäß Fig. 6 ist in dem zentralen zylindrischen Körperelement 145 ein metallenes Standortdetektorelement 150 ausgebildet. Das Randelement 148 erstreckt sich radial nach außen in einer Ebene mit einem spitzen Winkel, die im allgemeinen von der Oberfläche des zentralen Körperelementes 145 gebildet ist. Demzufolge sind die distalen Enden des Kolbens 29 radial nach außen vorgespannt, wenn sie innerhalb des Innendurchmessers des ersten Wandabschnittes 12a liegen. Die Randstärke ermöglicht dem Rand, gegenüber der Innenfläche des ersten Wandabschnittes ausreichend Gleitdruck vorzusehen, ohne einen so großen Druck hervorzurufen, daß es zu einem Umfalten des Randes kommt.
Gemäß Fig. 5 begrenzt und bildet der erste Wandabschnitt 12a an seinem von dem Vorderende 9 entfernten Ende ein offenes Ende mit einem Umfang zum Ausbilden einer Überlappungsverbindung 152 mit dem Wandabschnitt 12b. Der zweite Wandabschnitt 12b bildet das Hinterende 8, das den Abschnitt der inneren Kammer 18 umschließt, der anfänglich ein ausdehnfähiges Antriebsmittel enthält, das hier durch die ausdehnfähigen Antriebselemente 25a-f dargestellt ist. Der zweite Wandabschnitt 12b begrenzt und bildet an seinem von dem Hinterende 8 entfernten Ende ein offenes Ende mit einem Umfang zum Ausbilden der Überlappungsverbindung 152. Der zweite Wandabschnitt 12b ist für Festigkeit und Genauigkeit bei der Herstellung mit der vorspringenden Schulter 56 versehen. Vorzugsweise ist die vorspringende Schulter so geformt, daß sie einen glatten Oberflächenübergang zwischen den Wandabschnitten 12a und 12b vorsieht, um den Reiz zu minimieren, der zu einer Einkapselung führen würde.
Die Überlappungsverbindung 152 enthält in dem bevorzugten Ausführungsbeispiel Überlappungsverbindungen 152a und 152b, die für einen Paßeingriff gegenseitig ineinander aufgenommen sind, wenn die beiden Kanten aneinandergefügt werden. Die Überlappungsverbindungen 152a und 152b sind so ausgebildet, daß sie eine feste mechanisch und hydrostatisch intakte Dichtung bereitstellen, wenn sie mittels eines Klebstoffes, wie beispielsweise eines druckempfindlichen Kontaktklebstoffes, eines feuchtigkeitsaushärtenden Klebstoffes, eines ultraviolettaushärtenden Klebstoffes oder dergleichen, miteinander verbunden werden. Während Fig. 1 die beiden Wandabschnitte so zusammengefügt zeigt, daß die Überlappungsverbindung 152a des ersten Wandabschnittes 12a das Äußere der Überlappungsverbindung 152b des zweiten Wandabschnittes 12b umschließt, ist diese Anordnung nicht zwingend und kann auch umgekehrt werden. Jedoch wird das dargestellte Ausführungsbeispiel bevorzugt, da es einen zusätzlichen Rückhalt für den zweiten Wandabschnitt oder Membrannapf 12b gegen ein Loslösen von der Überlappungsverbindung bereitstellt. Wenn darüber hinaus das Material, das zum Ausbilden des Wandabschnittes, der das osmotische Antriebselement umschließt, z. B. der Wandabschnitt 12b, verwendet wurde, nicht so fest ist, wie das Material, das zum Ausbilden des Abschnittes verwendet wurde, der den nützlichen Wirkstoff 7 umschließt, beispielsweise der erste Wandabschnitt 12a, dann wird das schwächere Material vorzugsweise im Inneren angeordnet oder in das stärkere Material eingesetzt. Wenn beispielsweise Celluloseacetatbutyrat für den Abschnitt verwendet wird, der das osmotische Antriebselement umschließt, und Polypropylen zum Umschließen des nützlichen Wirkstoffs 7 verwendet wird, dann wird die Wand aus Celluloseacetatbutyrat vorzugsweise innerhalb der Wand aus Polypropylen angeordnet.
In einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel sind der Austrittskanal 13 und das Depot 122 mit einem Material, wie beispielsweise Wachs, verschlossen, das nach dem Einsetzen in die organische Anwendungsumgebung abgegeben, herausgelöst oder erodiert wird. Das Implantat kann unter Verwendung einer Implantiervorrichtung in die Bauchhöhle implantiert werden.
Im allgemeinen umfaßt eine Implantiervorrichtung ein rohrförmiges Element mit einer zentralen längsaxialen Bohrung, einem spitzen, länglichen, ringförmigen konkav abgeschrägten Implantierende und einem Implantat-Ladeende. Das Implantierende und das Ladeende stehen über eine Bohrung miteinander in Verbindung. Ein Kolben, der herausnehmbar in die Bohrung eingesetzt werden kann, ist zur Gleitbewegung in der Bohrung vorgesehen, um die zur Implantation des Implantates notwendige Kraft aufzubringen. Alternativ dazu kann das Implantat chirurgisch oder subkutan in die Bauchhöhle implantiert werden.
Gemäß Fig. 1 umfaßt der erste Wandabschnitt 12a eine Zusammensetzung, die für den Austausch von Fluid, nützlichem Wirkstoff 7 und anderen in dem Abgabesystem 10 vorhandenen Bestandteilen im wesentlichen undurchlässig ist. Der Wandabschnitt 12a ist gemäß einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform für den Eintritt/Austritt eines äußeren/inneren Fluids im wesentlichen undurchlässig, und dient so als Vorrichtung, die einen nützlichen Wirkstoff 7, der gegen über einem in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Fluid empfindlich ist, im wesentlichen schützt. Der Wandabschnitt 12a verhindert im wesentlichen den Durchtritt von Fluid durch die Wand 12a und seinen Eintritt in die Kammer 18 in dem Bereich, der eine nützliche Wirkstofformulierung enthält. In einem besonderen Ausführungsbeispiel kann der Wandabschnitt 12a, wenn er in Verbindung mit Rinderwachstumsfaktoren, einschließlich Rindersomatotropin verwendet wird, aus einem Material gebildet sein, das ein reduziertes Haftvermögen des nützlichen Wirkstoffes 7 an der Wand 12a hat. Beispielsweise wird die Verwendung von Polypropylen bei der Herstellung der Wand 12a das Haftvermögen von Rindersomatotropin an der Oberfläche der Wand 12a herabsetzen.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der Wandabschnitt 12a aus einem Polypropylen gebildet, da dessen Durchlässigkeit gegenüber Wasser ausgezeichnet niedrig und dessen Oberflächenspannung gering ist, was dazu beiträgt, daß der nützliche Wirkstoff 7 nicht an der Innenfläche haftet, wenn man es mit anderen Materialien, wie beispielsweise Polycarbonaten, vergleicht, die erfahrungsgemäß zu einem erhöhten Haften an der entsprechenden Wandoberfläche/Zwischenfläche des nützlichen Wirkstoffs führten, insbesondere dann, wenn der nützliche Wirkstoff Rindersomatotropin enthielt. Die Bearbeitung des Polypropylens zum Verbinden schließt vorzugsweise die Bearbeitung seiner Oberfläche ein, um die Wahrscheinlichkeit einer wirksamen Dichtung zu erhöhen. Ein Fachmann wird erkennen, daß dies durch unterschiedliche Verfahren ausgeführt werden kann, wobei eine nicht vollständige Liste beispielsweise das Grundieren mit einem chemischen Grundierungsmittel, das Abreiben oder Aufrauhen der Oberfläche, die Behandlung mit Plasma und dergleichen enthält.
Der zweite Wandabschnitt 12a ist für den Durchtritt eines Fluids wenigstens teilweise durchlässig und ist im wesentlichen für den Durchtritt anderer in dem Abgabesystem 10 vorhandener Bestandteile undurchlässig.
Die Wandabschnitte 12a und 12b umfassen wahlweise einen Weichmacher, welcher der Wand Flexibilität und Formbarkeit verleiht. Die Wand 12, bestehend aus den Abschnitten 12a und 12b, ist nicht giftig und hält in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ihre physikalische und chemische Integrität bei, d. h., daß die Wand 12 während des Abgabezeitraums nicht erodiert.
Die Kammer 18 enthält eine Formulierung aus einem nützlichen Wirkstoff 7, wobei die Formulierung einen durch Punkte angedeuteten nützlichen Wirkstoff 7 und eine durch Wellenlinien gekennzeichnete pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz 21 umfaßt. Die pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz kann mehr als einen Bestandteil umfassen, z. B. einen Puffer 22, durch waagrechte Striche angedeutet, ein pharmazeutisch zulässiges Transportmedium 23, durch senkrechte Linien gekennzeichnet, einen pharmazeutisch zulässigen oberflächenaktiven Stoff 24, durch Schrägstriche angedeutet, und weitere aus dem Stand der Technik bekannte Formulierungsbestandteile.
Die Kammer 18 enthält ferner eine ausdehnfähige Vorrichtung oder ein ausdehnfähiges Antriebselement 25, das wahlweise die Elemente 25a-f umfaßt. Das ausdehnfähige Antriebselement 25 enthält wahlweise einen Osmagenten, der homogen oder heterogen mit einem Bindemittel vermischt ist, um das ausdehnfähige Antriebselement 25 zu bilden.
Wahlweise kann die Kammer 18 eine Trennschicht 27 aufweisen. Die Trennschicht 27 kann, wie in diesem Ausführungsbeispiel, wahlweise einen Kolben 29 enthalten, der unter Bezugnahme auf die Fig. 5 genauer erläutert ist. Die Trennschicht 27 kann einen Abschnitt enthalten, der zwischen dem Antriebskolben 29 und dem ausdehnfähigen Antriebselement 25 angeordnet werden kann. Die Trennschicht kann einen Zusammensetzung umfassen, die im wesentlichen für den Durchtritt von Fluid undurchlässig ist, und darüber hinaus kann sie als eine Dichtung dienen, und den Durchtritt eines in dem ausdehnfähigen Antriebselement vorhandenen Fluids in die nützliche Wirkstofformulierung 7 verhindern. Der Kolben 29 kann allein oder zusammen mit anderen Abschnitten der Trennschicht 27 dafür sorgen, daß die Integrität der Schicht aus nützlichem Wirkstoff 7 und der Schicht aus dem Antriebselement 25 im wesentlichen bewahrt wird. Abschnitte der Trennschicht 27 gewährleisten ferner, daß die von dem ausdehnfähigen Antriebselement 25 erzeugte, sich ausdehnende Antriebskraft, direkt an dem Kolben 29 aufgebracht und somit auf die Formulierung in der Kammer 18 ausgeübt wird.
Wenn das ausdehnfähige Antriebselement 25 im Gebrauch Fluid aus der Anwendungsumgebung durch den fluiddurchlässigen zweiten Wandabschnitt 12b absorbiert und aufnimmt, dehnt es sich aus und drückt gegen den Kolben 29, wodurch dieser in die Kammer 18 geschoben wird. Der Kolben kann beispielsweise mit einem Silikonschmiermittel geschmiert sein, das die gleichen Eigenschaften wie DOW 360 medizinisches Fluid 1000 cs hat. Der Kolben 29 bewegt sich in Richtung des Austrittskanals 13, wodurch die in der Kammer 18 vorhandene nützliche Wirkstofformulierung 7 durch den Kanal 13 gedrückt wird, um den nützlichen Wirkstoff 7 an die Anwendungsumgebung abzugeben. Der zweite Wandabschnitt 12b ist teleskopisch durch den eingreifenden ersten Wandabschnitt 12a verkapselt. Die beiden Abschnitte können mittels einer Klebeverbindung oder anderer unterschiedlicher Verfahren zusammengefügt werden, wie z. B. durch Quellschweißen, Wärmeschweißen, Ultraschallschweißen, Rotationsschweißen, Induktionsschweißen, durch eine mechanische Verbindung oder mittels ähnlicher Schweiß- oder Verbindungsverfahren, die auch in entsprechenden Fällen verwendbar sind.
Die Abgabevorrichtung 10 in Fig. 5 umfaßt ferner ein Vorderende 9, ein Hinterende 8, eine innere Kammer 18, einen nützlichen Wirkstoff 7, eine pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz 21, einen pharmazeutisch zulässigen Puffer 22, ein pharmazeutisch zulässiges Transportmedium 23 und einen pharmazeutisch zulässigen oberflächenaktiven Stoff 24. Zur Unterstützung der Stabilisierung des Formulierungszustandes kann ferner ein Salz, wie z. B. NACI oder KCl in einer Menge von 1-4 Gew.-% vorhanden sein.
Bei einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel umfaßt die Abgabevorrichtung 10 eine Vielzahl ausdehnfähiger Elemente 25 a-f, die ursprünglich in dem zweiten Wandabschnitt 12b untergebracht sind. Diese Anordnung ist rein beispielhaft und es kann jede beliebige Anzahl von Antriebsmitteln vorhanden sein. Im allgemeinen sind es eins bis sechs ausdehnfähige Antriebselemente, wobei diese Anzahl jedoch nicht maßgeblich ist. In einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel sind die ausdehnfähigen Antriebselemente als Depots oder Schichten ausgebildet und enthalten gleiche oder verschiedenartige Zusammensetzungen. Beispielsweise können die Antriebselemente 25a-f als Tabletten ausgebildet sein, die gleiche Osmopolymere oder gleiche Osmagenten, oder verschiedenartige Osmopolymere oder verschiedenartige Osmagenten enthalten, oder ein oder mehrere dieser Elemente können eine Zusammensetzung enthalten, die ein Osmopolymer zusammen mit einem Osmagenten umfaßt. Die einzelnen Elemente können gleich oder unterschiedlich sein.
Gemäß Fig. 1 umfaßt die Stirnkappe 38 ferner ein Depot 122, das in Fluidverbindung zwischen der inneren Kammer 18 und dem Austrittskanal 13 angeordnet ist.
Das Depot 122 kann ein Material aufnehmen, das während der Anwendung abgegeben, herausgelöst oder erodiert wird. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Material um Wachs oder um ein anderes Material, das abgegeben werden kann, und das Depot 122 hat solche Abmessungen, daß ausreichend Druck vorhanden ist, um es durch den Austrittskanal 13 auszustoßen. Dieses Material dient mehreren Zwecken: es dichtet die Abgabevorrichtung 10 ab, um einerseits eine vorzeitige Abgabe eines nützlichen Wirkstoffs 7 aus der Abgabevorrichtung 10 und andererseits ein Verdampfen von Trägerkomponenten, wie beispielsweise Wasser, während der Lagerung zu vermeiden, es trägt dazu bei, die saubere oder wahlweise sterile Umgebung in der Abgabevorrichtung 10 aufrechtzuerhalten, es schützt die Bestandteile in der Abgabevorrichtung vor einer Luftoxidation und ferner den nützlichen Wirkstoff 7 vor einem Verdünnen durch Körperfluide nach der Implantation. Insbesondere bei Verwendung eines 145 A Wachses in einer Stirnkappe, deren Aufbau an anderer Stelle in dieser Anmeldung beschrieben ist, erfolgt die Freisetzung aus der Dichtung 30 durchweg mit einem gleichen Druck. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel erfolgt die Freisetzung aus der Dichtung 30 mit einem Druck von größer als 34,475-68,950 Nm&supmin;² (5-10 psi), und noch bevorzugter von größer als etwa 62,053 Nm² (9psi).
Der erste Wandabschnitt 12a, der den Innenraum der Kammer 18 umschließt, in dem sich ursprünglich die nützliche Wirkstofformulierung 7 befindet, umfaßt eine Zusammensetzung, die den nützlichen Wirkstoff 7, das Osmopolymer, den Osmagenten, andere Bestandteile in der Vorrichtung 10, den Implantatträger oder dergleichen nicht nachträglich beeinflußt. Der erste Wandabschnitt 12a umfaßt eine Zusammensetzung mit einem Mittel, das den Durchtritt eines äußeren Fluids in die Vorrichtung 10 wesentlich einschränkt oder verhindert. Mit "wesentlich einschränkt oder verhindert" ist hier gemeint, daß die Menge des äußeren Fluids, die durch den ersten Wandabschnitt 12a hindurchdringt, im wesentlichen vernachlässigbar ist, d. h. etwa 0 bis etwa 1 uL pro Tag beträgt (vgl. Beispiel 2, das an anderer Stelle in dieser Anmeldung genauer erörtert ist). Typische Zusammensetzungen zum Ausbilden des ersten Wandabschnittes 12a sind beispielsweise im US-Patent Nr. 5 057 318 beschrieben.
Der zweite Wandabschnitt 12b umfaßt eine Zusammensetzung, die ein Mittel enthält, um das Steuern des Fluidflusses in den Bereich der Kammer zu erleichtern, der von dem ausdehnfähigen Antriebselement 25 eingenommen wird. Die Zusammensetzung ist halbdurchlässig, d. h. sie ist für den Durchtritt von äußeren Fluiden, wie beispielsweise Wasser und biologischen Fluiden, durchlässig und für den Durchtritt von nützlichen Wirkstoffen, Osmopolymeren, Osmagenten und dergleichen im wesentlichen undurchlässig. Übliche Zusammensetzungen, die halbdurchlässige Materialien zum Ausbilden der Wand 12b umfassen, sind aus dem Stand der Technik bekannt, wobei eine nicht vollständige Liste die Gruppe enthält, die aus einem Celluloseester, einem Celluloseether und einem Celluloseester-Ether besteht, einschließlich z. B. Celluloseacetobutyrat. Diese Cellulosepolymere haben an der Anhydroglukoseeinheit einen Substitutionsgrad, D. S., von über 0 bis einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad" oder "D. S. " versteht man die durchschnittliche Anzahl von Hydroxylgruppen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit, die das Cellulosepolymer umfaßt, vorhanden waren und die durch eine Substitutionsgruppe ersetzt wurden. Beispiele für fluiddurchlässige Materialien sind z. B. in den US-Patenten NW4 874 388, 5 034 229 und 5 057 318 beschrieben. Die derzeit bevorzugte Menge an halbdurchlässigen Materialien in der Wand 12b liegt zwischen etwa 20% und 100%. Bei der derzeit bevorzugten Ausführung ist die Wand aus Polypropylen ausgebildet, das dem von Himont vertriebenen Polypropylen PD626 medizinischer Klasse entspricht, da es eine ausgezeichnete Qualität hinsichtlich eines niedrigen Wassertransports aufweist und gegenüber der nützlichen Wirkstofformulierung 7 eine relativ niedrige Oberflächenspannung hat, wenn man es mit anderen Polycarbonaten vergleicht, insbesondere wenn der nützliche Wirkstoff Rindersomatotropin ist.
Beispiele für Materialien, die zusätzlich zum Regulieren des Fluidflusses durch die Wand 12b verwendet werden können, enthalten Materialien, die den Fluidfluß herabsetzen, und Materialien, die den Fluidfluß durch die Wand 12b erhöhen.
Beispielhafte Materialien, die der Wand 12b entweder zum Herabsetzen oder Erhöhen des Flusses wahlweise zugefügt werden, sind in den US-Patenten Nr. 5 034 229 und 5 135 523 angeführt.
Der erste Wandabschnitt 12a und der zweite Wandabschnitt 12b umfassen wahlweise einen nicht giftigen Weichmacher. Beispiele für Weichmacher, die zum Ausbilden der Wand 12a oder der Wand 12b geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt, und Beispiele hierfür sind in den US-Patenten Nr. 5 034 229 und 5 135 123 angeführt.
Die Abgabevorrichtung 10 kann in ihrer Kammer 18 ferner eine pharmazeutische Trägersubstanz 21 umfassen. Die Trägersubstanz 21 kann wahlweise Transport medien 23 zur Beeinflussung der Viskosität, Puffer 22, oberflächenaktive Stoffe 24, Farbstoffe und andere aus dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe enthalten, von denen Beispiele in den US-Patenten Nr. 5 034 229 und 5 135 123 offenbart sind, um die Formulierung aus nützlichem Wirkstoff 7 zu bilden.
In einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der nützliche Wirkstoff 7 Rindersomatotropin in einer Menge von etwa 25 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% der Formulierung aus nützlichem Wirkstoff 7, und vorzugsweise von 30 Gew.-% bis etwa 45 Gew.-%.
Das ausdehnfähige Antriebselement 25, das zunächst von dem zweiten Wandabschnitt 12b umschlossen ist und mittels dessen die Zusammensetzung 20 aus nützlichem Wirkstoff 7 aus der Abgabevorrichtung 10 ausgestoßen werden kann, umfaßt gemäß einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel ein Osmopolymer. Osmopolymere interagieren mit Wasser und wäßrigen biologischen Fluiden und quellen auf bzw. dehnen sich aus, bis ein Gleichgewichtszustand erreicht ist. Die Osmopolymere haben die Fähigkeit, in Wasser aufzuquellen und einen beträchtlichen Teil des aufgenommenen und absorbierten Wassers innerhalb der Polymerstruktur zurückzuhalten. Gemäß einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel umfaßt das ausdehnfähige Antriebselement 25 einen Osmagenten. Die Osmagenten sind auch als osmotisch wirksame gelöste Stoffe und ferner auch als osmotisch wirksame Verbindungen bekannt. Zu den osmotisch wirksamen Verbindungen, die sich für den erfindungsgemäßen Zweck eignen, gehören anorganische und organische Verbindungen, die an einer halbdurchlässigen, d. h. einer fluiddurchlässigen Wand, einen osmotischen Druckgradienten aufbauen. Das ausdehnfähige Antriebselement 25 umfaßt gemäß einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel wahlweise einen Osmagenten, der in dem Osmopolymer verteilt ist. Der Osmagent oder das Osmopolymer kann als Tablette oder Schicht geformt oder in den zweiten Wandabschnitt 12b hineingepreßt werden. Der Osmagent oder das Osmopolymer können in jeder geeigneten Form vorliegen, z. B. als Teilchen, Kristalle, Pellets, als Granulat und dergleichen, wenn sie zu einer tablettenförmigen Schicht bzw. in den Wandabschnitt 12b hineingepreßt werden. Osmagenten und Osmopolymere sind dem Fachmann beispielsweise aus den US-Patenten Nr. 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893, 4 327 725, 4 612 008, 5 034 229 und 5 135 123 bekannt.
Der zwischen der nützlichen Wirkstoffzusammensetzung und dem ausdehnfähigen Antriebselement 25 angeordnete Kolben 29 dient dazu, die Wirkstoffzusammensetzung und das Antriebselement getrennt zu halten und ihre Identität zu bewahren, die von dem Antriebselement erzeugte Kraft auf die nützlichen Wirkstoffzusammensetzung zu übertragen, und den Übertritt von Fluid zwischen der nützlichen Wirkstoffzusammensetzung und dem Antriebselement im wesentlichen zu verhindern.
Die in Fig. 1 dargestellte Stirnkappe 35 stellt durch ihre Undurchlässigkeit für Fluid, einen Durchtrittskanal mit ausreichendem Durchmesser und ausreichender Länge und einer Dichtung, die einen Durchtritt bis zu einem vorgegebenen Grenzdruck verhindert, einen Schutz für den fluidempfindlichen nützlichen Wirkstoff bereit. Die Stirnkappe stellt ein Mittel zum einfachen und bequemen Zusammenbauen der erfindungsgemäßen Vorrichtung, und insbesondere zum Füllen der Vorrichtung mit inneren Bestandteilen, wie beispielsweise den Antriebselementen, der Trennschicht und der nützlichen Wirkstofformulierung bereit. Materialien zum Ausbilden der Stirnkappe 38 können aus denen ausgewählt werden, die zum Herstellen des undurchlässigen ersten Wandabschnittes 12a geeignet sind.
Die hier verwendeten Begriffe "Austrittsvorrichtung" und "Austrittskanal" bezeichnen Vorrichtungen und Verfahren, die sich für die gesteuerte Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes 7 aus der Kammer 18 der Abgabevorrichtung 10 eignen. Dies schließt ein, daß ein ausreichender Austritt oder eine ausreichende Austrittsgeschwindigkeit des nützlichen Wirkstoffes beibehalten wird, um ein Eindringen eines Fluids aus der äußeren Umgebung zu vermeiden, das die nützliche Wirkstofformulierung in dem aus dem ersten Wandabschnitt gebildeten Abschnitt der Kammer verdünnen würde. Der Austrittskanal 13 umfaßt mindestens einen Durchtrittskanal, eine Mündung oder dergleichen durch den ersten Wandabschnitt 12a, die eine Verbindung zu der Kammer 18 herstellt. Der Ausdruck "mindestens ein Durchtrittskanal" kann eine Öffnung, Mündung, Bohrung, Pore oder ein poröses Element bezeichnen, durch das der Wirkstoff hindurchwandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen, einen porösen Überzug, eine poröse Einlage und dergleichen. Der Ausdruck kann ferner ein Material bezeichnen, das in der Fluid- Anwendungsumgebung abgegeben, erodiert oder aus der Wandung herausgelöst wird, um mindestens einen Durchtrittskanal in der Abgabevorrichtung 10 zu schaffen. Unter den Begriff fallen auch strukturelle Merkmale, die eine Belastung auf einen bestimmten Punkt der Wand konzentrieren, so daß eine geringe Kraft ausreicht, um die Wand zu durchbrechen und einen Durchtrittskanal durch die Wand von der Kammer 18 zu der äußeren Umgebung der Vorrichtung zu schaffen. Ein Durchtrittskanal oder eine Vielzahl von Durchtrittskanälen können durch die Abgabe eines Materials, wie z. B. Wachs, beispielsweise bedingt durch den von dem ausdehnfähigen Antriebselement erzeugten Druck, gebildet werden. Der Kanal kann eine beliebige Form haben, z. B. rund, dreieckig, rechteckig, elliptisch und dergleichen, um zu der gesteuerten Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes aus der Abgabevorrichtung 10 beizutragen. Die Abgabevorrichtung 10 kann einen oder mehrere voneinander beabstandete Durchtrittskanäle aufweisen, die auch auf mehr als einer Oberfläche der Verabreichungsform vorgesehen sein können. Die Durchtrittskanäle und Materialien, die Geräte und Verfahren zur Bildung von Durchtrittskanälen sind im US-Patent Nr. 5 034 229 offenbart.
Die Abgabevorrichtung 10 kann mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren werden der erste Wandabschnitt 12a und der zweite Wandabschnitt 12b getrennt voneinander im Spritzguß- oder Extrusionsverfahren in der gewünschten Form hergestellt. Dann wird der erste Wandabschnitt 12a mit der nützlichen Wirkstoffzusammensetzung gefüllt. Der zweite Wandabschnitt 12b wird mit einem ausdehnfähigen Antriebselement oder mit ausdehnfähigen Antriebselementen gefüllt, und der Kolben 29 als Schicht darüber angeordnet. Wahlweise kann der Kolben 29 nach dem Einfüllen des nützlichen Wirkstoffes in den ersten Wandabschnitt 12a auch in diesem Wandabschnitt angeordnet werden, zusätzlich zu oder an Stelle der Trennschicht, die in den zweiten Wandabschnitt 12b eingebracht wird. Anschließend werden die beiden Abschnitte an ihren offenen Enden ineinandergesteckt.
Die Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung kann für die Abgabe einer Vielzahl nützlicher Wirkstoffe, einschließlich Arzneimittel, mit gesteuerter Geschwindigkeit an eine derzeit bevorzugte biologische Anwendungsumgebung, wie z. B. Warmblüter, einschließlich Menschen, Wiederkäuer, z. B. Rinder und Schafe, Schweine, Pferde und dergleichen ausgebildet sein. Die Abgabevorrichtungen fassen eine große Menge eines nützlichen Wirkstoffes und ermöglichen die verbesserte Abgabe des Wirkstoffes über einen bestimmten Zeitraum hinweg in Dosen mit nützlicher Wirkung (d. h. in Dosen, die eine nützliche Wirkung bereitstellen). Selbstverständlich können Form, Größe und Ausgestaltung der Abgabevorrichtungen zur Abgabe von nützlichen Wirkstoffen an die jeweilige Anwendungsumgebung sehr stark variieren. Beispielsweise können die als Abgabevor richtungen ausgebildeten Vorrichtungen zur Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes im Rektum, im Zervixkanal, als künstliche Drüse, in der Vagina, als subkutanes oder intraperitoneales Implantat und dergleichen verwendet werden. Die Abgabevorrichtungen können in Krankenhäusern, Pflegeheimen, Polikliniken, bei der häuslichen Krankenpflege, in Tierkliniken, auf Bauernhöfen, in Zoos und anderen Anwendungsumgebungen zum Einsatz kommen.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und sollten nicht so verstanden werden, daß sie den Umfang der Erfindung auf irgendeine Weise einschränken, da diese Beispiele und weitere Entsprechungen dieser für einen Fachmann angesichts der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche offensichtlich sein werden.

BEISPIEL 1

Eine der Form nach als implantierbare Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung gestaltete Abgabevorrichtung wird wie folgt hergestellt.
Ein ausdehnfähiges Antriebselement wurde hergestellt, indem man zunächst 10 Liter Wasser und 526 g Polyvinylpyrrolidon in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gegeben und die Bestandteile eine Stunde lang zu einer glatten Bindemittellösung vermischt hat. Anschließend wurden ungefähr 20 kg Natriumchlorid in einer Mühle mit einem Sieb der Maschenweite 21 mesh gemahlen. Daraufhin wurden 17,5 kg des gemahlenen Natriumchlorids und 7,5 kg Natrium-Carbomer®, ein Natriumsalz eines Polyacrylpolymers, in die Granulierschüssel eines Wirbelbettgranulators gegeben, und 2,46 kg Bindemittellösung wurden langsam auf die Materialien im Granulator gesprüht. Auf diese Weise bildete sich ein Granulat. Im Anschluß daran wurde das granulierte Material dimensioniert, indem es durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,12 cm (0,0469 Inch) in einer Siebtrennvorrichtung gedrückt wurde. Dann wurde das Granulat in zwei Untermengen von je 12,8 kg geteilt. Jeder Untermenge wurden 130 g Magnesiumstearat zugefügt, und die Bestandteile wurden 3 Minuten lang bei 9 U/min vermischt, um eine homogene, ausdehnfähige Antriebszusammensetzung zu erzeugen. Anschließend wurde die Zusammensetzung in einer Tablettenpresse bei einem Druck von 909 kg (2000 lbs) zu osmotisch aktiven Tabletten verpreßt, wobei man eine runde, 266 mg schwere Tablette mit flacher Ober- und Unterseite als ausdehnfähiges Antriebselement erhielt.
Die halbdurchlässige Wand (der Membrannapf), die eine Kammer umschließt, welche die osmotisch aktiven Tabletten aufnimmt, wurde wie folgt hergestellt. Zunächst wurden 1,0 kg Tributylcitrat und 9,0 kg Celluloseacetatbutyrat in einem Mischgerät 30 min lang trocken vermischt. Man erhielt eine Polymer-Weichmachermischung im Verhältnis 90 : 10 für den geschwindigkeitssteuernden halbdurchlässigen zweiten Wandabschnitt 12b. Anschließend wurde die Mischung zu einem halbdurchlässigen Membrannapf in der gewünschten Form mit einem offenen Ende spritzgegossen, um ein ausdehnfähiges Antriebselement aufzunehmen und mit dem vorderen Wandabschnitt, der wie folgt hergestellt wird, verbunden zu werden.
Der undurchlässige erste Wandabschnitt 12a der Abgabevorrichtung 10, der die Kammer ausbildet, die den nützlichen Wirkstoff 7 enthält, wird durch Vermischen des Polypropylens (Himont PD626) mit einem blauen Farbstoff (0,1% FD & C blue lake) hergestellt. Die Mischung wird dann in der gewünschten Form zu dem ersten oder vorderen undurchlässigen Wandabschnitt 12a spritzgegossen, wobei das offene zweite Ende 34 mit dem halbdurchlässigen zweiten Wandabschnitt oder Membrannapf 12b und ein offenes vorderes Ende oder Vorderende 32 mit der Stirnkappe 38 verbunden werden kann. Der Abschnitt des ersten Wandabschnittes 12a, der mit dem halbdurchlässigen zweiten Wandabschnitt oder dem Membrannapf 12b verbunden wird, wird in einem Abschnitt seiner Oberfläche mit einem diamantförmigen Muster gegossen, um die Klebeverbindung zwischen ihm und dem Membrannapf zu verbessern. Eine Bearbeitung der Oberfläche sorgt für eine zufriedenstellende Klebeverbindung des Polypropylens mit anderen Materialien. Bei dem ersten Wandabschnitt 12a kann dies zusätzlich zu der oben beschriebenen mechanischen Konfiguration entweder durch Auftragen eines Grundierungsmittels im Bereich der Klebeverbindung oder durch Behandlung der Oberfläche mit einem Plasma erreicht werden, das aus einer Mischung aus Sauerstoff und Tetrafluormethangasen hergestellt wird, bevor der Klebstoff aufgetragen wird. Der Gegenabschnitt des ersten oder vorderen Wandabschnittes, der mit der Stirnkappe 38 verbunden wird, ist entlang dem Umfang mit einem rechteckigen Zapfenloch 102 ausgebildet, um das Ultraschallschweißen der Stirnkappe 38 an den vorderen Wandabschnitt 12a, wie es an anderer Stelle in dieser Anmeldung genauer beschrieben ist, zu erleichtern.
Die Stirnkappe 38 wurde durch Vermischen von Polypropylen (Himont PD626) mit einem blauen oder weißen Farbstoff (0,1% FD & C blue lake bzw. 1,0% Titandioxid) hergestellt. Anschließend wird diese Mischung, wie in der vorliegenden Anmeldung bereits genauer beschrieben, spritzgegossen, um die Stirnkappe 38 mit einer Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 0,04 cm (0,017 Inch) und einer Länge von etwa 0,25 cm (0,1 Inch), einem inneren Hohlraum zur Aufnahme eines Dichtungsmaterials aus Wachs und einer genau festgelegten Umfangskonfiguration entlang ihrem Außenumfang auszubilden, um das Ultraschallschweißen der Kappe an den vorderen Wandabschnitt 12a zu erleichtern. Diese Konfiguration schließt einen keilförmigen Energiedirektor mit einem Öffnungswinkel von 56º ein, der nützlich ist, um bei kristallinen, polymeren Materialen, die verbunden werden, eine Ultraschallschweißnaht hoher Qualität zu erhalten. Der innere Hohlraum wird mit geschmolzenem Wachs (Witco 145) gefüllt, welches fest wird, um die Mündungsöffnung abzudichten.
Der Kolben 29 wird hergestellt, indem im Spritzgußverfahren ein thermoplastisches Elastomer der Marke Monsanto, das unter dem Markennamen "Santoprene® 271-55" vertrieben wird, zu einem Kolben gegossen wird, der an jedem Ende entlang dem Umfang eine vorspringende Lippe und in seiner Mitte einen metallenen Detektorkern hat. Der Metallkern hat eine zylindrische Form mit jeweils einer flachen Stirnseite und wird in einem getrennten Verfahren durch Sintern einer Metallegierung aus Nickel und Eisen in einem Verhältnis von 50 : 50 bei 1300ºF hergestellt. Der Metallkern wird bei offener Stellung der Form in diese eingesetzt, und das thermoplastische Elastomer wird während des Spritzgußverfahrens um diesen herum eingespritzt. Der auf diese Weise gebildete Kolben 29 wird mit einem medizinischen Silikonfluid geschmiert, um während des Zusammensetzens und im Gebrauch die Bewegung des Kolbens in der Vorrichtung zu erleichtern und während der Lagerung ein Festsetzen des Kolbens zu verringern.
Die Abgabevorrichtung 10 wird teilweise zusammengesetzt, indem man zunächst sechs der osmotischen Tabletten 25a-f in den zweiten Wandabschnitt oder halbdurchlässigen Membrannapf 12b einlegt. Dann wird der zweite Wandabschnitt 12b teilweise in den undurchlässigen ersten oder vorderen Wandabschnitt 12a der Vorrichtung 10 eingeführt und zwei Tropfen direkt aushärtender Cyanoacrylat- Kleber werden auf den freiliegenden Abschnitt der Verbindung zwischen dem ersten und dem zweiten Wandabschnitt gegeben, wo der Klebstoff durch Ka pillarwirkung in den restlichen Teil der Verbindung gesaugt wird. Der erste Wandabschnitt 12a und der zweite Wandabschnitt 12b werden dann vollständig ineinandergeschoben, um eine mechanisch starke, wasserfeste Dichtung zu bilden. Anschließend wird der geschmierte Kolben 29 durch das verbleibende offene Ende 32 des ersten oder vorderen Wandabschnittes 12a eingefügt, wobei ein Werkzeug verwendet wird, das ein Vorbeiströmen von Luft an dem Kolben 29 ermöglicht, wenn er gegen die osmotischen Tabletten 25a-f geschoben wird, und ferner ermöglicht, daß der Kolben in dem Wandabschnitt eingesetzt wird, ohne daß sich der Randteil rollt. Das verwendete Werkzeug ist ein dünnwandiger, an beiden Enden offener Trichter mit einer inneren Kammer zur Aufnahme des Kolbens.
Daraufhin wird die Unteranordnung der Abgabevorrichtung bestehend aus dem zweiten Wandabschnitt oder Membrannapf 12b, den osmotischen Tabletten 25a-f, dem undurchlässigen ersten oder vorderen Wandabschnitt 12a und dem Kolben 29 mit 2250 mg der Formulierung aus nützlichem Wirkstoff bei 35ºC gefüllt. Die Formulierung besteht aus 36,5% ± 1,5% Zn-bSt in einer Trägermischung aus Phosphatpuffer, Glycerol, Benetzungsmittel und Salz, wobei die Gewichtsverhältnisse von Phosphatpuffer, Glycerol, Tween-80 und KCl 48,38 : 48,38 : 0,24 : 3,0 betragen. Der Phosphatpuffer ist ein Natriumphosphat mit einem Verhältnis von einbasisch : zweibasisch von 60 : 40, und die Molarität beträgt 0,45. Anschließend wird eine gewachste Stirnkappe 38 auf dem offenen Vorderende 9 des ersten Wandabschnittes 12a durch Ultraschallschweißen aufgesetzt. Nachdem das gefüllte Implantat 10 steril verpackt wurde, wird es einer Wärmebehandlung unterzogen, beispielsweise durch Erwärmen bei etwa 40ºC über einen Zeitraum von ungefähr 16 Stunden.

BEISPIEL 2

Die Kolben der im Beispiel 1 beschriebenen Konfiguration wurden wie folgt getestet:
Eine Formulierung aus ZnbST in einem Träger aus Phosphat/Glycerol/Tween/NaCl wurde unter Verwendung von titriertem Wasser (³H&sub2;O) hergestellt. Die spezifische Aktivität des markierten Wassers betrug 1,0 mCi/ml, und sollte ausreichen, um eine Nachweisgrenze von 1 ug an Wasser bereitzustellen. Die Formulierung wurde in 10 mm große osmotische Implantate mit zwei unterschiedlichen Kolbenausführungen (1,0x und 1,5x) gegeben und in eine dritte Gruppe, bei der die das osmotische Antriebselement umschließende Kammer vorhydratisiert wurde. TABELLE 1 - Pumpenkonfigurationen
Von den Implantaten wurden für die Gruppe 1 zweifach und für die Gruppen 2 und 3 dreifach in Zeitabschnitten von 0, 3, 6, 12 und 18 Wochen Proben entnommen. Zum Messen des gesamten Wasserübertritts hin zu den osmotischen Antriebselementen (z. B. Salztabletten) der von dem halbdurchlässigen Wandabschnitt 12b umschlossenen inneren Kammer 18 wurde der zweite Wandabschnitt 12b von dem ersten Wandabschnitt 12a abgetrennt und sein Ende abgeschnitten. Die Salztabletten wurden entfernt und in Wasser aufgelöst. Eine Teilmenge der Lösung wurde dem Flüssigkeits-Szintillationscocktail zugefügt und wurde mit herkömmlichen Flüssigkeits-Szintillationszählverfahren gezählt. Die Tabelle 2 zeigt die einzelnen Messungen des Gesamtwassergehalts. TABELLE 2 ÜBERTRITT VON WASSER AUS DER FORMULIERUNGSKAMMER IN DIE ANTRIEBSKAMMER WÄHREND DER LAGERUNG BEI 4ºC
* mögliche statistische Ausreißer (größer als 3 Standardabweichungen vom unter Ausschluß dieser Punkte ermittelten Durchschnitt).
Die Fig. 8 ist ein Diagramm, welches das Verhältnis zwischen am Kolben vorbeifließendem Wasser in ug und der Zeit (Wochen) aufzeigt.
Die Fig. 9 ist ein Diagramm, welches das Verhältnis zwischen am Kolben vorbeifließendem Wasser in ug und der Zeit ohne Ausreißer aufzeigt.
Es wurde eine variable Wassermenge (0,1-7 mg), die während des Füllvorgangs von dem Abschnitt der inneren Kammer 18, der von dem ersten Wandabschnitt 12a umschlossen ist, in den Abschnitt, der von dem zweiten Wandabschnitt 12b umschlossen ist, übertritt, bei etwa 25% der Implantate 10 festgestellt. Zusätzlich zu einer geringen Zunahme aufgrund des anschließenden Wasserübertritts von der von dem ersten Wandabschnitt 12a umschlossenen inneren Kammer zu den Salztabletten war zu allen Zeitpunkten die Variabilität zwischen den Pumpen hoch. Die linearen Regressionsschätzwerte der Geschwindigkeit des Wassertransports zusammen mit einem Vertrauensbereich von 95% waren wie folgt:
Alle Daten eingeschlossen: 20,0 ± 8,9 ug/Woche
abzüglich der Ausreißer: 7,1 ± 0,1 ug/Woche
Somit betrug der Schätzwert im schlimmsten Fall (oberer Vertrauensbereich von 95% einschließlich aller Daten) pro Woche 28,9 ug pro Woche, oder ungefähr 1,5 Milligramm pro Jahr. Im besten Fall betrug der Schätzwert (unterer Vertrauensbereich abzüglich der Ausreißer) 7,0 ug pro Woche, oder 0,36 Milligramm pro Jahr. Deswegen zog man die Schlußfolgerung, daß unter der Annahme, daß der zulässige Grenzwert, der durch die Wassermenge festgelegt wird, die aus der Formulierung verloren gehen kann, ohne daß eine einprozentige Zunahme einer Protein- Gehaltsbestimmung überschritten wird, ungefähr 60 Milligramm beträgt, der in diesen Versuchen getestete Kolben als geeignet galt, um die Trennung zwischen dem Abschnitt der inneren Kammer 18, der von dem ersten Wandabschnitt 12a umschlossen ist, und dem Abschnitt der inneren Kammer 18, der von dem halbdurchlässigen zweiten Wandabschnitt 12b umschlossen ist, für die vorhergesehene Lagerzeit von fünf Jahren oder mehr aufrechtzuerhalten, d. h. "den Übertritt von Fluid um den Kolben herum "im wesentlichen einschränkt oder verhindert".

BEISPIEL 3

Abgabevorrichtungen mit einer Konfiguration, wie sie im Beispiel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, wurden wie folgt in vivo getestet.

Beispiel 3a (11466) - wöchentlich subkutan verabreichte Pellets

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von 40 oder 80 mg A-bST Pellets, die wöchentlich während einer 84-tägigen Studie über 1) Wachstum, 2) Futterverwertung und 3) Schlachtkörperzusammensetzung von Rindern subkutan verabreicht wurden, zu bestimmen.
Es wurden 180 Angus X Hereford Rinder mit einem Gewicht von ungefähr 350 kg (770 Ibs) herangezogen. Die Dichte der Lagerhaltung lag bei 5 Tieren pro Pferch. Der Versuch umfaßte 180 Rinder mit Wiederholungsversuchen bei 12 Pferchen (60 Tieren) pro Behandlungsgruppe (Vergleichsprobe, 40 mg bST/Woche und 80 mg bST/Woche). Die Studie hatte eine Dauer von 84 Tagen (12 Wochen) ohne dem Vorbehandlungszeitraum. Die Nahrung für alle Tiere enthielt auf Trockensubstanzbasis 16% Rohproteine ("P"). Trinkwasser stand uneingeschränkt zur Verfügung. Die Behandlungen wurden zufällig auf die Pferche aufgeteilt. TABELLE 3 Behandlung
Die Tiere wurden zur Schlachtkörperanalyse geschlachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt: TABELLE 4 BEHANDLUNG
a,b - unterschiedliche Indexe zeigen an, daß sich Zahlen in einer Reihe stark unterscheiden (p < .05)
Man hatte festgestellt, daß weder die Ausschlachtungsprozente noch das Schlachtgewicht bedeutend zunahmen. Ferner fiel bei einer höheren Dosis der größte Teil der Körpergewichtszunahme aufgrund der Behandlung mit bST auf die Nicht-Schlachtbestandteile.

Beispiel 3b -- wöchentlich subkutan oder intraperitoneal verabreichte Pellets

Es wurde eine Studie durchgeführt, um festzustellen, ob die Wirkung von 80 mg A-bST Pellets während einer 84-tägigen Studie an einer Rinderherde vergleichbar war, wenn sie subkutan oder intraperitoneal verabreicht wurde.
Zweihundertsiebzig Angus X Hereford Rinder mit einem Gewicht von etwa 350 kg (770 Ibs) wurden gekauft und in drei Versuchsgruppen aufgeteilt. Die Dichte der Lagerhaltung betrug 5 Tiere pro Pferch. Jede Versuchsgruppe bestand aus Wiederholungsversuchen von 6 Pferchen (30 Tieren) pro Behandlungsgruppe (Vergleichsprobe, 40 mg bST/Woche subkutane Pellets und 80 mg bST/Woche intraperitoneale Pellets). Die Dauer der Studie betrug 84 Tage ohne den Vorbehandlungszeitraum. Die Nahrung für alle Tiere enthielt auf Trockensubstanzbasis 16% Rohprotein. Trinkwasser stand uneingeschränkt zur Verfügung. Die Behandlungen wurden zufällig auf die Pferche verteilt: TABELLE 5
Zur Schlachtkörperanalyse wurden die Tiere geschlachtet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt: TABELLE 6 BEHANDLUNG
a,b - unterschiedliche Buchstaben zeigen an, daß sich Zahlen in einer Reihe stark unterscheiden (p< .05)
Man kann erkennen, daß während die Ausschlachtungsprozente von subkutan behandelten Rindern gegenüber der Vergleichsprobe deutlich verringert wurden, sich die Ausschlachtungsprozente von intraperitoneal behandelten Tieren gegenüber der Vergleichsprobe nicht bedeutend geändert haben.

Beispiel 3c - Kombination von intraperitonealen osmotischen Pumpen mit bST und Estrogenpellets

Es wurde eine Studie durchgeführt, um festzustellen, ob die Wirkungen intraperitonealer Freisetzung von bST, von Estrogenpellets oder die kombinierten Wirkungen beider vergleichbar sind.
Zweihundertsechundfünfzig artgekreuzte Stiere mit einem großen Körperbau und einem Gewicht von ungefähr 430 kg (948 lb) wurden einer Vergleichsprobengruppe und drei Behandlungsgruppen zugeordnet und ihnen wurden intraperitoneale Pumpen mit bST oder/und Estrogenpellets implantiert. Die verwendete bST-Formulierung war eine 35% An bST-Füllung in einem Träger mit Phosphatpuffer, Glycerol, Tween-80 und KCl. Die jeweiligen Gewichtsverhältisse betrugen 48,38/48,3810,2413,0%. Der Phosphatpuffer war ein Natriumphosphat mit einem Verhältnis von einbasisch : zweibasisch von 60 : 40 bei einer Molarität von 1,0. Die Dauer der Freisetzung betrug sowohl von bST als auch von Estrogen 87 Tage vor dem Schlachten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgezeigt. TABELLE 7 BEHANDLUNG
a,b unterschiedliche Indexe zeigen an, daß sich die Zahlen in einer Reihe stark unterscheiden (P< .05)
Diese Ergebnisse zeigten, daß eine bedeutende Verbesserung der Ausschlachtungsprozente und des Schlachtgewichtes bei gleichzeitiger Freisetzung von bST mit intraperitonealen osmotischen Pumpen und einer Behandlung mit Estrogen erreicht wurde.

Beispiel 3d - Kombination von intraperitonealen osmotischen Pumpen mit bST und Estrogenpellets

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von intraperitonealen osmotischen Pumpen bei der Endmast von Rindern zu bestimmen, denen gleichzeitig Estrogen verabreicht wurde. Sechshundertzweiundsiebzig artgekreuzte Rinder mit großem Körperbau und einem Gewicht von ungefähr 412 kg wurden gekauft und einer Vergleichsprobengruppe und sechs Behandlungsgruppen mit jeweils 96 Rindern zugeordnet. Den Rindern wurden intraperitoneale osmotische Pumpen implantiert, die in der Lage waren 6, 12, 15 oder 18 mg bST pro Tag über einen Zeitraum von 84 Tagen abzugeben, nach dessen Ablauf die Tiere geschlachtet wurden. Den Rindern wurden Estrogenpellets während eines Zeitraumes von 126 Tagen verabreicht, nach dessen Ablauf die Tiere geschlachtet wurden. Die Estrogenfreisetzung liegt schätzungsweise bei 200 ug/Tag. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgezeigt. TABELLE 8 BEHANDLUNG
Die Ergebnisse bestätigen, daß eine gleichzeitige intraperitoneale Behandlung mit bST und Estradiol bei der Endmast von Rindern die Ausschlachtungsprozente und das Schlachtgewicht beträchtlich erhöht, und darüber hinaus der größte Teil der Gewichtszunahme den Schlachtkörperbestandteilen zugeordnet werden konnte.

BEISPIEL 4

Fig. 10 ist ein Diagramm, das die Echtzeit-Druckfreisetzung für eine Dichtung aus Multiwax X-145a-Wachs mit einer Stärke von 0,13 cm (0,050 Inch) aufzeigt. Der Druck, mit dem die Dichtungen ausgestoßen wurden, lag zwischen 41,369 und 62,053 Newton/m² (6 und 9 psi) bei einem Austrittskanal mit einem Durchmesser von 0,04 cm (0,017 Inch) und einer Länge von 0,25 cm (0,100 Inch).
Somit würde ein Austrittskanal mit einem Durchmesser von 0,04 cm (0,017 Inch) und einer Länge von 0,25 cm (0,100 Inch),. der in Fluidkontakt steht oder an einer Dichtung mit einer Stärke von 0,13 cm (0,050 Inch) anliegt, die Dichtung mit einem Druck von zwischen ungefähr 41,369 und 62,053 Newton/m² (6-9 psi) ausstoßen.

BEISPIEL 5

Die Fig. 11 ist ein Diagramm, das die Wirkung des Durchmessers der Austrittskanalöffnung auf die Diffusion von Wasser bei Verwendung eines Austrittskanals mit einer Länge von 0,25 cm (0,100 Inch) und einem bestimmten Durchmesser zeigt. Empirische Beobachtungen der entsprechenden Vorrichtungen zeigen, daß die nützliche Wirkstofformulierung in allen Vorrichtungen mit Austrittsöffnungen mit einem Durchmesser von 0,13 cm (0,050 Inch) weiß wurde, wobei kleine Einschlüsse mit Wasser in der Formulierung vorhanden waren. In allen Vorrichtungen mit einer Austrittskanalöffnung mit einem Durchmesser von etwa 0,04 cm (0,017 Inch) war die nützliche Wirkstofformulierung klar.
Somit stellt eine Austrittsöffnung mit einem Durchmesser von 0,04 cm (0,017 Inch) eine ausreichende Austrittsgeschwindigkeit oder einen ausreichenden Austritt des nützlichen Wirkstoffes aus der von dem ersten Wandabschnitt begrenzten Kammer bereit, d. h. daß sie die Diffusion von Fluid zurück in die von dem ersten Wandabschnitt begrenzte Kammer "im wesentlichen einschränkt oder verhindert". Unter diesen Anwendungsbedingungen, werden die Durchmesser und die Längen der Öffnung, die notwendig sind, um die gewünschte Fließgeschwindigkeit zu er zielen, naheliegenderweise mit den optimalen Bedingungen der Abgabe/der Verwendung des besonderen nützlichen Wirkstoffes variieren.
Die neuen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung setzen Mittel ein, um genaue Freisetzungsgeschwindigkeiten in einer Fluid-Anwendungsumgebung zu erzielen, während gleichzeitig die Integrität der Vorrichtung und die Stabilität des fluidempfindlichen nützlichen Wirkstoffes 7 in der Vorrichtung beibehalten werden. Während Merkmale der Erfindung bei der Anwendung an derzeit bevorzugten Ausführungsbeispielen beschrieben und aufgezeigt wurden, wird es für einen Fachmann offensichtlich sein, daß verschiedene Modifizierungen, Veränderungen, Zusätze und Auslassungen an den gezeigten und beschriebenen Vorrichtungen vorgenommen werden können, ohne daß der Schutzumfang der Erfindung verlassen wird.

Claims

1. Abgabevorrichtung (10) zum Speichern und Schützen einer nützlichen Wirkstofformulierung und zum Abgeben der nützlichen Wirkstofformulierung an ein Tier, wobei die Abgabevorrichtung umfaßt:

ein Gehäuse (11) mit einem fluidundurchlässigen Abschnitt (12a) und einem fluiddurchlässigen Abschnitt (12b), wobei die Abschnitte eine innere Kammer bilden;

eine nützliche Wirkstofformulierung (7) in dem fluidundurchlässigen Abschnitt der inneren Kammer (18);

ein ausdehnfähiges Antriebselement (25) in dem fluiddurchlässigen Abschnitt der Kammer (18) zum Ausschieben der nützlichen Wirkstofformulierung aus der Abgabevorrichtung;

und einen Austrittskanal (13) zum Abgeben der nützlichen Wirkstofformulierung aus der inneren Kammer an das Tier über einen längeren Zeitraum, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabevorrichtung (10) so ausgebildet ist, daß sie in dem fluidundurchlässigen Abschnitt einen Luftraum (112) hat, wobei der Luftraum von dem Austrittskanal (13) beabstandet ist, um in der inneren Kammer an einer von dem Austrittskanal (13) entfernten Stelle ein Luftvolumen anzusammeln.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse einen ersten Wandabschnitt (12a) und einen zweiten Wandabschnitt (12b) hat, deren Enden ineinandergreifend verbunden sind, um die innere Kammer auszubilden, daß der erste Wandabschnitt gegenüber dem Durchtritt von Fluid im wesentlichen undurchlässig und der zweite Wandabschnitt gegenüber dem Durchtritt von Fluid wenigstens teilweise durchlässig ist, ferner umfassend:

eine Trennschicht (27), die Fluid gegenüber im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Trennschicht zwischen der nützlichen Wirkstofformulierung und dem ausdehnfähigen Antriebselement angeordnet ist und einen Hauptabschnitt und Vorspannungsmittel (140, 142) zur gleitenden Anlage an dem ersten Wandabschnitt hat, wobei der Hauptabschnitt zur gleitenden Aufnahme in dem ersten Wandabschnitt geeignet ist, und die Vorspannungsmittel sich von dem Hauptabschnitt nach außen erstrecken, um gleitend an dem ersten Wandabschnitt anzuliegen.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorspannungsmittel einen konischen Randabschnitt (148) enthalten, der sich von dem Hauptabschnitt nach außen erstreckt, um gleitend an dem ersten Wandabschnitt anzuliegen.

4. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, ferner mit einer Stirnkappe (38) mit einem sich nach innen erstreckenden Abschnitt (110), wobei der sich nach innen erstreckende Abschnitt und der erste Wandabschnitt zwischen sich einen Raum (112) begrenzen.

5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4, ferner mit einem Mittel (30) zum Aufrechterhalten einer Abdichtung zwischen der äußeren Umgebung und der inneren Kammer bis der osmotische Druck in der Vorrichtung einen vorgegebenen Druck von größer als 34,475 Nm² (5 psi) bis 68,950 Nm² (10 psi) erreicht.

6. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Stirnkappe Paßmittel (86) hat, damit sie zum Ultraschallschweißen an den ersten Wandabschnitt geeignet ist, wobei die Paßmittel an der Stelle angeordnet sind, an der die Stirnkappe und der zweite Wandabschnitt aufeinandertreffen.

7. Abgabevorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Stirnkappe ferner eine erste Seite und eine zweite Seite hat, und daß die Paßmittel einen Zapfen (90) enthalten, der sich von der zweiten Seite der Stirnkappe nach außen erstreckt, wobei der erste Wandabschnitt in sich ein Zapfenloch (102) begrenzt, wobei der Zapfen in Größe und Position zur Aufnahme in dem Zapfenloch ausgebildet ist.

8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Wandabschnitt eine erste Wandaußenfläche hat, und daß die zweite Wand eine zweite Wandaußenfläche (52), ein erstes Ende der zweiten Wand und ein zweites Ende der zweiten Wand hat, wobei das erste Ende der zweiten Wand mit dem ersten Wandabschnitt in Eingriff steht und einen Endabschnitt mit einem Außendurchmesser hat, der genügend kleiner ist als der Innendurchmesser des ersten Wandabschnittes, so daß der Endabschnitt der zweiten Wand in den ersten Wandabschnitt paßt, einen Klebstoff aufnehmenden Raum (18) dazwischen begrenzt und einen abrupten Übergang von der ersten Wandaußenfläche zur zweiten Wandaußenfläche ausbildet, und daß die Abgabevorrichtung ferner Mittel (60, 58, 46) hat, die bewirken, daß der erste Wandabschnitt an den zweiten Wandabschnitt anstößt, und die den abrupten Übergang von dem ersten Wandabschnitt zu dem zweiten Wandabschnitt glätten.

9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel, die ein Anstoßen an den ersten Wandabschnitt bewirken und den Übergang von dem ersten Wandabschnitt zu dem zweiten Wandabschnitt glätten, eine vorspringende Schulter (56) umfassen, die an dem zweiten Wandabschnitt ausgebildet und so angeordnet ist, daß sie an den ersten Wandabschnitt anstößt.

10. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, bei der zu den Mitteln, die ein Anstoßen des ersten Wandabschnittes an den zweiten Wandabschnitt und ein Glätten des Überganges von der ersten Wand zur zweiten Wand bewirken, der erste Wandabschnitt mit einem Innendurchmesser und einer ringförmigen Innenfläche (66) gehört, wobei der Innendurchmesser der ersten Wand so groß ist, daß er den zweiten Wandabschnitt darin satt anliegend aufnimmt, und der zweite Wandabschnitt einen Außendurchmesser hat, der so groß ist, daß er in den ersten Wandabschnitt paßt, wobei der erste Wandabschnitt und der zweite Wandabschnitt einen Klebstoff aufnehmenden Raum (18) zwischen sich begrenzen; und eine vorspringende Schulter gehört, die an dem zweiten Wandabschnitt ausgebildet und so angeordnet ist, daß sie an den ersten Wandabschnitt anstößt, wenn der erste Wandabschnitt mit dem zweiten Wandabschnitt verbunden wird, um die innere Kammer aus zubilden, und der zweite Wandabschnitt an die ringförmige Innenfläche angelegt wird.

11. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die nützliche Wirkstofformulierung Rinder-Somatotropin oder ein Analog oder Derivat davon umfaßt, und daß der erste Wandabschnitt ferner Mittel zum Herabsetzen des Haftvermögens der nützlichen Wirkstofformulierung an dem ersten Wandabschnitt hat.

12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zum Herabsetzen des Haftvermögens das Ausbilden des ersten Wandabschnittes aus einem Material umfaßt, das das Haftvermögen des nützlichen Wirkstoffes an dem ersten Wandabschnitt herabsetzt.

13. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Material Polypropylen enthält.

14. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Stirnkappe ferner Paßmittel (86) hat, damit sie zum Ultraschallschweißen an den ersten Wandabschnitt geeignet ist, wobei die Paßmittel an der Stelle angeordnet sind, an der die Stirnkappe und der zweite Wandabschnitt aufeinandertreffen.

15. Abgabevorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Paßmittel einen Zapfen (90) enthalten, der sich von der Stirnkappe nach außen erstreckt, wobei der zweite Wandabschnitt in sich ein Zapfenloch (102) begrenzt, wobei der Zapfen in Größe und Position zur Aufnahme in dem Zapfenloch ausgebildet ist.

16. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Austrittskanal (13) Mittel in dem ersten Wandabschnitt enthält, um eine ausreichende Austrittsgeschwindigkeit der nützlichen Wirkstofformulierung aus der Abgabevorrichtung an das Tier aufrechtzuerhalten, um einen Fluidfluß von der äußeren Umgebung nach innen zu verhindern, der die nützliche Wirkstofformulierung in dem Abschnitt der Kammer, der aus dem ersten Wandabschnitt besteht, verdünnt.

17. Abgabevorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der nützliche Wirkstoff Rinder-Somatotropin ist und die vorgegebene Fluidrate aus der äußeren Umgebung in die innere Kammer ca. 10 bis ca. 15 mg/Wasser pro Tag beträgt.

18. Abgabevorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Fluidrate durch eine ausgewählte Stärke des zweiten Wandabschnittes, eine ausgewählte Oberflächengröße des zweiten Wandabschnittes und dadurch, daß der zweite Wandabschnitt aus einem ausgewählten Material besteht, erreicht wird.

19. Abgabevorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Austrittskanal ferner den ersten Wandabschnitt umfaßt, der einen Kanal mit einem vorgegebenen Innendurchmesser begrenzt, der ausreicht, um eine ausreichende Austrittsgeschwindigkeit der nützlichen Wirkstofformulierung zu erzeugen, um einen nach innen gerichteten Fluidfluß aus der äußeren Umgebung zu vermeiden, der den nützlichen Wirkstoff in dem Abschnitt der Kammer, der aus dem ersten Wandabschnitt besteht, verdünnt.

20. Abgabevorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Austrittskanal ferner Mittel zum Ausgleichen der leichten Schwankungen in der Austrittsflußrate hat.

21. Abgabevorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zum Ausgleichen der leichten Schwankungen in der Austrittsflußrate ein Anpassen der Stärke des ersten Wandabschnittes beinhalten, der in sich den Austrittskanal begrenzt.

22. Abgabevorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Wandabschnitt Zellulose-Azetat-Butyrat umfaßt, das wenigstens teilweise durchlässig gegenüber einer Fluidrate von ca. 12-14 mg/Tag aus der äußeren Umgebung in die innere Kammer ist, die aus dem zweiten Wandabschnitt besteht, und daß der Austrittskanal ca. 0,25 cm (0,100 inch) lang ist und einen Durchmesser von etwa 0,04 cm (0,017 inch) hat.