DE2644267C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe von Flüssig­ keit durch Osmose nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung stellt eine Verbesserung der in der DE-OS 22 01 533 beschriebenen Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes mittels Osmose dar. Bei dieser bekannten Vor­ richtung wirkt eine "Minipumpe" als Abgabevorrichtung, deren Größe sie besonders geeignet macht, für die Verwendung in the­ rapeutischen Systemen zur Verabreichung von Arzneimitteln an Tieren und Menschen. Ihre Hauptbestandteile sind ein innerer flexibler Sack, der ein Arzneimittel festhält, eine Zwischen­ schicht aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff, wie beispielsweise einem anorganischen Salz, das den Sack umhüllt, und eine äußere, die Form erhaltende Membran, die für Wasser durchlässig ist und sowohl die Schicht aus dem osmotisch wirk­ samen Stoff als auch den Sack umgibt und eine Öffnung zum Fül­ len und Leeren vorgesehen ist, die mit dem Inneren des Sackes in Verbindung steht.

Bei der Anwendung wird der Sack über die Füll-Austragöffnung gefüllt und in eine wäßrige Umgebung, wie beispielsweise eine Körperhöhlung, oder in Körpergewebe eingebracht. Durch den osmotisch wirksamen Stoff wird über die Membran Wasser aus der Umgebung durch Osmose in den Raum zwischen dem inneren flexib­ len Sack und der Membran eingesaugt. Da der Sack flexibel und die Membran starr ist, drückt das eingesaugte Wasser den Sack zusammen und treibt dadurch das Arzneimittel über die Füll- und Auslaßöffnung nach außen.

Derartige Minipumpen weisen zwar eine gute Funktionsfähigkeit auf, sind jedoch noch weiter verbesserbar. Die mit Schaffung dieser bekannten Vorrichtung verbundenen Nachteile sind darin zu sehen, daß sie dazu neigen, Arzneimittel als Masse durch die Füll- und Austrittsöffnung ungewollt abzugeben und über Luft­ blasen, die während des Füllens in den Sack gelangen können, die Füll- und Auslaßöffnung vollständig oder teilweise ver­ stopft werden kann. Das bedeutet, daß eine Dosierungskonstanz nicht mehr gewährleistet ist und auch Überdosierungen nicht ausschließbar sind. Zudem kann dadurch die Abgabe des Wirk­ stoffs unterbrochen werden, was dazu führt, daß die Dosierung fehlerhaft oder nicht voraussagbar sein wird.

Als auftretender Nachteil ist insbesondere zu beachten, daß bei Durchtritt von Wasser durch die semipermeable Schicht in die das osmotische Mittel enthaltende Schicht infolge dort auftre­ tender Lösungsvorgänge des osmotischen Mittels die Festigkeit des Stopfens im oberen Bereich der Vorrichtung nicht mehr ge­ währleistet wäre, so daß bei heftigen peristaltischen Bewegun­ gen sich der Stopfen von der Vorrichtung ablösen könnte, was zum unerwünschten Austritt der Gesamtmenge des Wirkstoffes auf einmal führen würde.

Aus der US-PS 37 60 984 ist eine osmotische gattungsgemäße Vor­ richtung zur Abgabe eines Wirkstoffes bekannt, bei der Ver­ schlußmittel sowohl in der Öffnung zum Befüllen als auch - nach einer bevorzugten Ausführungsform - in der Öffnung für die Ab­ gabe des Wirkstoffes vorgesehen sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine gattungsgemäße os­ motische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes zu schaffen, mit der eine exaktere Dosierung als bisher möglich wird und bei der insbesondere verhindert wird, daß Arzneimittel ungewollt abgegeben werden.

Eine diese Aufgabe lösende Vorrichtung ist in den Patentansprü­ chen gekennzeichnet.

Erfindungsgemäß ist eine Vorrichtung zur Abgabe von Flüssigkeit durch Osmose mit einem länglichen inneren Sack, dessen eines Ende geschlossen und dessen anderes Ende offen ist und einen flüssigkeitsdichten, mit einer Öffnung versehenen Stopfen trägt, in der eine Leitung für aus dem Inneren des einen flüs­ sigen Wirkstoff enthaltenen Sacks austretende Flüssigkeit vor­ gesehen ist, und mit einer zwischen dem länglichen inneren Sack und einer äußeren semipermeablen formstabilen Membran liegen­ den Zwischenschicht, aus einem osmotisch wirksamen löslichen Mittel zum Ansaugen von Wasser in die Zwischenschicht, da­ durch gekennzeichnet, daß die osmotisch wirksame Zwischen­ schicht den länglichen inneren Sack mit Ausnahme eines nahe am offenen Ende gelegenen Abschnitts bedeckt, so daß ein von der osmotisch wirksamen Zwischenschicht freier Streifen gebildet ist, entlang dem die semipermeable, für den Wirkstoff undurch­ lässige Membran den Sack flüssigkeitsdicht umgibt, und daß die flüssigkeitsabgebende Leitung sich zumindest zu 50% der Längs­ richtung des Inneren des Sacks in diesen erstreckt.

Bei einer vorteilhaften Ausgestaltung dieser Vorrichtung ist vorgesehen, daß die Leitung sich im wesentlichen, jedoch nicht ganz, über die gesamte Länge des Sacks erstreckt.

Die flüssigkeitsabgebende Leitung kann starr und die Länge und der innere Durchmesser dieser Leitung so gewählt sein, daß kein Diffusionsfluß entsteht.

Des weiteren kann die Leitung in einer vorteilhaften Ausgestal­ tung der Erfindung als Kapillare ausgebildet sein.

Im folgenden ist die Erfindung anhand einer Zeichnung näher erläutert, in der zeigt

Fig. 1 eine auseinandergezogene, teilweise aufgeschnittene Ansicht einer Ausführungsform;

Fig. 2 einen vergrößerten Schnitt durch die Vorrichtung der Fig. 1;

Fig. 3 eine vergrößerte, teilweise aufgeschnittene Ansicht einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung; und

Fig. 4 eine vergrößerte Ansicht auf das obere Ende des den Durchfluß modifizierenden Teils der Vorrichtung entsprechend Fig. 1.

Die Fig. 1 und 2 zeigen eine Vorrichtung 11 zur Abgabe einer Flüssigkeit durch Osmose. Die Hauptbestandteile der Vorrichtung 11 sind eine äußere, die Form erhaltende semipermeable Membran 12, eine Zwischenschicht 13, bestehend aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff, ein innerer flexibler Sack 14, ein Stopfen 15 und ein den Durchfluß steuernder Teil, der allgemein als 16 bezeichnet wird.

Der Sack 14 ist so ausgebildet, daß er ein flüssiges Mittel enthalten kann, wie beispielsweise einen Wirkstoff 17 (Fig. 2) in flüssiger Form. Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier gebraucht wird, bedeutet irgendeine Verbindung oder ein Gemisch von Ver­ bindungen, das abgegeben werden kann, um eine vorbestimmte vor­ teilhafte Wirkung zu erzielen. Wirkstoffe umfassen Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekti­ cide, Antioxidantien, Mittel zur Beschleunigung oder Hemmung des Wachstums, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nahrungs­ mittel, Nährstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vita­ mine, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende oder fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Mittel zur Abschwächung von Mikroorganismen und andere Bestandteile, die in der Umgebung einschließlich bei Menschen und Tieren eine vorteilhafte Wirkung ausüben. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein Arzneimittel, das eine lokale oder systemische physiologi­ sche oder pharmakologische Wirkung ausübt, wenn es Tieren oder Menschen verabreicht wird.

Um als Behälter für die Flüssigkeit geeignet zu sein, sollte der Sack im wesentlichen für das Mittel undurchläs­ sig und mit dem Mittel verträglich sein. Unter "verträglich" ist zu verstehen, daß der Sack nicht der Korrosion unter­ liegt, gelöst oder auf andere Weise nachteilig von dem Mit­ tel angegriffen wird. Außerdem sollte, wenn das Mittel ein Arzneimittel oder ähnliches ist, dieses Mittel nicht durch den Sack verunreinigt werden, z. B. durch Extraktion oder Auslaugen von Substanzen, die den Sack bilden. Der Sack 14 kann aus elastomeren Mitteln hergestellt sein, die zu dünnen Folien verarbeitet werden können. Die elastischen Eigenschaften des Mittels, aus dem der Sack besteht, und die Dicke der Wand des Sackes sollten so gewählt sein, daß der Sack leicht nach innen eingedrückt werden bzw. zusam­ menfallen kann, wenn eine Kraft auf das Äußere des Sackes einwirkt.

Der Sack 14 ist im allgemeinen länglich und zylindrisch und am Ende 18 geschlossen und an dem gegenüberliegenden Ende 19 offen. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, ist der Sack 14 teilweise durch die Schicht 13 aus einem osmotisch wirk­ samen löslichen Mittel umhüllt, so daß ein Streifen 22 der Außenseite des Sackes 14 nahe an dem offenen Ende 19 nicht von der Schicht 13 bedeckt ist. Der Zweck der Schicht 13 besteht darin, Wasser über die Membran 12 in den Raum zwi­ schen dem Äußeren des Sackes 14 und der inneren Oberfläche der Membran 12 einzusaugen, d. h. in den Raum, der von der Schicht 13 ausgefüllt ist. Osmotisch wirksame gelöste Mit­ tel, die zur Herstellung der Schicht 13 angewandt werden können, sind in der DE-OS 22 01 533 angegeben.

Die Schicht 13 ist wiederum umgeben von der äußeren Membran 12. Die Membran 12 bedeckt auch den Streifen 22 und bildet eine flüssigkeitsdichte Abdichtung für diesen Strei­ fen. Mindestens ein Teil der Membran 12 ist für Wasser durchlässig. Vorzugsweise ist die gesamte Membran 12 wasser­ durchlässig. Die Membran 12 ist für das osmotisch wirksame lösliche Mittel undurchlässig. Die Membran 12 ist auch form­ erhaltend, d. h. sie ist ausreichend starr, daß sie durch den hydrostatischen Druck, der in dem Zwischenraum zwischen ihrer inneren Oberfläche und der Außenseite des Sackes 14 durch das von der Schicht 13 eingesaugte Wasser gebildet wird, nicht verformt wird. Die Dicke und Zusammensetzung der Membran 12 beeinflusssen die Geschwin­ digkeit, mit der Wasser von der Schicht 13 durch die Membran eingesaugt wird.

Der Stopfen 15 paßt in das offene Ende 19 des Sackes 14. Der Stopfen 15 ist im allgemeinen zylindrisch und ungefähr so lang wie der Streifen 22. Das Äußere des Stopfens 15 bildet eine flüssigkeitsdichte Abdichtung mit dem Teil der Innen­ seite des Sackes 14, mit dem es in Berührung steht. Der Stopfen 15 besitzt eine axiale zentrische Bohrung 23, die sich durch den gesamten Stopfen erstreckt. Die Bohrung 23 ergibt einen Zugang zu dem Inneren des Sackes 14, um den Sack 14 mit dem Mittel 17 zu füllen. Die Bohrung 23 ist so ausgebildet, daß sie auch den Teil zur Regulierung des Durchflusses (flow moderator) 16 aufnehmen kann. Der Stopfen 15 kann aus den gleichen Materialien hergestellt werden, wie sie zur Herstel­ lung des flexiblen Sackes 14 angewandt werden. Die Dimensionen des Stopfens 15 sollten jedoch so gewählt werden, daß er im wesentlichen nicht flexibel ist.

Der den Durchfluß regelnde Teil 16 stellt den Durchgang von dem Inneren des Sackes 14 zu dem Äußeren der Vorrichtung 11 her, durch den das Mittel 17 aus der Vorrichtung 12 abgegeben wird. Der Teil zur Regelung des Durchflusses 16 umfaßt eine Leitung in Form eines starren zylindrischen Röhrchens 24 und einen Kopf oder eine Kappe 25. Das Röhrchen 24 und die Kappe 25 können aus geeigneten Kunst­ stoffen oder Metallen hergestellt werden. Der äußere Durch­ messer des Röhrchens 24 ist ungefähr gleich wie der Durch­ messer der Bohrung 23, sodaß das Röhrchen 24 durch die Boh­ rung 23 in den Sack 14 eingeführt werden kann, wobei das Röhrchen 24 bündig in der Bohrung 23 sitzt und dadurch eine im wesentlichen flüssigkeitsdichte Abdichtung mit dem Stopfen 15 bildet. Die Länge des Röhrchens 24 wird so gewählt, daß es sich zumindest zu ungefähr 50% der Längsrichtung des Inneren des Sackes 14 in diesen erstreckt, d. h. zumindest 50% des Ab­ standes von der inneren Seite des Endes 18 bis zu dem inneren Ende des Stopfens 15. Vorzugsweise erstreckt sich das Röhrchen 24 im wesentlichen über die gesamte Länge des Sackes 14, jedoch nicht ganz bis ans Ende (etwa 85 bis 95% der Längsrichtung). Der innere Durchmesser des Röhrchens 24 steht in Beziehung zu der Länge des Röhrchens 24, sodaß im wesentlichen kein Diffu­ sionsstrom des Mittels 17 durch das Röhrchen 24 auftritt. Das Röhrchen 24 ist eine Kapillare, die dem Durchfluß des Mittels 17 einen Widerstand entgegensetzt, wodurch ein vorzeitiges Austreten des Mittels 17 durch die Austrittsöffnung der Vorrich­ tung 11 im wesentlichen vermieden wird. Obwohl es in den Zeich­ nungen nicht angegeben ist, kann sich das Röhrchen 24 auch noch ein Stück nach außen von dem Kopf 25 weg erstrecken, um eine Stelle zur Befestigung eines Katheters oder einer anderen Vorrichtung zu ergeben. Der Kopf 25 ist halbkugelförmig und be­ sitzt einen Durchmesser, der ungefähr dem äußeren Durchmesser der Vorrichtung 11 entspricht. Er besitzt ebenfalls eine (diametrical) Bohrung 26 zur Aufnahme des Röhrchens 24. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, paßt das flache Ende des Kopfes 25 auf die Oberseite des Stopfens 15 und den Rand des Sackes 14. Da­ durch bildet die kugelförmige Oberfläche des Kopfes 25 eine glatte stumpfe Oberfläche, die im allgemeinen mit der Außen­ seite der Anordnung aus Sack, löslicher Schicht und Membran fluchtet. Diese Stumpfheit und Fluchtung sind wichtig, wenn die Vorrichtung als Implantat zur Verabreichung von Arznei­ mitteln an Tiere oder Menschen angewandt werden soll. In Fig. 4 ist ein Kopf 25 gezeigt, der 3 radiale in gleichem Abstand befindliche Rillen 27 auf der Kugelfläche besitzt, die sich bei der Bohrung 26 treffen. Das äußere Ende des Röhrchens 24 befindet sich in einem gewissen Abstand von der Kugelfläche des Kopfes 25 (Fig. 2) und dadurch dienen die Rillen 27 als Kanäle für das Mittel 17, das aus dem äußeren Ende des Röhr­ chens 24 austritt.

Die Fig. 3 zeigt eine Vorrichtung zur osmotischen Wirk­ stoffabgabe, die allgemein als 28 bezeichnet wird und die im wesentlichen mit der Vorrichtung 11 identisch ist, mit der einzigen Ausnahme, daß die äußere Membran 12 das obere Ende des Sackes 14 und das obere Ende des Stopfens 15 sowie die ge­ wölbten Oberflächen der Schicht 13 und des Randes 22 umgibt. Wie unten näher erläutert, wird dieser Unterschied verursacht durch unterschiedliche Verfahren, durch die die Membran 12 auf die Vorrichtung 11 bzw. 28 aufgebracht wird. Wie die Vorrich­ tung 11 besteht auch die Vorrichtung 28 aus einer äußeren, die Form erhaltenden semipermeablen Membran 12, einer Zwischen­ schicht 13 aus einem osmotisch wirksamen löslichen Stoff, einem inneren flexiblen Sack 14, der geeignet ist, eine Flüssigkeit 17 aufzunehmen, einem Stopfen 15 und einem Teil zur Modifizierung des Durchflusses 16. Diese Bestandteile sind in der Struktur, Zusammensetzung und Beziehung zueinander identisch mit den mit gleichen Ziffern bezeichneten Teilen der Vorrichtung 11, mit Ausnahme des obenerwähnten einzigen Unter­ schiedes.

Die Bestandteile der Vorrichtung 11 können folgender­ maßen hergestellt und zusammengesetzt werden. Der Sack 14 kann durch Spritzgußverfahren aus geeigneten Polymermassen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Sack 14 wird dann auf einen Halter, wie einen Zapfen, gegeben und eine Suspension des osmotisch wirksamen, gelösten Stoffes in einem geeigneten Suspensionsmedium hergestellt. Der Sack 14 wird dann mit dem Halter wiederholte Male bis zu der gewünsch­ ten Tiefe in die Suspension eingetaucht und zwischendurch ge­ trocknet, bis eine Schicht 13 der gewünschten Dicke entstanden ist. Eine Lösung aus dem Membranmaterial wird dann hergestellt und der mit dem löslichen Stoff überzogene Sack 14 zusammen mit dem Halter wiederholte Male bis zu einer Tiefe unmittelbar über dem oberen Ende des Sackes 14 in die Lösung getaucht und zwischendurch jeweils getrocknet, bis eine Membran 12 der ge­ wünschten Dicke entstanden ist. Der Zapfen wird dann entfernt und der Stopfen 15, der durch Spritzguß nach bekannten Verfah­ ren hergestellt worden ist, wird in das obere Ende des Sackes 14 eingeklebt. Der Kopf 25 kann nach bekannten Verfahren her­ gestellt werden (bei Metall z. B. durch Drehen und bei syntheti­ schen Polymeren durch Spritzguß). Das Ende des Röhrchens 24 kann in der Bohrung 26 durch Einpressen, Einkleben oder andere bekannte Verfahren befestigt werden.

Die Vorrichtung 28 kann folgendermaßen zusammengesetzt werden. Ein mit dem löslichen Stoff überzogener Sack 14 wird wie bei der Vorrichtung 11 hergestellt. Der Stopfen 15 wird dann in das obere Ende des Sackes 14 wie bei der Vorrichtung 11 eingesetzt. Die Membran 12 der Vorrichtung 28 wird dann auf den mit der löslichen Schicht überzogenen, mit dem Stopfen 14 versehenen Sack durch Aufsprühen einer Lösung oder Suspen­ sion in einer Wurster-Überzugsvorrichtung aufgebracht. Eine derartige Vor­ richtung und die Verfahren sind bekannt. Durch dieses Auf­ bringen der Membran 12 wird die gesamte Anordnung Sack - löslicher Stoff - Stopfen umhüllt. Folglich muß durch die Membran 12 zu der Bohrung 23 des Stopfens 15 eine Öffnung hergestellt werden. Das kann durch Aufbohren, Aufstanzen oder ähnliche Verfahren erreicht werden.

Die Vorrichtungen 11 und 28 können über die Bohrung 23 des Stopfens 15 mit der Flüssigkeit 17 gefüllt werden. Zum Beispiel kann die Nadel einer mit der Flüssigkeit gefüll­ ten Spritze durch die Bohrung 23 eingeführt und der Inhalt der Spritze in den Sack 14 entleert werden. Um sicherzustel­ len, daß eine vorher bestimmte Pumpgeschwindigkeit für die Flüssigkeit erreicht wird, ist es günstig, den Sack 14 voll­ ständig mit der Flüssigkeit 17 zu füllen. Nachdem der Sack gefüllt ist, wird das Röhrchen 24 des Teils zur Steuerung des Durchflusses 16 durch die Bohrung 23 eingeführt und in die in den Fig. 2 und 3 gezeigte Stellung gebracht. Wie oben beschrieben, dient das Röhrchen 24 als Kapillare und verhin­ dert einen Verlust der Flüssigkeit 17 aus der Vorrichtung, auch wenn sie einer starken Bewegung ausgesetzt wird oder umgekippt wird.

Die Vorrichtungen 11 und 28 wirken auf folgende Weise:
Wenn sie in die wäßrige Umgebung wie in eine Körperhöhlung oder in Körpergewebe eingebracht werden, wird Wasser von der Schicht 13 durch die Membran 12 mit einer Geschwindigkeit eingesaugt, die durch die osmotische Aktivität des osmotisch wirksamen, löslichen Stoffes und den osmotischen Reflexions­ koeffizienten, die Zusammensetzung, Dicke und den Bereich der Membran 12 bestimmt wird. Das eingesaugte Wasser führt zu einer Zunahme des Volumens in dem Raum zwischen der inneren Oberfläche der Membran 12 und der Außenseite des Sackes 14 (dem Raum, der ursprünglich durch die Schicht 13 ausgefüllt ist). Da die Membran 12 formerhaltend ist, übt das einge­ saugte Wasser einen hydraulischen Druck auf die Außenseite des Sackes 14 aus und führt dazu, daß der Sack 14 nach innen gedrückt wird. Dieses Zusammendrücken führt dazu, daß die Flüssigkeit 17 durch das Röhrchen 24 aus der Vorrichtung herausgepreßt wird. Etwaige Luftblasen, die während des Fül­ lens in den Sack 14 gekommen sein können, befinden sich im allgemeinen in der Nähe der Innenseite des Stopfens 15 oder an der Innenseite des Sackes 14, je nach der Stellung der Vorrichtung. Daher blockieren diese Blasen nicht die Eingangs­ öffnung des Rohres 24 und stören den Fluß der Flüssigkeit 17 durch das Röhrchen 24 nicht.

Wie oben gesagt, kann die Flüssigkeit 17 ein wirk­ sames Mittel bzw. ein Wirkstoff sein. In diesen Fällen geben die Vorrichtungen 11 bzw. 28 natürlich den Wirkstoff direkt ab. Wahlweise kann die Flüssigkeit 17 inert sein und die Vor­ richtung kann nur als Verdrängungspumpe dienen. Bei dieser Alternative muß die Vorrichtung natürlich auf geeignete Weise mit einem Reservoir der Flüssigkeit (Wirkstoff) verbunden sein, die abgegeben werden soll, sodaß die inerte Flüssigkeit die wirksame Flüssigkeit aus dem Reservoir in vorbestimmter Weise an die gewünschte Verarbreichungsstelle befördert. Der­ artige Ausführungsformen sind besonders günstig in Fällen, in denen die zu verarbreichende Flüssigkeit mit dem Sack 14 unverträglich ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht ein­ schränkenden Beispiele näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich Prozent und Teile jeweils auf das Ge­ wicht.

Beispiel 1

Zylindrische flexible Säcke (2,33 cm lang, 3,81 mm inner­ rer Durchmesser und 4,67 mm äußerer Durchmesser) wurden durch Spritzguß bei 180°C mit 77 bis 84 kg/cm² aus einem elastomeren Styrol-Butadien-Copolymer (Kraton 2104) hergestellt. Ein Zap­ fen wurde in jeden Sack eingeführt und die von dem Zapfen ge­ stützten Säcke an einer Tauchplatte (dipping-platform) be­ festigt.

Eine Suspension von Kaliumsulfatteilchen in einer Dioxan-Celluloseacetat-Lösung (50 Gew.-%) wurde hergestellt und die von den Zapfen unterstützten Säcke viermal jeweils 1 Minute bis zu einer Tiefe von 1,8 cm in die Suspension ein­ getaucht und zwischendurch 15 Minuten bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Durch dieses Eintauchen wurden die Säcke mit einem ungefähr 0,3 mm dicken Überzug aus der Suspension be­ schichtet.

Eine Lösung von Celluloseacetat in Aceton (15 Gew.-%) wurde hergestellt und die von den Zapfen unterstützten, mit Kaliumsulfat überzogenen Säcke vollständig 20mal jeweils 1 Minute in die Lösung eingetaucht und zwischen­ durch jeweils 15 Minuten getrocknet. Nach diesem Tauchen wurden die Säcke 15 Tage im Ofen bei 60°C getrocknet. Hierbei ent­ stand eine Celluloseacetatmembran mit einer Dicke von unge­ fähr 0,65 mm über die Oberfläche des gesamten Sackes ein­ schließlich des mit Kaliumsulfat überzogenen Teiles.

Es wurden zylindrische Stopfen aus dem oben angegebenen Styrol-Butadien-Copolymer durch Spritzguß hergestellt. Die Stopfen waren 0,5 cm lang, besaßen einen äußeren Durchmesser von 3,9 mm und eine zentrale axiale Bohrung mit einem Durch­ messer von 0,76 mm. Die gewölbten Oberflächen des Stopfens waren mit einem Leim aus einer 20%igen Cyclohexanlösung des Copolymers überzogen und die Stopfen wurden in die offenen Enden der mit Kaliumsulfat und Celluloseacetat überzogenen Säcke ein­ gesetzt. Eine 5,5 µm (22 gauge) Nadel wurde durch die Bohrung jedes Stopfens eingeführt und die mit den Stopfen versehenen Säcke zwei Stunden in einen Ofen von 60°C gegeben.

Teile zur Modifizierung des Durchflusses wurden für jede Vorrichtung folgendermaßen hergestellt: Die Kopf- oder Kappen­ teile wurden hergestellt durch Spritzgießen von Styrol-Acryl­ nitril-Copolymer. Die Köpfe waren im allgemeinen halbkugelför­ mig mit einem Durchmesser von 6,6 mm und einem Durchmesser der Bohrung von 0,8 mm. Die gewölbte Oberfläche der Köpfe besaß 3 Rillen im gleichen Abstand, die sich in der Bohrung trafen. 5,3 µm (21 gauge) Nadeln wurden in 15 mm lange Stücke ge­ schnitten, abgestumpft und in die Köpfe eingefügt und mit Hilfe eines Epoxyharzes eingeklebt.

Beispiel 2

Innere Säcke wurden wie in Beispiel 1 beschrieben her­ gestellt und mit Kaliumsulfat überzogen. Es wurden Stopfen für die mit Kaliumsulfat überzogenen Säcke hergestellt und in die offenen Enden der Säcke wie in Beispiel 1 eingeklebt. Die mit Kaliumsulfat überzogenen, mit den Stopfen versehenen Säcke wurden dann vollständig mit einer 0,65 mm dicken Membran aus Celluloseacetat in einer kleinen Wurster-Vorrichtung überzo­ gen (Luftstrom 15 m/min, Luftdruck 2 kg/cm², 5%ige Lösung von Celluloseacetat in Aceton, Durchgangsgeschwindigkeit der Lö­ sung 50 ml/min, Überzugszeit 10 Stunden). Die Säcke wurden dann 15 Tage bei 60°C im Ofen getrocknet und ein Loch in jede Membran über der Bohrung in dem Stopfen angebracht. Die Teile zur Modifizierung des Durchflusses wurden wie in Beispiel 1 hergestellt.

Die Vorrichtungen nach den Beispielen 1 und 2 wurden in-vitro und in-vivo untersucht, indem sie mit verschiedenen Flüssigkeiten über die Bohrung gefüllt, die Nadel des Teils zur Modifizierung des Durchflusses durch die Bohrung des Stopfens in die Säcke eingeführt und die Vorrichtungen in eine entsprechende Umgebung gebracht wurden. Bei in-vitro-Ver­ suchen in Wasser von 37°C unter Verwendung von FD & C Blau Nr. 1 in Wasser als abzugebende Flüssigkeit gaben die Vorrichtungen die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 1,7 × 10^-3 ml/h ab mit einer Abweichung von ± 1,3 × 10^-4 ml/h. Bei den in-vivo-Ver­ suchen unter Wasser der gleichen Flüssigkeit wurden die Vorrichtungen Ratten unter die Haut eingesetzt und ergaben eine Flußgeschwindigkeit von 1,0 × 10^-3 ml/h mit einer Abwei­ chung von ± 8 × 10^-5 ml/h.

Claims (5)

1. Vorrichtung zur Abgabe von Flüssigkeit durch Osmose mit einem länglichen inneren Sack, dessen eines Ende geschlossen und dessen anderes Ende offen ist und einen flüssigkeitsdich­ ten, mit einer Öffnung versehenen Stopfen trägt, in der eine Leitung für aus dem Inneren des einen flüssigen Wirkstoff ent­ haltenen Sacks austretende Flüssigkeit vorgesehen ist, und mit einer zwischen dem länglichen inneren Sack und einer äußeren semipermeablen formstabilen Membran liegenden Zwischenschicht aus einem osmotisch wirksamen löslichen Mittel zum Ansaugen von Wasser in die Zwischenschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die osmotisch wirksame Zwischenschicht (13) den länglichen inneren Sack (14) mit Ausnahme eines nahe am offenen Ende gele­ genen Abschnitts bedeckt, so daß ein von der osmotisch wirksa­ men Zwischenschicht (13) freier Streifen (22) gebildet ist, entlang dem die semipermeable, für den Wirkstoff undurchlässige Membran (12) den Sack (14) flüssigkeitsdicht umgibt, und daß die flüssigkeitsabgebende Leitung (24) sich zumindest zu 50% der Längsrichtung des Inneren des Sacks (14) in diesen erstreckt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Leitung (24) sich im wesentlichen, jedoch nicht ganz, über die gesamte Länge des Sacks (14) erstreckt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Leitung (24) starr ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Länge und innerer Durchmesser der Leitung (24) so gewählt sind, daß kein Diffusionsfluß entsteht.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Leitung (24) eine Kapillare ist.